Dopamin posreduje socialno nagrado, povzročeno s testosteronom, pri moških sirskih hrčkih (2013)

Pojdi na:

Minimalizem

Adolescentno dozorevanje odgovorov na družbene spodbude je bistveno za socialno-spolno obnašanje, značilno za odrasle. Naravno pojavljajoče se razvojne spremembe pri moških sirskih hrčkih odzivih na izrazito socialno opombo, vaginalni izločki hrčka (VS), zagotavljajo dober modelni sistem za raziskovanje nevroendokrinih mehanizmov mladostniške spremembe v družbenem nagrajevanju. Seksualno naivna odrasla oseba, vendar ne mladoletni, kažejo, da imajo VS kondicionirano mesto (CPP), kar kaže, da VS pred puberteto ne nagrajuje. V tej seriji eksperimentov so avtorji preučili vlogo testosterona in aktivacije dopaminskih receptorjev pri posredovanju adolescentske dobe v pozitivni valenci VS. Eksperiment 1 je pokazal, da je potrebna zamenjava testosterona za odrasle hrčke, ki imajo gonadektomijo, da oblikujejo CPP v VS. Eksperiment 2 je pokazal, da je testosteronsko zdravljenje dovolj mladim hrčkom, da tvorijo CPP proti VS, in da antagonist dopaminskih receptorjev haloperidol blokira tvorbo CPP v VS pri teh živalih. Eksperimenti 3 in 4 sta pokazali, da je motnja VS CPP z nizkimi odmerki haloperidola posledica zmanjšanja privlačnih lastnosti VS in ni posledica neprimernih lastnosti haloperidola. Te študije skupaj kažejo, da so brezpogojne nagrajene lastnosti socialnega namena, potrebne za uspešne socialno-spolne interakcije odraslih, posledica pubertetnega povečanja kroženja testosterona pri hrčkih. Poleg tega se lahko ta socialna nagrada prepreči z antagonizmom dopaminskih receptorjev, kar kaže, da so hipotalamični in / ali mezokortikolimbični dopaminergični krogi tarče za hormonsko aktivacijo socialnega nagrajevanja.

Glede na nujnost ustreznega tolmačenja družbenih dražljajev v uspešnih družbenih interakcijah odraslih in reproduktivne sposobnosti, je temeljni problem razvojne psihobiologije identifikacija nevroendokrinih mehanizmov, ki so podlaga za adolescentno dozorevanje obdelave družbenih informacij. Moški sirski hrčki nudijo uporaben model za preučevanje razvojnih sprememb v dojemanju in odzivanju na socialne znake, saj je njihovo spolno vedenje odvisno od nevronske obdelave ženskega vaginalnega izločka hrčka (VS) (1, 2), in njihovi endokrini, živčni in vedenjski odzivi na VS dozorevajo v drugem mesecu postnatalnega življenja, kar ustreza puberteti in adolescenci pri tej vrsti (3, 4). Mladički hrčkov ne kažejo na VS privlačnost za odrasle (5). Poleg tega so VS brezpogojna nagrada šele po puberteti, ker bodo spolno naivni odrasli, vendar ne mladoletni, moški hrčki zanje oblikovali pogojeno prednostno mesto (CPP) (6, 7). Privlačnost VS, kot je uspešnost moškega spolnega vedenja, je odvisna od aktivacijskih učinkov testosterona pri odraslih (8, 9), in privlačnost proti VS se lahko sproži z zdravljenjem nedoraslih moških s testosteronom (5). Vendar pa ni znano, ali je okrepitev vrednosti VS podobno odvisna od testosterona pri odraslih ali mladih mladičih.

Pomemben neuralni odziv na kemosenzorične dražljaje in kopulacijo pri glodalcih je sproščanje dopamina v medialnem preoptičnem območju (MPOA) in nucleus accumbens (Acb) (10-20). Natančneje, dopamin je bil vpleten v več vidikov spolnega nagrajevanja. Na primer sistemsko dajanje haloperidola, pretežno antagonista dopaminskih receptorjev D2 (program NIMH Psychoactive Drug Screening, http://pdsp.med.unc.edu) zmanjša neusklajeno motivacijo za primarne ženske vizualne, slušne in kemosenzorične znake pri spolno naivnih podganjih samcih in pogojno motivacijo za vohalne znake, ki so bili prej povezani s spolnim vedenjem (21, 22). Poleg tega je tvorba CPP za spolno vedenje pri ženskih hrčkih blokirana z dajanjem antagonista D2 receptorja (23). Vendar pa so druge študije pokazale, da aktivacija dopaminskega receptorja ni potrebna za CPP pri spolnih nagradah pri samcih podgan in miši (24-26). Še vedno je treba ugotoviti, ali je aktivacija dopaminskega receptorja potrebna za CPP pri VS pri moških hrčkih. Vendar pa vemo, da se vedenjske razlike med nedoraslimi mladimi in odraslimi mladiči odzivajo na njihove dopaminergične odzive na VS. Odrasli, vendar ne mladi, hrčki kažejo povečano sproščanje in presnovo dopamina kot odziv na VS v MPOA (18). Podobno odrasli, vendar ne mladoletni hrčki izražajo Fos kot odziv na VS v Acb, ventralno tegmentalno območje in medialni prefrontalni korteks (7). Tako je za nagrado in privlačnost VS potrebno povečanje dopaminergične funkcije v adolescenci.

Vključevanje dopaminergov v spolno nagrado ureja testosteron pri glodalcih. Kastracija povzroči zmanjšanje spolnega vedenja po 2 do 8 wk, kar sovpada z zmanjšanjem bazalnih ravni dopamina in prometa v Acb in MPOA (27). Odsotnost ali prisotnost predkupulacijskega MPA dopaminergičnega odziva na dražljajsko žensko napoveduje izumrtje oziroma okrevanje kopulacijskega vedenja po gonadektomiji in poznejši nadomestitvi testosterona (11, 28). Poleg tega lahko spolno vedenje delno obnovimo pri dolgotrajnih kastriranih samcih s sistemskimi in intra-MPOA injekcijami apomorfina, agonista dopamina (29). Končno se koncentracija testosterona in vezje dopamina spremenita v puberteti (30, 31). Zato je ta serija študij preizkusila hipotezo, da testosteron aktivira socialno nagrajevanje z vplivi na dopaminergično plačilno vezje, pri čemer se kot modelni sistem oblikuje CPP za VS pri odraslih in mladostnih hrčkih.

