Biološka psihiatrija. Avtorski rokopis; na voljo v PMC sep 1, 2013.
Objavljeno v končni obliki:
Biološka psihiatrija. September 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.
Objavljeno v spletu april 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 in Beth A. Reboussin5
Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Biol Psychiatry
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.
Minimalizem
Ozadje
Študije slikanja možganov in vedenjske študije kažejo na obratno razmerje med receptorji dopamina (DA) D2 / D3 in ranljivostjo za zlorabo kokaina, čeprav večina raziskav uporablja moške. Na primer, moški opice, ki postanejo prevladujoče v družbeni skupini, imajo znatno povečanje razpoložljivosti D2 / D3 receptorjev in so manj izpostavljene okrepitvi kokaina.
Metode
Razpoložljivost receptorjev DA D2 / D3 je bila ocenjena pri samicah opic cynomolgus (n = 16) z uporabo pozitronsko-emisijske tomografije (PET), ko so bile posamično nameščene, 3 mesece po oblikovanju stabilne družbene hierarhije in ponovno ob individualnem nastanitvi. Poleg tega so PET uporabili za preučevanje sprememb razpoložljivosti transporterja DA (DAT) po oblikovanju družbene hierarhije. Po končanih študijah slikanja so opicam vsadili nameščene intravenske katetre in samokontrolirani kokain (0.001 – 0.1 mg / kg / injekcija), v fiksnem razmerju okrepitvenega programa 30. Pridobitev okrepitve kokaina se je zgodila, ko je bila stopnja odzivnosti bistveno višja kot pri samostojnem dajanju fiziološke raztopine.
Rezultati
Niti razpoložljivost DAT niti D2 / D3 receptorjev v jedru kaudata in možganov ni predvidevala družbenega ranga, vendar sta se oba bistveno spremenila po oblikovanju družbene hierarhije. Razpoložljivost receptorjev D2 / D3 se je znatno povečala pri ženskah, ki so postale prevladujoče, medtem ko se je razpoložljivost DAT zmanjšala pri podrejenih ženskah. Prevladujoče ženske opice so kokainske okrepitve pridobivale v znatno nižjih odmerkih kot podrejene opice.
Sklepi
Na podlagi teh ugotovitev se razmerje med razpoložljivostjo D2 / D3 receptorjev in ranljivostjo za okrepitev kokaina pri ženskah in moških zdi nasprotno. Ti podatki kažejo, da socialno okolje močno vpliva na sistem DA, vendar to počne na načine, ki imajo za ženske drugačne funkcionalne posledice kot moški.
UVOD
Zloraba drog je še vedno velik javnozdravstveni problem po vsem svetu (1), pri čemer naj bi po ocenah ameriški milijoni 1.6 potrdilo trenutno uporabo kokaina (2). V Evropski uniji se je zabeležilo povečanje 56% vseh držav, ki poročajo o trendih kokaina (1). Čeprav je v obravnavi več novih poti, trenutno ni nobenega odobrenega s strani FDA za zdravljenje odvisnosti od kokaina (3-4). Obstajajo dokazi o spolnih razlikah v občutljivosti za zlorabo kokaina (5), ko ženske začnejo uporabljati droge v zgodnejši starosti, hitreje napredujejo v odvisnost in so bolj izpostavljene fizičnim, duševnim in socialnim posledicam zlorabe (6-7). Vendar pa pri predkliničnih in kliničnih raziskavah žensk ni dovolj zastopanih. V tej študiji so ženske opice cynomolgus uporabile v edinstvenem živalskem modelu, ki je vključeval socialno vedenje, slikanje možganov z uporabo pozitronsko-emisijske tomografije (PET) in samokokinacijo kokaina, da bi izboljšali naše razumevanje etiologije zlorabe drog s ciljem razvoja novi pristopi zdravljenja. Dodatni cilj pričujoče študije je bil razširiti prejšnje delo na moških v socialno nameščenih moških na ženske opice.
