Postavitev želje po proračunu: dopamin in poraba energije, usklajevanje nagrad in sredstev (2012)

Predstavitev

Ideja, da je primarna funkcija dopamina posredovati nagrado, je vsesplošna. Čeprav so polemike preveč natančne kako dopamin lahko prispeva k nagrajevanju - ali celo, čeCannon in Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto et al., 2007; Robbins in Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Redgrave et al., 2008), nagrada kot organizatorska metafora za funkcijo dopamina je tako razširjena, da jo je pogosto treba obravnavati kot dejstvo, trend, ki je posebej izrazit v literaturi o debelosti in prehranjevanju, kjer je dopamin na sredini možganov učinkovito izenačen z nagrado (npr. Kenny, 2010; Volkow et al., 2010; Avena in Bocarsly, 2011; Berthoud et al., 2011). Vendar pa so desetletja raziskav nedvomno dokumentirala jasno vlogo dopamina pri modulaciji aktivnosti, kar najbolje ponazarjajo psihostimulantne lastnosti zdravil, ki povečujejo signalizacijo dopamina. Salamone in njegovi kolegi so že dolgo trdili, da je primarni učinek dopamina regulacija napornih aktivnosti, ki živalim omogočajo, da premaga stroške odziva, povezane z opravljanjem dragocenih dražljajevSalamone, 2009, 2011). V zadnjem času so genetske študije, ki raziskujejo potencialne gene, ki urejajo prostovoljne dejavnosti, opozorile na gene, povezane z dopaminom, pri čemer nekateri avtorji kažejo, da dopamin lahko predstavlja »končno skupno pot« pri nadzoru prostovoljnih dejavnosti (Leamy et al., 2008; Kelly et al., 2010; Knab in Lightfoot, 2010; Mathes et al., 2010; Garland et al., 2011). Kljub prepričljivim in bistvenim podatkom, ki kažejo, da dopamin igra ključno vlogo pri porabi energije, je ta pogled na dopamin zasenčen s perspektivo nagrajevanja. Na primer v številnih dokumentih, ki obravnavajo dopamin in debelost (Geiger et al., 2009; Berridge et al., 2010; Kenny, 2010; Berthoud et al., 2011), vloga dopamina pri porabi energije sploh ni upoštevana, kljub dejstvu, da poraba energije predstavlja konceptualno polovico enačbe energetske bilance.

Doslej ni bilo nobenega prepričljivega okvira, ki bi povezoval ti dve ločeni področji učinkov dopamina in domnevne funkcije, splošno priznano funkcijo nagrajevanja in manj izrazite, vendar enako očitne učinke dopamina na aktivnost in porabo energije. Navidezni dopaminergični učinki na aktivnost so pogosto zasnovani kot posledica nagrajevanja. Na primer, predlagana je bila vloga dopamina pri moduliranju prostovoljnega teka koles pri glodalcih zaradi dopaminergične modulacije nagrajevanja in ojačitve, povezane s tekom koles (Garland et al., 2011; Roberts et al., 2011; Yang et al., 2012). Tukaj razvijamo hipotezo, v kateri je glavna funkcija dopamina regulacija porabe energije. Pravzaprav trdimo, da dopamin služi kot vmesnik med notranjim in zunanjim okoljem, ki se ujema z vedenjskimi porabami energije v prevladujočem, okoljskem energetskem gospodarstvu. Predlagamo, da dopamin uravnava porabo energije v dveh dimenzijah: (1) kako veliko energijo za porabo (ohranjeno porabo osi) in (2) distribuirati ali dodelite energijo različnim dejavnostim (os raziskovanja in izkoriščanja, opisana spodaj). V tem pogledu se učinki dopamina, povezani z nagrado, pojavljajo sekundarno in v službi prilagodljivega upravljanja porabe energije. Globoko smo dolžni Salamonovemu elegantnemu delu in se osredotočili na vlogo dopamina pri uravnavanju napora in njegovo vztrajno kritiko hipoteze o nagradi dopamina. Pričujoča hipoteza predstavlja integracijo in razširitev njegovih temeljnih spoznanj v širšo hipotezo, v kateri dopamin prilagodljivo uravnava tako napor kot nagrado - pri tem pa spreminja vpliv zgodovine predhodnih nagrad na trenutno vedenje - glede na razpoložljivost energije v okolju.

Raziskovanje dopamina v prilagodljivem, polnaravnem kontekstu

V nadaljevanju bomo najprej pregledali nove študije iz našega laboratorija, ki postavljajo pod vprašaj primat nagrajevanja v dopaminergični modulaciji vedenja in poudarjajo njegovo vlogo pri porabi energije. Nato bomo izdelali hipotezo o ekonomski ekonomiji dopaminske funkcije, ki bo pregledala ustrezno literaturo. Zaključili bomo s preučitvijo te hipoteze pri raziskovanju vloge dopamina pri debelosti. Izraz »nagrada« je v literaturi žal zlorabljen, kot so poudarili drugi (Cannon, 2004; Salamone et al., 2005; Salamone, 2006; Yin et al., 2008). Zlasti se beseda uporablja nenatančno in dvoumno, da zajame različne koncepte, vključno z afektivnimi odzivi (kot je nekaj, kar je všeč), okrepitvijo (rezultat, ki poveča verjetnost ponavljanja prejšnjega vedenja), dražljaji, ki zadovoljijo potrebo po apetitu (npr. hrane) in tako naprej. V prvem delu tega pregleda smo (napačno) uporabljali izraz široko, podobno kot ga zlorabljamo v literaturi, kot krovni izraz, ki združuje in zajema teme, ki prežemajo literaturo, kljub različnim teoretičnim razlikam med različnimi idejami. Kasneje bomo nagrado natančneje definirali, ko bomo razvijali svojo hipotezo.

Povišan dopamin: zmanjšano pripajanje na nagrado

V nagradnih perspektivah dopamina je implicitna ideja dopamin poveča učinek nagrajevanja na vedenje. Empirično je to podprto z neštetimi študijami, ki kažejo, da povečanje dopamina povečuje napor, ki ga žival daje proti plačilu, medtem ko zmanjšuje dopamin zmanjšuje napor (Wise et al., 1978; Taylor in Robbins, 1986; Aberman et al., 1998; Peciña et al., 2003; Kelley, 2004; Cagniard et al., 2006a,b; Phillips et al., 2007; Salamone, 2009, 2011). Ti kumulativni podatki so mnoge raziskovalce pripeljali do zaključka, da je dopamin sam okrepljen z nagrado ali spodbudo, povezano z motivi, povezanimi z nagrajevanjem. Druga možnost je, da se občutljivost na stroške, povezane s pridobitvijo nagrad, zmanjša zaradi povečanega dopamina (Phillips et al., 2007; Salamone, 2011). Iz teh študij se pogosto sklepa, čeprav njihovi avtorji odločno nasprotujejo takim interpretacijam (npr. Salamone), da dopamin modulira razmerje med nagrado in vedenjem na tak način, da dopamin poveča stopnjo, do katere nagrajevanje odstopa od vedenjske izbire. Na primer, Salamone trdi, da dopamin sploh ne modulira nagrade; kaže, da dopamin olajša prizadevanje. Tako prizadevanje živali za nagrado manj ovirajo odzivni stroški. Mnogi so si to razlagali kot povečanje vpliva nagrade na vedenjsko izbiro ne s spreminjanjem same nagrade, temveč s spreminjanjem dejavnika - stroškov odziva -, ki običajno omejuje zasledovanje nagrad.

Da bi preverili, kako povečan dopamin spreminja prilagajanje pol-naturalističnemu okolju, smo vprašali, ali bi večkrat opaženo povečanje motivacije za nagrado povzročilo zmanjšano vedenjsko prilagodljivost (Beeler et al., 2010). Da bi to preizkusili, smo uporabili paradigmo domače kletke, v kateri so miši živele v operantsko opremljenih kletkah in je vsa hrana pridobljena s pritiskom na vzvod, 24 / 7. Omejitev na hrano ni bila uporabljena, miši pa je bilo dovoljeno, da v celoti samoregulirajo svojo porabo. Dve ročici sta prinesli hrano, kjer je bila ena vedno “poceni” in zahtevala majhno število stiskalnic za pelete (FR20), medtem ko je bila druga vedno “draga” in zahtevala večje število stiskalnic, ki so se povečevale z napredovanjem poskusa (FR40 – FR200) . Kateri vzvod pa se je naključno zamenjal vsak 20 – 40 min. Da bi dosegli največji donos za vložen napor, so miši morali spremljati povratne povratne informacije, ki so v teku, in občasno preklapljati vzvode, da bi dobili najnižje stroške peletov. Testirali smo divje miši C57BL / 6 (kontrolni) in dopamin transporter (DATkd), ki so imeli povišano ekstracelularno aktivnost dopamina in povečano aktivnost tonskega dopamina (Zhuang et al., 2001; Cagniard et al., 2006b).

Ugotovili smo, da so miši s povišanim dopaminom (DATkd) precej bolj pritisnili na visoko stroškovno prestavo kot divji tip miši, skladno s predhodno literaturo, ki kaže, da dopamin povečuje prizadevanja za nagrajevanje. Vendar v tem primeru povečano prizadevanje ni povečalo nagrade, temveč le količino napora, porabljenega za to nagrado. Podrobna analiza podatkov kaže, da DATkd niso bili neobčutljivi na stikala med vzvodoma ali da niso bili seznanjeni z njimi, saj je bilo njihovo obnašanje v bistvu enako. Razlika se je pojavila med stabilnimi obdobji med vzvodnimi stikali, kjer so DATkd miši porazdelili svoj trud enako na obe ročici, medtem ko divji tip miši prednostno pritisne na poceni vzvod. Da bi bolje razumeli strategijo, ki je osnova za vedenje DATkd, podatke prilagajamo modelu učenja za časovno razliko (TD) (Sutton in Barto, 1998). V teh modelih obstajata dva ključna parametra: stopnja učenja, ki nadzoruje hitrost, s katero so vključene nove informacije o nagradi v (in bledi) vrednosti pritiska na vzvod in »inverzno temperaturo«, ki nadzoruje stopnjo, do katere ta vrednost moti vedenjsko izbiro. Slednji parameter se pogosto imenuje parameter raziskovanje-izkoriščanje, saj večja pristranskost povzroči izkoriščanje učenja, medtem ko manjša pristranskost omogoča večje raziskovanje (Sutton in Barto, 1998; Daw et al., 2006). Ugotovili smo, da ni bilo razlik med genotipi glede na stopnjo učenja, skladno s pomanjkanjem učnih razlik opazovanih okoli stikal, ampak da je DATkd pokazal zmanjšano inverzno temperaturo. To je bil zmanjša povezovanje zgodovine nagrajevanja in njihovih vedenjskih izbir. Na prvi pogled se to zdi paradoksalno. Čeprav so miši DATkd delali težje, da bi dobili nagrado, skladno z desetletji literature, se to ne zdi, kot posledica nagrajevanja, ki izvaja večji nadzor nad njihovim vedenjem. Nasprotno, zmanjšala se je povezava med nagrado in vedenjsko izbiro. Namesto nagrajevanja, ki ima večji vpliv na njihovo vedenje, je imela manj. V teh razmerah je povečan dopamin povzročil zmanjšano in ne povečano izkoriščanje. Zanimivo je, da Salamone et al. (Salamone et al., 2001) so dokazali, da so podgane z zmanjšanim dopaminskim jedrom nucleus accumbens več odvisno od nedavnega nagrajevanja za premagovanje stroškov odziva, kar kaže na pogovor pod zmanjšanim dopaminom, povečal povezovanje med zgodovino nagrajevanja in izbiro.

Povišan dopamin: modulacija napora brez povečane porabe

Druga ideja, ki je implicitna v perspektivi nagrajevanja dopamina, je ta, da dopamin, s povečanjem stopnje, do katere nagrajuje vedenje, ureja stopnjo, do katere bo žival zasledovala nagrado; to je to dopamin posreduje "željo": več dopamina, bolj želijo, več opravljanja (Robinson in Berridge, 1993; Leyton et al., 2002; Volkow et al., 2002; Tindell et al., 2005; Berridge et al., 2010). Ta učinek dopamina je osrednjega pomena za mnoge teorije odvisnosti (Robinson in Berridge, 2001; Koob in Volkow, 2010) in v zadnjem času teorije dopamina in debelosti (Volkow in Wise, 2005; Finlayson et al., 2007; Zheng et al., 2009; Berridge et al., 2010; Volkow et al., 2010; Avena in Bocarsly, 2011; Berthoud et al., 2011). V drugi nedavni študiji domačega kova (Beeler et al., 2012a), smo se vprašali, ali bi se pod različnimi okoljskimi pogoji to povečanje „želeli“ lahko prilagodilo. Da bi to preizkusili, smo ponovno namestili miši v domače kletke, opremljene z operantnimi vzvodi, kjer so svojo hrano zaslužili s pritiskom na vzvod, spet brez izrecne omejitve hrane. V tej paradigmi je samo ena ročica prinesla hrano in delovno povpraševanje po tem vzvodu se je povečalo vsakih 3 dni v vseh poskusih, začenši z FR5 in končalo na FR250. Tako dobimo krivuljo povpraševanja, ki prikazuje stopnjo, do katere miši prilagajajo svojo dnevno porabo na trenutne stroške peletov. Ob predpostavki, da dopamin poveča vrednost nagrajevanja in / ali zmanjša občutljivost na stroške, bi pričakovali, da bi DATkd miši z zvišanim dopaminom bolje preživeli v tej paradigmi in še naprej pritisnili na višje stroške kot divji tip miši. Čeprav je DATkd pokazal rahlo povečano stiskanje pri višjih stroških, so na splošno pokazali enako prilagoditev naraščajočim stroškom kot divji tip miši, brez razlike v spremembah telesne teže ali preživetju v poskusu. Poleg tega, ko so podatki ustrezali modelu elastičnosti povpraševanja (Hursh in Silberberg, 2008), med genotipi ni bilo razlike v elastičnosti. Kje je torej dopamin vplival na napor in nagrado?