Materiali in metode

živali

Sirski hrčki (Mesocricetus auratus) so bili pridobljeni iz Harlan Laboratories (Madison, Wisconsin) in nastanjeni v temperaturi in vlagi pod nadzorom vivarije s svetlobo: temni ciklus 14 ur svetlobe: 10 ur temen in ad libitum dostop do hrane (Teklad Glodalska dieta 8640; Harlan Laboratories) in vodo. Po prihodu (glej posebne poskuse za starost) so bili mladoletni samci nastanjeni s svojimi moškimi legli in biološkimi materami do odstavitve pri P18. Otroci in odrasli moški so bili posamezno nameščeni v prozornih polikarbonatnih kletkah (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Vsi moški so bili v času študija spolno naivni in so bili uporabljeni v samo enem poskusu. Šestdeset odraslih samic, starih približno 12 mesecev, je bilo pod podobnimi pogoji nameščenih v ločeni vivariji in uporabljeno kot vir VS. Samice hrčkov so bile ovriektomizirane nekaj tednov pred dajanjem hormonov za eksperimentalno kontrolo dneva hormonsko induciranega estrusa, ko je izločanje VS največje. Subkutano so jim injicirali 10 μg estradiol benzoata in 500 μg progesterona v sezamovem olju, 52 oziroma 4 ure, pred odvzemom VS z nežno vaginalno palpacijo. Vsi poskusi so bili izvedeni pod <4 lux rdeče svetlobe 1 do 5 ur v temni fazi. Hrčke so zdravili v skladu z nacionalnimi zdravstvenimi zavodi Priročnik za nego in uporabo laboratorijskih živaliin protokole je odobril Ministrski univerzitetni odbor za zaščito in uporabo živali za državno univerzo v Michiganu.

Kirurgija in implantacija hormonov

Hrčki v gonadektomiziranih (GDX) eksperimentalnih skupinah so bili operirani z izofluransko anestezijo. Izdelali smo bilateralne vzdolžne reze v skrotalu in testise odstranili z odrezom distalno do ligature (odrasli) ali kauterizacijo (mladiči). Skupine GDX + 0 in GDX + T so bile prav tako subkutano implantirane s slepimi ali s testosteronom silikatnimi kapsulami 2 (en 5 mm in en 13 mm testosterona [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], zapečatene na vsakem koncu z 4 mm silikatno lepilo, notranji premer 1.98 mm, zunanji premer 3.18 mm). Te kapsule povzročajo odrasle fiziološke ravni cirkulirajočega testosterona (N2 – 7 ng / ml, Tabela 1). Osebe so prejele subkutano injekcijo ketoprofenskega analgetika v času operacije in ponovno po 24 urah po operaciji.

Tabela 1. 

Končna velikost skupine, telesna teža in koncentracija testosterona v plazmi v času žrtvovanja

Ukrepi testosterona v plazmi

Eno uro po zaključku testa CPP ali zadnjega olfaktornega testa so hrčke evtanazirali s prevelikim odmerkom natrijevega pentobarbitala (150 mg / kg, intraperitonealno) in končni krvni vzorec zbrali s srčno punkcijo za radioimunsko testiranje krožečega testosterona v plazmi. Podvojene vzorce 50-μl testosterona v plazmi smo analizirali v enem testu z uporabo kompletnega testosterona (Coat-A-Count) (Diagnostični izdelki, Los Angeles, Kalifornija). Najnižja detektibilna koncentracija in intra-testni koeficient variacije sta bila 0.08 ng / ml in 7.9% v poskusih 1 in 2 in 0.12 ng / ml in 5.8% v poskusih 3 oz. 4. V petih (eksperiment 2) in 2 (eksperiment 3) hrčkih so odstranili testosteronske kapsule in jih izključili iz vedenjskih analiz ali testosterona. Končne velikosti skupin so navedene v Tabela 1.

CPP testi

Kondicioniranje prednostnih mest se je zgodilo, kot je opisano prej (6, 7) v napravi z 1 srednjim predelkom in zunanjimi predelki 2 (Med Associates, St. Albans, Vermont). Ti zunanji oddelki so bili zasnovani tako, da omogočajo združbe, specifične za oddelek, z različnimi vizualnimi, otipljivimi in vohalnimi znaki. Živali so se aklimatizirale na ročne in nove komore 2 d pred začetkom CPP režima. Režim CPP je vključeval predtestiranje, kondicijske seje 10 in test, ki so se pojavili ob istem času dneva (± 1 h) za vsakega hrčka. Da bi zmanjšali število potrebnih kohort in preprečili izpostavljanje kontrolnih živali vonju dražljajev, so bile kontrolne živali nastanjene v ločenem prostoru, v katerem se je začela temna faza pri 8: 00 am in testiranje na 9: 00 am. Poskusne živali so bile nameščene v prostorih, v katerih se je začela temna faza pri 2: 00 pm in testiranje na 3: 00 pm.

S predhodnim preizkusom (2 min v srednjem oddelku, ki mu je sledil 15 min dostop do vseh predelkov) smo uporabili za določitev začetne preferenc vsakega hrčka brez prisotnih dražljajev. Zunanji predel, v katerem je hrček preživel več časa, je bil opredeljen kot prvotno najprimernejši oddelek. Ocena prednosti, opredeljena kot [čas v prvotno neprimernem predelku / (čas v prvotno prednostnem predelku + čas v prvotno neprimernem predelku)] in ocena razlike, opredeljena kot [čas v prvotno prednostnem oddelku - čas v prvotno preferenčni oddelek] so bili izračunani za vsako žival (6). Da bi zagotovili, da ima vsak hrček možnost, da se informirano raje, so hrčki, ki niso vstopili v vsak oddelek vsaj 5 krat, bili izključeni iz nadaljnjega usposabljanja. Živali so bile razvrščene v eksperimentalne in kontrolne skupine, da bi enačili skupine za začetne preference komor in preferenčnih rezultatov ter zastopanost legla v različnih skupinah.

Po predtestiranju so hrčki prejeli skupno 10 30-minutno kondicioniranje v stranskih oddelkih, 1 sejo na dan v zaporednih dneh, izmenično 5 no-stimulus in 5 dražljaje-parjene seje. Med kondicioniranjem brez stimulusa so hrčki v eksperimentalni in kontrolni skupini postavili v prvotno prednostne kompartmente, kjer so ostali sami. Med stimulacijsko-sparjenimi kondicioniranimi kirurškimi sejmi smo v poskusne skupine postavili začetne nepreferencirane kompartmente z dražljajem. Hmge v kontrolnih skupinah so bili prav tako postavljeni v njihove prvotno neprepoznane kompartmente, vendar niso dobili dražljaja. Ta skupina je služila za kvantificiranje kakršnih koli sprememb v preferencah ali ocenah razlike med testi, ki jih je bilo mogoče pripisati navadnemu času. CPP aparat smo temeljito očistili z 25% etanolom med vsako živaljo in z 75% etanolom na koncu vsakega dneva kondicioniranja.

V poskusih so bili 1 in 2, VS uporabljeni kot spodbuda pri kondicioniranju. Uro pred uporabo smo iz ženskih 500 zbrali približno 30 μl VS in jih pomešali, da smo zagotovili, da je bil vsak samček izpostavljen istemu stimulusu. Približno 15 μl VS smo nanesli na vlaženo bombažno gazo, pakirano v epruveto 2-ml Eppendorf, cev 1 za vsakega samčka. Neposredno pred testiranjem je bila cev postavljena izven dosega moškega na vrhu zadnje stene v prvotno nepreferenciranem oddelku v VS-pari kondicionirnih sejah za VS skupino. Prazne epruvete Eppendorf so uporabili za kontrolno skupino na vseh kondicionirnih sejah in za VS skupino v ne-stimulacijskih kondicionirnih sejah. Da bi zagotovili izpostavljenost nehlapnim sestavinam VS, smo preostali N200 μl VS zmešali z 1.5 ml mineralnega olja in približno 10 μl te zmesi nanesli s kovinsko lopatico neposredno na nos hrčkov v skupini VS neposredno pred hrčki so bili nameščeni v VS-parni predel. Čisto olje je bilo naneseno na nos hrčkov v kontrolni skupini za vsa kondicioniranja in v VS skupini za ne-stimulativno kondicioniranje.