Možganski dopamin (DA) posreduje krepilne učinke kokaina (8). Raziskave z uporabo moških (človek, opica in glodalec) kažejo na povezavo med receptorji DA D2 / D3 in okrepitvijo psihostimulantov, tako da so se posamezniki z nižjimi ukrepi okrepili (8-11). Na primer, razpoložljivost receptorjev D2 / D3 je bila ocenjena pri moških opicah, medtem ko so bili individualno nastanjeni in spet po 3 mesecih socialnega bivanja (9). Medtem ko začetna razpoložljivost receptorjev D2 / D3 ni predvidevala morebitnega družbenega ranga, se je znatno povečala pri opicah, ki so postale prevladujoče v družbeni skupini. V skladu z ugotovitvami, o katerih so poročali pri moških, je bilo povečanje razpoložljivosti receptorjev D2 / D3 povezano z nižjimi stopnjami samokopiranja kokaina; Trenutno je malo dokazov o takih odnosih pri ženskah. Trije glavni cilji te študije so bili: 1) ugotoviti, ali imajo prevladujoče samice, podobno kot njihovi moški kolegi, višje D2 / D3 receptorje in zmanjšano stopnjo samo-dajanja kokaina; 2) oceni razpoložljivost prevoznika DA (DAT) po vzpostavitvi hierarhije prevlade; in 3) oceni spremembe razpoložljivosti D2 / D3 receptorjev po vrnitvi samic iz socialnih v posamezne bivalne pogoje.
V živalskih modelih lahko stanovanjske razmere, družbeni položaj, individualne razlike in osebnostne značilnosti močno vplivajo na okrepljene učinke kokaina (9,11-15). Predpostavili smo, da so prevladujoči moški zaščiteni pred okrepitvijo kokaina, ker so živeli v obogatenem okolju (2,16). Ker istospolne družbene skupine, ki vključujejo ženske makake, tvorijo tudi linearno hierarhijo (17,18) se zdi, da prevladujoče samice napadajo svoje podrejene kagemate z večjo intenzivnostjo, kot je opaženo med samci (19,20). Tako je treba še ugotoviti, ali je doseganje prevladujočega družbenega položaja med opicami podobno povezano z obogatitvijo okolja in kasnejšim zmanjšanjem okrepitve kokaina v primerjavi z ženskimi opicami, ki postanejo podrejene v družbeni skupini. Ker estrogen lahko vpliva na ravni DA (21,22) in faza menstrualnega cikla lahko vpliva na razpoložljivost receptorjev D2 / D3 (23), vse slikanje s PET je bilo izvedeno v folikularni fazi, v kateri je razpoložljivost receptorjev D2 / D3 zanesljivo manjša glede na lutealno fazo, za katero smo domnevali, da bi lahko omogočila povečanje ali zmanjšanje zaradi oblikovanja družbenih rangov.
MATERIALI IN METODE
Predmeti
Preiskovanci so bili 16 eksperimentalno naivne odrasle ženske opice cynomolgus (Macaca fascicularis), uvoženo iz Indonezije (Inštitut Pertanski Bogor, Bogor, Indonezija), staro 8 – 18. Opice so živele v kletkah iz nerjavečega jekla (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) s snemljivimi žičnimi mrežnimi predelnimi stenami, ki so opice ločile na kvadrante (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Med socialnim bivanjem smo opice ločevali in vsak dan posebej hranili 1 – 2 ur za hranjenje. Ena opica je umrla zaradi naravnih vzrokov pred usposabljanjem operantov, s čimer je skupno število preiskovancev prešlo na 15. Vsaka opica je bila opremljena z aluminijastim ovratnikom (Primate Products, Redwood City, CA) in usposobljena za mirno sedenje v standardnem stolu za primate (Primate Products). Opice so tehtali tedensko in jih dnevno nahranili dovolj hrane (Purina opica Chow ter sveže sadje in zelenjava), da so vzdrževali telesno maso na približno 95% ravni brez hranjenja. Voda je bila na voljo ad libitum v domači kletki. Faza menstrualnega cikla je bila ocenjena z dnevnimi vaginalnimi brisi (18,23) in je bila približno 28 dni. Prvi dan krvavitve je kazal menstruacijo in se je štel za 1. dan cikla. 2. in 10. dan smo šteli za folikularno fazo, 19. in 28. dan pa za lutealno fazo menstrualnega ciklusa. Vedenjske študije so bile izvedene v obeh fazah menstrualnega ciklusa, študije slikanja s PET pa le v folikularni fazi; to je bilo potrjeno z merjenjem koncentracije progesterona v plazmi (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Raven progesterona <4 ng / ml je kazala na folikularno fazo. Namestitev živali, ravnanje z njimi in vsi poskusni postopki so bili izvedeni v skladu z Nacionalnim raziskovalnim svetom iz leta 2003 Smernice za nego in uporabo sesalcev pri nevroznanosti in vedenjskih raziskavah odobril pa jih je Odbor za nego in uporabo živali Univerze Wake Forest. Okoljska obogatitev je bila predvidena v skladu z načrtom za bogatenje okolja za človeške primarne univerze Wake Forest.
