Slikovne študije pozitronske tomografije dopaminskih receptorjev v modelih zasvojenosti primatov (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Oktober 12, 2008; 363 (1507): 3223 – 3232.

Objavljeno na spletu Jul 18, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0092

PMCID: PMC2607324

Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.

Pojdi na:

Minimalizem

Živalski modeli so zagotovili dragocene informacije v zvezi s spremenljivkami lastnosti in stanja, povezane z ranljivostjo zasvojenosti z drogami. Naše študije slikanja možganov na opicah so vplivale na D2 receptorji v odvisnosti od kokaina. Na primer obratno razmerje med D2 dokumentirana je razpoložljivost receptorjev in hitrost uporabe kokaina. Poleg tega lahko spremenljivke okolja, kot so tiste, povezane z oblikovanjem družbene hierarhije, vplivajo na razpoložljivost receptorjev in občutljivost na učinke kokaina, povezane z zlorabo. Podobno obe D2 razpoložljivost receptorjev in samo-dajanje kokaina lahko spremenimo s kroničnim dajanjem drog in nihanji ravni hormonov. Poleg tega lahko samoupravljanje s kokainom na primeren način spremenimo s predstavitvijo akutnega stresorja, kot je na primer vsiljivec v neznano družbeno skupino, ki lahko krivuljo odziva kokain in odziv premakne v levo pri podrejenih opicah in v pravica pri prevladujočih živalih, kar kaže na interakcijo med socialnimi spremenljivkami in akutnimi stresorji. Nasprotno pa akutno obogatitev okolja, na primer povečanje velikosti življenjskega prostora, krivulja odmerka odziva kokaina premakne v desno. Te ugotovitve poudarjajo razširjen vpliv okolja pri spreminjanju okrepitvenih učinkov kokaina in močno implicirajo možgane D2 receptorji.

ključne besede: dopamin, D2 receptorji, kokainska samouprava, socialno vedenje, živalski modeli, primati razen človeka

1. Predstavitev

Zloraba drog je še vedno velik javnozdravstveni problem po vsem svetu (KDO 2004). V ZDA je približno 2.9 milijonov ljudi, starih 12 ali več, prvič uporabilo prepovedano drogo v 2005, nedavne ocene o milijonih 2.4 Američanov pa potrjujejo trenutno uporabo kokaina (SAMHSA 2006). V Evropski uniji so poročali o življenjskih izkušnjah s kokainom za moške stare 15 – 24 pri 5 – 13% (KDO 2004). V 2001 se je povečal 56% vseh držav, ki poročajo o trendih kokaina; v Evropi je bilo število 67% (KDO 2004). Trenutno ni zdravniško odobrenega zdravljenja odvisnosti od kokaina, čeprav je v obravnavi več novih farmakoloških poti (npr. O'Brien 2005; Elkashef sod. 2007). Splošni cilj raziskovalnega programa, opisanega v tem pregledu, je preučiti vedenjske, farmakološke in nevrokemične korelate ranljivosti, vzdrževanja in relapsa odvisnosti od kokaina v modelih primatov razen človeka. Ta raziskovalna strategija domneva, da lahko boljše razumevanje teh spremenljivk privede do izboljšanih strategij zdravljenja odvisnosti od kokaina.

Kot je poudaril James Mills v 1965, „[N] a bolezen - vključno z odvisnostjo od drog - je odvisna od njenega širjenja na tri potrebe: dovzetnega posameznika, nalezljive snovi in ​​okolja, kjer se lahko srečata.“ V zadnjem času so bile te „potrebe“ opisane v smislu „zastopnika“, „gostitelja“ in „konteksta“ (O'Brien 2006). V tem pregledu bomo opisali, kako se te tri spremenljivke upoštevajo pri razvoju novih strategij zdravljenja zlorabe kokaina. Medtem ko se osredotočamo na kokain, je naša hipoteza, da so te strategije, ki poudarjajo družbeni kontekst in okoljske pogoje, pomembne za vse droge.

(a) agent

Kokain je posredno delujoči monoaminski agonist, ki se veže s približno enako afiniteto pri prevoznikih dopamina (DA), serotonina (5-HT) in noradrenalina (Ritz sod. 1987; Woolverton & Johnson 1992). Velika večina študij o mehanizmih ukrepov, ki posredujejo pri visoki odgovornosti za zlorabo kokaina, se osredotoča na sistem DA. Na kratko, celice DA iz ventralnega tegmentalnega območja štrlijo v strukture znotraj striatuma, vključno z jedrnimi jezmi, in štrlijo v skorjo (Haber & McFarland 1999); te poti so bile vpletene v vsa nagrajujoča vedenja (Di Chiara & Imperato 1988). DA, sproščen v sinago, se odstrani predvsem z aktivnim vnosom transporterja DA. Kokain deluje tako, da blokira prenašalce in zviša ravni zunajcelične DA, kar povzroči njegove učinke na nižji stopnji z vezavo na dve superdružini receptorjev DA, D1- in D2podobni receptorji (Sibley sod. 1993). Slikovno delo, opisano v tem pregledu, bo osredotočeno na D2- podobni receptorji in orodja za slikanje, [11C] rakloprid in [18F] fluorokleboprid (FCP), ki se ne razlikuje med podtipi D.2 naddružina (Mach sod. 1993). Pomembno je tudi, ali D2 ligandi pozitronske emisijske tomografije (PET) ocenjujejo pre- ali postsinaptični D2podobni receptorji. Na osnovi lezijskih del (Chalon sod. 1999), domnevamo, da se spremembe v D2 razpoložljivost receptorjev je predvsem posledica sprememb v postsinaptičnem D2 receptorska funkcija (gl Nader & Czoty 2005).

Raziskave farmakodinamike in farmakokinetike kokaina, ki vodijo do njegove velike možnosti zlorabe, so izboljšale naše razumevanje sistema DA in mehanizmov nagrajevanja. Uporaba tehnik, kot so vivo mikrobioliza na živalih, ki so bile kirurško implantirane s kanili, ki ciljajo na različne možganske strukture, dokazano je, da kokain dviguje raven zunajceličnega DA na predelih možganov, za katere se domneva, da posredujejo v okrepitev (glejte Bradberry 2000; Czoty sod. 2002; Howell & Wilcox 2002). Pri ljudeh smo s pomočjo neinvazivnih tehnik slikanja možganov, kot je PET, proučevali razmerje med dviganjem DA in subjektivnimi učinki drog (Volkow sod. 1999). V tej študiji so preiskovalci upravljali [11C] rakloprid, ki se veže na postsinaptični DA-D2 receptorji in izmerili premik tega radiotracerja z DA pri posameznikih, ki zlorabljajo droge. Ker kokaina tem etičnim osebam ni bilo mogoče dati z etičnih razlogov, so preiskovalci uporabili drugega agonista DA, posrednega delovanja, metilfenidata, ki ima okrepljene učinke pri živalih in ljudeh (npr. Johanson & Schuster 1975; Volkow sod. 1999). Med sposobnostjo metilfenidata za zvišanje DA in izpodrivanja je obstajal urejen odnos [11C] rakloprid iz D2podobni receptorji in intenzivnost subjektivnih poročil o "visoki". Pomembno je, da pri preiskovancih, ki niso poročali o visokem, metilfenidat ni zvišal DA.