Štiriindvajset ur po zadnjem kondicioniranju se hrčki testirajo na preferenco prostora po istem postopku, ki je bil uporabljen za predtest. Kot pri predstestu ni bilo nobenega dražljaja, za posamezno žival so izračunali preferenco in rezultate za razlike.

Poskus 1: Ali so hormoni testisov potrebni za tvorbo CPP pri VS pri odraslih hrčkih?

Ta poskus je preizkusil, ali so potrebni krožni testični hormoni za prikaz CPP pri VS pri odraslih hrčkih. Pilotne študije v tem laboratoriju so pokazale, da so moški hrčki tvorili CPP do VS, ko se je zdravljenje začelo z 1 wk po gonadektomiji (32), kar kaže na to, da domnevni aktivacijski učinki hormonov testisov ne izčrpajo akutno, podobno kot postopno zmanjševanje spolnega vedenja, ki se pojavi več tednov po gonadektomiji pri moških glodalcih (33). Zato smo v tem poskusu preučevali hrčke, ki so bili pred začetkom kondicioniranja GDX 10 wk. Vsi odrasli so prispeli v laboratorij v postnatalnem dnevu P56-63, vendar so bili prihodi razporejeni tako, da so lahko skupine testirane hkrati. Kontrolne živali brez dražljaja so ostale nedotaknjene in jih je bilo mogoče testirati na P64-71. Hrčki v skupini GDX + 0 so bili GDX na P57-64, ostali so neuporabljeni za 10 wk, nato pa so bili vsadeni s praznimi kapsulami na P127-134, 1 wk pred pretestiranjem na P134-141. Skupina GDX + T je bila GDX in podana je s kapsulami testosterona na P57-64, 1 wk pred pretestiranjem na P64-71, da bi služila kot pozitivna kontrola za dokazovanje velikega CPP. Ta ureditev je zahtevala kondicioniranje in testiranje živali pri različnih starostih mladih odraslih, vendar nismo nikoli opazili razlik v vedenjskih ali nevralnih odzivih testosterona, povezanih s starostjo, v predhodnih poskusih, ki so bili nadzorovani za to spremenljivko pri mladih odraslih (34). Poleg tega so moški hrčki GDX / testosterona, zdravljeni s starostjo, podobni tistim v skupini GDX + 0, zanesljivo tvorili CPP v VS (35). Zato smo menili, da je ohranitev nadzora brez stimulacij in skupin GDX + T za 10 tedne v laboratoriju nepotrebna in ne more upravičiti stroškov tega.

Poskus 2: Ali je aktivacija testosterona in dopaminskega receptorja potrebna za CPP pri mladostnih hrčkih?

Ta poskus je preizkusil vključitev dopamina v testosteronsko olajšano CPP v VS pri mladih samčkih hrčkih. Vse živali, ki so prispele na P12, so bile testirane na P20 in so bile vodene v kohortah 3. Horme, nedotaknjene z gonadami, so bile uporabljene kot kontrole brez stimulusa, medtem ko so bile druge skupine GDX in dane prazne kapsule ali kapsule testosterona na P13, 1 teden pred testiranjem. Skupina GDX + 0 je bila vključena, da bi potrdili, da mladiči z nizkimi ravnmi testosterona (kot pri živalih brez gonad) ne kažejo CPP na VS. Skupina GDX + T je bila vključena, da bi ugotovili, ali lahko zdravljenje s testosteronom povzroči CPP na VS. Preostale skupine so bile vse GDX + T in so jim dali intraperitonealne injekcije haloperidola (0.05, 0.15 in 0.45 mg / kg) ali propilenglikolnega vozila 30 minut pred VS in ne-stimulacijskimi kondicioniranjem. Haloperidol je močan antagonist D2, lahko pa tudi manj učinkovito veže D1, adrenergične in sigma receptorje (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu/). Kontrolne skupine brez stimulusa, GDX + 0 in GDX + T so prejele injekcije vehikla propilenglikola 30 min pred obema kondicioniranjem.

Eksperiment 3: Ali sam antagonizem dopaminskih receptorjev spremeni prednost krajev pri mladičih?

Ta poskus je bil zasnovan tako, da ugotovi, ali so imele odmerke haloperidola, uporabljene v eksperimentu 2, kakršnekoli notranje lastnosti zaviralcev testosterona, tako da bi povzročile pogojeno odpornost na mesto (CPA). Če bi to storili, bi preprečevanje CPP za VS v poskusu 2 lahko pripisali izogibanju okolju, ki je bilo pogojeno s haloperidolom. Vse živali, ki so prispele na P11 ali P12, so bile GDX + T na P13, predprocesirane na P20 in vodene v 2 kohortah, razporejenih do 1 dneva. Podobno paradigmo za pripravo smo uporabili, kot je opisano, toda haloperidol smo dali v prvotno prednostni komori, da bi zmanjšali začetne preference in niso uporabili VS. Gibanje gibalnega gibanja (število sprememb v presledkih infrardečih žarkov) in izločanje fekalnih bolijev med kondicioniranjem je bilo prav tako količinsko opredeljeno kot indikator fizioloških učinkov haloperidola.

Test brez pogojev

Eksperiment 4: Ali antagonizem dopaminskih receptorjev vpliva na privlačnost VS pri mladičih hrčkih?

Ta poskus je ugotovil, ali haloperidol zmanjša privlačne lastnosti VS. Uporabljene so bile živali, ki so bile izključene iz eksperimenta 3 po predpreskusu (in pred kakršno koli izpostavljenostjo haloperidolu) zaradi nezadostnega raziskovanja; Torej so ti moški prispeli na P11 – 12, na P13 so bili obdelani z GDX in testosteronom ter testirani v času 5 dni na P28 – 32. VS smo zbrali iz stimulativnih samic 1 dan pred prvim dnem testiranja, kot je opisano; VS iz ∼14 samic smo zmešali z mineralnim oljem 100 μl v 1 epruvet 5 Eppendorf. Epruvete so shranjevali pri 4 ° C, dokler 1 cev ni bila odtaljena 30 minut pred začetkom testiranja vsak dan. Uporabili smo kovinsko lopatico, ki je neposredno pred preskusom razmazala približno 15 μl čistega mineralnega olja ali mešanice VS na stekleno stekelce, 1 na hrčka. Čisti in razmaščeni stekelček VS je bil pritrjen približno na 5 cm na steno na nasprotnih straneh steklenega akvarija (51 × 26 × 31.5 cm) v postopku, ki je bil prilagojen (36, 37). Lokacija vonja je bila uravnotežena med skupinami in znotraj živali.

Na dan 1 in 5 so živali pred injiciranjem injicirali intraperitonealni propilenglikol 30. V danih 2 do 4 smo živalim injicirali 0.05, 0.15 ali 0.45 mg / kg haloperidola v uravnovešenem zaporedju. Živali so ostale v svoji sobi kolonij do tik pred preskusom. Za začetek testiranja so bili hrčki postavljeni na sredi akvarija, njihovo vedenje pa je bilo zabeleženo v živo in video posnetki so bili posneti za 5 minut. Po končanem testu so hrčke vrnili v svojo kolonijo, odstranili so diapozitive in očistili akvarije z 75% etanolom. Dolžino časa, ko je hrček, ki je preiskoval vsako stekelce, z nosom, ki je bil manj kot 0.5 cm od drsnika, kvantificiran iz video posnetkov, ki ga je snemalec snemal do lokacije cevi VS. Za vsako žival smo izračunali točko privlačnosti (čas z VS diapozitivom - čas z drsenjem olja).