Analiza posameznih podatkov o obroku (tj. Število, trajanje in velikost obrokov) kaže na velik genotipski učinek, ko so miši DATkd jedli večja vendar manj obroki. To pomeni, da čeprav dopamin ni bistveno spremenil njihove celotne porabe, je spremenil svoj način prehranjevanja - način, kako so časovno porazdelili svoje napore in porabo. Ti podatki kažejo, da so naraščajoči stroški povzročili stanje pomanjkanja, ki je vključeval mehanizme ohranjanja homeostatike tako v divjem tipu kot v DATkd. Da bi se izognili temu umetnemu stanju pomanjkanja, smo izvedli študijo progresivnega razmerja v domači kletki, kjer se naraščajoči stroški pojavijo v vsakem obroku ali pritisku, saj se cena vsakega nadaljnjega peleta poveča za 2. Po prenehanju 30 min vseh pritiskov se razmerje ponastavi. Na ta način bi lahko miši svoje napore preusmerili v večje, dražje obroke ali manjše, cenejše in pogostejše obroke, ne da bi žrtvovali celotno porabo. V tej študiji nismo opazili pomembnih sprememb telesne teže med skupinami in nobene pomembne razlike v skupni porabi. Vendar so miši DATkd spet pojedli večje obroke in pokazali večjo mejo v posameznih posegih, skladno s prejšnjo literaturo, ki kaže, da povišan dopamin poveča mejo v paradigmi progresivnega razmerja. Vendar pa je bilo, kot je bilo zgoraj, to večje prizadevanje izravnano z manj pogostimi obroki, tako da celotna poraba ni bila drugačna. Iz teh študij pripravimo dva pomembna zaključka. Prvič, učinki dopamina na iskanje hrane, vsaj v tej paradigmi, se zdi, da ostanejo pod homeostatskim nadzorom. Drugič, dopamin se ne zdi, da bi spremenil "željo" ali splošno preganjanje hrane v globalnem smislu, vendar se zdi, da modulira napor, porabljen v časovno lokalnih epizodah zasledovanja cilja. Na kratko, zdi se, da je dopamin vplival na energijo in napor porazdeljena namesto povečevanja navdiha po sebi.

Tukaj opažamo, da povečan dopamin ne zahteva povpraševanja po več neelastičnosti; to je Splošni hiperdopaminergični miši prilagodijo svojo porabo na stroške odziva podobno kot divji tip. Na prvi pogled se to zdi protislovno s številnimi študijami, ki kažejo, da lahko spodbujanje ali preprečevanje prenosa dopamina poveča ali zmanjša odziv, ki temelji na naporu (npr. Aberman in Salamone, 1999; Bardgett et al., 2009; Salamone et al., 2009b), verjetno vplivajo na elastičnost kot odziv na stroške. Vendar opazimo enak pojav, ki smo ga opazili v teh študijah: dopamin olajša večjo napornost med a bout Preiskovanje živil, o čemer priča večji obrok in višje mejne vrednosti. Opažamo pa tudi, kaj študije ne morejo - da te razlike v prizadevanjih, iz katerih lahko sklepamo o spremembah elastičnosti, niso nujno spremljane s spremembami celotne potrošnje in povpraševanja. Ti večji obroki se nadomestijo z manj obrokov, kar ima za posledico splošno podobno elastičnost kot odgovor na naraščajoče stroške. To, da povišan dopamin v teh študijah ni povzročil neelastičnosti, ne pomeni, da dopamin nikoli ne modulira elastičnosti, ampak da je lahko odnos med dopaminom, naporom in povpraševanjem bolj zapleten, kot je bilo prej.

Povišan dopamin: ne krepi hedonistične vrednosti ali premika vedenjske izbire

Druga ideja, ki je implicitna v hipotezi o dopaminu in nagrajevanju, je ta dopamin poveča zasledovanje prednostno živila (Salamone et al., 1991; Cousins ​​et al., 1993; Salamone, 1994; Lowe in Levine, 2005; Zheng et al., 2009; Berridge et al., 2010; Kenny, 2010; Volkow et al., 2010), kjer je »prednostni« tipično opredeljen kot okusna, hedonistično nagrajena živila: stvari, ki imajo dober okus. Z vidika spodbujevalnih poudarkov dopamin krepi večjo spodbudo, povezano s prednostnimi živili. Trdimo proti temu, Salamone et al. (Salamone et al., 1991; Salamone, 1994) so pokazale, da se pri pogojih proste prehrane spremembe v funkciji dopamina ne spremenijo; to pomeni, da dopamin ne poveča spodbude ali spremeni preferenc v hrani, kadar ni (ali je nizka) zahteva za delo. V svojih študijah pa je pri pridobivanju želene hrane is povezan z odzivnimi stroški, dopamin poveča napor, ki ga bo imela žival, in s tem spremeni živalski napor vedenjska izbira v prid večjemu prizadevanju za želeno hrano (Salamone, 1994; Salamone et al., 1994), ki se pogosto uporablja za domnevo, da bi povečan dopamin povečal prizadevanje za prednostno hrano v naravnem okolju za prehranjevanje z zmanjšanjem občutljivosti na s tem povezane stroške.

V nedavnem nizu študij (Beeler et al., 2012b), smo preučili relativni prispevek prehranskega in hedoničnega, ali okusnega, vrednost k porabi, preferencam in okrepitvi ter vprašali, kako lahko povišan dopamin to spremeni. Za testiranje samo okusne vrednosti smo uporabili sladila brez kalorij (sukralozo in saharin). Da bi testirali samo hranilno vrednost, smo uporabili trpm5 knock-out miši, ki nimajo recepta za sladki okus in nimajo sladkega okusa (Damak et al., 2006; de Araujo et al., 2008), kar nam omogoča, da ocenimo samo vpliv prehrane. V obeh primerih smo uporabili miši z ali brez udarca v dopaminskem transporterju, da bi testirali učinke povišanega dopamina. V literaturi je mogoče sklepati, da bi povečana količina dopamina bolj prizadela bolj hedonično nagrajevanje živil. Iz tega lahko napovemo, da bi povišan dopamin prednostno vplival na hedonično nad prehransko nagrado. Najprej smo ugotovili, da je hedonična in hranilna vrednost, čeprav sta povzročila povečano porabo in preferenco, slaba okrepitev hedonistične vrednosti, ločene od hranilne vrednosti. To pomeni, da bi miši uživali sladke raztopine brez kalorij in raje dali vodo, toda sladki okus brez kalorične vrednosti ni imel zmožnosti, da bi induciral kondicioniranje v preskusu z dvema steklenicama. Poleg tega je pri testu progresivnega razmerja saharoza povzročila povečano odzivnost med sejami. Nasprotno pa so sladila brez kalorij povzročila veliko manj odziva, ki so se dejansko zmanjšali med sejami, kar je podobno tako imenovani »mimikrija izumrtja« (Wise et al., 1978). Berridge in Robinson (Robinson in Berridge, 1993) so znano opisali ločitev med »željo« in »naklonjenostjo« v odvisnosti, kjer odvisniki razvijejo »željo« po drogah, ne da bi jim bilo »všeč«; to pomeni, da je spodbujevalno spodbujanje prisilnega iskanja drog neodvisno od njegovih hedoničnih posledic. Ti podatki kažejo na dopolnilno disociacijo »naklonjenosti«, ne da bi jo »želeli«, kjer lahko doživimo pozitivni hedonični odziv, ne da bi pri tem razvili asociativne spodbude, ki v prihodnosti spodbujajo kompulzivno iskanje teh izkušenj (Beeler et al., 2012b).

V nasprotju s pričakovanji povišan dopamin ni bistveno spremenil motivacije za hedonični, sladki okus, temveč je povečal napor za kombiniran okus / prehrano in samo prehrano. Prejšnje študije sproščanja dopamina so pokazale, da se dopamin sprosti kot odgovor samo na okus (npr. Z uporabo intraoralne kanile za spodbujanje okusa brez posledičnih posledic) (\ tMark et al., 1991; Hajnal et al., 2004; Norgren et al., 2006; de Araujo et al., 2008; Wheeler et al., 2011). Torej, zakaj smo v odsotnosti prehrane opazili zmanjšano okrepitev za sladki okus? Izvedli smo študijo voltametrije, v kateri so podgane predhodno izpostavljene saharozi in saharinovim peletom, od katerih ima vsaka prepoznavno aromo, da bi jim omogočili diskriminacijo in spoznavanje relativne hranilne vrednosti vsakega (Beeler et al., 2012b). Potem smo izmerili sproženo sproščanje dopamina kot odziv na saharozo ali saharin. Podgani so vzeli in porabili obe vrsti peletov enako; ko smo izmerili evocirano sproščanje dopamina, je bil odziv na saharin močno oslabljen v primerjavi s saharozo. V nadaljnji študiji so opazili enako slabljenje evociranega dopamina kot odziv na znake, ki napovedujejo bodisi saharozo ali saharin (McCutcheon et al., 2012). Oslabljen dopaminski odziv na sam okus brez kalorij je v skladu z zmanjšanim odzivnim in navideznim mimikrijo izumrtja, opaženim v vedenjskih študijah z mišmi. Skratka, te študije kažejo, da povečan dopamin, čeprav povečuje napor in spreminja porazdelitev porabe energije (tj. Vzorcev obrokov), ni spremenil potrošnje ali preferenc in ni povečal "hrepenenja" za živila s hedonsko vrednostjo brez prehrane. .

V konvencionalni nalogi sočasne izbire (Salamone, 1994) žival ima možnost izbire med pritiskom na vzvod za želeno hrano ali uživanjem prosto dostopne standardne hrane po eni uri. Salamone in sodelavci so pokazali, da dopamin poveča razmerje med priljubljenimi živili in običajno porabljeno hrano; to pomeni, da dopamin premakne vedenjske izbire, da daje prednost dražji, a prednostni možnosti. Mnogi sklepajo iz tega dela, da bo dopamin povečal prizadevanja za želena živila. Ta sklep smo preizkusili tako, da smo izvedli eksperimente s sočasno izbiro s progresivnim razmerjem v domači kletki, kjer so miši lahko pritisnili za prednostno hrano (PR2), bodisi sladila brez kalorij ali saharoze, ali jedli prosto dostopno hrano. V tej semi-naturalistični paradigmi je povečanje dopamina, kot je navedeno v zgornjih študijah napredovanja razmerja med povpraševanjem in domačim kletvanjem, premaknilo porazdelitev napora k večji porabi energije (tj. Daljši napadi stiskanja, večji pretok, vendar manj skupnih napadov). Kljub večjim naporom pa povišan dopamin ni spremenil njihove vedenjske izbire, kar se odraža v razmerju med priljubljeno hrano in standardno hrano. Salamone je trdil, da povečano prizadevanje za želeno hrano, opaženo v paradigmi sočasne izbire, odraža spremembe občutljivosti na stroške odziva in ne spremenjene preference (Salamone et al., 2007). Ti podatki potrjujejo in razširjajo ta argument s ponarejanjem zaključka, da bo povečano prizadevanje, opaženo v paradigmi sočasne izbire, povečalo prizadevanje za nagrado. V polnaravnem okolju opažamo enako povečano prizadevanje za želeno hrano, ki jo je opazil Salamone, vendar to ne spremeni porabe, preferenc ali vedenjske izbire, ampak odraža različne strategije porabe energije.

Vključevanje nagrajevanja in obnašanja energije

Te ugotovitve je težko razložiti le v smislu trenutnih teorij dopamina in nagrad. (1) Namesto povečevanja vpliva nagrajevanja na vedenje opazimo zmanjšano povezovanje med zgodovino nagrajevanja in izbiro, kar kaže, da dopamin povzroča večje raziskovanje; to je manj naklonjenost izbire z nagrado. (2) Zdi se, da dopamin deluje namesto omejitev homeostatskih mehanizmov in spodbujanja prekomerne porabe v okviru omejitev homeostatske regulacije, ki spreminja porazdelitev napora pri iskanju hrane brez spreminjanja celotne porabe; to pomeni, da dopamin povzroča večjo energijo, vendar ne več "hrepenenja". (3) Namesto da prenaša napor, porabo in vedenjsko izbiro na bolj zaželena živila, dopamin ponovno poveča moč brez spreminjanja potrošnje, preferenc ali izbire; to pomeni, da očitna zmanjšana občutljivost na stroške ne spreminja želenih ciljev. Vse študije, ki so opisane, kažejo na skupno temo: da dopamin modulira vedenjsko energijo odhodkov. Modulacija napora in izdatkov z dopaminom je bila obravnavana bodisi kot nespecifičen učinek - „splošna dejavnost“ - in / ali kot prerazporeditev napora, ki presega odzivne stroške, povezane z doseganjem ciljev (Salamone et al., 2007). V nadaljevanju prispevka bomo poskušali vključiti vidike dopamina, ki vplivajo na nagrajevanje in aktivnost. V ta namen bomo razvili alternativno perspektivo: učinki dopamina na nagrajevanje se pojavijo drugod in v službi urejanja vedenjskih izdatkov za energijo, kar sistem nagrajevanja postavi v širši kontekst usklajevanja porabe energije z razpoložljivimi viri.