Nenazadnje je kljub jasnemu pomenu posebnih ukrepov kokaina na nevrobioloških ciljnih mestih pomembno poudariti, da naša domneva, da izrazitih učinkov zlorabe kokaina ni preprosto razložiti s farmakološkimi interakcijami med drogo in receptorjem. Obstajajo očitne razlike v vedenjskih učinkih kokaina, če ga preiskovalec neomejeno uporablja v primerjavi s samo-dajanjem živali (Dworkin sod. 1995; Stefanski sod. 1999; Bradberry 2000). Poleg tega, kot je podrobno opisano v nadaljevanju, lahko razpored razpoložljivosti kokaina močno vpliva na posledice izpostavljenosti kokainu za centralni živčni sistem.

(b) gostitelj

Spodaj opisane študije so uporabile primate, razen človeka, opice rezus (Macaca mulatta) ali opice cynomolgus (Macaca fascicularis). Skupaj z babuni so te opice iz starega sveta najbolj človeško filogenetsko povezane vrste, ki jih lahko uporabimo pri biomedicinskih raziskavah. Tako se naša sposobnost natančne posplošitve iz laboratorijskih modelov na živalih do zlorabe ljudi z drogami povečuje z uporabo opic kot oseb; to je še posebej pomembno za slikarske študije (Nader & Czoty 2008). Obstajajo dokumentirane razlike med dopaminergičnimi sistemi opic in glodavcev (Berger sod. 1991; Joel & Weiner 2000), vključno z razlikami v afiniteti DA pri D1- in D2podobni receptorji (Weed sod. 1998), pa tudi dokazi o razlikah med vrstami možganskih funkcij, ki jih povzroča kokain (npr Lyons sod. 1996) in na vedenjske učinke posredno delujočih agonistov DA, vključno s kokainom (npr Roberts sod. 1999; Lile sod. 2003). Obstajajo tudi podatki, ki kažejo, da ima veliko drog, vključno z zlorabo drog, podobne farmakokinetične profile pri opicah in ljudeh, ki se pri glodalcih razlikujejo (npr. Banke sod. 2007; glej Weerts sod. 2007 v pregled).

Opice omogočajo tudi raziskovanje družbenih spremenljivk pri zlorabi kokaina (Morgan sod. 2002; Czoty sod. 2005); te študije zagotavljajo edinstveno prevajalsko komponento našega raziskovanja. Družbena hierarhija (tj. Družbeni razredi vsake od štirih opic v skupini) je določena s snemanjem zmagovalcev bojev med opicami (Kaplan sod. 1982). Prvorazredna („prevladujoča“) opica je opredeljena kot opica, ki zmaga v boju proti ostalim trem opicam. Drugouvrščena opica zmaga v vseh bojih, razen proti prvoligaški opici ipd. Opica, ki izgubi boj z vsemi drugimi v peresu, je označena za najnižjo (podrejeno) opico.

Seks je gostiteljski dejavnik, ki so ga v raziskavah zlorabe drog v veliki meri spregledali. Medtem ko se je večina naših raziskav osredotočila na moške, je vedno več dokazov o spolnih razlikah v vedenju, farmakologiji in nevrokemičnih dejanjih zlorabljenih drog (Lynch sod. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Pomembno je, da omenjene razlike med spoloma presegajo zlorabo drog in vključujejo večino psihiatričnih motenj, vključno s shizofrenijo, Parkinsonovo boleznijo in obsesivno-kompulzivno motnjo (npr. Seeman 1996; Wieck sod. 2003). Pri osebah žensk obstajajo dokazi, da lahko faza menstrualnega cikla spremeni občutljivost za zlorabo drog (glej Terner & de Wit 2006). Ženske makake imajo približno menstruacijski ciklus približno 28 na dan, nihanja estrogena in progesterona pa so podobna ženskim (npr. Jewitt & Dukelow 1972; Sprejem 2004), zaradi česar so idealne za preučevanje pogojev, povezanih z zdravjem žensk. Čeprav v tem prispevku ni razpravljano, bi študije, povezane s prenatalno izpostavljenostjo zdravilom, koristile tudi uporabi primatov razen človeka. Na primer, obdobje brejosti makakov je približno šest mesecev, kar je blizu nosečnosti pri ljudeh in je veliko daljše od modelov glodalcev (Sandberg in Olsen 1991).

Pomembno za temo tega pregleda smo nedavno raziskali, kako faza menstrualnega ciklusa vpliva na ukrepe DA-D2 razpoložljivost receptorjev pri samicah opic cynomolgus (Czoty sod. 2008). Kot bo opisano spodaj, se zdi, da je D medsebojno povezan2 razpoložljivost receptorjev in okrepitveni učinki kokaina. Torej, če faza menstrualnega cikla vpliva na D2 ravni receptorjev, to je lahko glavni mehanizem za razlike v učinkih kokaina (ali drugih zlorabljenih drog), povezanih z zlorabo, pri ženskah, testiranih v različnih obdobjih meseca (Sofuoglu sod. 1999). Tri študije slikanja PET pri ženskah so preučile D2 razpoložljivost receptorjev kot funkcija menstrualnega cikla; poročali so o treh različnih rezultatih. Wong sod. (1988) poročali o trendu manjšega vnosa radiotracerjev v striatumu žensk, ki so bile testirane v folikularni in lutealni fazi. V novejši študiji so ugotovili nižji D2 receptorski ukrepi v možganih (vendar ne kvasnega jedra ali ventralnega striatuma) pri ženskah v lutealni in folikularni fazi (Munro sod. 2006). Končno, Nordstrom sod. (1998) niso ugotovili dokazov o odvisnosti od menstruacijskega cikla D2 razpoložljivost receptorjev v možganih pri petih ženskah. Ti različni rezultati bi lahko bili odgovorni za več dejavnikov, vključno s stopnjo stresa in zgodovino drog pri ženskah. Pomembno je, da lahko te dejavnike nadziramo v študijah na živalih. Pri sedmih eksperimentalno naivnih, običajno kolesarjenih samicah cynomolgus opic smo ugotovili, da je D2 razpoložljivost receptorjev je bila v folikularni fazi znatno (približno 13%) nižja v primerjavi z istimi opicami, ki so jih preučevali med lutealno fazo (Czoty sod. 2008). Takšen izid podpira razlike v občutljivosti na učinke zdravil v različnih fazah menstrualnega cikla in poudarja pomen hormonskega okolja kot gostiteljskega dejavnika, ki lahko vpliva na učinke zlorabljenih zdravil. Poleg tega ti podatki kažejo, da bi morale študije pri ženskah preučiti vpliv nihanj menstrualnega cikla z meritvami v isti fazi menstrualnega cikla pri izvajanju longitudinalnih študij.