Določitev družbenega ranga
Socialni status je bil določen na podlagi izidov agonističnih srečanj (17). Od tednov 2 – 12 socialnih stanovanj sta dva opazovalca ločeno vodila opazovanja 3 na teden na pero, za skupno število opazovanj 34 – 36 na pero (18). Zmagovalci borbe so veljali za prevladujoče med poraženci; linearna in prehodna hierarhija sta obstajali v vsakem peresu. Osem opic je bilo označenih za prevladujoče (razvrščene #1 ali #2) in 7 so bile podrejene (razvrščene #3 ali #4), kot je bilo storjeno prej pri samcih (9). Teža telesa, starost in družbeni položaj niso v korelaciji (18).
Koncentracije cerebrospinalne tekočine (CSF)
Za oceno koncentracij homovaskularne kisline DA-metabolita (HVA) je bil CSF zbran s punkcijo materničnega vratu pri opicah 12, enkrat med folikularno fazo in enkrat med lutealno fazo enega samega menstrualnega cikla, medtem ko so bile živali anestezirane z 10 mg / kg (im) ketamin (18). Štiri opice v tem času niso kolesarile redno, zato sta bila odvzeta dva vzorca 2 tedne narazen. Ko smo pozneje ugotovili, da se koncentracije HVA med fazo menstrualnega cikla ne razlikujejo (Tabela S1) so bili podatki za dva vzorca povprečeni za vsako opico, vključno s tistimi, ki niso kolesarili, in veljajo za posamezno nameščene izhodiščne vrednosti CSF HVA (n = 16). Po socialnem nastanitvi je bil CSF odstranjen od vseh opic med folikularno fazo. Za statistične namene je poročanje o HVA pred postsocialnim stanovanjem uporabljalo ponavljajoče se ukrepe ANOVA na način 2 z vsemi dvojnimi večkratnimi primerjavami post hoc analiz (Tukey test).
PET slikanje
Pri vsaki opici je bila pod anestezijo s ketaminom (15 – 20 mg / kg, im) anestezija opravljena študija strukturnega slikanja z magnetno resonanco (MRI) (GE Medical Systems). Slike celotnih možganov, tehtane s T1.5, so bile uporabljene za anatomsko definiranje sferičnih regij, ki jih zanimajo (ROI), vključno z desnim in levim kavatnim jedrom (Cd), putamen (Pt), oboje pri premeru 1 cm in možganski preliv (Cb; premer 0.5 cm), za kasnejšo soregistracijo s slikami PET. Študije PET uporabljajo radioligand DAT [18F] fluorobenzilklorotropan (FCT) (24) in radioligand receptorja D2 / D3 [18F] fluoroclebopride (FCP), ki se ne razlikuje med podtipi podobne družine D2 (tj.2, D3 in D4 receptorji) (25). Vsako opico so pregledali z obema sledilcema, medtem ko so bili ločeno nastanjeni in po mesecih 3 socialnega bivališča. Opice, uvrščene v kategorijo # 1 in # 4, so bile po vrnitvi v posamezno stanovanje tretjič skenirane. Za polovice opic so bile pred DAT opravljene študije D2 / D3 PET. Telesna temperatura je bila vzdrževana na 40 ° C, vitalni znaki pa so bili spremljani v celotnem postopku skeniranja (glejte 23). Skeniranje PET smo pridobili s skenerjem Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4, ki je posebej zasnovan za slikanje z majhnimi živalmi, s približno ločljivostjo 2 mm. Na začetku skeniranja približno 5 mCi od [18F] FCP ali [18F] injicirali smo FCT, ki mu je sledil 3 ml heparinizirane fiziološke raztopine. Krivulje aktivnosti tkiva in časa so bile ustvarjene za koncentracije radiotracerjev v vsakem ROI, razmerje porazdelitvenega volumna (DVR) za Cd in Pt pa smo izračunali z uporabo Cb kot referenčne regije.
Surgery
Vsaka opica je bila pripravljena s kroničnim venskim katetrom in podkožnim žilnim vratom (Access Technologies, Skokie, IL) v sterilnih kirurških pogojih, kot je opisano prej (26). Pred vsako sejo samo-dajanja zdravila smo zadnji del živali očistili z raztopino klorheksidin acetata in 95% EtOH, odprtino pa povezali z infuzijsko črpalko, ki se nahaja zunaj komore, s pomočjo 22 merilnika Huber Point Needle (Access Technologies).