Dopamin: vedenjski sistem za upravljanje energije

Energija in njena uporaba sta zadnji zaključek za prilagajanje. Vse potrebe in funkcije organizma, od termoregulacije do razmnoževanja do nabave energije same, zahtevajo energijo. Vzdrževanje ustrezne oskrbe bi lahko veljalo za evolucijsko glavno direktivo. Veliko poudarka je bilo namenjenega sistemom, ki urejajo zasledovanje, porabo in shranjevanje energije, veliko manj pa je posvečeno sistemom, ki nadzorujejo njeno porabo. Vendar je poleg tega, da smo "enakovreden partner" pri določanju energetske bilance (tj. Poraba - izdatki = neto stanje), za prilagajanje ključnega pomena doseganje optimalne porazdelitve energije med različne dejavnosti. To pomeni, da je tisto, kar žival počne s svojo razpoložljivo energijo, nedvomno enako pomembno kot pridobivanje energije. Kako najbolje usmeriti porabo energije, pa je odvisno od okoljskih razmer. V energijsko bogatem okolju so raziskovanje, vadba in poraba energije prilagodljivi. V energijsko revnem okolju je nujno izkoriščanje predhodnih izkušenj in varčevanje z energijo - kar je največ, kar se da za pregovorno energijo. V tem pogledu učinkovito upravljanje z energijo pomeni odločitev (1), koliko energije moram porabiti in (2) kako previdno ali selektivno jo moram uporabiti. Ti dve vprašanji označujemo kot dve osi upravljanja z energijo: poraba v primerjavi z varčevanjem in raziskovanje v primerjavi z izkoriščanjem (slika 1).

 

Slika 1. Konceptualni okvir dveh osi za regulacijo vedenjske porabe energije s strani dopamina. Vodoravne osi predstavljajo vlogo dopamina pri uravnavanju splošnih ravni aktivnosti vzdolž kontinuuma od nizke aktivnosti (konzerviranje) do visoke aktivnosti (poraba). Navpične osi predstavljajo vlogo dopamina pri uravnavanju ravnovesja med raziskovanjem in izkoriščanjem z moduliranjem stopnje, do katere informacije o nagrajevanju pristransko porazdeljujejo vedenjsko aktivnost. „Funkcija dopamina“ se tu razlaga široko in lahko vključuje ne samo zunajcelične koncentracije dopamina v ciljnih regijah, aktivnost dopaminskih nevronov (tj. Stopnjo tonične aktivnosti, razširjenost razpoka), temveč tudi parametre, kot je relativna ekspresija različnih receptorjev (npr. D1 in D2), izražanje in aktivnost prenosnika doapmina (DAT) ter lastnosti vezikularnega sproščanja, vključno z velikostjo bazena, ki se lahko sprosti, in velikostjo vezikula. Kot splošno pojmovno načelo zmanjšujemo funkcijo dopamina z ohranjanjem in izkoriščanjem (spodnji levi kvadrant), povečano funkcijo dopamina pa z izdatki in raziskovanjem (zgornji desni kvadrant), kot kaže večja puščica. Spremembe različnih vidikov dopaminskega sistema (na primer premik relativnega izražanja receptorjev D1 in D2) lahko to razmerje spremenijo in ustvarijo vedenje, opisano v drugih kvadrantih, na primer visoki izdatki, povezani z večjim izkoriščanjem informacij o nagradi ( spodnji desni kvadrant).

V sedanji hipotezi ti dve osi porabe energije povezujemo z dvema dobro dokumentiranima dopaminskim funkcijama. Najprej se povežemo z vlogo dopamina pri uravnavanju splošne aktivnosti na osi, ki prihranijo porabo. Drugič, predlagamo, da vloga dopamina pri nagrajevanju ni modulacija spodbud za nagrajevanje in apetita po sebi, ampak za uporabo informacije o nagradi urediti distribucija energije za različne dejavnosti, ki posredujejo osi raziskovanja in izkoriščanja; to je, kako selektivno je treba uporabiti energijo? Ta drugi vidik dopamina v okviru modelov učenja TD dopamina in nagrad, kjer dopamin posreduje pri obeh (1) učenju o nagrada - to je, da se dodeli vrednost dražljajem, ki usmerjajo porabo energije in (2) stopnjo, do katere ta nagrajena informacija odstopa od vedenjske izbire, konstruiranje druge osi, raziskovanje-izkoriščanje, energična varčnost: kako natančno moram izkoristiti svoje razpoložljive vire?

S poudarkom na upravljanju porabe energije namesto modulacije nagrajevanja kot primarne funkcije dopamina, se lahko številna druga opazovanja, ki jih je težko uskladiti, združijo v osrednjo organizirano metaforo za razumevanje vloge dopamina v vedenju. V naslednjih razdelkih smo na kratko podrobno opisali osnovne elemente te hipoteze v kontekstu trenutnih idej in literature o dopaminu.

Treba je opozoriti, da je sistem dopamina zapleten in večplasten. Poleg koncentracij zunajceličnega dopamina in stopnje toničnega in faznega žganja dopaminskih celic lahko "funkcija dopamina" vključuje modulacijo sproščanja na ciljih, modulacijo sinteze, vezikularno pakiranje in zlahka sproščene bazene, spremembe v receptorski ekspresiji in funkciji ter spremembe v dopaminskem transporterju. in prevzem. Kot nujna poenostavitev za namene razkritja bomo govorili o »visoki« in »nizki« funkciji dopamina, kar ni redka praksa v literaturi. Zapletenost, ki jo povzročajo, predstavljajo potencialne mehanizme, s katerimi lahko dopaminski sistem izvaja bolj niansirano, prilagodljivo in prefinjeno regulacijo svojih funkcij. Na sliki 1Te kompleksnosti nam omogočajo, da dopamin ne obravnavamo kot eno samo linijo od visokega do nizkega (kot je prikazano na sredini), temveč kot bolj kompleksno funkcijo, ki bi lahko obsegala dvodimenzionalni prostor. Razumevanje teh zapletov pa je odvisno od razlagalnega okvira, v katerem lahko organiziramo podrobnejše informacije. Tu se osredotočamo na artikulacijo a skelet alternativnega okvira in ne poskušajo asimilirati vsega, kar je znano o dopaminu, niti podrobno opisati vseh mehanizmov, ki bi lahko bili vključeni v signalizacijo dopamina, nevzdržen izziv za en sam papir.

Dopamin: posredovanje med notranjimi in zunanjimi svetovi

Dopaminski sistem je umeščen med dva sveta dražljajev: zunanji in notranji. Po eni strani dopamin modulira odziv organizma na dražljaje v okolju. V perspektivi okrepljenega učenja dopamina in nagrade (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997), dopamin kritično posreduje učenje o vrednosti dražljajev (stanje) in kateri so odzivi (dejanja) optimalni (Reynolds et al., 2001; Schultz, 2002; McClure et al., 2003; Daw in Doya, 2006; Dan in Carelli, 2007; Day et al., 2010; Flagel et al., 2010; Gan et al., 2010; Day et al., 2011). V perspektivi spodbude je poudarjeno, da dopamin obsega spodbujevalno vrednost, povezano z okoljskimi dražljaji, s čimer se spremeni stopnja, do katere dražljaji vplivajo na izbiro vedenja (Phillips et al., 2003; Berridge, 2004; Roitman et al., 2004; Cagniard et al., 2006b; Day et al., 2006; Cheer et al., 2007). V obeh primerih, čeprav mehanično zelo različno, dopamin modulira odziv organizma na dražljaje v okolju, zunanji svet.

Novejša dela so pokazala kompleksne interakcije med dopaminskimi in homeostatskimi sistemi, ki spremljajo in signalizirajo informacije o notranjem organizmskem okolju (Davis et al., 2010a; de Araujo et al., 2010; Figlewicz in Sipols, 2010; Opland et al., 2010; Vucetic in Reyes, 2010). Nevroni dopaminskih možganov izražajo receptorje za številne krožeče signale, povezane z homeostatskimi mehanizmi, vključno z leptinom, grelinom, oreksinom in insulinom (za obsežen pregled, Figlewicz in Sipols, 2010). Poleg neposrednega zaznavanja homeostatskih signalov dopaminska jedra prejemajo projekcije iz različnih substratov, povezanih z homeostatskimi nadzornimi mehanizmi, vključno s projekcijami hipotalamusa (Opland et al., 2010). Na splošno velja, da ti vnosi modulirajo proces nagrajevanja. Na primer, pogosto se predlaga, da cirkulirajoči leptin zmanjša aktivnost dopamina, kar zmanjša vrednost nagrajevanja hrane in posledično zmanjša čustveno vedenje (Morton et al., 2009; Davis et al., 2010a; Figlewicz in Sipols, 2010; Opland et al., 2010; Vucetic in Reyes, 2010). Natančna vloga teh homeostatskih vložkov ostaja sporna. Ključna točka pri tem je, da sistem dopamina prejme bistvene informacije o notranjem okolju in homeostatskem stanju organizma, s čimer ga postavi v položaj, da izkoristi znanje organizmov o svojem okolju v skladu z notranjimi potrebami in zahtevami; to je, da moduliramo vedenje, da bi optimizirali odnos med tema dvema svetovoma, notranjim in zunanjim, organizmom in svetom. Seveda so se v tem smislu vsi možgani razvili, da posredujejo med notranjim in zunanjim svetom, toda široke in razpršene projekcije dopaminskega sistema, skupaj z različnimi vnosi, ki se zberejo v njem, in njegovo očitno vlogo pri moduliranju širokega spektra vedenje in procesi, od motivacije do motoričnega izvrševanja, skupaj z visoko konzerviranostjo med vrstami, kažejo, da so se dejansko razvili, da igrajo nekaj temeljnega, ključnega pomena pri prilagajanju.

Dopamin: dajanje želje na proračun

Le malo jih bi trdilo, da dopamin združuje notranje in zunanje informacije za prilagoditev vedenja okolju in optimalno zadovoljevanje potreb organizma. Težko vprašanje je kako dopamin doseže to? To je, kaj je primarno efektor mehanizem, s katerim dopamin prilagaja obnašanje? Prevladujoči pogled, skoraj hegemoničen, je, da dopamin modulira procese nagrajevanja - ne glede na to, ali posreduje učenje o nagradi, izražanju spodbude ali kakšni kombinaciji obeh - in posledično oblikuje motivacijo: cilje in dejavnosti, ki jih organizem zasleduje, in energijo, s katero te se izvajajo. Kritično je lokus modulacije apetita: koliko nagrajevanja spodbuja njegovo zasledovanje.

Čeprav je veliko manj obravnavano, dopamin tudi modulira nivoje aktivnosti. V skladu s to modulacijo aktivnosti so Salamone in sodelavci že dolgo trdili, da lahko dopamin modulira oba napora proti cilju (Salamone et al., 1997, 2005, 2009a), kot tudi splošne ravni dejavnosti (Cousins ​​et al., 1993; Correa et al., 2002), opazovanja osrednjega pomena za trenutno hipotezo.

Trdili bomo, da dopamin ureja porabo energije, da bi uskladil obnašanje z energetskimi viri; to pomeni, da dopamin ne modulira želje, ampak ga postavlja v energetski proračun. V tem pogledu je razpoložljivost energije, ne nagrada, primarni dejavnik, ki vpliva na dopaminergično regulacijo vedenja. V naslednjih razdelkih bomo izdelali to hipotezo o upravljanju z energijo, da dopamin razpravlja o prvih efektorskih mehanizmih, s katerimi dopamin regulira porabo energije, sledi razprava o mehanizmih, s katerimi sistem dopamina uravnava porazdelitev energije z informacijami o nagradi. Po izdelavi hipoteze se bomo posebej osredotočili na alternativno predstavitev vloge dopamina pri debelosti.

Os I: ohranjanje-poraba

V naslednjih razdelkih bomo podrobneje opisali vlogo dopamina pri uravnavanju porabe energije v kontinuumu ohranjanja in izdatkov. Urejena poraba energije - tako splošna dejavnost kot prizadevanje za posamezne cilje - je po mnenju razvita, v osnovi neodvisna od nagrajevanja in je odvisna od razpoložljivih energetskih virov. Nagrado, bomo trdili, igra posebno vlogo pri določanju porazdelitev ali dodelitev odhodkov za energijo, ki jih predstavlja os raziskovanja in izkoriščanja, in so obravnavani v oddelku „Os II: raziskovanje-izkoriščanje“.

Dopamin in splošna aktivnost: preživite ali shranite?