(c) Kontekst

V naših raziskavah na kontekst gledamo kot na vse okoljske dražljaje, eksperimentalno zgodovino in družbeni status. V tem prispevku bomo omejili kontekst na kratek opis modelov, ki se uporabljajo za oceno okrepitve kokaina in na socialno vedenje primatov razen človeka. Pri opisu modelov samoupravljanja z zdravili glede na načrt okrepitve je treba razlikovati med okrepitvijo „učinkov“ in krepitvijo „moči“. Okrepitveni učinek preprosto pomeni, da se odziv, ki vodi k predstavitvi drog, zgodi z višjimi stopnjami kot odziv, ki vodi k predstavitvi vozil. Za vsako zdravilo, ki ima okrepitev, se krivulja odmerka in odziva približa obrnjeni obliki črke U. To pomeni, da obstaja naraščajoča okončina, za katero je značilno povečanje odziva, odvisno od odmerka, odmerek, ki povzroči največjo stopnjo odziva, in padajoči ud, pri katerem povečanje odmerka povzroči nižjo stopnjo odziva (glejte Zernig sod. 2004). Ker na obliko krivulje vpliva več dejavnikov, je nemogoče primerjati krivulje odmerka in odziva pri različnih zdravilih in dati izjave o tem, katero zdravilo je "bolj okrepljeno" (Woolverton & Nader 1990). Lahko pa se uporabijo drugi načrti za ocenjevanje, povezano z okrepitvijo trdnosti; ti bodo podrobneje opisani v nadaljevanju. Glavna točka, ki jo je treba poudariti, je, da imajo različni razporedi okrepitve značilnosti, zaradi katerih so primerni za odgovore na različna vprašanja o vedenjskih učinkih kokaina. Na primer, vprašanja, povezana z relativnim pomenom iskanja drog (tj. Zgolj samoupravljanja kokaina) v primerjavi s celotnim vnosom kokaina pri nastajanju sprememb v možganih, je mogoče oceniti s preučevanjem različnih urnikov samokopiranja kokaina. Takšno razlikovanje je očitno pomembno pri obravnavanju možnosti zdravljenja za zlorabo drog - ali je pomembno, koliko drog je vzel bolnik ali koliko časa zlorablja drogo? Volkow sod. (1999) ugotovili, da so ravni DA-D2 razpoložljivost receptorjev, merjena s PET, je bila bolj odvisna od trajanja uživanja kokaina kot od količine droge, uporabljene pred študijo. Ta ugotovitev je nakazovala, da bi lahko vedenja, ki vodijo do nabave drog, neodvisno od farmakologije kokaina, prispevala k poročilu o spremembah razpoložljivosti receptorjev DA pri zaužitjih kokaina in podprla hipotezo, da ima lahko okolje globoke učinke na možgane.

Uporaba primatov razen človeka, slikanje PET in različni načini okrepitve so omogočili neposredno oceno pomena iskanja drog in skupnega vnosa kokaina (Czoty sod. 2007a,b). Za neposredno preizkušanje te hipoteze so 12 eksperimentalno naivne rezusove opice prejele izhodiščne PET-skeniranje z uporabo D2 receptorski ligand [18F] FCP. Šest teh opic se je nato usposobilo za samo-dajanje kokaina po urniku drugega reda, zelo vitkem urniku okrepitve, v katerem je bilo iskanje drog vzdrževano s predstavitvijo pogojenih dražljajev skozi minuto sejo 60, dokler se kokain končno ni uporabil (Katz 1980). Pod končnimi parametri razporeda prvi odziv po 3min (fiksni interval; FI 3min) je povzročila spodbujevalno spremembo (S), povezano z okrepitvijo kokaina, deseta dokončana FI (tj. fiksno razmerje 10) pa je povzročila predstavitev kokaina (označena FR 10 [FI 3min: S]). Seje so se končale po dveh injekcijah kokaina (0.1mgkg-1injiciranje-1). Tako so imele te živali obsežno zgodovino iskanja drog, vendar zelo nizko raven vnosa kokaina. Druga skupina šestih opic je bila usposobljena, da se je odzvala po FR 30 predstavitvi kokaina. Pogoji za to skupino so bili oblikovani tako, da so modelirali "preganjalni" dostop - opice lahko prejmejo do 30 injekcije 0.3mgkg-1 kokain dvakrat na dan, 2 dni na teden. Tako je v primerjavi z drugo skupino opic ta skupina preiskovancev prejemala veliko več kokaina, toda iskanje drog je bilo le 2 dni na teden. Ugotovili smo, da je dostop do kokaina do kokaina močno zmanjšal2 razpoložljivost receptorjev v vsaki časovni točki, medtem ko "iskanje drog" po načrtu drugega reda ni pomembno vplivalo na D2 razpoložljivost receptorjev v letu 1. Te ugotovitve kažejo, da je zmanjšanje D2 razpoložljivost, ki so jo opazili pri ljudeh, je bila predvsem posledica neposrednih učinkov kokaina na ravni receptorjev DA.

(i) Organizem × interakcije z okoljem: del 1

Na pridobitev okrepitve drog vplivajo značilnosti posameznika (tj. Spremenljivke lastnosti), pa tudi lastnosti okolja (npr. Spremenljivke stanja). Eno prvih raziskav o povezavi spremenljivk lastnosti z občutljivostjo na okrepitev zdravil je predstavil Piazza sod. (1989) pri katerih smo dve skupini podgan ločili na podlagi lokomotorne aktivnosti v odprtem aparatu kot visoko odzivni (HR) ali nizko odzivni (LR). Podgane so vsadile z nameščenimi intravenskimi katetri in jim omogočili dostop do nizkih odmerkov d-amfetamin po shemi FR. HR podgane pridobljene d-amfetamin samo dajanje v manjših odmerkih kot LR podgane. Uporaba tega preprostega razporeda je omogočila karakterizacijo ranljivosti, ki temelji na inherentni vedenjski značilnosti, in sicer lokomotorni aktivnosti na odprtem terenu.

Nedavno so laboratorijske študije na živalih preučile vedenja, povezana z "impulzivnostjo", kar je značilnost, da je pri zlorabah kokaina veliko (Moeller sod. 2002). Podgane, označene kot bolj impulzivno, se hitreje pridobivajo kokain kot manj impulzivne podgane (Dalley sod. 2007). Perry sod. (2005) obravnavali, ali impulzivnost pred zlorabo drog. V tej študiji so podgane usposabljali po postopku diskontiranja z zamudo, pri katerem je odziv na enem vzvodu pod FR 1 nepredvidljivim rezultatom takoj dobil eno živalsko kroglico, medtem ko se je drugi na ročici pod FR 1 kontingenco pripeljal do tri hrane pelete po spremenljivi zamudi. Če je podgana izbrala takojšnjo možnost, se je vrednost zamude pri naslednji preizkušnji zmanjšala; če je bila izbrana možnost zamude, se je vrednost zamude v naslednjem preskusu povečala. Za vsako podgano je bila izračunana srednja vrednost prilagojene zamude (MAD) s povprečjem vseh vrednosti zamude v preskusih. Kot je opisano v Perry sod. (2005), MAD je služil kot količinsko merilo, v kolikšni meri je vsaka podgana popustila z zamudnimi ojačevalci hrane. Višje vrednosti MAD, ki predstavljajo daljše zamude, so kazale na nizko impulzivnost, medtem ko so manjše vrednosti MAD kazale na bolj impulzivno vedenje. Podgane smo na podlagi vrednosti MAD razdelili v dve skupini z visoko in nizko impulzivnostjo (HiI in LoI). Ko so preučevali pridobivanje kokaina, so živali HiI hitreje in na višjih ravneh kot podgane LoI prejemale samoupravo. Skupaj te ugotovitve podpirajo hipotezo, da obstajajo lastnosti vedenja, ki posameznike nagibajo k zlorabi drog in jih je mogoče preučiti z uporabo živali.