Statistična analiza

Za potrditev, da so imele vse kontrolne in eksperimentalne skupine podobne začetne prednostne in razlike v rezultatih, je bila uporabljena enosmerna ANOVA. Da bi ocenili, ali so dražljaji v poskusih 1 do 3 sprožili CPP ali CPA, so bile analizirane spremembe v preferencah in razlikah rezultatov, kot je bilo predhodno sporočeno (7). Spremembe rezultatov preferenc in razlik so bile določene z odštevanjem meritev predtestova od testnih meritev za vsakega hrčka. Pri kontrolnih živalih so bile določene povprečne mere spremembe za prednostni rezultat in za razliko razlike, da se zagotovi standard za brezpogojno spremembo. Nato so bili od rezultatov vsake poskusne živali odšteti meritve kontrolnih sprememb pri preferencah in razlikah, da se popravijo morebitne brezpogojne spremembe. Zato nadzorni ukrepi niso prikazani na slikah. Nato so bile v 1 vzorcu uporabljene popravljene spremembe ocen preferenc in razlik t testov znotraj vsake skupine, pri čemer se vrednost primerja z ničlo, da se ocenijo pomembne razlike od naključne preference. Ti statistični postopki so podobni tistim iz prejšnjih študij, ki so bile uporabljene v paru t testi za določitev sprememb v preferencah in razlikah v skupini (6, 38-43). Poleg tega popravljanje nespremenjenih sprememb, opaženih pri kontrolnih živalih, zmanjšuje možnosti za lažno pozitivne rezultate, saj se lahko začetne preference za zunanji predel včasih zmanjšajo po ponavljajoči se izpostavljenosti tem komoram (6, 7). Za ugotovitev, da je bil CPP vzpostavljen, so bile potrebne pomembne spremembe tako v preferencialnih kot razlikah. Za oceno učinkov haloperidola na fiziološke spremenljivke v eksperimentu 3 se primerjajo parni vzorci t testi so bili uporabljeni za primerjavo gibanja in izločanja fekalnih bolijev v haloperidolne in nosilne komore, znotraj vsake skupine za doziranje haloperidola.

Da bi ocenili, ali je antagonist dopaminskih receptorjev haloperidol vplival na brezpogojno privlačnost VS v eksperimentu 4, smo uporabili ponavljajoče se meritve ANOVA za testiranje učinka odmerka haloperidola na oceno privlačnosti. t testiranje in Bonferronijevi popravki. Poleg tega je vzorec 1 t testi so bili uporabljeni za ugotavljanje, ali se rezultati preferenc in razlik med posameznimi skupinami odmerkov bistveno razlikujejo od naključnosti, polovice oziroma nič. Ukrepi z injekcijami v vozilo na prvi in ​​zadnji dan testiranja se niso razlikovali in so bili povprečno izračunani na žival. Ponovljeni ukrepi ANOVA so bili uporabljeni za določanje učinkov zdravila na število prehodov črte, da bi pokazali učinke zdravila na gibalno aktivnost. V vseh analizah P <.05 se je zdelo pomembno in vse statistične analize so bile narejene s programsko opremo SPSS (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

Rezultati

Poskus 1: Ali so hormoni testisov potrebni za tvorbo CPP pri VS pri odraslih hrčkih?

Dolgoročni odrasli hrčki GDX niso uspeli oblikovati CPP za VS (Slika 1). Nobene spremembe v preferenci ali rezultatih razlike skupine GDX + 0 niso bile ocenjene kot posledica kondicioniranja z VS, saj je 1-vzorec t testi pokazali, da niti popravljena sprememba preferenc (t(9) = −1.98, NS) ali razlika (t(9) = 1.19, NS) se rezultati bistveno razlikujejo od nič. V nasprotju s tem pa je skupina GDX + T pokazala CPP na VS kot način 1 t testi pokazali, da je popravljena sprememba preferenc (t(9) = 4.06, P <.01) in razlika (t(9) = −4.23, P Rezultati <.01) so se bistveno razlikovali od nič. Skupine se niso razlikovale po začetni oceni preferenc (F(2,29) = 2.17, NS) ali rezultat razlike (F(2,29) = 1.95, NS). Zato je nedavna izpostavljenost hormonom testisov potrebna za CPP, ki jo povzroči VS.

Slika 1. 

Kondicionalna prednostna izbira (CPP) za vaginalne izločke (VS) pri odraslih hrčkih, ki so bili manipulirani s hormoni. Prikazane so popravljene spremembe v preferencialnih in razlikah rezultatov, srednja vrednost ± SE. * Označuje razliko od nič (nič), P <.05. Dolgoročno ...

Eksperiment 2: Ali sta testosterona in aktiviranje dopaminskega receptorja potrebna za CPP pri mladostnih hrčkih?

Testosteron je bil zadosten za spodbujanje CPP za VS pri nedoraslih hrčkih (Slika 2). Skupina GDX + T VS, ki je prejela vbrizgavanje vozila, je pokazala CPP na VS kot 1-način t testi ugotovili, da je popravljena sprememba v preferencah (t(5) = 3.11, P <.05) in razlika (t(5) = −2.77, P Rezultati <.05) so se bistveno razlikovali od nič. Skupina GDX + 0 VS ni pokazala pomembne popravljene spremembe bodisi v preferenci bodisi v razliki zaradi kondicioniranja (t(6) = 0.09 [NS] in t(6) = −1.74 [NS]), podvojene učinke, ki so jih opazili pri nedoraslih gonadah s podobno koncentracijo krožečega hormona (7). Poleg tega je antagonizem dopaminskih receptorjev blokiral CPP za VS pri mladičih, ki so jih zdravili s T,Slika 2). CPP je bil blokiran s haloperidolom v vseh odmerkih 3: skupine 0.05-, 0.15- in 0.45-mg / kg GDX + T VS niso pokazale popravljenih sprememb v preferenčnih ocenah (t(7) = 0.35 [NS], t(6) = 0.52 [NS] in t(7) = −0.10 [NS] oz.t(7) = −0.44 [NS], t(6) = −0.18 [NS] in t(7) = 0.31 [NS], ki so se zaradi kondicioniranja bistveno razlikovali od nič. Skupine se v začetni oceni preferenc niso razlikovale (F(5,47) = 0.27, NS) ali rezultat razlike (F(5,47) = 0.26, NS).

Slika 2. 

Pogojena prednost kraja (CPP) pred vaginalnimi izločki (VS) pri mladoletnih hrčkih, ki jih manipulirajo hormoni in dopamin. Prikazane so popravljene spremembe v nastavitvah in razlikah, povprečje ± SE. * Označuje razliko brez spremembe (nič), P < ...

Eksperiment 3: Ali sam antagonizem dopaminskih receptorjev spremeni prednost krajev pri mladičih?