Povišan dopamin je že desetletja povezan s povečano aktivnostjo. Zdravila, ki povečujejo sproščanje dopamina, kot so zaviralci ponovnega privzema amfetamina, kokaina ali dopamina, povečajo generalizirano delovanje pri ljudeh in glodavcih (\ tKelly, 1975; Mogenson et al., 1980; Beninger, 1983; Ahlenius et al., 1987; Carlsson, 1993; Xu et al., 1994; Sedelis et al., 2000; Correa et al., 2002; David et al., 2005; Viggiano, 2008; Charntikov et al., 2011). Uporaba D1 agonistov ali antagonistov se poveča in zmanjša aktivnost. Delujoča zdravila D2 delujejo post-sinaptično na srednjih živčnih nevronah v zaviralni, posredni poti; vendar pa tudi pred-sinaptično delujejo na dopaminskih in glutamatnih terminalih in kot avtoreceptorji na telesih dopaminskih celic. Posledica tega je, da bodo nizki odmerki quinpirola, agonista D2, zmanjšali aktivnost, ki verjetno zmanjšuje sproščanje dopamina z aktivacijo avtoreceptorja, medtem ko visoki odmerki quinpirole povečujejo aktivnost, verjetno z aktivacijo postsinaptičnih receptorjev D2, ki zmanjšujejo aktivnost inhibitorne, posredne poti (Lomanowska et al., 2004). Pri glodalcih so nekatere zasvojevalne droge, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja (npr. Morfij), povečale aktivnost, kar je verjetno posledica povečanega sproščanja dopamina (Koek et al., 2012). Zdravila, ki preprečujejo povečanje aktivnosti ponovnega privzema dopamina (Billes in Cowley, 2008; Young et al., 2010) in izraz DAT korelira z lokomotorno aktivnostjo. Miši z zmanjšano ekspresijo dopaminskega transporterja, ki povzroči povišan tonik dopamina, so hiperaktivni (Cagniard et al., 2006a).

Čeprav ni nobenega dvoma, da dopamin modulira splošno delovanje, je mehanizem, s katerim to počne, slabo razumljen. Dejstvo je, da ni splošnega okvira za konceptualizacijo, kaj, natančno, "splošna dejavnost" ali vzburjenje je na prvem mestu (Quinkert et al., 2011). Pri glodalcih se splošna aktivnost običajno meri z uporabo odprtega polja, tekaških koles ali monitorjev aktivnosti domačega kave. Razpravlja se o stopnji, do katere vsaka od njih odraža splošno raven dejavnostiDishman, 2008; Viggiano, 2008; Hesse et al., 2010; Garland et al., 2011). Odprto polje, na primer, lahko gledamo kot na merilo splošne dejavnosti, raziskovalnega vedenja ali »čustvenosti«.Wagner, 2005; Brené et al., 2007; Greenwood et al., 2011), je lahko zmedena s procesi nagrajevanja. Kljub temu pa povečanje dopamina poveča aktivnost na vseh treh ukrepih in obratno, zmanjšanje dopamina zmanjša aktivnost na vseh treh ukrepih (Ahlenius et al., 1987; Zhuang et al., 2001; Correa et al., 2002; Leng et al., 2004; Beeler et al., 2006, 2009; Dishman, 2008; Kitanaka et al., 2012).

Namesto gledanja na "splošno dejavnost" kot ločeno od ciljno usmerjenega, nagrajenega vedenja, bi alternativna perspektiva pomenila, da dopamin signalizira razpoložljivost energije in povzroča porabo energije, pa naj bo to usmerjeno v koristno, okrepljeno dejavnost, kot je vožnja koles (ali pritiska na vzvod), proti raziskovanju, kot je na prostem, ali pa se premikajo okrog dneva v kletki. Kot uporabniki psihostimulantov že desetletja potrjujejo: dopamin energizira. Učinek dopamina na generalizirano delovanje torej predstavlja temeljni učinek pri regulaciji porabe energije z uravnavanjem navzgor ali navzdol, koliko energije se porabi v vedenjski aktivnosti, neodvisno od tega, kako je ta aktivnost usmerjena: neodvisno od nagrade.

Dopamin in napor: koliko lahko privoščim?

Literatura je polna dokazov, da povečan dopamin povečuje prizadevanja za uresničevanje ciljev, kar je kanonsko ponazorjeno z večjo učinkovitostjo v naprednih paradigmah razmerja, kjer se po vsaki zasluženi nagradi stroški vsakega nadaljnjega nagrajevanja povečajo (Hodos, 1961). Zgodovinsko gledano je bil napor, ki ga oseba opravi v testu progresivnega razmerja, razumljen kot merilo okrepitve učinkovitosti: to je, kako težko delam je merilo o tem, kako dragoceno ali spodbudno je nagrada (Madden et al., 2007a,b). To je podobno oceni vrednosti nečesa glede na ceno, ki jo je nekdo pripravljen plačati.

Vendar pa mejna vrednost implicitno meri določitev stroškov in koristi (Salamone et al., 2009a). Čeprav dopamin prispeva k tej tekoči določitvi, njegova vloga ostaja nejasna (Salamone et al., 1997; Roesch et al., 2007; Day et al., 2010, 2011; Ostlund et al., 2010). Po eni strani, kot je poudarjeno v teoriji spodbujevalnih poudarkov, lahko dopamin izboljša spodbujevalne lastnosti dražljajev, povezanih z nagrado, in v bistvu poveča zaznano stimulacijo. koristi (Berridge, 2007; Gan et al., 2010). Po drugi strani pa Salamone in sodelavci trdijo, da dopamin zmanjšuje občutljivost na stroške in s tem zmanjšuje stroški komponenta (Salamone, 2011, Poglej tudi Phillips et al., 2007). V obeh primerih je rezultat povečano prizadevanje za nagrajevanje, ki izhaja iz spremenjenega določanja stroškov in koristi, ki ga opazimo kot povišano mejo. V konvencionalni paradigmi progresivnega razmerja je te dve možnosti težko razbrati, saj bi vedenjski izid izgledal enako: večji napor in odziv. Zgoraj opisane študije kletk na domu pa lahko razlikujejo med tema dvema alternativama. Če bi povečan dopamin povečal občutljivost za nagrajevanje, povzročal večjo željo in reguliral apetitivno motivacijo, bi pričakovali večjo porabo in večjo naklonjenost bolj nagrajenim živilom. Tudi nismo opazili. Namesto tega smo opazovali podobne izbire glede porabe, preferenc in vedenjskih vzorcev, vendar preusmeritev v strategijo iskanja hrane za večjo porabo energije. Vendar pa bi bilo napačno reči, da so miši DATkd neobčutljiv stroškov; prilagodijo svojo porabo in napor kot odgovor na naraščajoče stroške, tako kot divji tip miši. Poleg tega, v poceni dragih vzvoda prehod paradigme, če vzvodi narediti ne stikalo, miši DATkd raje cenijo poceni vzvod, enako divjemu tipu. Bolj kot se zdi, da povečana količina dopamina spremeni strategijo iskanja hrane v večjo porabo energije.

Pri določanju optimalnega kompromisa med stroški in koristmi sta oba dejavnika odvisna od situacije. Po eni strani je korist odvisna od potrebe. Hrana za pelete bo veliko bolj dragocena in motivacijska za lačno miško kot pa za eno. Vloga, ki jo ima motivacijsko stanje pri določanju nagrajevanja in krepitve, ima dolgo zgodovino v psihologiji in nevrologiji (Berridge, 2004) in je aktivno področje preiskave (Dayan in Balleine, 2002; Balleine, 2005; Fontanini in Katz, 2009; Haase et al., 2009). Vendar je veliko manj cenjeno, da je lahko tudi ocena stroškov odvisna. Natančneje, stroški, povezani z morebitnimi izdatki, so odvisni od razpoložljivih sredstev. Strošek letališkega hot doga v vrednosti $ 12.00 ne ocenjuje isti direktor milijonarjev in slab diplomant. Pri glodalcih se lahko uporabljajo podobni nepredvideni viri. Stroški zakasnitve so lahko na primer pomembnejši, če je na voljo le omejen čas (npr. V enournih operacijskih sejah) za pridobitev nagrad. Podobno so lahko stroški, povezani z pritiski na vzvod, odvisni od splošne razpoložljivosti energije za miško. Če torej dopamin zmanjša stroškovno občutljivost, obstajata dve interpretaciji. V prvem primeru se stroškovna občutljivost zmanjša glede na koristi; ko se primerjajo stroški in nagrada, dopamin zmanjša stroškovni dejavnik, da bi podprl nagrado (funkcionalno enakovredno povečanju spodbujevalne vrednosti). V drugem primeru dopamin modulira občutljivost na stroške glede na razpoložljive vire. Če je energija obilno na voljo, se stroški napora znižajo.

Tako trdimo, da je dopaminsko uravnavanje napora neodvisno od vrednosti nagrade; to pomeni, da učinki dopamina na napor odražajo neposredno modulacijo porabe energije glede na razpoložljive vire energije in ne posredne posledice modulacije kompromisa med stroški in nagrado. Kot dopamin povečuje porabo energije na splošno, kot smo že omenili zgoraj, tako povečuje porabo energije - ali energijo pri doseganju ciljev - pri določenih dejavnostih, spet trdimo, neodvisno od vrednosti nagrajevanja: če imate energijo, jo uporabite.

Os II: raziskovanje-izkoriščanje

V naslednjih razdelkih trdimo, da nagrada služi osrednji funkciji v upravljanju energije, ki jo upravlja dopamin distribucija porabe energije, ki jo predstavljamo z osjo raziskovanje-izkoriščanje (slika 3) 1). S tega vidika naucene vrednosti nagrajevanja dolocajo relativno koristnost razlicnih dejavnosti; kar je bistveno zajeto v tej osi, je stopnja na katere te vrednosti (in kontrast med njimi) dejansko pristransko oblikujejo in oblikujejo vedenjske izbire. V te osi smo vključili učne in spodbujevalne perspektive, ki dokazujejo, da fazni dopamin posreduje spoznavanje in posodabljanje nagradnih vrednot, kot je splošno znano, tonik Dopamin, kot kažejo spodbujevalni pogledi, obsega vpliv teh vrednot na vedenjsko izbiro, izražanje naučenih vrednot. To spodbujevalno skaliranje formalno preoblikujemo kot funkcijo pri učenju za okrepitev, ki ureja stopnjo, do katere predhodno učenje nagrajevanja odstopa od izbire; to pomeni, koliko se uveljavljeno učenje izkorišča. To funkcijo dodeljujemo toničnemu dopaminu in ga konstruiramo kot regulacijo varčnost; to je ureditev varčnosti porabe energije.

Dopamin in izbira ciljev: izdelava modrih odločitev pri porabi energije

Varčnost posameznikovih izdatkov je odvisna od razpoložljivih virov. Bogati osebi ni treba prepirati približno tisoč dolarjev, revni pa mora šteti penije. Podobno tudi živalim, ki živijo v energijskih okoljih, ni treba skrbeti za varčevanje z energijo, medtem ko morajo živeti v pomanjkanju energijo razumno. Tako upravljanje z energijo ne vključuje le določanja celotne velikosti porabe energije, kot je bilo obravnavano zgoraj, temveč tudi njeno dodelitev določenim dejavnostim.

Izhajamo iz predpostavke, da je, ko je energija na voljo, poraba energije prilagodljivo ugodna zaradi dveh glavnih razlogov. Prvič, številne študije so pokazale, da fizična aktivnost znatno prispeva k zdravju in dolgoživosti (Holloszy et al., 1985; Samorajski et al., 1985; Paffenbarger et al., 1986; Holloszy, 1988; Helmrich et al., 1991; Greendale et al., 1995; Booth et al., 2000; Alevizos et al., 2005; LaMonte et al., 2005; Warburton et al., 2006; Gaesser, 2007; Huffman et al., 2008; Hawley in Holloszy, 2009; Mercken et al., 2012). V razmerah pomanjkanja se morajo živali truditi, da bi našle hrano; v pogojih obilja pa ne. Sistem, ki bi povečal porabo energije kot odziv na pogoje obilja, bi ohranil raven aktivnosti in zdravje, vsaj preprečil, da bi žival postala debela, počasna zaloga za plenilčevo večerjo. Poleg tega, če je energija na voljo, lahko z raziskovanjem pridobimo informacijsko prednost, ki živalim omogoči, da se bolj celovito naučijo svojega okolja, informacij, ki bi jih lahko izkoristili v prihodnosti (Behrens et al., 2007). Ko je energija na voljo, obstaja logika za spodbujanje izdatkov in vedenjsko raziskovanje. Nasprotno pa mora žival, kadar je energije malo, ohraniti svojo energijo in kar najbolje izkoristiti svoje znanje o okolju. V hipotezi, ki se tukaj razvija, vloga dopamina v procesih nagrajevanja izhaja kot mehanizem za razporejanje energije za določene dejavnosti in dražljaje.

Za optimalno dodeljevanje energije sta potrebni dve primarni funkciji. Prvič, organizem mora najprej določiti vrednost dražljajev in dejanj. Drugič, organizem mora določiti, v kolikšni meri naj se te vrednosti upoštevajo pri odločanju o obnašanju: kako skromen ali “cenovno zavesten” bi moral biti izdatek? Dve krovni pogledi na dopamin in nagrado, učenje o okrepitvi in ​​hipoteze o spodbujevalni poudarki zagotavljajo ti dve funkciji. V spodnjih razdelkih preučujemo obe funkciji in njihov prispevek k osi raziskovanje-izkoriščanje (slika 3) 1) oddanih v smislu TD modelov učenja.