Naša skupina že desetletje preučuje spremenljivke lastnosti in interakcije gensko-okolje v zvezi z zlorabo drog pri primatih, razen človeka. Večina naših raziskav je bila izvedena pri opicah, ki so naklonjene kokainu, preden so bile izpostavljene kokainu, da bi odpravili pomanjkljivosti v kliničnih podatkih - vprašanja, na katera človek ne more odgovoriti zaradi etičnih pomislekov. Na primer, kot je opisano zgoraj, imajo uživalci kokaina nižjo raven D2 razpoložljivost receptorjev kot kontrolni subjekti (Volkow sod. 1990, 1993; Martinez sod. 2004) in osebe, ki uživajo droge z nižjo bazalno vrednostjo D2 na voljo razpoložljivost receptorjev metilfenidat bolj okrepljiv (Volkow sod. 1999). Ni znano, ali je nizka D2 ravni so bile posledica uživanja kokaina ali že obstoječe lastnosti, ki je povečala občutljivost okrepljenega učinka kokaina. Vprašanje je, ali D2 razpoložljivost receptorjev je oznaka lastnosti ranljivosti za zlorabo kokaina. To vprašanje smo neposredno obravnavali na dva načina. Najprej smo povezali bazalni D2 razpoložljivost receptorjev pri opicah, naivnih za kokain, z naknadno hitrostjo dajanja kokaina. Drugič, preučili smo spremembe v D2 razpoložljivost receptorjev pri opicah, naivnih za kokain, v letu dostopa do 1, da se ugotovi, ali je okrepitev kokaina zmanjšala te ravni (Nader sod. 2006). Povzetek ugotovitev je prikazan v številka 1. Sprva so bile opice naivne na kokain skenirane s pomočjo D.2 receptorski ligand [18F] FCP in nato usposobljeni za odzivanje v okviru FI 3min urnik predstavitve hrane. Ko je bil odziv stabilen, so vsaki opici kirurško vsadili s stalnim venskim kateterom, odmerkom kokaina (0.2mgkg-1injiciranje-1) je bil nadomeščen s hrano in odzivi so bili zabeleženi. Pomembno je, da ni bilo nobenega usposabljanja v okviru paradigme samoupravljanja s kokainom - opice so bile preprosto izpostavljene drogi in zabeleženi so bili odzivi. Ugotovili smo obratno razmerje med izhodiščno vrednostjo D2 razpoložljivost receptorjev in hitrost uporabe kokaina (številka 1a). Opice z nizkim D2 raven receptorjev, ki se samodejno daje kokain v višjih stopnjah v primerjavi z opicami z visokim D2 razpoložljivost receptorjev. Te ugotovitve so zelo podobne ugotovitvam Volkow sod. (1999) z uporabo zlorab drog in metilfenidata. Ugotovili smo tudi, da se je v obdobju 1, v katerem se je vnos kokaina stalno povečeval, D2 razpoložljivost receptorjev se je zmanjšala ne glede na začetne ravni D2 razpoložljivost receptorjev je bila za vsako opico (številka 1b). Tako se zdi, da je nizka D2 razpoložljivost receptorjev naredi posameznika bolj občutljiv na okrepitev kokaina, nadaljnja izpostavljenost kokainu pa te ravni še zniža (Nader sod. 2002, 2006).

Slika 1 

(a) Korelacija med izhodiščno vrednostjo D2 razpoložljivost receptorjev in stopnja samo-dajanja kokaina pri moških rezusnih opicah. (b) Reprezentativni podatki ene opice (R-1241), ki prikazujejo kumulativni vnos kokaina in z njim povezane spremembe v2 razpoložljivosti receptorjev. ...

Zgornje ugotovitve jasno podpirajo idejo, da obstajajo spremenljivke bioloških lastnosti, v tem primeru D2 razpoložljivost receptorjev, ki vplivajo na ranljivost za zlorabo kokaina. Preučili smo tudi vpliv spremenljivk okolja na D2 razpoložljivost receptorjev in ali so ti učinki vplivali na ranljivost okrepitve kokaina. Zgodnje delo naše skupine je pokazalo odnos med družbo D2 razpoložljivost receptorjev in družbeni položaj pri ženskah opic, tako da so imele podrejene opice nižjo vrednost D2 raven receptorjev kot prevladujoče opice (Grant sod. 1998). Nato smo ocenili, ali je D2 razpoložljivost receptorjev je bila spremenljivka lastnosti, ki je napovedovala socialni položaj. Za te študije smo uporabili 20 eksperimentalno naivne in samostojno nameščene moške cynomolgus opice. Po izhodiščnem PET skeniranju z uporabo [18F] Izvedeni so bili FCP, opice so bile uvrščene v družbene skupine štirih opic na pero in po treh mesecih so bile ponovno razvrščene z [18F] FCP (Morgan sod. 2002). D2 razpoložljivost receptorjev ni bila značilnost merila za morebitni družbeni položaj. Po treh mesecih socialnega stanovanja smo opazili enak učinek, kot ga je poročal Grant sod. (1998) pri opicah samicah, ki so živele skupaj več kot 3 let - so bile podrejene opice nižje2 razpoložljivost receptorjev v primerjavi z prevladujočimi opicami. Vendar je prišlo na način, nasproten tistemu, kar smo pričakovali. Predpostavili smo, da je spodnji D2 raven receptorjev v podrejenih opicah v primerjavi s prevladujočimi opicami je nastala kot posledica kroničnega socialnega stresa, ki ga podrejene opice nedvoumno doživljajo (Kaplan sod. 1982; Shively & Kaplan 1984). Kljub temu je bila v naši raziskavi več kot 20% razlike med prevladujočimi in podrejenimi opicami povečanje v D2 razpoložljivost receptorjev pri prevladujočih opicah, medtem ko se podrejeni v povprečju niso spremenili. Ta povečanja D2 ukrepi so bili v isti smeri, kot so poročali v študijah na glodalcih, ki kažejo vpliv obogatitve okolja na delovanje DA - vključno s povečanim D2 gostota receptorjev (npr Bowling sod. 1993; Rilke sod. 1995; Dvorana sod. 1998). Na podlagi teh raziskav na glodalcih in naših ugotovitev je bilo, da je obstajala obratna povezava med D2 razpoložljivost receptorjev in kokainska samouprava, smo domnevali, da bodo podrejene opice same dajale več kokaina kot prevladujoče opice. Naša hipoteza je bila utemeljena (Morgan sod. 2002). Pravzaprav kokain ni bil okrepitev pri prevladujočih opicah, če so ga ocenjevali po shemi okrepitve FR 50 (glej Nader & Czoty 2005 za dodatno razpravo).