Nižji odmerki haloperidola 2 niso bili averzivni (Slika 3). Niti skupina 0.05 niti 0.15 mg / kg ni pokazala CPA haloperidolu kot 1 t testi pokazali, da niti popravljena sprememba preferenc (t(7) = −0.23 [NS] in t(8) = 0.55 [NS] oziroma razlika (t(7) = −0.02 [NS] in t(9) = −0.54 [NS], ocene so se bistveno razlikovale od nič. Zaznali smo CPA najvišjega odmerka haloperidola. Ena smer t preizkusi so pokazali, da se je popravljena sprememba preferenčne ocene bistveno razlikovala od nič (t(7) = 2.55, P <.05), popravljena sprememba razlike pa ni (t(7) = −1.88, NS). Skupine se v začetni oceni preferenc niso razlikovale (F(3,32) = 0.01, NS) ali rezultat razlike (F(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol je slabo vplival na lokomotorno aktivnost in število fekalnih bolijev (Slika 4). Seznanjeni vzorci t testi so pokazali, da pri odmerkih 0.00, 0.05-, 0.15- ali 0.45 mg / kg na gibanje ni vplival haloperidol (t(8) = −0.26 [NS], t(8) = 0.28, [NS], t(8) = 0.26 [NS] in t(8) = 1.21 [NS]). Izmerek fekalnega bolija se je povečal pri odmerku 0.45 mg / kg (t(8) = −2.67, P <.05), vendar ne pri odmerkih 0.00-, 0.05- ali 0.15 mg / kg (t(8) = −1.10 [NS], t(8) = −0.59 [NS] in t(8) = –1.74 [NS]).

Slika 3. 

CPA do 0.45 mg / kg haloperidola pri mladoletnih hrčkih, ki jih manipulira testosteron. Prikazane so popravljene spremembe v preferencah in razlikah; srednja vrednost ± SE. * Označuje razliko brez spremembe (nič), P <.05. 2 nižja odmerka dopamina ...
Slika 4. 

Gibanje (zgoraj) in fekalni izhod boli (spodaj) hrčkov v komorah, povezanih z vozilom in haloperidolom, pomenijo ± SE. * Označuje razlike med prekati znotraj živali, P <.05. Haloperidol ni vplival na gibanje, vendar se je povečal ...

Eksperiment 4: Ali antagonizem dopaminskih receptorjev vpliva na privlačnost VS pri mladičih hrčkih?

Antagonizem dopaminskih receptorjev je vplival na privlačnost VS odvisno od odmerka (Slika 5). Pri ponovljeni analizi meritev so opazili pomemben učinek odmerka na oceno privlačnosti s korekcijo Greenhouse-Geisserja, F(1.42,11.38) = 9.802, P <.01, tako kot pri nadaljnjem ukrepanju t testi, ocene vozil so se bistveno razlikovali od ocen odmerkov 0.05-, 0.15- in 0.45 mg / kg (t(8) = −4.74, −3.46 in −3.80, vse P <.01). Vendar pa testa 1 vzorca, ki primerjajo ocene razlike z naključnimi preferencami med diapozitivi (nič), kažejo, da je bila privlačnost za VS še vedno nedotaknjena v skupini z 0.15 mg / kg, tako kot v skupini vozil: 0.00- in 0.15- Rezultati privlačnosti odmerka mg / kg so se bistveno razlikovali od naključnosti (t(8) = 4.22, P <.01 in t(8) = 2.81, P <05), medtem ko se rezultati odmerkov 0.05 in 0.45 mg / kg niso razlikovali od naključja (t(8) = 1.72 in –0.11, oba NS). Pri ponovljenih ukrepih ANOVA niso ugotovili učinkov odmerka na število prehodov črte.F(3,24) = 0.11, NS), podatki niso prikazani. Tako je haloperidol v nekaterih odmerkih znatno zmanjšal privlačnost za VS.

Slika 5. 

Rezultat privlačnosti za vaginalne izločke pri hrčkih, zdravljenih s haloperidolom, povprečje ± SE. # Označuje razliko od vozila. * Označuje razliko od nobene nastavitve (nič), P <.05. Haloperidol je zmanjšal privlačnost za VS pri vseh odmerkih, vendar ...

Fiziološki ukrepi

Fiziološki ukrepi so prikazani v Tabela 1 in potrjujejo učinkovitost testosteronskih kapsul pri povečanju krožečega testosterona v obeh starosti. Skupine iste starosti se niso razlikovale po telesni teži.

Razprava

Te študije kažejo, da je zaznavanje kemosenzoričnega dražljaja za vrsto kot koristno odvisno od testosterona in vključuje aktivacijo dopaminskih receptorjev. Konkretno smo ugotovili, da dolgoročni hrčki za odrasle moške GDX ne tvorijo CPP proti VS, medtem ko zdravljenje mladoletnic s testosteronom zadostuje, da jim omogoči oblikovanje CPP proti VS. Poleg tega je haloperidol primarnega antagonista receptorja D2 preprečil izražanje CPP v VS pri mladoletnih hrčkih, zdravljenih s testosteronom. Iz teh ugotovitev sklepamo, da je mladostniško zorenje obdelave družbenih informacij rezultat pubertalnega povečanja krožečega testosterona, ki s še neznanimi vplivi na dopaminergična vezja povzroči, da ženske kemosenzorične dražljaje in okolja, povezana s temi dražljaji, dojemajo kot koristne.

Testosteron in socialna nagrada

Glede na nujnost testosterona v nagradi VS v odrasli dobi in zmožnost testosterona, da spodbuja nagrado VS pri mladoletnih živalih, predvidevamo, da je 1) odrasli podobni nagrajevalni odzivi na VS običajno nastanejo zaradi pubertalnega povečanja kroženja testosterona in 2 ) za nagrado VS niso potrebni nobeni drugi hormonsko odvisni ali neodvisni mladostniški razvojni procesi. Dejansko organizacijski učinki testosterona med puberteto niso potrebni za nagrado VS, saj živali, ki so med puberteto prikrajšane za gonadne hormone in jih v odrasli dobi zdravijo s testosteronom, kažejo močan CPP na VS (35). Aktivacijski učinki testosterona v VS CPP zrcalijo tiste, ki so jih opazili v študijah privlačnosti za VS pri mladoletnikih in odraslih ter vedenja spolnega odziva, ki se običajno odraščajo v mladostništvu (5, 9, 44). Čeprav mehanizem, s katerim testosteron olajša odzive na VS, ni bil natančno opredeljen, predlagamo, da spodbuja dopaminergični ton z aktivacijo D2 receptorjev.