Dopamin in okrepitev učenja: vrednostno računovodstvo

Kot je navedeno v uvodu, je lahko izraz »nagrada« dvoumen. Tu sprejmemo informacijsko perspektivo in opredelimo nagrado kot pozitivno ovrednoteno informacijo o izidu. Primarno vprašanje, ki ga je treba obravnavati, je, kakšno vlogo igra dopamin pri povezovanju zgodovine nagrajevanja z prihodnjimi odločitvami. Z okrepitvijo učnih perspektiv trdijo, da dopamin modulira kortikostriatno plastičnost kot odziv na nagrado, tj. Pozitivno informacijo o izidu, s čimer posreduje učenje. o spodbude in dejanja, ki so dragocena. Motivacijski pogledi, zlasti spodbujevalne, kažejo, da dopamin modulira izraz predhodno naučenih vrednosti (spodbuda). Sedanja hipoteza zajema oba znotraj TD učnega okvira.

Časovni modeli razlik so razred učnih algoritmov za ojačanje, ki so bili uspešno uporabljeni za razumevanje, kako živčni substrati, kot so dopamin in bazalni gangliji, posredujejo vedenje, ki ga opazujemo z okrepitvijo. V okviru teh modelov so dražljaji in dejanja dodeljeni »vrednosti«, ki vključuje vse pričakovane prihodnje nagrade, povezane s temi dražljaji ali ukrepi. Ko se čas odvija in se žival premika postopno naprej v času, napreduje skozi zaporedna stanja (tj. Konfiguracije dražljajev, dejanj, nagrad), pri vsakem koraku naprej predhodno napoved (t - 1) se primerja s tem, kar je bilo dejansko prejeto v času t plus preostale pričakovane nagrade v prihodnosti, to je ocenjena vrednost na t. Če obstaja neskladje, imenovano napaka napovedi, je predhodna vrednost pri t - 1 se prilagodi tako, da bo, ko se bo to stanje ponovilo, bolj natančno. Ko se žival premakne naprej v čas t + 1, pojavil se bo isti postopek, tokrat prilagajanje predvidene vrednosti t s primerjavo z dejansko nagrado pri t + 1 plus prihodnja pričakovana vrednost t + 1 in tako naprej. Ime TD nastane zato, ker se celotno zaporedje držav, vsaka s svojo lastno napovedjo vrednosti »preostale« prihodnje nagrade, prilagodi korak za korakom. Prav ta zbirka vrednot, povezanih z različnimi stanjami - dražljaji in dejanja - omogoča natančno napovedovanje prihodnje nagrade. Skratka, to je algoritem, ki olajša učenje pri poskusih in napakah, kjer je žival vedno, kot je bilo, v medijih res, in natančna ocena vrednosti posameznih dražljajev in dejanj se sčasoma postopoma povečuje z izkušnjami.

Časovni modeli razlik imajo dve ključni funkciji. Najprej se učijo. Kot je opisano zgoraj, z uporabo pravila posodabljanja, ki temeljijo na napakah napovedi, prilagodijo predhodne vrednosti, povezane z dražljaji in dejanji. Drugič, sprejemajo odločitve. To pomeni, da ko imate nabor vrednosti, obstaja pravilo za uporabo teh vrednosti pri izbiri dejanja. Ti dve funkciji sta povezani z dvema parametroma, ki sta splošno znani kot alfa, hitrost učenja in beta, »temperatura«. Stopnja učenja določa, v kolikšni meri nove informacije spreminjajo uveljavljene vrednosti, tako tehtajo nove informacije proti starim in vzpostavljajo "okno pozabljanja". Parameter temperature določa stopnjo, do katere informacije trenutne vrednosti (tj. Zgodovina nagrajevanja) nagibajo k izbiri dejanj, pogosto „raziskovanje-izkoriščanje“.

Znatni dokazi podpirajo vlogo dopamina pri posredovanju učenja za okrepitev in kortikostriatalni plastičnosti, ki jih tukaj ne bomo pregledali (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Reynolds in Wickens, 2002; Schultz, 2002, 2010; Cannon in Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto et al., 2007; Redish et al., 2007; Robbins in Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Dayan in Niv, 2008; Kheirbek in sod., 2008, 2009; Redgrave et al., 2008; Kurth-Nelson in Redish, 2009; Lovinger, 2010; Lüscher in Malenka, 2011). Ta učna funkcija je bila v prvi vrsti povezana s fazno aktivnostjo dopamina, ki deluje v časovnem obdobju milisekunde in se ne domneva, da predstavlja neposredno nagrado. Namesto tega, če izhajamo iz TD učenja, kot je opisano zgoraj, verjamemo, da fazni dopamin kodira napake napovedi. S signaliziranjem nepričakovane nagrade ali neuspeha pričakovane nagrade (Schultz et al., 1997; Schultz, 2007; Flagel et al., 2010; Brown et al., 2011; Day et al., 2011), fazni dopamin posodablja vrednosti, povezane z dražljaji in delovanjem, s spreminjanjem sinaptičnih uteži s svojimi učinki na kortikostriatno plastičnost. V okviru sedanje hipoteze sprejemamo in vidimo to funkcijo faznega dopamina v posodobitveni vrednosti kot, na neki način, računovodsko funkcijo: dopamin ne določa, ustvarja ali poljubno meri vrednosti, ampak funkcionalno zagotavlja učni signal za spreminjanje učenja, da natančno odraža učni signal. vrednost, povezano z dražljaji in dejanji. Preprosto povedano, ta funkcija dopamina poskuša "dobiti vrednostno pravico": temeljna značilnost vsakega uspešnega proračuna je, da številke postanejo pravilne. To pomeni, da zelo podrobne in mehanične funkcije dopamina pri učenju krepitve omogočajo živali spoznavanje svojega okolja v redu bolje razporediti in izkoristiti razpoložljivo energijo.

Dopamin in spodbujevalni poudarek: Dodelitev proračunskih sredstev za energijo

Nasprotno pa je pogled na spodbujevalni vidik dopamina trdil, da dopamin obsega Vpliv spodbude, povezane z nagrajevanjem vedenjske izbire (Cagniard et al., 2006b; Berridge, 2007). To pomeni, da dopamin modulira stopnjo, do katere je spodbujevalna vrednost povezana s spodbujevalnim vedenjem. Na splošno se povečan dopamin obravnava kot povečanje spodbude in povečanje čustvenega vedenja; To pomeni, da povzroča večjo "željo". To stališče je skladno z desetletji literature, ki kaže povečane rezultate dopamina na povečano prizadevanje za cilj in napor, kot je bilo obravnavano zgoraj. V bistvu bi to lahko konceptualizirali kot povečano izkoriščanje nagrajevanja: vrednost nagrajevanja ima večjo pristranskost pri izbiri vedenja. Če pa povečanje dopamina povzroči povečano izkoriščanje, bi bilo logično pričakovati, da bi zmanjšanje dopamina povzročilo večje raziskovanje; to je vedenje manj nagrajevanjem. Po naših podatkih pa podatki niso pokazali povečanega raziskovanja kot posledice zmanjšanega dopamina. Namesto tega je bilo zmanjšanje dopamina stalno povezano z zmanjšano aktivnostjo in raziskovalnim vedenjem. V zgoraj opisani študiji kletke za prilagodljivost obnašanja smo ugotovili, da je povečanje dopamina zmanjšalo povezavo med zgodovino nagrajevanja in izbiro, pri čemer je dalo prednost raziskovanje, ne izkoriščanje, v skladu z desetletji odprtih študij, ki kažejo povečano raziskovalno aktivnost kot posledico povečanega dopamina (npr. Zhuang et al., 2001). Skladno s trenutno hipotezo, zadnje računalniško delo Humphriesa in njegovih sodelavcev (Humphries in sod., 2012) dokazujejo, da tonik dopamin lahko uravnava kompromis med raziskovanjem in izkoriščanjem. V svojem modelu so učinki dopamina na ta kompromis zapleteni in odvisni od koncentracije, vendar kažejo, da lahko visoki dopamin povzroči raziskovalno vedenje.

Predlagamo, da pogled na spodbujevalni vidik dopamina, kjer dopamin obsega stopnjo, do katere vrednost nagrajevanja vpliva na vedenjsko izbiro, zajame kritični efektorski mehanizem pri dopaminergičnem upravljanju porabe energije. S prilagajanjem ravnovesja med raziskovanjem in izkoriščanjem dopamin ureja varčnost porabe energije. V nasprotju s sedanjimi teorijami o spodbujevalnih značilnostih pa trdimo, da dopamin deluje približno v nasprotni smeri od tistega, kar se na splošno razume: \ t raziskovanje; to je zmanjšala pristranskost izbire obnašanja z vrednostjo nagrajevanja, čeprav kot delo Humphriesa et al. (Humphries in sod., 2012) dokazuje, da je natančno delovanje te funkcije dopamina zapleteno. Povečanje napora pri zasledovanju nagrajevanja, ki ga opazimo z okrepljeno funkcijo dopamina, se v tem pogledu ne pojavlja kot posledica povečane vrednosti nagrajevanja, ampak kot posledica dopaminergičnega signala porabiti energije in biti manj varčna pri doseganju ciljev.

Čeprav (s faznim) dopaminom prispeva k učenju o vrednosti, območju vertikalnih osi na sliki s svojo vlogo pri učenju ojačanja \ t 1 ne predstavlja vrednosti po sebi, od manjše do večje vrednosti, vendar stopnja, do katere so določene vrednosti pristranskosti ali neposredno vedenjska izbira, ki sega od kontinuuma, ki močno vpliva na izbiro (izkoriščanje) do minimalnega vpliva (raziskovanje). To bi se lahko razumelo kot osnokalna os, kjer večje izkoriščanje poveča nagrado za porabljeno energijo, medtem ko zmanjšano izkoriščanje olajša raziskovanje in večjo porabo energije.

Kako in v kolikšni meri naučene vrednote usmerjajo vedenjske izbire, je očitno odvisno od številnih dejavnikov, najbolj očitno motivacijskega stanja organizma, "bdenja" v "spodbudnosti-opaznosti", ob upoštevanju notranjega okolja organizma. The zunanja treba upoštevati tudi okolje, zlasti razpoložljivost nagrad, zlasti energijo. Kot je navedeno zgoraj, bogastvo okolja določa, kako varčna mora biti žival s svojimi izdatki za energijo in koliko mora čim bolj izkoristiti predhodno učenje. Niv et al. (2007) so predlagali, da tonik dopamin kodira povprečno nagrado v daljšem časovnem obdobju, formalizacijo, ki povezuje relativno številčnost ali pomanjkanje nagrad v okolju z vedenjsko močjo. V modelu, ki ga je predlagal Niv, višja povprečna nagrada povzroča večjo vedenjsko moč za zmanjšanje oportunitetnih stroškov; to je bolj bogato okolje, bolj se izgublja zaradi neaktivnosti, barvito opisano kot »strošek lenobe«. S posebnim poudarkom na razpoložljivosti energije se strinjamo, da tonik dopamin signalizira številčnost ali pomanjkanje energije v okolju. čez čas. Vendar pa v sedanjem pogledu, namesto da bi povečali moč, povezano z dopaminom kot spodbudo za večje izkoriščanje, da bi zmanjšali oportunitetne stroške, menimo, da povečan dopamin odraža številčnost energije in povzroča večjo porabo energije, vendar manj izkoriščanje; to je manj varčno obnašanje energije, ki daje prednost raziskovanju (vendar ne neaktivnosti).

Končno je splošno znano, da so lahko naučene vrednosti del ciljno usmerjenega ali navadnega sistema (Daw et al., 2005; Balleine et al., 2007), pogosto povezane z dorsomedialnim in dorzolateralnim striatumom (Yin in Knowlton, 2006; Balleine in O'Doherty, 2010). V modelih TD ​​je slednji oddan kot »cache« ali »model-free« sistem, kjer je vrednost dražljajev in dejanj nedoločljiva; to pomeni, da način pridobivanja teh vrednosti ni na voljo za proučitev. Nasprotno pa je ciljno usmerjeno obnašanje povezano s sistemi, ki temeljijo na modelu, pri čemer sta "drevo" držav in njihova pripadajoča vrednost izrecno predstavljeni tako, da lahko žival namerno išče drevo in ugotovi, kako je vrednost na katerem koli listu pridobljena in ovrednotena. te vrednosti proti trenutnim motivacijskim stanjem. V nasprotju s tem pa je navada ali sistem predpomnilnika neobčutljiv na motivacijsko stanje, čeprav je pomembno, da ni neobčutljiv na novo učenje (Balleine in O'Doherty, 2010). Prav zato, ker predpomnjene vrednosti ni mogoče „preučiti“ glede na trenutne cilje, se običajno obnašanje, ki temelji na predpomnjenih vrednostih, oddaja kot odziv na predstavitev dražljajev tudi v odsotnosti motivacije, dokler se predpomnjena vrednost ne spremeni. V modelih TD ​​temperaturni parameter prilagodi stopnjo, do katere vrednoti pristranskost, ne glede na vir teh vrednosti, tj. Ali so del predpomnilnika, brez modela ali sistema, ki temelji na modelu. Postavlja se torej vprašanje, ali dopaminska regulacija raziskovanja-izkoriščanja, predlagana tukaj, velja tako za sistem navade kot za ciljno usmerjen sistem, vprašanje, na katero ne moremo odgovoriti. V kolikor lahko zmanjšan dopamin povzroči izkoriščanje, varčnost in ohranjanje, povečanje nadzora nad predhodnim učenjem ima nad vedenjem, nagrajevanjem / energijo, slabim okoljem in hipodopaminergijo lahko s povečanjem vpliva uveljavljenega učenja in vrednot na vedenje poveča nadzor, ki ga izvaja navada sistemih, čeprav to jasno zahteva nadaljnje preiskave.