Samoupravljanje kokaina
Naprava je bila sestavljena iz prezračene komore za zmanjševanje zvoka (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT), zasnovane za namestitev stolčka za primate. Dva odzivna tipka (širina 5 cm) sta bila nameščena na eni strani komore z vodoravno vrsto treh spodbudnih luči 14 cm nad vsako odzivno tipko, med odzivnimi tipkami pa je bila posoda za hrano. Vsaka opica je bila usposobljena za odzivanje na levi ali desni tipki v skladu s shemo okrepitve s fiksnim razmerjem 30 (FR 30). V teh pogojih je bila hrana dostavljena po 30th odziv, ki mu je sledil čas 10-a. Seje so se končale po ojačitvah 15 ali 60 min, kar se je zgodilo prej. Lučka nad odzivno tipko je signalizirala razpoložljivost hrane; med sejo je bil aktiven le en ključ.
Po vsaditvi katetra je bil odziv na hrano, ki ga vzdržuje hrana, vsaj nekaj zaporednih sej 5 nadomeščen s fiziološko raztopino za hrano in dokler se šteje, da se odziv ni ugasnil (tj. Povprečna stopnja odziva se je zmanjšala za vsaj 80% odziva, ki se je okrepila s hrano za 3 zaporedne seje brez odzivov). Po ponovni vzpostavitvi odzivanja na vzdrževani hrani so bili različni odmerki kokaina HCl (Nacionalni inštitut za zlorabo drog, Bethesda, MD, raztopljen v sterilni fiziološki raztopini 0.9) nadomeščeni za prehranske kroglice v naraščajočem zaporedju od 0.001 mg / kg / injiciranje, naraščajočega v pol enote log do 0.1 mg / kg / injekcija; vsak odmerek je bil na voljo za vsaj seje 5 in dokler se odziv ni ocenil kot stabilen (povprečna hitrost odziva ± 20% brez trendov za zaporedne seje 3). Seje so se končale po injekcijah 30 ali 60 min, kar se je zgodilo prej. Vsak odmerek je bil na voljo dni 2 – 10 (zgodnja do sredina) folikularne faze za vsaj 5 zaporedne seje. Odziv na hrano se je ponovno vzpostavil v pozni folikularni do zgodnji lutealni fazi (navadno dnevi 11 – 18). Če v prejšnji folikularni fazi ni bilo pridobljeno samokokinacija kokaina, je bil med srednjo do pozno lutealno fazo (dni 19 – 26) na voljo enak odmerek kokaina. Dokler ni prišlo do pridobivanja, so bili v folikularni fazi vedno uvedeni novi odmerki. Pojavile so se odzive, ki jih vzdržuje hrana, vsaj 3 odziv med različnimi odmerki kokaina. Najnižji odmerek kokaina, pri katerem so bile stopnje odziva bistveno višje od odziva, kar je povzročilo injekcije fiziološke raztopine, je bilo opredeljeno kot odmerek za zajem. Odmerek kokaina je bil operativno opredeljen kot okrepitev z uporabo dvotirnih t-testov, ki so primerjali povprečno hitrost odziva na dan 3 za določen odmerek kokaina in povprečne stopnje odziva, ko je bila na voljo fiziološka raztopina.
Statistična analiza
Da bi ugotovili, ali obstajajo razlike v stopnji pridobivanja med prevladujočimi in podrejenimi opicami, je bila izračunana log-rank analiza Kaplan-Meierjevih krivulj preživetja. Za ovrednotenje celotne krivulje odziva na odmerek kokaina sta bili primarno odvisni spremenljivki stopnja odziva (skupni odzivi, deljeni s trajanjem seje) in vnos kokaina (skupni vnos v mg / kg na sejo). Hrano vzdrževane stopnje odziva in ojačevalci (surovi podatki) so bili analizirani z ločenimi dvostranskimi, neparnimi t-testi. Dvostranski, parni t-testi, v prevladujočem in podrejenem rangu, so bili izvedeni na stopnji odziva in ukrepih vnosa, da bi ugotovili, ali je pri vsakem testiranem odmerku vplival učinek menstrualne faze. Ker ni bilo pomembnih učinkov faze menstrualnega ciklusa, so povprečja obeh faz pri vsakem odmerku kokaina glede na stopnjo odziva in vnos analizirali z dvosmerno analizo variance ponavljajočih se mer (ANOVA), čemur je sledila post-hoc analiza z uporabo vseh parov več primerjalnih postopkov (Tukeyjev test). Za izvedbo dvosmerne ANOVA so bili neobdelani podatki za vnos spremenjeni (log2) zaradi neenakih odstopanj in izvedeni so bili večkratni primerjalni postopki (Tukeyjev test). V vseh primerih so razlike veljale za statistično pomembne pri p <2.