Dopamin in socialna nagrada

Naša raziskava kaže vlogo aktivacije D2 receptorjev v nagrajevalni interpretaciji VS, saj je primarni antagonist receptorja haloperidola D2 blokiral CPP v VS. Ta blokada je posledica zmanjšanja privlačnih in koristnih lastnosti VS, kar dokazuje test brezpogojne privlačnosti. Čeprav bi te učinke teoretično lahko pripisali zmanjšanju olfaktornih sposobnosti, ki jih povzroči haloperidol (45), Se je že pokazalo, da aktiviranje receptorjev D2 zmanjšuje občutljivost in diskriminacijo želodca (46-48). Poleg tega so v pilotnih študijah hrčki, ki so bili izpostavljeni celo najvišjemu odmerku haloperidola, še vedno zlahka zaznali prehranske vonjave (49). Še več, blokade CPP ni mogoče pripisati averzivnim lastnostim haloperidola, zaradi katerih se je žival izognila oddelku CPP, povezanim s haloperidolom, ker je poskus 3 pokazal, da nižji odmerki haloperidola, 2 in 0.05 mg / kg 0.15 niso bili proti. Poleg tega haloperidol ni vplival na gibanje in vplival na fekalni boli le pri najvišjem odmerku. Ker se fekalni boli klasično uporablja kot pokazatelj tesnobe in averzije (50), te ugotovitve so vzporedne s tvorbo CPA do najvišjega odmerka haloperidola, čeprav je ena ugotovitev, da aktivacija D2 receptorja zavira gibanje črevesja v črevesnem živčnem sistemu (51). Skupaj ni verjetno, da bi haloperidol motil senzorično odkrivanje VS ali da je sam po sebi manjši odmerek, uporabljen v tej študiji; zato sklepamo, da je za zaznavanje VS potrebno, da se VS zazna kot aktivacijo, aktiviranje D2 receptorjev.

Prej je bil dopamin vpleten v več vidikov spolnega vedenja, vključno z anticipativnim ali apetitnim vedenjem (52), kopulacijsko ali konzumacijsko vedenje (53) in okrepljene odzive na spolno interakcijo (23). Poleg tega je dopaminergično delovanje na receptorjih D2 verjetno pomembno za povezovanje socialno-spolnih dražljajev z okoljskimi ali drugimi znaki. Sistemski nizki odmerki nespecifičnega dopaminskega antagonista blokirajo pogojeno prednost mate pri samicah podgan (54), in agonist D2 med sožitjem z dišečim istospolnim partnerjem povzroči istospolno partnerstvo za moške podgane podobno kot pri samcih podgan (55). Delo pri monogamnih prerijskih volovcih nadalje podpira pomen D2 receptorja pri povezovanju spolnega nagrajevanja z dražljaji ali posamezniki, saj sistemske injekcije D2a, ne pa D1, receptorskega agonista in antagonista, olajšajo in motijo ​​prednost partnerjev pri moških volih (56). Sedanja študija podpira vlogo aktivacije D2 receptorjev pri krepitvi odzivov na brezpogojne socialne znake pri spolno naivnih živalih in primerja učinke haloperidola pri zmanjševanju motivacije za primarne ženske vizualne, slušne in kemosenzorične znake pri spolno naivnih samcih podgan (57).

Ker smo ugotovili, da so več dopaminsko občutljivih regij možganov, vključno z amigdalo, MPOA in Acb, vključene v vedenjske odzive na VS (7, 18), je bila sistemska intervencija uporabljena za antagonizacijo receptorjev dopamina na več domnevnih mestih delovanja. Čeprav mesta (-ov) delovanja dopamina ni mogoče določiti iz te študije, obstaja več verjetnih kandidatov. Agonisti in antagonisti dopamina v MPOA olajšajo in zmanjšajo učinkovitost spolnega vedenja pri samcih in samicah podgan (58-61). Poleg tega je MPOA vpletena v predhodno spolno vedenje in ženske preference (62, 63). Zdi se, da mezolimbični sistem ni vključen v izvajanje obnašanja kopulatorjev, razen pri splošnih motoričnih sposobnostih (63, 64). Vendar pa je dopaminergično delovanje zdravila Acb lahko vključeno v predhodno spolno vedenje, kot je povečana lokomotorna aktivnost in erekcije kot odziv na ženske znake, neodvisno od motoričnih učinkov (62, 65). Poleg tega je Acb pomemben pri povezovanju v parih in pri povezovanju mate-cue, kar dokazuje delo v volah (66, 67). Tako je lahko delovanje dopamina v MPOA, Acb ali obeh regijah pomembno za CPP za VS.

Testosteronska modulacija dopaminergičnih sistemov

Prejšnje raziskave kažejo na spremembe v dopaminu, povezane s puberteto, transporterje, receptorje in sinaptične odzive v Acb (68-73). Ali so te spremembe odvisne od pubertetskega zvišanja testosterona, niso proučevali, z izjemno izjemo, da se adolescentni vzorec začetne prekomerne proizvodnje in nadaljnje obrezovanje receptorjev D1 in D2 v Acb podgane pojavita neodvisno od prisotnosti ali odsotnosti gonadnih hormonov (74). Čeprav so bile razvojne spremembe MPOA dopamina dobro raziskane pri ženskah glodalcev (75), manj je znanih o adolescentskih spremembah dopaminergičnega tona pri moških MPOA. Vendar pa je hormonska občutljivost odraslega zdravila MPOA dobro uveljavljena. Več študij je pokazalo, da dolgoročna gonadektomija (2-8 wk) povzroči povečanje števila dopaminergičnih tonov v MPOA, vključno z vsebnostjo tkiva in sproščanjem dopamina, povzročenim z amfetaminom, vendar zmanjšanje izvenceličnega dopamina pri podganah v mirovanju (27, 76-79). Pomembno je, da MPOA dopaminergični odzivi na ženske dražljaje pri odraslih samcih podganh podobno moduliramo s testosteronom (11, 28). Čeprav so učinki kastracije v ventralnem striatumu manj dosledni od tistih v MPOA, gonadektomija 28 d običajno zmanjša koncentracije dopamina in DOPAC v tkivu Acb (27, 80, 81). Zato je verjetno, da normativno povečanje kroženja testosterona med adolescenco spodbuja dopaminergično sproščanje kot odziv na VS, v MPOA, Acb ali oboje in s tem spodbuja VS nagrado. Vendar pa je bilo veliko teh študij izvedenih pri odraslih živalih, zato je potrebno več dela za potrditev te hipoteze pri razvoju možganov, ker so lahko učinki izpostavljenosti testosterona pri mladičih različni od tistih pri odraslih (34).

Te študije skupaj prikazujejo pomen testosterona in dopamina pri nagrajevanju odzivov na brezpogojne družbene spodbude. Oba testosterona in dopaminskih sistemov dozorevata v adolescenci, ko se običajno pridobi nagrajena kakovost VS. Opozoriti je treba, da bi lahko dopaminergični krog pri mladih živalih deloval kot posrednik za CPP pri VS, vendar je za nagrado VS potrebno tudi, da je aktivacija nekaterih drugih nevronskih vezij odvisna od testosterona. Vendar pa je glede na podporne dokaze najbolj neprijetna razlaga, da zdravljenje testosterona pri nedoraslih živalih posnema normativno povišanje v pubertetnem testosteronu, kar pa vpliva na dopaminergični sistem, ki omogoča nagrado VS.

Priznanja

Avtorji se zahvaljujejo Jane Venier, Andrewu Kneynsbergu, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paaseweju, Jennifer Lampen in Shannon O'Connell za njihovo veliko urno pomoč pri CPP. Poleg tega avtorji cenijo koristne povratne informacije o eksperimentalnem oblikovanju in pisanju Kayle De Lorme in Maggie Mohr.

To delo so podprli nacionalni inštituti za zdravstveno varstvo R01-MH068764 (do CS), T32-MH070343 (do MB) in T32-NS44928 (do MB).

Razkritje Povzetek: Avtorji nimajo ničesar razkriti.