Dopamin in preusmeritev odhodkov za energijo: ponovno preverjanje poti GO in NOGO

Primarni cilj dopamina, ki je v veliki meri povezan z vlogo dopamina pri nagrajevanju in nadzoru motorike, je striatum (Albin et al., 1989, 1995; Alexander et al., 1990; Mink, 1996; Everitt in Robbins, 2005; Cagniard et al., 2006b; Balleine et al., 2007; Nicola, 2007; DeLong in Wichmann, 2009; Wise, 2009; Haber in Knutson, 2010; Humphries in Prescott, 2010; Sesack in Grace, 2010). Striatum je glavna vstopna točka za kortikalne vhode (Bolam et al., 2000), ki se obdelujejo preko bazalnih ganglij, ki se sčasoma vrnejo v skorjo, in vključujejo dobro znane kortikostriatne zankeAlexander et al., 1990; Alexander in Crutcher, 1990; Alexander, 1994; Middleton in Strick, 2000; Haber, 2003; Lehéricy et al., 2005). Kortikostriatna obdelava poteka prek dveh vzporednih poti (razen hiperdirektne poti), neposrednih in posrednih, ki olajšujejo in zavirajo kortikostriatno pretok (Albin et al., 1995; Mink, 1996), včasih imenovanih poti GO in NOGO (Cohen in Frank, 2009). Pot GO pretežno izraža D1, medtem ko NOGO izraža D2 (Surmeier et al., 2007) tako, da povečanje aktivnosti dopamina poveča aktivnost v olajševalni GO poti in zmanjša aktivnost v zaviralni NOGO poti. Nasprotno pa zmanjšani dopamin povzroči manjšo aktivnost GO in povečano aktivnost NOGO, kar je osrednja ideja klasičnih modelov upočasnitve motorja pri Parkinsonovi bolezni (Albin et al., 1989; Mink, 1996). Klasična funkcionalna razlaga za to arhitekturo dvojne poti je »osredotočena izbira«, ideja, da GO-pot izolira in olajša izbrano motorno delovanje, medtem ko pot NOGO zavira konkurenčna dejanja in tuji hrup, kar omogoča čisto izvedbo dejanj (Mink, 1996).

Ta ista arhitektura pa se lahko razume kot efektorski mehanizem za uravnavanje porabe energije. S premikom ravnotežja med potmi GO in NOGO dopamin uravnava celotni pretok kortikostriatnega sistema in modulira njegovo selektivnost (Beeler, 2011). Natančneje, povečan dopamin podpira GO-pot in zmanjšuje pot NOGO. Posledica tega je večja skupna kortikostriatalna pretočnost in večje raziskovanje, saj se potencialne aktivnosti, ki so predstavljene pri vnosu kortikostriatala v pot GO, soočajo z manjšim nasprotovanjem v zaviralni poti NOGO, kar zmanjšuje omejitve pri izbiri ukrepov. Nasprotno, ko se zmanjša dopamin, je večja zaviralna, NOGO aktivnost, ki povzroči splošno manjšo prepustnost kortikostriatov in večje izkoriščanje, saj morajo biti ukrepi, izbrani na poti GO, dovolj močni, da premagajo zaviralni vpliv poti NOGO (za učne perspektive na to, glej Frank et al., 2009). To je osnova za razumevanje, kako lahko povišan dopamin povečanje celotne dejavnosti zmanjša selektivnost te dejavnosti, tj. povečanje porabe energije in raziskovanje. Nasprotno bi zmanjšan dopamin zmanjšal splošno aktivnost, vendar bi povečal selektivnost, kar bi povzročilo zmanjšanje porabe energije in povečalo izkoriščanje (Slika 2). Podrobnejša razprava o vlogi (-ih) dopamina pri moduliranju prepustnosti kortikostriatov je na voljo drugje (Beeler, 2011). Takšna arhitektura dvojnih poti torej predstavlja potencialno osnovo za modulacijo porabe energije po obeh opisanih oseh: reguliranje celotne, posplošene dejavnosti (z varčevanjem) na eni strani in reguliranje stopnje, do katere predhodno učenje o nagradi izkoriščajo osi raziskovanja in izkoriščanja.

 

Slika 2. Vloga neposredne in posredne modulacije kortikostriatnega pretoka pri uravnavanju porabe energije. Striatum modulira kortikalno obdelavo preko kortikostriatalnih-talamokortikalnih zank skozi bazalno gangijo preko dveh poti, neposrednega, nigrostriatalnega ("GO") in posrednega, striatopalidnega ("NOGO"), ki izražajo pretežno D1 in D2 receptorje za dopamin. Delovanje na D1 v GO poti (rdeča tonirana škatla), dopamin zavira kortikostriatno pretočno lajšanje, medtem ko dopaminska aktivacija D2a zavira NOGO pot (modra tonirana škatla), kar tudi olajša aktivnost z zaviranjem inhibitornega vpliva posrednega. Nasprotno pa zmanjšanje dopamina zmanjša razgradnjo D1, ki jo povzroči GO-pot, in D2 posredovano zaviranje poti NOGO, ki obe služita za omejitev kortikostriatalne prepustnosti. Ti učinki dopamina so prikazani z zelenimi puščicami za poti GO, kar kaže na olajšanje kortikostriatalne pretočnosti in rdečih stopenjskih puščic za pot NOGO, ki kaže inhibicijo kortikostriatalne prepustnosti. Posledice povečanega in zmanjšanega dopamina na izdatke in porazdelitev energije so povzete v nadaljevanju, pri čemer se dve osi (ohranjanje in poraba in raziskovanje izkoriščanja) na enem samem merilu omejevalne uporabe energije (omejeni izdatki osredotočajo na izkoriščanje informacij o nagradi) v primerjavi z ekspanzivna poraba energije (visoka poraba, ki se liberalno razporedi na vedenjske dejavnosti, tj. raziskovanje), kjer je restriktivna raba energije predstavljena z modro in obsežno rabo energije z rdečo.

Dopamin in njegovi različni cilji: orkestracija ali evolucijski Bric-a-Brac?

V prejšnjem razdelku se osredotočamo na dopaminska dejanja v striatumu, ki je široko zasnovan kot primarni substrat za učenje okrepitve in vpleten v motivacijo in motorični nadzor. Dopamin pa se v glavnem razprostira po možganih, pri čemer so pomembne napovedi, na primer, na prefrontalni korteks. Poleg tega so poleg široko preučenih nigrostriatalnih in mezoakumbenskih poti, ki segajo v hrbtni in ventralni striatum in so povezane z motorično kontrolo in navado ter motivacijo, je veliko manj raziskanih jeder dopamina, vključno s tistimi, ki so povezane s hipotalamusom, lahko (ali pa tudi ne) prispeva k upravljanju energije na različne načine. Razvoj hipoteze o dopaminskem in energetskem upravljanju zahteva spraševanje, kako lahko modulacija dopamina pri različnih ciljih prispeva k usklajenemu upravljanju energije. Na tej točki ne moremo razumno špekulirati o tem vprašanju.

Razmislek o tem vprašanju pa sproža vprašanje, ali res obstaja neka prevladujoča "funkcija" dopamina? Ali pa je dopamin pridobil različne, nepovezane funkcije, tako da pojem najdbe "funkcije" dopamina predstavlja bedasto opravilo: morda so se dopaminske funkcije, ki jih danes opažamo, razvile kot mešanica, evolucijski bric-a-brac, oportunistična zbirka naključnih prilagoditev . Iz literature se dobi občutek, da tam mnogi verjamejo is splošna, velika funkcija dopamina - najpogosteje, "nagradna" obdelava, v neki obliki ali v neki drugi obliki. Zdi se, da ni nerazumno misliti, da kot funkcija nevrotransmiterja razvija in preoblikuje evolucijo, se te elaboracije pojavljajo kot variacije na temo, nadaljnje izboljšanje neke funkcije, ki je že podelila prilagodljivo sposobnost. Tudi če se takšen pojem dokončno izkaže za napačen, išče "skupno nit" med na videz raznoliko, nepovezane funkcije, lahko zagotovijo globlji vpogled v to, kako te navidezno različne funkcije medsebojno delujejo in prispevajo k vedenjski prilagoditvi. »Mediatorna nagrada«, tako široka in dvoumna, kot je ta, je služila kot ta skupni imenovalec v večini literature in je prinesla bogate rezultate. Tu predlagamo alternativno, krovno funkcijo, upravljanje z energijo.

Če se vrnemo k vprašanju, kako lahko dopaminsko delovanje na različnih nevronskih substratih prispeva k upravljanju energije, lahko vprašanje odrazimo le z vidika naše hipoteze. Upravljanje z energijo je temeljni biološki proces, podobno kot reprodukcija, rast in odziv na stres, in zahteva usklajeno aktivnost na več substratih kot odziv na zunanje razmere na način, ki morda nagradi dogodek v zunanjem svetu. Ta usklajena orkestracija več substratov za en cilj ali namen je značilna za hormone, kot so reproduktivni ali stresni hormoni. Glede na difuzne projekcije in učinke dopamina na več ciljev je skušnjava sprejeti idejo, da je dopamin morda razvil hormonsko podobno funkcijo, da usklajuje več nevronskih substratov in orkestrira vedenje, ki je optimalno prilagojeno prevladujočemu energetskemu okolju, v katerem se organizem znajde. Čeprav res široko in špekulativno (ampak glej Ugrumov et al., 2012), zanimivo je torej vprašati, kako bi lahko modulacija dopamina v hrbtni proti ventralnemu striatumu ali v prefrontalnem korteksu v primerjavi s hipotalamusom predstavljala koordinacijo različnih nevralnih substratov z različnimi funkcijami v smeri enega cilja, prilagajanje vedenja energiji okolje, v katerem mora organizem uresničiti svoje preživetje.

Dopamin in debelost: alternativna perspektiva

V zadnjih letih se je povečala osredotočenost na vlogo dopamina pri debelosti, pri čemer je bilo več pomembnih dokumentov, ki kažejo na prekomerno uživanje na odvisnost od hrane (Volkow in Wise, 2005; Trinko et al., 2007; Avena et al., 2008; Corwin in Grigson, 2009; Dagher, 2009; Davis in Carter, 2009; Ifland et al., 2009; Pelchat, 2009; Johnson in Kenny, 2010; Volkow et al., 2010). Te teorije se osredotočajo na vlogo dopamina pri posredovanju nagrajevanja, kar nakazuje, da so v sodobnih zahodnih kulturah, v katerih so na voljo zelo okusna živila, ta okusna živila delujejo podobno kot zlorabe drog in povzročajo povečano "željo", ki vodi do izgube nadzora kljub temu, kot odvisnik, posamezne namere za omejitev vnosa kalorij (Berridge et al., 2010; Berthoud et al., 2011). Obstajata dve nasprotni stvari (Davis et al., 2007; Davis in Carter, 2009). V prvem, povečal dopaminergična funkcija, ki izhaja iz naraščajoče ojačitve, povezane z okusno hrano, vodi k povečani motivaciji, ki preglasi normalno homeostatsko kontrolo (Finlayson et al., 2007; Zheng et al., 2009; Avena in Bocarsly, 2011). V bistvu izgubimo nadzor nad resnično okusno hrano, učinek, za katerega verjamemo, da je posredovan s trajno prekomerno aktivacijo dopamina. V nasprotju s tem je bila predlagana hipoteza o „pomanjkanju nagrajevanja“, v kateri a primanjkljaj v funkciji dopamina povzroči zmanjšanje nagrajevanja, ki povzroča prekomerno porabo, ker oseba ali žival poskuša "zapolniti nagrado za praznino" (Wang et al., 2004; Geiger et al., 2009; Kenny, 2010).

V okviru trenutne hipoteze trdimo, da povečanje dopamina olajša večjo porabo energije in raziskovanje, tj. manj pristranskost izbire obnašanja z nagrajevanjem, dajanje prednosti manj shranjevanju energije in zagotavljanje zaščite pred debelostjo, skladno z dobro znanim učinkom psihostimulantov pri povzročanju izgube teže (Vanina et al., 2002; Leddy et al., 2004). Nasprotno pa zmanjšan dopamin povzroča varčevanje z energijo in izkoriščanje, tj. V tem primeru se porabi energije in skladiščenju daje prednost, kar povzroči prenajedanje in pridobivanje teže. V nasprotju s psihostimulanti so bili antipsihotiki, ki antagonizirajo dopamin (predvsem D2), že desetletja dosledno povezani s povečanjem telesne teže (Allison in Casey, 2001; Vanina et al., 2002), čeprav natančni mehanizmi ostajajo negotovi.