REZULTATI
Vedenjski in nevrokemični profili socialno nameščenih samic
Živali so bile individualno nastanjene v mesecih 27, med katerimi so bila ocenjena različna brezpogojna vedenja in koncentracije nevrotransmiterskih presnovkov za kasnejšo uporabo kot potencialni napovedovalci družbenega ranga (18). Po pridobitvi vseh individualno nameščenih osnovnih ukrepov so bile opice naključno dodeljene socialnim skupinam opic 4 na pero. Družbeno pomemben položaj (F1,31 = 5.94, P <0.05) je vplival na meritve HVA v likvorju. Ko so bile bodoče podrejene opice individualno nameščene, so imele v izhodišču višje koncentracije v primerjavi s prihodnjimi prevladujočimi opicami, ki so imele velik pomen (t14 = 2.06, P = 0.052). Razlika v koncentracijah HVA je bila pomembna (t14 = 2.29, P <0.05), ko so bile dosežene te družbene stopnje (Slika 1A). Preučujemo samo najbolj prevladujoče (# 1-uvrščene) in najbolj podrejene (# 4-uvrščene) opice (Slika 1B) potrdili bistveno višje koncentracije HVA v podrejenih opicah (t6 = 2.48, P <0.05).
Družbena raven in delovanje receptorjev za dopamin
PET-pregledi so bili opravljeni pred in po naslednjih mesecih 3 socialnega stanovanja. Za oba [18F] FCT in [18F] FCP, v Cd in Pt je bila visoka stopnja vnosa in nizka raven v Cb. Na razpoložljivost DAT v CD-ju in Pt-ju so različna vplivala socialna stanovanja, s pomembno interakcijo med Rank in Housing (F1,31 = 4.67, P <0.05; F1,31 = 4.97, P <0.05). Post-hoc testi so pokazali, da kadar so opice nastanjene posamično, DVR za [18F] FCT (Tabela 1) v CD-ju (t14 = 0.54, P = 0.60) in Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) ni napovedal morebitnega družbenega ranga. Po socialnih stanovanjih so se podrejene opice znatno zmanjšale [18F] FCT DVR-ji v CD-ju (t7 = 2.79, P <0.05) in v Pt (t7 = 2.52, P <0.05); DAT DVR se pri opicah, ki so postale prevladujoče, niso spremenile (Tabela 1, Slika 2). Pri individualni namestitvi je pri Pt obstajala pomembna korelacija med starostjo in DAT DVR (r = −0.60, P <0.05); ta učinek se je izgubil po socialnih stanovanjih.
Pogoji bivanja so vplivali tudi na razpoložljivost D2 / D3 receptorjev v CD-ju (F1,31 = 5.87, P <0.05), vendar ne v Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabela 2). Post-hoc testi so pokazali, da so bili v primeru individualne namestitve DVR-ji za [18F] FCP (Tabela 2) v Cd-ju niso napovedali morebitnega družbenega ranga (t14= 0.83, P = 0.42), vendar so se DVR-ji znatno povečali pri opicah, ki so postale prevladujoče (t7 = 2.54, P <0.05). V primerjavi s socialnimi skupinami [18F] FCP DVR-ji v CD-ju so bili v primerjavi s podrejenimi opicami bistveno višji (t7 = 2.32, P <0.05; Tabela 2 in Sl. 2 in In3) .3). Vse opice so bile vrnjene v posamezno ohišje za 3 mesece in plastičnost funkcije receptorjev D2 / D3 je bila preverjena s ponovljenimi pregledi pri najbolj prevladujočih in najbolj podrejenih opicah. Razpoložljivost receptorjev D2 / D3 v CD-ju ni bila drugačna v primerjavi s postsocialnim stanovanjem v prevladujočem (t3 = 2.18, P = 0.12) in podrejeni (t3 = 0.85, P = 0.46) opice (Tabela 2). Med posameznimi stanovanji ni bilo pomembne korelacije med starostjo in D2 / D3 DVR v Cd in Pt.