Opombe

Okrajšave:

  • Acb
  • nucleus accumbens
  • CPA
  • izogibanje pogojem
  • CPP
  • želeno mesto
  • Gdx
  • gonadektomijo
  • MPOA
  • medialno preoptično območje
  • VS
  • vaginalni izločki.

Reference

1. Murphy MR, Schneider GE. Olfactory bulb odstranitev odpravlja parjenje vedenje v moškega zlati hrček. Znanost. 1970; 167: 302 – 304 [PubMed]
2. Petrulis A. Nevronski mehanizmi individualnega in spolnega priznavanja v sirskih hrčkih (Mesocricetus auratus). Behav Brain Res. 2009; 200: 260 – 267 [PMC brez članka] [PubMed]
3. Meek LR, Romeo RD, Novak CM, Sisk CL. Ukrepi testosterona pri prepubertalnih in postpubertalnih moških hrčkih: disociacija učinkov na reproduktivno vedenje in imunoreaktivnost možganskega androgenega receptorja. Horm Behav. 1997; 31: 75 – 88 [PubMed]
4. Romeo RD, Parfitt DB, Richardson HN, Sisk CL. Feromoni izzovejo enakovredne ravni Fos-imunoreaktivnosti pri predpubertetnih in odraslih moških sirskih hrčkih. Horm Behav. 1998; 34: 48 – 55 [PubMed]
5. Johnston RE, Coplin B. Razvoj odzivov na vaginalni izloček in druge snovi v zlatih hrčkih. Behav Neural Biol. 1979; 25: 473 – 489 [PubMed]
6. Bell MR, Meerts SH, Sisk CL. Moški sirski hrčki kažejo pogojeno mesto za spolno vedenje in ženske kemosenzorične dražljaje. Horm Behav. 2010; 58: 410 – 414 [PMC brez članka] [PubMed]
7. Bell MR, De Lorme KC, Figueira RJ, Kashy DA, Sisk CL. 2012 Adolescent dobiva pozitivno valenco družbeno pomembnega dražljaja: angažiranje mezokortikolimbike. Eur J Neurosci. 2012. doi: 10.1111 / ejn12058 [PubMed]
8. Gregory EH, škof A. Razvoj vohalno vodenega vedenja v zlatem hrčku. Physiol Behav. 1975; 15: 373 – 376 [PubMed]
9. Whalen RE, DeBold JF. Primerjalna učinkovitost testosterona, androstendiona in dihidrotestosterona pri ohranjanju parjenja v kastriranega hrčka. Endokrinologija. 1974; 95: 1674 – 1679 [PubMed]
10. Malmnas CO. Pomembnost dopamina, v primerjavi z drugimi kateholamini, za L-dopo je povzročila olajšanje spolnega vedenja pri kastriranih moških podganah. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 521 – 526 [PubMed]
11. Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Ekstracelularni dopamin v medialnem preoptičnem območju: posledice za spolno motivacijo in hormonsko kontrolo kopulacije. J Neurosci. 1995; 15: 7465 – 7471 [PubMed]
12. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, et al. Spolno obnašanje krepi centralni prenos dopamina pri samcih podgan. Brain Res. 1990; 530: 345 – 348 [PubMed]
13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Spolno obnašanje povečuje prenos dopamina v nucleus accumbens in striatum samcev podgan: primerjava z novostjo in lokomocijo. Behav Neurosci. 1992; 106: 181 – 191 [PubMed]
14. Mas M, Gonzalez-Mora JL, Louilot A, Solé C, Guadalupe T. Povečano sproščanje dopamina v jedru accumbens kopulacijskih samcev podgan, o čemer priča voltametrija in vivo. Neurosci Lett. 1990; 110: 303 – 308 [PubMed]
15. Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Mikrodializna študija dopaminskega ventima v striatni trak med spolnim obnašanjem pri ženskih sirijskih hrčkih. Behav Brain Res. 1993; 55: 151 – 157 [PubMed]
16. Mitchell JB, Gratton A. Mezolimbično sproščanje dopamina je bilo sproženo z aktivacijo dodatnega vohalnega sistema: visoko hitrostno kronoamperometrično študijo. Neurosci Lett. 1992; 140: 81 – 84 [PubMed]
17. Louilot A, Gonzalez-Mora JL, Guadalupe T, Mas M. Spodbujevalni dražljaji, povezani s spolom, povzročajo selektivno povečanje sproščanja dopamina v jedru accumbens moških podgan. Voltametrična študija. Brain Res. 1991; 553: 313 – 317 [PubMed]
18. Schulz KM, Richardson HN, Romeo RD, Morris JA, Lookingland KJ, Sisk CL. Medialno preoptično območje dopaminergični odzivi na ženske feromone se razvijejo med puberteto moškega sirskega hrčka. Brain Res. 2003; 988: 139 – 145 [PubMed]
19. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC. Prenos dopamina se poveča v jedru akumbensov samcev podgan pri njihovi prvi izpostavljenosti spolno dovzetnim samicam. Brain Res. 1993; 618: 41 – 46 [PubMed]
20. Triemstra JL, Nagatani S, Wood RI. Kemosenzorični znaki so bistveni za sproščanje dopamina, povzročeno s parjenjem, v MPOA moških sirskih hrčkov. Nevropsihofarmakologija. 2005; 30: 1436 – 1442 [PubMed]
21. López HH, Ettenberg A. Izziv haloperidola med kopulacijo preprečuje kasnejše povečanje spolne motivacije pri moških. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 67: 387 – 393 [PubMed]
22. López HH, Ettenberg A. Spolno pogojene spodbude: zmanjšanje motivacijskega učinka med antagonizmom dopaminskih receptorjev. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 65 – 72 [PubMed]
23. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Antagonisti dopaminskih receptorjev oslabijo pogojeno prednostno mesto po spolnem vedenju pri ženskih sirskih hrčkih. Eur J Pharmacol. 1996; 309: 21 – 24 [PubMed]
24. Ismail N, Girard-Bériault F, Nakanishi S, Pfaus JG. Nalokson, vendar ne flupentiksol, moti razvoj pogojene ejakulacijske preference pri samcih podgan. Behav Neurosci. 2009; 123: 992 – 999 [PubMed]
25. Agustín-Pavón C, Martínez-Ricós J, Martínez-García F, Lanuza E. Vplivi dopaminergičnih zdravil na naravno nagrajeno s feromonom pri ženskah miših: nov primer dopamin-neodvisnega "všečnosti". Behav Neurosci. 2007; 121: 920 – 932 [PubMed]
26. Agmo A, Berenfeld R. Krepitev lastnosti ejakulacije pri moških podganjih: vloga opioidov in dopamina. Behav Neurosci. 1990; 104: 177 – 182 [PubMed]
27. Mitchell JB, Stewart J. Učinki kastracije, zamenjave steroidov in spolne izkušnje z mezolimbičnim dopaminom in spolnim vedenjem pri podganjih samcih. Brain Res. 1989; 491: 116 – 127 [PubMed]
28. Putnam SK, Du J, Sato S, Hull EM. Ponovna vzpostavitev kopolatornega vedenja testosterona je povezana z medialno preopticno sproščanjem dopamina pri kastriranih samcih podgan. Horm Behav. 2001; 39: 216 – 224 [PubMed]