Preučili smo tudi druga vedenja, za katera smo domnevali, da so lahko spremenljivke lastnosti, ki napovedujejo družbeni položaj. V naši začetni študiji (Morgan sod. 2000), lokomotorna aktivnost je napovedovala morebitni družbeni položaj v tem, da so imele podrejene opice višje ocene lokomotorjev v primerjavi z morebitnimi prevladujočimi opicami; zanimivo, da se to ni razširilo na ženske opice (Riddick sod. oddano). Nedavno smo svoje ukrepe razširili tudi na vedenja, za katera ocenjujemo impulzivnost, da bi podaljšali novejše delo pri glodalcih (npr. Perry sod. 2005; Dalley sod. 2007). V skupini eksperimentalno naivnih in individualno nameščenih samic opic cynomolgus smo uporabili merilo reaktivnosti novih predmetov za oceno impulzivnosti pri vsaki živali, preden je bila nameščena v družbi (Riddick sod. oddano). Opice, ki bodo sčasoma postale podrejene, so imele krajše zamude pri približevanju novemu objektu v primerjavi s potencialnimi prevladujočimi opicami. Za krajšo latenco se domneva, da predstavlja večjo impulzivnost. Ali so bolj impulzivne opice tudi bolj ranljive za samoumevitev kokaina, kot so poročali pri glodalcih Perry sod. (2005) in Dalley sod. (2007) trenutno se ocenjuje.

(ii) Organizem × interakcije z okoljem: del 2

V naših socialno nameščenih moških opicah smo podaljšali prejšnje delo, da bi še izboljšali naš homologni model človeškega stanja. Ti poskusi se osredotočajo predvsem na spreminjanje okoljskih razmer. Na primer, ugotovili smo, da je mogoče zaščitni učinek, povezan s tem, da je prevladujoča opica, ublažiti z nenehno izpostavljenostjo kokainu (Czoty sod. 2004). To je, čeprav so bile razlike v stopnjah samoupravljanja, ko so bile prvotno izpostavljene urniku FR 50 (Morgan sod. 2002), večkratna izpostavljenost kokainu v obdobju 1 je povzročila, da je kokain okrepil pri prevladujočih opicah (glej npr. številka 2a). Po več mesecih do let samokokinacije kokaina ni bilo niti odziva niti D2 razpoložljivost receptorjev je bila pri dominantnih v primerjavi s podrejenimi opicami različna (Czoty sod. 2004). Kot že omenjeno, preprosti načrti ne zagotavljajo informacij, povezanih z okrepitvijo moči. Tako smo preučili, ali obstajajo razlike med družbenimi razredi pod pogoji, ko je bil na voljo kokain v okviru alternativnega okrepitve drog (Czoty sod. 2005). Ugotovili smo, da so bile podrejene opice bistveno bolj občutljive na okrepljene učinke kokaina s tem postopkom, tako da bi izbrale manjši odmerek kokaina nad hrano v primerjavi s prevladujočimi opicami (številka 2b). Te ugotovitve poudarjajo več pomembnih vidikov interakcij med organizmi in okoljem. Ti podatki podpirajo ugotovitve, da ukrepi za krepitev jakosti zagotavljajo drugačne informacije, povezane s samokokinacijo kokaina, kot ukrepi okrepitve. Poleg tega te ugotovitve kažejo, da je bil po letih življenja v teh stabilnih skupinah še vedno očiten vpliv družbenega konteksta.

Slika 2 

(a) Krivulja odmerka in odziva kokaina pri prevladujočem samcu (C-5386). Napolnjeni krogi (začetni) so bili sprejeti kmalu po tem, ko so družbene hierarhije postale stabilne (prirejene iz Morgan sod. 2002); Odprti krogi so ponovno določeni odmerek odziva kokaina ...

Pogosto se postavlja vprašanje: "kaj, če se okoliščine spremenijo in postane dominantna opica podrejena in podrejena opica postane prevladujoča?" Da bi rešili to vprašanje, smo skupine preuredili tako, da je eno pero sestavljalo štiri prej prevladujoče (prvo uvrščene) opice, drugo pero pa so sestavljale štiri prej podrejene (četrto uvrščene) opice. Dodatna peresa so bila sestavljena iz vmesnih (drugo- in tretjeuvrščenih) opic in eksperimentalno naivnih opic (Czoty sod. v pripravi). Po treh mesecih socialnih stanovanj v teh novih pogojih so bile opravljene študije PET in samovporaba kokaina je bila preučena v skladu s sočasnim načrtom okrepitve s hrano kot alternativo. Razmerje med novim družbenim položajem in D2 razpoložljivost receptorjev ni bila očitna - torej novo prevladujoče opice niso imele bistveno višje ravni D2 razpoložljivost receptorjev v primerjavi z novo podrejenimi opicami. (Upoštevajte, da so bile nekatere prevladujoče opice prej podrejene in nekatere podrejene opice so bile nekoč prevladujoče.) Prav tako ni bilo razlik pri izbiri kokaina med opicami. Dodatne študije z drugimi ukrepi, vključno z reaktivnostjo novih predmetov, so ugotovile, da je prejšnji razvrstitev bolj napovedoval rezultat kot trenutni. Obstaja dolga in obsežna literatura o vedenjski in farmakološki zgodovini, ki vpliva na vedenje in učinke zdravil (npr Barrett sod. 1989) in te študije razširjajo te ugotovitve na zgodovino socialnih interakcij.

Drug primer medsebojnega delovanja organizma × okolja vključuje uporabo opic v družbi, da bi preučili spremembe v družbenem vedenju, ki jih povzročajo droge, in posledice teh učinkov na kasnejšo samo-uporabo kokaina. Obstaja obsežna literatura o interakciji družbenega ranga z učinki drog pri primatih razen človeka (npr Smith & Byrd 1985; Martin sod. 1990; pregledal Miczek sod. 2004). Na primer Miczek in sodelavci (npr Miczek & Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) so pokazali, da lahko na vpliv alkohola, amfetamina ali kokaina vpliva družbeni položaj in okoljski kontekst. V eni študiji (Winslow & Miczek 1985) nizke do vmesne odmerke alkohola povzročajo povečane agresije prevladujočih opic, vendar podrejenih živali ne vplivajo na agresijo. Vendar je sočasno dajanje alkohola in testosterona podrejenim opicam povzročilo povečanje agresije. Crowley sod. (1974, 1992) preučil učinke številnih zlorabljenih drog na socialno vedenje makakov. Metamfetamin je povzročil izrazito povečanje gibanja in stereotipov ter zmanjševanje vedenja in agresije s hrano. V nizko uvrščeni opici so visoki odmerki metamfetamina povzročili tako močno povečanje pokornih vedenj, da se je povečala količina agresije, usmerjene od (nezdravljenih) prevladujočih opic do živali, zdravljene z drogami. Od vseh raziskav, ki preučujejo vpliv drog na socialno vedenje, je ta rezultat eden redkih opisov vedenja nezdravljenih opic. Na naših socialno nastanjenih opicah smo preizkusili hipotezo, da če bi okrepitev odmerkov kokaina povzročila povečano agresijo in spremembe v družbenem rangu, bi se pogostost dajanja kokaina tej opici v naslednjih poskusnih sejah povečala.