Družbena raven in samouprava s kokainom
Po zaključku PET pregledov so opice vrnili prvotnim družbenim skupinam in jih preizkusili v vedenju vedenja operaterjev, v katerih se je pritisk vzvodov vzdrževal po FR 30 urniku okrepitve hrane. Ni bilo razlik v izhodiščni stopnji odzivanja med prevladujočimi in podrejenimi opicami (t13 = 0.68, P = 0.51). Ko smo fiziološko raztopino nadomeščali s hrano, ni bilo skupinskih razlik v stopnjah ugasnjenega odziva (Tabela 3). Naraščajoči odmerki kokaina so bili zaporedno nadomeščeni za hrano pri vsaki opici in preučevali smo pridobitev ojačitve kokaina. Prevladujoče opice so pridobivale okrepitev kokaina pri bistveno nižjih dozah kokaina v primerjavi s podrejenimi opicami (log rank test za enakost krivulj preživetja, χ2 = 5.63, P <0.05), kar kaže na večjo občutljivost na krepitvene učinke kokaina (Slika 4). Pridobitev kokaina se je v folikularni fazi pri opicah 11 zgodila v folikularni fazi. Od štirih opic, ki so jih pridobili v lutealni fazi, je bila ena uvrščena v # 15, dve sta bili uvrščeni v # 1, ena pa v # 2. Ker ni bilo razlik v menstrualnem ciklu, so bili podatki za vsak odmerek v vsaki fazi povprečni (Slika 5). Preučitev celotnih krivulj odziva na odmerek kokaina je pokazala, da se pri prevladujočih in podrejenih opicah odzivnost (F5,84 = 4.22; P <0.005) in vnos kokaina (F4,69 = 53.18; P <0.001) se je znatno razlikoval glede na odmerek kokaina (Slika 5). Post-hoc testi so pokazali znatno višje stopnje odziva (Slika 5A) pri prevladujočih opicah v primerjavi s podrejenimi živalmi, ko je bil 0.003 mg / kg kokaina na voljo za samostojno dajanje (t1 = 2.89, P <0.05). Vnos kokaina se je monotono povečal v odvisnosti od odmerka pri vseh opicah, pri prevladujočih in podrejenih opicah pa se ni razlikoval (Slika 5B).
DISKUSIJA
Sedanje ugotovitve razširijo prejšnje delo pri moških (človek, opice in glodalci) na ženske opice, ki prikazujejo močno vlogo družbenega okolja in sprememb znotraj sistema DA, zlasti razpoložljivosti DAT in D2 / D3 receptorjev na občutljivost na okrepitev kokaina. Prejšnje raziskave so pokazale, da moški opice, ki postanejo prevladujoče, kažejo znatno povečanje razpoložljivosti receptorjev DA D2 / D3, kar je povzročilo manjše ukrepe za okrepitev kokaina (9). Glavna ugotovitev te študije je bila, da so prevladujoče ženske opice pokazale znatno povečanje razpoložljivosti D2 / D3 receptorjev po oblikovanju družbenih rangov, vendar so bile bolj izpostavljene okrepitvi kokaina. Te ugotovitve so prvi, ki opisujejo intravensko samoupravo kokaina pri socialno nameščenih samicah in ugotavljajo pomembne razlike med spoloma med razpoložljivostjo D2 / D3 receptorjev in zlorabo drog.
Posredni ukrepi dejavnosti DA so pokazali pomembno razmerje med koncentracijo HVA CSF in socialnim rangom, tako da so imele prevladujoče opice nižjo povprečno koncentracijo HVA v primerjavi s podrejenimi opicami. Te ugotovitve so skladne s študijami na ljudeh (27), ki kažejo nižje koncentracije CSF HVA, so bile povezane z večjo agresijo pri prevladujočih samicah. Ali bo CSF HVA upošteval razlike med spoloma pri okrepitvi kokaina, še ni določeno; teh ukrepov prej ni bilo mogoče dobiti pri samskih ali socialno nameščenih moških opicah (9). Ta študija je podaljšala tudi prejšnje delo (28) vključiti presinaptične ukrepe DA s prikazom, da se je razpoložljivost DAT, čeprav ne napoveduje morebitnega družbenega ranga, znatno zmanjšala pri samicah opic, ki so postale podrejene. Ti izsledki kažejo, da postati socialno podrejen ni podoben temu, da bi ostal sam.