Leptin, insulin in dopamin: usklajevanje virov in izdatkov

Opazovanje zmanjšane funkcije dopamina pri debelosti, zlasti zmanjšano izražanje receptorjev D2, je ustvarilo hipotezo o pomanjkanju nagrajevanja (Blum et al., 2000, 2011) pri katerih prekomerno porabo spodbuja poskus nadomestitve zmanjšanega signala za nagrado. V hipotezi, predlagani tukaj, bi te podatke reinterpretirali. Ko je funkcija dopamina zmanjšana, to daje prednost varčevanju z energijo in izkoriščanju informacij o nagradah: to je, „porabi in premakni čim manj,“ očiten recept za debelost.

Motivacijska disociacija: potreba brez "želenja"

Desetletja elegantnega dela so nedvomno pokazala, da krožeči hormoni, ki signalizirajo oskrbo z energijo, zlasti inzulin in leptin, prispevajo k regulaciji porabe in telesne teže z delovanjem na centralni živčni sistem. Figlewicz in Sipols, 2010 za odličen pregled]. V skladu s svojo vlogo pri posredovanju homeostatske energetske bilance, leptina in insulina delujejo na več tarč v hipotalamusu, ki sodelujejo pri uravnavanju krmljenja, vključno z NPY, POMC, α-MSH in AgRP (Figlewicz in Sipols, 2010). Te ugotovitve so skladne s teorijami motivacije za zmanjšanje porabe, kjer primanjkljaj ali presežek energije spodbuja ali zavira porabo.

Dramatično povečanje debelosti v zadnjih letih (Ford in Mokdad, 2008) pa se zastavlja vprašanje, zakaj ti homeostatski mehanizmi očitno ne uspejo. Splošno je verjetno, da sistemi dopaminskih srednjih možganov, ki posredujejo spodbujevalno motivacijo - motivacijo, ki izhaja iz vrednosti nagrajevanja, povezanega z dražljaji (vključno s hrano), in ne iz stanja potrebe - posreduje to homeostatsko neuspeh s spodbujanjem tako imenovanega ne-homeostatskega ali hedonskega krmljenja (Saper et al., 2002; Zheng in Berthoud, 2007; Lutter in Nestler, 2009; Zheng et al., 2009; Berthoud et al., 2011). Precejšnji dokazi kažejo, da lahko tako leptin kot insulin modulirata funkcijo dopaminskega \ tKrügel et al., 2003; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Roseberry et al., 2007; Leinninger et al., 2009) in spreminjanje prehranjevanja in potrošnje (Sipols et al., 2000; Figlewicz et al., 2001, 2004, 2008, 2006; Hommel et al., 2006; Morton et al., 2009; Davis et al., 2010b).

Po prevladujočem mnenju se zdi, da veliko podatkov kaže na to, da tako insulin kot leptin zmanjšujeta delovanje dopamina, zmanjšata pa posledično spodbudo in uživanje hrane. V bistvu leptin in insulin s signaliziranjem ustrezne energije predstavljata funkcionalni signal sitosti, ki zmanjšuje nagrado, povezano s hrano (Morton et al., 2009; Davis et al., 2010b; Figlewicz in Sipols, 2010; Opland et al., 2010; Vucetic in Reyes, 2010). Nasprotno pa, kadar je energija nizka, leptin in upad insulina, ki onemogočata dopamin in spodbujata povečano spodbujevalno / nagrajeno iskanje hrane. Ta splošna ideja je skladna s podatki, ki dokazujejo, da povečanje leptina in insulina zmanjša obnašanje, ki ga spodbuja nagrajevanje (Carr et al., 2000; Fulton et al., 2000; Sipols et al., 2000; Figlewicz et al., 2004, 2006, 2007; Hommel et al., 2006; Farooqi et al., 2007; Rosenbaum et al., 2008; Morton et al., 2009) in nasprotno, omejitev hrane, povezana z zmanjšanim leptinom / insulinom (Havel, 2000), povečuje obnašanje, ki temelji na nagradi (Carroll in Meisch, 1980; Carr, 2007, 2011; Davis et al., 2010a). Skratka, z uravnavanjem dopaminske funkcije gor in dol, leptin in insulin modulirata spodbudo, povezano s hrano, in verjetno na splošno občutljivost za nagrajevanje (Morton et al., 2006; Davis et al., 2010a). Čeprav je ta opis leptina in dopamina intuitiven, je lahko zgodba kljub temu bolj zapletena (Palmiter, 2007).

V kontekstu debelosti je razmerje med leptinom / insulinom, dopaminom in vedenjem nagrajevanja paradoksalno in ni v skladu s pravkar opisano idejo. Prvič, debelost je bila namesto pričakovanega povečanja signalizacije za leptin / inzulin sorazmerna s povečanim vnosom kalorij in debelostjo povezana z zmanjšano občutljivostjo na leptin / inzulin (Arase et al., 1988; Lin et al., 2001; Wang et al., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz et al., 2006; Enriori et al., 2007; Davis et al., 2010a; Figlewicz in Sipols, 2010; Koek et al., 2012). Drugič, čeprav lahko pričakujemo, da je to opaženo zmanjšanje občutljivosti za leptin / insulin povzročilo povečano funkcijo dopamina, podobno zmanjšanju leptin / insulinskih signalov pri omejevanju hrane, večina študij poroča zmanjšala dopaminska funkcija pri debelosti (Di Chiara et al., 1998; Wang et al., 2001a; Davis et al., 2008; Geiger et al., 2008, 2009; Li et al., 2009; Vucetic in Reyes, 2010). Končno lahko pričakujemo, da bo zmanjšana dopaminergična funkcija povzročila zmanjšanje porabe, kot kažejo zgoraj navedeni dokazi. Namesto tega sočasno pride do zmanjšanega dopamina in hiperfagije. Pri debelosti se leptin / insulin -> dopamin -> veriga nagrajevanja obrne na vsakem koraku.

Prvi dve inverziji poudarjata kritično razliko med akutno in kronično pozitivno energetsko bilanco. Zdi se, da je zmanjšana občutljivost na leptin / insulin posledica tega kronična pozitivno energetsko ravnovesje, ki vodi do debelosti in presnovnih motenj ter predstavlja patološko prilagoditev. Paradoksalno zmanjšanje funkcije dopamina, povezano z debelostjo kljub zmanjšani občutljivosti na leptin / insulin, je verjetno tudi (patološka) prilagoditev, kot se pogosto predlaga v teorijah, ki kažejo na debelost in odvisnost (Volkow in Wise, 2005; Trinko et al., 2007; Avena et al., 2009; Lutter in Nestler, 2009; Avena in Bocarsly, 2011). To resno otežuje preiskavo, ker pomeni, da moramo za vsako opazovanje razmerja med vnosom energije, leptinom / inzulinom in dopaminom vprašati: "ali to opazovanje odraža normalno delovanje ali patološko prilagajanje?" zaradi patoloških stanj in obratno, vprašanje, ki je obravnavano spodaj (oddelek z debelostjo, povzročeno s kletko).

Tretja inverzija - da zmanjšana funkcija dopamina, povezana z debelostjo, spodbuja raje kot zavira porabo - površno nasprotuje celotnemu pojmu, da dopamin povečuje spodbujevalno vrednost. Vendar pa to lahko odraža kompleksnost živčnih substratov, ki nadzorujejo porabo. Zmanjšanje spodbujevalne motivacije in hiperfagije lahko obstajata sočasno. Davis et al. (Davis et al., 2010b) v zadnjem času ponujajo podatke, ki kažejo, da leptin modulira dopamin prek dveh mehanizmov: neposredna signalizacija preko leptinskih receptorjev na dopaminskih celicah srednjega možganov in posredno prek leptina, ki izraža nevrone v lateralnem hipotalamusu, da modulira aktivnost dopaminskih celic. Predlagajo, da leptinovo delovanje na LH uravnava homeostatsko motivacijo, medtem ko njegovo delovanje na dopamin srednjega možgana uravnava naporen odziv. Čeprav ta dva mehanizma običajno delujeta usklajeno, se lahko razdružita, tako da poraba in pripravljenost za hrano nista povezana (npr. Greenwood et al., 1974; Salamone et al., 1991; Baldo et al., 2002; Davis et al., 2010b; Rasmussen et al., 2010). Če je ne-homeostatsko hranjenje prizadevanje za pridobivanje hrane - "želijo" - v odsotnosti potrebe (Berridge et al., 2010), patološka prilagoditev leptina / inzulina / dopamina debelosti lahko odraža nasprotno: zaznana potreba po zaužitju hrane brez porabe truda, ki jo potrebujejo, ne da bi "želeli".

Dopamin in energetska homeostaza: perspektiva, osredotočena na izdatke

To delo, ki je opisano zgoraj, se skoraj izključno osredotoča na porabo, stran vnosa energetske bilance. Leptin, čeprav manj sistematično raziskan, igra tudi vlogo pri uravnavanju porabe energije (Pelleymounter et al., 1995; Williams et al., 2001; Elmquist et al., 2005; Ludwig et al., 2005; van de Wall et al., 2008; Leinninger et al., 2011; Ribeiro et al., 2011). Kljub dobro znani vlogi dopamina pri uravnavanju aktivnosti pa je malo znanega o tem, kako interakcije med leptinom, insulinom in dopaminom modulirajo aktivnost in porabo energije. Z vidika porabe energije bi lahko pričakovali, da bi leptin / inzulin, ki signalizira razpoložljivost energije, povečal porabo energije in povečal aktivnost (Ribeiro et al., 2011) - "če ga dobite, uporabite" - kar je v neskladju z ugotovitvami, da leptin zmanjšuje funkcijo dopamina. Vendar nedavno delo (Leinninger et al., 2009; Opland et al., 2010) kaže, da razmerje med leptinom in dopaminom morda ni enostavno in enosmerno. Leinninger in sodelavci predlagajo, da leptin deluje na LH povečuje funkcija dopamina (Leinninger et al., 2009), medtem ko aktivacija receptorjev leptina na dopaminskih celicah zmanjšuje funkcijo dopamina (Hommel et al., 2006; Figlewicz in Benoit, 2009). Leshan et al. (2010) kažejo, da dopaminske celice, ki izražajo leptinske receptorje, predstavljajo majhno (~ 10%) subpopulacijo, ki se skoraj izključno projicira v osrednje jedro amigdale. Ko se leptin poveča s presežkom energije, je lahko njegov primarni učinek na dopamin, preko LH, na povečanje funkcijo dopamina in povečanje izdatkov za aktivnost in energijo, kot so opazili pri Ribeiro in colleauges (Ribeiro et al., 2011): energija je na voljo, uporabljajte jo. Dopaminske celice in projekcije, ki neposredno izražajo leptinske receptorje, lahko igrajo drugačno vlogo pri apetitu učenje- povezane s CeN (Holland in Gallagher, 1993; Parkinson et al., 2000; Connor et al., 2001; Baxter in Murray, 2002; Lee et al., 2005; Paton et al., 2006; El-Amamy in Holland, 2007) - zanimiva ideja izven obsega trenutne razprave. V hipotezi, predlagani tukaj, to povečanje dopamina, povzročeno s leptinom, ne povečuje nagrajevanja, temveč preusmerja regulacijo aktivnosti proti večji porabi in večjemu raziskovanju. Večje raziskovanje povzroči očitno zmanjšanje občutljivosti nagrajevanja / spodbude, kot je vedenje manj pristranski z nagrajevanjem, čeprav je pomembno, še vedno motivirano.

Pogled na dopamin, osredotočen na nagrado, postavlja regulacijo navzgor ali navzdol za nagrajevanje in spodbudno motivacijo kot glavni prispevek dopamina k energetski homeostazi in debelosti. Trenutna hipoteza osredotoča vlogo dopamina na porabo energije in predlaga, da razpoložljiva energija običajno poveča dopamin, kar ima za posledico povečano aktivnost in raziskovanje, kjer je učinek nagrade na vedenjsko izbiro dejansko zmanjšan. Nasprotno pa bi nizka energija zmanjšala dopamin, kar bi povzročilo varčevanje z energijo in izkoriščanje informacij o nagradi, narašča vpliv nagrajevanja na vedenje. Slednje je v skladu s stališči, ki se pogosto navajajo, da bi podprla hipotezo o pomanjkanju nagrad, vendar tu te podatke interpretiramo kot odsev "nagradni izkoristek izkoriščanja". Ta hipoteza kaže, da bi moral visok vnos kalorij povečati dopamin in s povečano aktivnostjo biti zaščiten proti debelosti. Vendar pa ta domnevni mehanizem ni bolj uspešen od homeostatskih mehanizmov pri preprečevanju debelosti v našem trenutnem okolju. Zakaj?