Opice so živele v stabilnih socialnih skupinah treh in v vsakem peresu je bil določen družbeni rang, kot je opisano zgoraj. Za te študije je samo ena opica v tej družbeni skupini dobila dostop do kokaina (fiziološka raztopina, 0.01 – 0.1mgkg-1injiciranje-1) po FR 50 razporedu okrepitve, medtem ko so ostale opice v peresnici imele dostop do predstavitve hrane po FR 50 urniku; pogoji so ostali veljavni pet zaporednih sej. Po zaključku seje so bile opice vrnjene v njihove družbene skupine in agonistično in pokorno vedenje je bilo posneto preko 15min obdobje. Vse opice (prevladujoče, vmesne in podrejene) so preučevali pri vseh odmerkih kokaina. Socialne interakcije za nobeno opico niso vplivale na odzivnost ali vnos kokaina. Vendar so spremembe v družbenem vedenju, ki jih povzroča kokain, odvisne od ranka opice. Ne glede na to, katera žival v injekcijskem peresniku je dajala kokain, so prvo- in drugo uvrščene opice pokazale porast agresije; podrejena opica med študijem nikoli ni pokazala nobene agresije. Ti podatki kažejo, da je družbeni položaj najpomembnejši dejavnik sprememb, ki jih povzroča kokain v družbenem vedenju. Eden od možnih razlogov, da je bila samouprava neobčutljiva na posledice družbenega vedenja, je, da dostop do kokaina ni bil predviden približno približno 24 ur po socialni interakciji. Sedanje študije proučujejo posledice kokaina, ki jih povzroča kokain v družbenem vedenju na kokain, ki so s časom tesneje povezane.

2. Sklepi

Cilj tega pregleda je bil izpostaviti več pomembnih dejavnikov, ki posredujejo pri zlorabi drog z uporabo živali. Vsi modeli živali vsaj napovedujejo nekatere klinične rezultate. Živalski modeli samoupravljanja drog so morda najbolj zanesljiv živalski model človeškega stanja, ki je na voljo raziskovalcem (gl Griffiths sod. 1980). Ko so vključeni socialni vedji primatov razen človeka in samouprava kokaina, so ti modeli homologni modeli zlorabe človeških drog. Opisali smo študije, ki so raziskovale vedenjske in nevrofarmakološke spremenljivke, ki so bile opredeljene kot spremenljivke lastnosti ranljivega fenotipa. Opisali smo tudi situacije, v katerih so družbene in okoljske razmere povzročile spremembe, ki so povečale ali zmanjšale ranljivost za zlorabo drog.

Pri obravnavi modelov odvisnosti od drog so se raziskovalci osredotočili na dejavnike, ki lahko povečajo ali zmanjšajo samo dajanje drog. Na primer, že nekaj časa vemo, da stres lahko poveča ranljivost za samo-dajanje kokaina. Morda je bolj klinično pomembno razumevanje, da lahko obogatitev iz okolja zmanjša okrepljene učinke zdravil. Ne le, da je bilo dokazano, da lahko alternativni ojačevalci drog zmanjšajo ranljivost (Carroll sod. 1989) in vzdrževanje samoupravljanja kokaina (Nader & Woolverton 1991, 1992), vendar lahko izkušnje s temi alternativnimi ojačevalci, ki jih pogosto imenujemo okoljska obogatitev, močno zmanjšajo kokain. Kot zadnji primer tega pregleda izpostavljamo dve predhodni študiji, ki sta dokumentirali te različne učinke na krepitev kokaina pri opicah v družinskem domu. Akutni stresorji, na primer vsiljivec v pero drugih opic (gl Miczek & Gold 1983b; Miczek & Tidey 1989) lahko vplivajo na ojačitveno trdnost kokaina. Čeprav so podatki predhodni, se zdi, da so učinki vsiljivca v ustaljeni družbeni skupini različni, odvisno od družbenega ranga vsiljivca. Ko je podrejena opica vsiljivec v dobro uveljavljeno pero štirih samcev opic v družinski nastanitvi, se krivulja odziva kokaina podrejene živali verjetno premakne v levo, medtem ko lahko enaka manipulacija vsiljivca s prevladujočo opico povzroči premike v desno. na krivulji odziva kokaina. Na drugem koncu kontinuuma je nameščanje opic (ne glede na družbeni položaj) v večje ograde z novimi predmeti za 3 dni pred preučevanjem samoupravljanja povzročilo premike v desno na krivulji odziva kokaina, tako da so bili odmerki, ki so bili izbrani pred hrano pred pogojem obogatitve niso več ojačali. Te ugotovitve kažejo, da lahko obogatitev okolja tudi pri opicah, ki so bile izpostavljene kroničnim stresorjem, na primer podrejenim živalim, močno vpliva na verjetnost samo-uporabe drog. Te ugotovitve so v skladu s študijami na ljudeh, ki kažejo, da lahko alternativni ojačevalci in obogatitev okolja podaljšajo trajanje abstinence od kokaina (Higgins 1997). Raziskave, opisane v tem pregledu, dosledno kažejo, da lahko okolje močno vpliva na uporabo drog in da obstajajo nevrobiološke spremembe, ki spremljajo te učinke. Verjamemo, da bo kombinacija bogatenja okolja in farmakoterapije najučinkovitejša pri zdravljenju odvisnosti od kokaina.

Priznanja

Vse eksperimentalne manipulacije, opisane v tem pregledu, so bile izvedene v skladu z Nacionalnim raziskovalnim svetom Smernice za nego in uporabo sesalcev pri nevroznanosti in vedenjskih raziskavah in jih je odobril odbor za oskrbo živali in uporabo Univerze Wake Forest. Okoljska obogatitev je bila zagotovljena, kot je opisano v odboru za nego živali in rabi v okviru programa za obogatitev okolja primarnih gozdov Univerze Wake Forest.

KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan in HD Gage se zahvaljujemo za dolgoletna sodelovanja in prispevke k tej raziskavi ter Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower in Nicholas Garrett za odlično tehnično pomoč pri teh raziskovalni projekti. Raziskave iz našega laboratorija in pripravo tega rokopisa so deloma podprle tudi donacije NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 in DA 06634.

Opombe

En prispevek 17 k vprašanju za razpravo "Nevrobiologija zasvojenosti: nove vidike".