V skladu z učinki, opaženimi pri moških opicah, se je razpoložljivost D2 / D3 receptorjev pri ženskah, ki so postale prevladujoče, znatno povečala. To povečanje je bilo povezano s socialno hierarhijo, ker je vrnitev najbolj prevladujočih (rang #1) in najbolj podrejenih (rank #4) opic v prvotno stanje posameznega stanovanja povzročila enakovrednost D2 / D3 receptorskih ukrepov. Razmerje med tremi ukrepi nevrotransmisije DA je urejeno. Podrejene opice imajo večje koncentracije HVA v CSF, kar je skladno z višjimi zunajceličnimi DA v primerjavi s prevladujočimi samicami; nižja razpoložljivost DAT pri podrejenih je prav tako skladna s to hipotezo. Nižja razpoložljivost receptorjev D2 / D3 pri podrejenih opicah je lahko tudi pokazatelj višjih sinaptičnih koncentracij DA, kot je hipotetizirano za podrejene moške opice (9, 16). V nasprotju s precejšnjo literaturo pri moških, ki nakazuje obratno razmerje med razpoložljivostjo D2 / D3 receptorjev in potencialom zlorabe stimulansov (8-11), rezultati te študije kažejo na neposredno povezavo med razpoložljivostjo D2 / D3 receptorjev in okrepitvijo kokaina pri samicah. To pomeni, da so bile ženske z večjo razpoložljivostjo receptorjev D2 / D3 bolj občutljive na okrepitev kokaina kot opice z nižjimi meritvami receptorjev D2 / D3.
Med študijami je bilo nekaj proceduralnih razlik, ki preprečujejo neposredne primerjave spola glede vedenja in slikanja možganov. Sedanje študije o samoupravi so bile zasnovane za modeliranje ranljivosti - določiti najnižji odmerek kokaina, ki je deloval kot ojačevalec. Medtem ko smo ugotovili pomembne razlike v stopnjah odziva, zlasti pri nižjih odmerkih kokaina, nismo opazili razlik v vnosu kokaina. V nasprotju s tem so moški podrejeni opici imeli večji vnos kokaina v primerjavi s prevladujočimi moškimi (9). Odmerki so bili testirani v naključnem zaporedju in ne v naraščajočem vrstnem redu kot v tej študiji, kar lahko predstavlja razlike v vnosu kokaina med moškimi in ženskami (glejte 29). Kljub temu je pričujoča študija jasno pokazala, da so prevladujoče ženske bolj občutljive na okrepitev kokaina v primerjavi s podrejenimi. Pomembno je opozoriti, da lahko tudi v okoliščinah, v katerih ni razlike v izhodiščni samoupravi kokaina med prevladujočimi in podrejenimi opicami, drastično različne učinke, odvisno od družbenega ranga opice (30). Ker se nanaša na razpoložljivost receptorjev D2 / D3, so bile uporabljene različne PET kamere pri moških in ženskah. V samcih je bila takrat prostorska ločljivost le 9 mm, DVR za prevladujoče samce v bazalnih ganglijih pa 3.04. Vrednosti, dobljene pri ženskah, so bile veliko višje (Tabela 1). Čeprav bi bilo idealno testirati oba spola hkrati, je razmerje med razpoložljivostjo D2 / D3 receptorjev in socialnim rangom podobno pri moških in ženskah.
Nasprotno razmerje med razpoložljivostjo receptorjev D2 / D3 in ranljivostjo za zlorabo drog je domnevano, da je povezano z disregulacijo DA (8,31). Pokazale so se koncentracije HVA vzporednim ukrepom DA v striatumu (32); Tako nižje koncentracije HVA pri prevladujočih, bolj ranljivih opicah v primerjavi s podrejenimi zagotavljajo podporo hipodopaminergičnemu sistemu. Neposredna povezava med razpoložljivostjo receptorjev D2 / D3 pri ženskah pa je nasprotna tisti pri moških in kaže, da spremembe D2 / D3 samega receptorja morda ne bodo zadostovale za spremembo občutljivosti na okrepitev kokaina. Zgodnje delo pri moških opicah je pokazalo, da je kronična izpostavljenost kokainu zmanjšala ukrepe za receptorje D2 / D3 (10,33,34) in povečana gostota DAT pri opicah (35) in ljudi (36). Tako bi morali pri moških visoka D2 / D3 in nizka razpoložljivost DAT voditi do manjše ranljivosti in strategij zdravljenja, ki bi povečale razpoložljivost D2 / D3 receptorjev in / ali zmanjšale razpoložljivost DAT. Vendar ta strategija pri ženskah morda ne bo koristila, čeprav so potrebne dodatne raziskave pri ženskah, da bi bolje razumeli razlike med spoloma v mehanizmih, ki posredujejo ranljivost do zlorabe drog (37).