Preprečevanje porabe energije: debelost, ki jo povzroča kocka in kletka

Ta hipoteza bi napovedala, da bi z gotovostjo dobave energije, kot je običajno v sodobnih zahodnih družbah, povečali dopamin in olajšali porabo energije, s zaščita proti debelosti. Kritično je, da je ta učinek odvisen od priložnost porabo energije. Prekomerna telesna teža (DIO) pri glodalcih, ki se hranijo z visoko vsebnostjo maščob in visoko kalorično dieto, je prevladujoč model debelosti, ki jo povzroča okolje. Kljub temu, da so glodalci na takih dietah splošno razviti kot model obesogenih okolij, ne postanejo splošno debeli, saj kažejo stopnje odpornosti, ki se razlikujejo med sevi (Brownlow et al., 1996; Funkat et al., 2004; Novak et al., 2010) in med posamezniki, osnova za selektivno gojenje debelih občutljivih in odpornih glodalcev (\ tLevin, 2010). Ocenjevanje vloge dopaminskih učinkov na porabo energije v DIO je težavno, saj vprašanje ni bilo neposredno raziskano.

Čeprav je bilo prikazano, da teka kolesa varuje pred DIO v več modelih debelosti (Zachwieja et al., 1997; Levin in Dunn-Meynell, 2004; Bi, 2005; Moran in Bi, 2006b; Patterson et al., 2008, 2009; Meek et al., 2010; Novak et al., 2010) v teh študijah ni neposredno proučeno, v kolikšni meri je taka prostovoljna dejavnost zaščitena z dopaminom. Podgane z OLEF, ki so nagnjene k debelosti, kažejo močno zmanjšano debelost, kadar so na voljo tekaška kolesa (Bi, 2005). Zanimivo je, da je vzorec obroka teh podgan, v primerjavi s kontrolami, podoben temu, kar opazimo pri miših DAT: porabijo večje, vendar manj obrokov, čeprav je za razliko od DAT njihova neto poraba povišana (Moran in Bi, 2006a, p.1214, slika 2). Mlajše, nediabetične podgane OLETF kažejo povečano zunajcelično dopamin, skladno s fenotipom vzorca obroka DAT (Anderzhanova et al., 2007). Vendar pa pri bolj naprednih starostih pred diabetiki in diabetikih kažejo dramatičen upad dopamina (Anderzhanova et al., 2007). Ena razlaga teh podatkov je, da povišane ravni dopamina v teh podganah predisponirajo večji vnos energije in odhodkov, vendar v odsotnosti prostovoljnih možnosti za vadbo, je povečana poraba energije blokirana, kar povzroča energetsko neravnovesje, debelost in presnovne motnje.

Nekatere raziskave so pokazale, da dieta z veliko maščob / kalorij zmanjšuje delovanje dopamina, vključno z zmanjšanim TH, zmanjšanim stimuliranim sproščanjem dopamina in zmanjšano ekspresijo receptorjev D2 (Geiger et al., 2008, 2009). Vendar, ali opaženo zmanjšanje funkcije dopamina nastane kot neposredna posledica povečane razpoložljivosti energije ali sekundarno drugi patofiziologiji, ni jasno. Zlasti diete z veliko maščob / kalorij so bile povezane z neobčutljivostjo za leptin in / ali insulinom (Arase et al., 1988; Lin et al., 2001; Wang et al., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz et al., 2006; Davis et al., 2010a; Figlewicz in Sipols, 2010). Zaradi tega je težko razlagati spremembe funkcije dopamina kot odziva na DIO. Na primer, čeprav so pri DIO poročali o zmanjšani funkciji D2, se ta opažanja navadno pojavijo po večtedenski dieti z veliko maščobami, kar uvaja možnost, da se te spremembe pojavijo kot posledica kronično povišanega leptina in insulina ter kasnejše neobčutljivosti na leptin / inzulin. Na žalost se ta možnost redko obravnava, tipično pa se ne poroča o ravni inzulina / leptina. Vendar pa so v eni izmed študij, ki so preučevale izražanje D2 in DAT po 20 dneh prehrane z HF in poročali o ravni insulina / leptina, avtorji opazili zmanjšanje DAT in povečanje v D2 (Jug in Huang, 2007; Poglej tudi Huang et al., 2005), oboje skladno s povečano aktivnostjo. V novejši študiji ti isti avtorji opažajo povečanje delovanja sistema dopamina, ko podgane prehajajo iz črevesa na visokoenergijsko prehrano (South in sod., 2012). Ti podatki kažejo, da je začetna odziv na veliko maščob in povečano kalorično razpoložljivost je povečanje dopamina in povečanje izražanje dezinhibicijskega receptorja D2, kar povzroča večjo aktivnost. Da bi odgovorili na vprašanje, kako se dopaminski sistem odziva na obilo kalorij, ki so na voljo, je ključnega pomena začetna iz kronična odziv in oceni stopnjo prisotnosti patoloških prilagoditev, kot je neobčutljivost na leptin.

V kolikšni meri spremembe, opažene v sistemu dopamina v okviru DIO, ne izvirajo iz samih visokokaloričnih diet, temveč zaradi pomanjkanja možnosti za vadbo? To pomeni, da se lahko pri opazovanju zmanjšanja funkcije dopamina, povezanega z DIO, vprašamo ne le, v kolikšni meri to odraža patološka prilagoditev, temveč tudi v kolikšni meri pomanjkanje možnosti za prostovoljno porabo energije prispevajo na to patologijo? Dokazi kažejo, da lahko vožnja s kolesom spremeni funkcionalne lastnosti dopaminskega sistema (MacRae in sod., 1987; Sabol in sod., 1990; Hattori in sod., 1993, 1994; Wilson in Marsden, 1995; Liste in sod., 1997; Meeusen in sod., 1997; Foley in Fleshner, 2008; Greenwood et al., 2011), vključno s povečanim zunajceličnim dopaminom, povečanim prometom, povišano TH mRNA in spremembami v ekspresiji D2. V eni od nedavnih študij, ki so razlikovale med postsinaptičnim D2 in avtooreceptorji, je bilo ugotovljeno, da so avtoreceptorji regulirani in postsinaptični D2 regulirani (Foley in Fleshner, 2008). Poleg tega lahko prostovoljna aktivnost blaži patološke prilagoditve pri signalizaciji leptina in inzulina, kar lahko posredno zaščiti delovanje dopamina (Krawczewski Carhuatanta in sod., 2011). Tako lahko prostovoljna vadba izboljša izboljšano funkcijo dopamina, opaženo v DIO, čeprav tega ni bilo sistematično preučeno.

V predlagani hipotezi bi večja razpoložljivost energije z nadzorovano vedenjsko dejavnostjo, ki jo posreduje dopamin, povzročila povečano raziskovanje in porabo energije, kar bi živali omogočilo, da izkoristi obilno oskrbo z energijo in zaščiti pred debelostjo. Če paradigma DIO ne ponuja priložnosti za raziskovanje in porabo energije z omejevanjem glodalcev v majhne kletke z malo ali nič novostjo, stimulacijo ali možnostjo vadbe, lahko odraža posledice osupli poraba energije v pogojih energijske številčnosti. Mnogi so predlagali, da lahko sedeči življenjski slog, ki je značilen za sodobne zahodne kulture, prispeva k debelosti toliko ali več kot prehrana (Powell in Blair, 1994; Booth et al., 2000; Hill et al., 2003; Chakravarthy in stojnica, 2004; Levin in Dunn-Meynell, 2004; Warburton et al., 2006; Booth in Lees, 2007; Elder in Roberts, 2007; Hawley in Holloszy, 2009; Chaput et al., 2011), zaradi česar je DIO zelo pomemben za razumevanje debelosti v sodobnih družbah. Kljub temu, ali nastala debelost izvira iz povečane porabe kalorij ali pomanjkanja tehtnih možnosti, da bi porabili energijo - v kletko ali v kabino - v debelosti, še vedno ni jasno. Čeprav je široko predlagano, da dopamin prispeva k DIO z modulacijo nagrajevanja in privlačne motivacije, njegov potencialni prispevek z modulacijo izdatkov za energijo ostaja večinoma neraziskan in v običajni paradigmi DIO prikrit.

Prihodnje smeri: Preoblikovanje raziskovalnih strategij

V raziskavah in razmišljanju o dopaminu je prevladovala hipoteza dopamina; poskusi so običajno zasnovani v tem konceptualnem okviru. Zato informacije, potrebne za oceno predlagane hipoteze, pogosteje ne manjkajo. Pogosto so ravni aktivnosti preprosto prezrte. To sega od široke, celostne preiskave, v kateri obstaja velika nagnjenost k preučevanju apetitnega vedenja in porabe, le nedavno objavljena literatura o mehanizmih za nadzor prostovoljnih izdatkov za energijo do posebnih eksperimentov, kot so številne študije DIO, v katerih se dejavnost ne meri ali upošteva račun sploh [npr. Geiger et al., 2008, 2009]. Ta nagnjenost k teorijam nagrajevanja se odraža tudi v literaturi, v kateri so izčrpne in prefinjene poti, ki nadzirajo zaužitje in / ali nagrado, obsežno prikazane, medtem ko primerljivega preslikavanja mehanizmov in poti, ki urejajo prostovoljno dejavnost, skorajda ni (vendar glejte Garland et al., 2011). Vključevanje sistematičnih in dogovorjenih ukrepov aktivnosti je treba rutinsko vključevati v študije delovanja dopamina.

Drugič, prilagoditev je odvisna od okolja. Trenutno velika večina študij na živalih učinkovito raziskuje eno energijsko gospodarstvo: občasno, začasno pomanjkanje hrane, ki izhaja iz omejitve hrane, ki se uporablja za motiviranje živali. To ne odraža samo tega območje pogojev, na katere se mora žival prilagoditi, vendar ne odraža primarnega stanja, za katerega se verjame, da je podlaga za naraščanje debelosti, kar je okolje obilja, ne pa pomanjkanje. Polnaravnalističen pristop kletke doma, kar prikazuje naše delo in drugi (Hursh et al., 1988; Chaney in Rowland, 2008) je bistvenega pomena za pridobitev "popolne" slike delovanja dopamina. V takšnih paradigmah domačih kletk je mogoče nenehne razmere v okolju nadzorovati v različnih dimenzijah v daljšem časovnem obdobju, ne da bi bili potrebni umetno povzročeni primanjkljaji energije (tj. Omejitev hrane) ali uvajanje umetnih časovnih obzorij (urna seja); to pomeni, da je mogoče samoregulirano vedenje živali kot odziv na njeno okolje natančneje raziskati.

Tretjič, praktično celotno delo je osredotočeno na vpliv spremenjenega dopamina na vedenje z malo preučevanja, kako vedenjske interakcije z okoljem in nadaljnji rezultati spreminjajo sam dopaminski sistem. Te vrste študij so resnično zahtevne, kar je razvidno iz literature o tem, kako stres spreminja delovanje dopamina. Kljub temu se zdijo ključni za popolno razumevanje prilagodljive funkcije dopamina. Ali trajno okolje obilja ali pomanjkanja povečuje ali zmanjšuje delovanje dopamina? Čeprav je vprašanje lahko kritično, do danes ni jasnega ali prepričljivega odgovora in je vprašanje le redko.

Sklepi: širši pogled

Tukaj razvijamo široko hipotezo o funkciji dopamina, ki kaže na to, da je mogoče številne navidezne funkcije dopamina razumeti skupaj kot mehanizme, s katerimi se poraba energije prilagodi energijskemu gospodarstvu, v katerem se znajde žival: substrat za uskladitev iskanja nagrade z viri. To hipotezo smo najprej razvili v teoretičnem smislu in poskušali vključiti različne poglede na delovanje dopamina v širši okvir upravljanja z energijo. Nato smo ta okvir uporabili za ponovno interpretacijo idej in podatkov na rastočem področju dopamina in debelosti. Predlagamo novo hipotezo, da bi bil dopamin, če daje prednost porabi energije, običajno zaščiten pred debelostjo, vendar sedeči življenjski slog sodobne družbe ovira ta zaščitni proces in povzroči patološke prilagoditve, ki prispevajo k zaščiti pred debelostjo in ne ščitijo pred njimi. Čeprav presegamo obsegu trenutne razprave, verjamemo, da je okvir, ki je bil tukaj skiciran v širokih potezah, koristno uporaben na drugih področjih raziskav dopamina, vključno z motnjo hiperaktivnosti z motnjami pozornosti in zasvojenostjo, kar lahko prinese novo spoznanje in preizkusljive hipoteze.

Nagrada - povezava zunanjih dogodkov in dražljajev z notranjimi potrebami - očitno predstavlja kritično funkcijo z evolucijskega, prilagodljivega vidika. Vendar sta nagrada in vrednost v bistvu relativna. Kaj je merilo, s katerim se plačilo modulira? Tu predlagamo, da se dopaminski sistem v njegovem korenu pojavi za še bolj temeljno funkcijo kot nagrado: optimalno izkoriščanje energetskih virov, samo srce adaptivnega preživetja in dobesedno vprašanje življenja ali smrti.

Izjava o konfliktu interesov

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Priznanja

To delo so podprli NIDA R01DA25875 (Jeff A. Beeler), F31DA026802 (Cristianne RM Frazier), R01GM100768 (Xiaoxi Zhuang) in R56DK088515 (Xiaoxi Zhuang). Recenzentom se zahvaljujemo za njihove stroge in pronicljive komentarje, ki so bistveno izboljšali končni rokopis.

Reference

Uredil:

John J. Foxe, Medicinski kolegij Albert Einstein, ZDA

Pregledal:

Thomas A. StalnakerMedicinska šola Univerze v Marylandu v Baltimoru, ZDA
John D. Salamone, Univerza v Connecticutu, ZDA