Reference

  1. Appt SE Uporabnost opičjega modela za raziskovanje vloge soje v zdravju žensk v postmenopavzi. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
  2. Banke ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Temperaturni vplivi na 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA), inducirano termodysregulacijo in farmakokinetiko pri moških opicah. Prodaja drog. Metab. 2007; 35: 1840 – 1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
  3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Vedenjska in farmakološka anamneza kot dejavniki toleranc in senzibilizacijskih pojavov pri delovanju zdravil. V: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, uredniki. Psihoaktivna zdravila. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. strani 181 – 219.
  4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopaminergična inervacija možganske skorje: nepričakovane razlike med glodalci in primati. Trendi Nevrosci. 1991; 14: 21 – 27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
  5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Učinek obogatitve okolja na lokomotorno aktivnost, stimulirano z amfetaminom, sintezo dopamina in sproščanje dopamina. Nevropsihoparmakologija. 1993; 32: 885 – 893. [PubMed]
  6. Bradberry CW Akutna in kronična dinamika dopamina v nečloveškem modelu primatov za rekreacijsko uporabo kokaina. J. Nevrosci. 2000; 20: 7109 – 7115. [PubMed]
  7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Sočasno na voljo ojačevalnik brez drog preprečuje pridobivanje ali zmanjšuje vzdrževanje kokaina, ki se veča. Psihoparmakologija. 1989; 97: 23 – 29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
  8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Časovni potek sprememb strijatalnih transporterjev dopamina in D2 receptorji s specifičnimi jodiranimi markerji pri podganjem modelu Parkinsonove bolezni. Synapse. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
  9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC etanol, metamfetamin, pentobarbital, morfij in opičje socialno vedenje. Arh. Psihiatrija gene. 1974; 31: 829 – 838. [PubMed]
  10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokain, socialno vedenje in pitje alkoholnih raztopin pri opicah. Odvisi od alkohola drog. 1992; 29: 205 – 223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
  11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonergično slabljenje okrepitve in nevrokemičnih učinkov kokaina pri opicah veverice. J. Pharmacol. Exp Ther. 2002; 300: 831 – 837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
  12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Karakterizacija dopamina D1 in D2 delovanje receptorjev pri družinsko nameščenih opicah cynomolgus, ki samo dajejo kokain. Psihoparmakologija. 2004; 174: 381 – 388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
  13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Ocena ojačitve kokaina pri opicah z družinskim bivališčem z uporabo izbirnega postopka. J. Pharmacol. Exp Ther. 2005; 312: 96 – 102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
  14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Pridobitev kokaina s samo-dajanjem ne spremeni dopamina D2 razpoložljivost receptorjev ali prenašalcev pri opusih. J. odvisnik. Med. 2007a; 1: 33 – 39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
  15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Dolgotrajna samouprava kokaina v programih s fiksnim razmerjem in v drugem vrstnem redu. Psihoparmakologija. 2007b; 131: 287 – 295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
  16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Vpliv faze menstrualnega cikla na razpoložljivost dopaminskih receptorjev D2 v samice opic cynomolgus. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
  17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD in Nader, MA V pripravi. Učinek družbene reorganizacije na dopamin D2 razpoložljivost receptorjev in uporaba kokaina pri socialno nameščenih moških opicah cynomolgus.
  18. Dalley JW in sod. Nucleus accumbens D2 / 3 receptorji napovedujejo lastnosti impulzivnosti in okrepitve kokaina. Znanost. 2007; 315: 1267 – 1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC brez članka] [PubMed]
  19. Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečujejo sinaptične koncentracije dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 1988; 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC brez članka] [PubMed]
  20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Predstavitev kokaina je odvisna od odziva in odziva, odvisno od odziva: razlike v smrtonosnih učinkih droge. Psihoparmakologija. 1995; 117: 262 – 266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
  21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotehnologija in zdravljenje odvisnih motenj. BioDrugi. 2007; 21: 259 – 267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
  22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Vpliv socialnega statusa na striatalni dopamin D2 značilnosti vezave na receptorje pri opicah cynomolgus, ocenjenih s pozitronsko-emisijsko tomografijo. Sinopsija. 1998; 29: 80 – 83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
  23. Griffiths, RR, Bigelow, GE in Henningfield, JE 1980 Podobnosti v vedenju jemanja drog pri živalih in ljudeh. V Napredek pri zlorabi substanc, vol. 1 (ur. NK Mello), str. 1 – 90. Greenwich, CN: JAI Press.
  24. Haber SN, McFarland NR Pojem ventralnega striatuma pri nečloveških primatih. Ann NY Acad. Sci. 1999; 877: 33 – 48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
  25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Izolacija pri podganah: pred- in postsinaptične spremembe v strijatalnih dopaminergičnih sistemih. Farmakol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859 – 872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
  26. Higgins ST Vpliv alternativnih ojačevalcev na uporabo in zlorabo kokaina: kratek pregled. Farmakol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419 – 427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
  27. Howell LL, Wilcox KM Funkcionalno slikanje in nevrokemični korelati stimulantske samouprave pri primatih. Psihoparmakologija. 2002; 163: 352 – 361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
  28. Jewitt DA, Dukelow WR Cikličnost in dolžina gestacije Macaca fascicularis. Primati. 1972; 13: 327 – 330. doi: 10.1007 / BF01730578
  29. Joel D, Weiner I. Povezave dopaminergičnega sistema z striatumom pri podganah in primatih: analiza glede funkcionalne in predelčne organizacije striatum. Nevroznanost. 2000; 96: 451 – 474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
  30. Johanson CE, Schuster CR Izbirni postopek za ojačevalce drog: kokain in metilfenidat pri opusu rezusu. J. Pharmacol. Exp Ther. 1975; 193: 676 – 688. [PubMed]
  31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Socialni status, okolje in ateroskleroza pri opicah cynomolgus. Arteroskleroza. 1982; 2: 359 – 368. [PubMed]
  32. Katz JL Sheme drugega reda intramuskularnega vbrizgavanja kokaina v opico veverice: primerjave s predstavitvijo hrane in učinki d-amfetamina in promazina. J. Pharmacol. Exp Ther. 1980; 212: 405 – 411. [PubMed]
  33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, France JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Okrepitev učinkovitosti psihostimulantov pri opicah rezus: vloga farmakokinetike in farmakodinamike. J. Pharmacol. Exp Ther. 2003; 307: 356 – 366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
  34. Lynch WJ Razlike med spoloma v ranljivosti za samo dajanje drog. Exp Clin. Psihoparmakol. 2006; 14: 34 – 41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
  35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biološka osnova spolnih razlik pri zlorabi drog: predklinične in klinične študije. Psihoparmakologija. 2002; 164: 121 – 137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
  36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Kokain spremeni cerebralni metabolizem v ventralnem striatumu in limbični skorji opic. J. Nevrosci. 1996; 16: 1230 – 1238. [PubMed]
  37. Mach RH in sod. 18F-označene radioligande za preučevanje dopamina D2 receptor s pozitronsko-emisijsko tomografijo. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707 – 3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
  38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Učinki prevladujočega položaja na agresijo, ki jo povzroča d-amfetamin. Farmakol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493 – 496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
  39. Martinez D, et al. Odvisnost od kokaina in D2 razpoložljivost receptorjev v funkcionalnih pododdelkih striatuma: odnos do vedenja, ki išče kokain. Nevropsihoparmakologija. 2004; 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
  40. Miczek KA, Gold LH d-amfetamin v opicah veverice z različnim socialnim statusom: učinki na socialno in agonistično vedenje, gibanje in stereotipi. Psihoparmakologija. 1983a; 81: 183 – 190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
  41. Miczek KA, Gold LH Etološka analiza delovanja amfetamina na socialno vedenje pri opicah vevericah (Saimiri sciureus) V: Miczek KA, urednik. Ethoparmakologija: modeli primatov nevropsihiatričnih motenj. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. strani 137 – 155. [PubMed]