Obstajajo dokazi o obratni povezavi med razpoložljivostjo receptorjev D2 / D3 in več odvisnih vedenj, vključno z debelostjo (38). V tej študiji so imeli podrejene opice nižjo razpoložljivost receptorjev D2 / D3, kar je skladno z drugimi raziskavami, ki kažejo, da podrejene ženske makake porabijo več diete z nizko vsebnostjo maščob in veliko maščob ter pridobijo večjo težo v primerjavi s prevladujočimi opicami žensk (39,40). Vendar pa je dejstvo, da so bile dominantne opice bolj občutljive na okrepitev kokaina v primerjavi s podrejenimi, v nasprotju s hipotezo, da imajo vsa odvisniška vedenja podobno etiologijo (41,42). Ena možnost je, da so bili peleti z aromo jagodičja v primerjavi s prevladujočimi živalmi močnejši okrepitev podrejenih opic in da je z nadomeščanjem kokaina za te pelete z jagodičnim okusom kokain sorazmerno šibkejši ojačevalec pri podrejenih opicah, postopek imenovan devalvacija nagrade (43,44). Vendar pa pri odzivanju na hrano ni bilo razlik, povezanih z oceno. Druga možnost je, da nizke stopnje samoupravljanja kokaina s strani podrejenih opic predstavljajo „močnejšo“ okrepitev kokaina. Uporaba enostavnih načrtov s fiksnim razmerjem ne omogoča primerjave trdnosti ojačanja (45). Vendar je eksperimentalna zasnova omogočila nedvoumno oceno pridobitve okrepitve kokaina in pokazala, da so prevladujoče ženske opice bolj izpostavljene okrepitvi kokaina. Prihodnje študije, ki bi vključevale izbiro hrane in kokaina, bi obravnavale vprašanje, ali je močnost kokaina pri socialno nameščenih samicah drugačna (26).
Medtem ko smo opazili razlike med spoloma pri naših socialno nameščenih opicah, nismo opazili pomembnih učinkov faze menstrualnega cikla na okrepitev kokaina. To je bilo presenetljivo glede na dokaze o spremembah razpoložljivosti D2 / D3 receptorjev v fazi menstrualnega cikla (23). Ena od možnosti je, da smo se osredotočali predvsem na zgodnjo ranljivost in da smo opazili razlike v menstrualnem ciklu v pogojih daljšega dostopa do kokaina (46). Ugotovljene so bile razlike med spoloma pri krepitvi kokaina pri podganah (46,47), opice (46,49) in ljudi (50) in nedavna raziskava pri kadilcih pri ljudeh je pokazala razlike v spolu glede razpoložljivosti receptorjev DA D2 / D3 pri moških v primerjavi z ženskami (51). Ta študija potrjuje pomen družbenih in okoljskih dejavnikov za delovanje možganskih receptorjev DA in posledice teh spremenljivk na občutljivost na zlorabo kokaina (52,53). Glede na to, da se večina raziskav o odvisnosti od kokaina pojavlja pri moških, opažanja spolnih razlik v nevrobioloških posledicah, pa tudi etiologija in simptomi kažejo, da bi bile različne strategije zdravljenja učinkovite pri ženskah v primerjavi z moškimi in okrepile pomen preučevanja moških in žensk. s ciljem individualiziranih možnosti zdravljenja.
Priznanja
Radi bi se zahvalili Cori Lee Wetherington za komentarje na zgodnejšo različico tega rokopisa ter Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith in Li Wu za odlično tehnično pomoč. Vzorce CSF je analiziral dr. John Mann na newyorškem državnem inštitutu za psihiatrijo. To raziskavo je podprl Nacionalni inštitut za štipendijo drog DA 017763
Opombe
FINANČNA RAZKRITJA
Finančnega razkritja ali navzkrižja interesov nobenega avtorja ni.
PRISPEVKI AVTORJA
MAN, SHN, PWC in NVR so zasnovali poskuse. NVR, RWG in BLB so izvedli vedenjske študije, vključno z intravensko kateterizacijo. HDG je analiziral podatke o PET, JRK je pomagal pri manipulacijah s socialnimi stanovanji, PKG, HMLD, DM in SG so bili vključeni v sintezo obeh radiotraktorjev, BAR pa je bil odgovoren za statistične analize. Rokopis je napisal MAN s pomočjo SHN, PWC, RWG, BLB in JRK
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
Reference
;