  42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetamini: agresivno in socialno vedenje. V Farmakologija in toksikologija amfetamina in sorodnih oblikovalskih zdravil (ur. K. Asghar in E. De Souza). Raziskovalna monografija NIDA, št. 94, str. 68–100. Washington, DC: tiskarna vlade ZDA.
  43. Miczek KA, Yoshimura H. Motenje socialnega vedenja primatov z d-amfetaminom in kokainom: diferencialni antagonizem s strani antipsihotikov. Psihoparmakologija. 1982; 76: 163 – 171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
  44. Miczek KA, HE Covington, Nikulina E, Hammer RP Agresija in poraz: trajni učinki na samo-dajanje kokaina in izražanje genov v peptidergičnih in aminergičnih mezokortikolimbičnih vezjih. Nevrosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787 – 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
  45. Mills, J. 1965 Park igel. Revija Life, 5 marec.
  46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Povečana impulzivnost pri osebah, odvisnih od kokaina, neodvisno od antisocialne osebnostne motnje in agresije. Odvisi od alkohola drog. 2002; 68: 105 – 111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
  47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Napovedniki socialnega statusa pri opicah cynomolgus (Macaca fascicularis) po tvorbi skupine. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115 – 131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
  48. Morgan D, et al. Družbena prevlada pri opicah: dopamin D2 receptorje in samouporabo kokaina. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  49. Munro CA in sod. Razlike med spoloma pri strijatalnem sproščanju dopamina pri zdravih odraslih. Biol. Psihiatrija. 2006; 59: 966 – 974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
  50. Nader MA, Czoty PW PET slikanje dopamina D2 receptorji pri opicah: genetska nagnjenost proti modulaciji okolja. Am. J. Psihiatrija. 2005; 162: 1473 – 1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
  51. Nader MA, Czoty PW Slikanje možganov pri nečloveških primatih: vpogled v odvisnost od drog. ILAR. 2008; 49: 89 – 102. [PubMed]
  52. Nader MA, Woolverton WL Učinki povečanja obsega alternativnega ojačevalca na izbiro zdravil v postopku izbire diskretnih preskušanj. Psihoparmakologija. 1991; 105: 169 – 174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
  53. Nader MA, Woolverton WL Učinki naraščajoče potrebe po odzivu na izbiro med kokainom in hrano pri rezijanskih opicah. Psihoparmakologija. 1992; 108: 295 – 300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
  54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Vplivi kokainske samouprave na strijatalne dopaminske sisteme pri rezijanskih opicah: začetna in kronična izpostavljenost. Nevropsihoparmakologija. 2002; 27: 35 – 46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
  55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET slikanje dopamina D2 receptorjev med kronično samo-uporabo kokaina pri opicah. Nat. Nevrosci. 2006; 9: 1050 – 1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
  56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. PET raziskava D2 gostota receptorjev dopamina v različnih fazah menstrualnega cikla. Psihiatrija Res. 1998; 83: 1 – 6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
  57. O'Brien CP Protivpožarna zdravila za preprečevanje ponovitve bolezni: možen nov razred psihoaktivnih zdravil. Am. J. Psihiatrija. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
  58. O'Brien CP Zasvojenost z mamili in zloraba drog. V: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, uredniki. Goodman in Gilman sta farmakološki osnovi terapije. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. str. 607–627. pogl. 23.
  59. Perry JL, Larson EB, nemški JP, Madden GJ, Carroll ME Impulsivity (zamudno diskontiranje) kot napovedovalec pridobitve IV kokaina pri samskih podganah. Psihoparmakologija. 2005; 178: 193 – 201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
  60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Dejavniki, ki napovedujejo posamezno ranljivost za samo dajanje amfetamina. Znanost. 1989; 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
  61. Riddick, NR sod Oddano Vedenjske in nevrobiološke značilnosti, ki vplivajo na oblikovanje družbene hierarhije pri ženskah opic cynomolgus. [PMC brez članka] [PubMed]
  62. Rilke O, maj T, Oehler J, Wolffgramm J. Vpliv pogojev bivanja in vnosa etanola na vezavne značilnosti D25-HT1Ain benzodiazepinskih receptorjev podgan. Farmakol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23 – 28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
  63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Receptorji kokaina na prenašalce dopamina so povezani s samo-dajanjem kokaina. Znanost. 1987; 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
  64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Samodajna uporaba kokainskih analogov s podganami. Psihoparmakologija. 1999; 144: 389 – 397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
  65. SAMHSA: Zloraba snovi in ​​uprava za duševno zdravje 2006 Rezultati nacionalne raziskave o uživanju drog in zdravju 2005: nacionalne ugotovitve NSDUH serija H-30, objava DHHS št. SMA 06-4194. Rockville, dr. Med.: Urad za uporabne študije, SAMHSA.
  66. Sandberg JA, Olsen GD Farmakokinetika kokaina pri brejih morskih prašičkih. J. Pharmacol. Exp Ther. 1991; 258: 447 – 482. [PubMed]
  67. Seeman MV Shizofrenija, spol in afekt. Lahko. J. Psihiatrija. 1996; 41: 263 – 264. [PubMed]
  68. Shively C, Kaplan JR Vpliv socialnih dejavnikov na nadledvično težo in s tem povezano fiziologijo v Macaca fascicularis. Fiziol. Behav. 1984; 33: 777 – 782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
  69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Molekularna nevrobiologija dopaminergičnih receptorjev. Int. Rev. Neurobiol. 1993; 35: 391 – 415. [PubMed]
  70. Smith EO, Byrd LD d-amfetamin so povzročile spremembe v vzorcih družbene interakcije. Farmakol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135 – 139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
  71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Razlike v spolnih in menstrualnih ciklusih v subjektivnih učinkih prekajenega kokaina pri ljudeh. Exp Clin. Psihoparmakol. 1999; 7: 274 – 283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
  72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Nevroadaptacije v dopaminergičnem sistemu po aktivni samoupravi, vendar ne po pasivnem dajanju metamfetamina. EUR. J. Pharmacol. 1999; 371: 123 – 135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
  73. Terner JM, de Wit H. Menstrualna faza cucle in odzivi na zlorabe pri ljudeh. Odvisi od alkohola drog. 2006; 84: 1 – 13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
  74. Volkow ND in sod. Učinki kronične zlorabe kokaina na postsinaptične receptorje dopamina. Am. J. Psihiatrija. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]
  75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Zmanjšan dopamin D2 razpoložljivost receptorjev je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Sinopsija. 1993; 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  76. Volkow ND in sod. Blokada strijatalnih prenašalcev dopamina z intravenskim metilfenidatom ne zadostuje, da bi sprožila samo poročila o "visokem" J. Pharmacol. Exp Ther. 1999; 288: 14 – 20. [PubMed]
  77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamin D1 in D2 selektivnosti receptorjev fenil-benzazepinov v striju opicah rezus. EUR. J. Pharmacol. 1998; 361: 129 – 142. [PubMed]
  78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Vrednost nečloveških primatov v raziskavah zlorabe drog. Exp Clin. Psihoparmakol. 2007; 15: 309 – 327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
  79. KDO. Svetovna zdravstvena organizacija; Ženeva, Švica: 2004. Nevroznanost uporabe psihoaktivnih snovi in ​​odvisnosti.
  80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Učinki menstrualnega cikla na delovanje hipotalamičnih receptorjev dopamina pri ženskah z anamnezo puberperalne bipolarne motnje. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204 – 209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
  81. Winslow JT, Miczek KA Socialni status kot dejavnik vpliva alkohola na agresivno vedenje opic veveric (Saimiri sciureus) Psihofarmakologija. 1985; 85: 167 – 172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
  82. Wong DF in sod. In vivo merjenje dopaminskih receptorjev v človeških možganih s pozitronsko-emisijsko tomografijo. Razlike v starosti in spolu. Ann NY Acad. Sci. 1988; 515: 203 – 214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
  83. Woolverton WL, Johnson KM Nevrobiologija zlorabe kokaina. Trendi Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193 – 200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
  84. Woolverton WL, Nader MA Eksperimentalna ocena okrepitvenih učinkov zdravil. V: Adler MW, Cowan A, uredniki. Testiranje in ocena zlorabe drog. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. strani 165 – 192.
  85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Ali navpični premiki razmerja med odmerkom in odzivom v operacijskih postopkih kondicioniranja kažejo na "preobčutljivost" na "iskanje drog"? Psihoparmakologija. 2004; 171: 352 – 363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]