29. Scaletta LL, Hull EM. Sistemski ali intrakranialni apomorfin poveča kopulacijo pri dolgoročno kastriranih samcih podgan. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 471 – 475 [PubMed]
30. Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Nevrobiologija razvoja motiviranega vedenja v adolescenci: okno v model nevronskih sistemov. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: 199 – 211 [PubMed]
31. Miller LL, Whitsett JM, Vandenbergh JG, Colby DR. Fizični in vedenjski vidiki spolnega zorenja pri moških zlatih hrčkih. J Comp Physiol Psychol. 1977; 91: 245 – 259 [PubMed]
32. Bell MR, De Lorme KC, Meerts SH, Sisk CL. Mladi moški sirični hrčki, ki so bili zdravljeni s testosteronom, kažejo, da so za vaginalni izločki prednostni kraj. Številka programa 819.02. 2011 Nevroznanstveni sestanek za načrtovalce Washington, DC: Društvo za nevroznanost, 2011
33. Hull EM, Dominguez JM. Spolno vedenje pri moških glodalcih. Horm Behav. 2007; 52: 45 – 55 [PMC brez članka] [PubMed]
34. Schulz KM, Zehr JL, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Testosteron programira socialno vedenje odraslih pred in med, vendar ne po adolescenci. Endokrinologija. 2009; 150: 3690 – 3698 [PMC brez članka] [PubMed]
35. De Lorme KC, Bell MR, Sisk CL. Zorenje socialnega nagrajevanja pri odraslih moških sirskih hrčkih ni odvisno od organizacijskih učinkov pubertetnega testosterona. Horm Behav. 2012; 62: 180 – 185 [PMC brez članka] [PubMed]
36. Johnston RE, Peng M. Vomeronazalni organ je vpleten v diskriminacijo posameznih vonjav s strani moških, ne pa tudi samic v zlatih hrčkih. Physiol Behav. 2000; 70: 537 – 549 [PubMed]
37. Pooblastila JB, Bergondy ML. Androgena regulacija kemoinvestitorskega vedenja pri moških in ženskih hrčkih. Horm Behav. 1983; 17: 28 – 44 [PubMed]
38. Martínez I, Paredes RG. Samo samotarsko parjenje je nagrajeno pri podganah obeh spolov. Horm Behav. 2001; 40: 510 – 517 [PubMed]
39. Meisel RL, MA Joppa. Kondicionalna prednostna izbira pri hrčkih po agresivnih ali spolnih srečanjih. Physiol Behav. 1994; 56: 1115 – 1118 [PubMed]
40. Kohlert JG, Olexa N. Vloga vaginalne stimulacije za pridobitev pogojenih mestnih preferenc pri ženskih sirskih hrčkih. Physiol Behav. 2005; 84: 135 – 139 [PubMed]
41. Meerts SH, Clark AS. Ženske podgane kažejo pogojeno prednost pri kraju za parjenje. Horm Behav. 2007; 51: 89 – 94 [PubMed]
42. Parada M, Chamas L, Censi S, Coria-Avila G, Pfaus JG. Stimulacija klitorisa povzroča pogojeno lokalno prednost in aktivacijo Fos pri podganah. Horm Behav. 2010; 57: 112 – 118 [PubMed]
43. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitcher KK, Coolen LM. Spolna nagrada pri samcih podgan: Učinki spolnih izkušenj na pogojene preferencialne lokacije, povezane z ejakulacijo in intromisijami. Horm Behav. 2009; 55: 93 – 97 [PMC brez članka] [PubMed]
44. Gregory E, Engel K, Pfaff D. Prednost moškega hrčka za vonjave ženskih izločkov hrčka: študije izkustvenih in hormonskih determinant. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 442 – 446 [PubMed]
45. Cave JW, Baker H. Dopamin sistemi v predelu možganov. Adv Exp Med Biol. 2009; 651: 15 – 35 [PMC brez članka] [PubMed]
46. Doty RL, Risser JM. Vpliv antagonista dopaminskega receptorja D-2 na delovanje zaznavanja neprijetnih vonjav pred in po dajanju spiperona. Psihofarmakologija. 1989; 98: 310 – 315 [PubMed]
47. Serguera C, Triaca V, Kelly-Barrett J, Banchaabouchi MA, Minichiello L. Povišan dopamin po parjenju zmanjšuje vonj in preprečuje motnje vonjav z nosečnostjo. Nat Neurosci. 2008; 11: 949 – 956 [PubMed]
48. Wei CJ, Linster C, Cleland TA. Dopamin D2 Aktivacija receptorja modulira zaznano intenzivnost vonja. Behav Neurosci. 2006; 120: 393 – 400 [PubMed]
49. Bell MR, Sisk CL. Dopamin-odvisna socialna nagrada pri moških sirskih hrčkih. Številka programa P1.48. Programska knjiga SBN 2012. Schaumburg, IL: Društvo za vedenjsko nevroendokrinologijo, 2012
50. Sanberg PR. Čustveno izločanje zaradi nevroleptika: učinki pimozida in apomorfina. Physiol Behav. 1989; 46: 199 – 202 [PubMed]
51. Li ZS, Schmauss C, Cuenca A, Ratcliffe E, Gershon MD. Fiziološka modulacija črevesne gibljivosti z enteričnimi dopaminergičnimi nevroni in receptorjem D2: analiza ekspresije, lokacije, razvoja in delovanja dopaminskega receptorja pri divjih tipih in knock-out miših. J Neurosci. 2006; 26: 2798 – 2807 [PubMed]
52. Pfaus JG, Phillips AG. Diferencialni učinki antagonistov dopaminskih receptorjev na spolno vedenje podganjih samcev. Psihofarmakologija (Berlin). 1989; 98: 363 – 368 [PubMed]
53. Arteaga M, Motte-Lara J, Velázquez-Moctezuma J. Učinki yohimbina in apomorfina na vzorce moškega spolnega vedenja zlatega hrčka (Mesocricetus auratus). Eur Neuropsihofarmakol. 2002; 12: 39 – 45 [PubMed]
54. Coria-Avila GA, Gavrila AM, Boulard B, Charron N, Stanley G, Pfaus JG. Nevrokemične osnove kondicioniranega partnerja pri podganah: II. Motnje s flupentiksolom. Behav Neurosci. 2008; 122: 396 – 406 [PubMed]
55. Triana-Del Rio R, Montero-Domínguez F, Cibrian-Llanderal T, et al. Sopogodba istospolnih partnerjev pod učinki quinpirola pri moških povzroči pogoje za socialno-spolne partnerje, ne pa tudi pri samicah podgan. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 99: 604 – 613 [PubMed]
56. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 receptorsko uravnavanje partnerskih preferenc pri ženskih prerijskih voluharjih (Microtus ochrogaster): mehanizem za vezavo par? Behav Neurosci. 1999; 113: 602 – 611 [PubMed]
57. López HH, Ettenberg A. Dopaminsko antagonizem zmanjšuje neusklajeno spodbujevalno vrednost estrusnih ženskih znakov. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 68: 411 – 416 [PubMed]
58. Hull EM, Bitran D, Pehek EA, Warner RK, Band LC, Holmes GM. Dopaminergični nadzor moškega spolnega vedenja pri podganah: Učinki intracerebralno-infundiranega agonista. Brain Res. 1986; 370: 73 – 81 [PubMed]
59. Pehek EA, Warner RK, Bazzett TJ, et al. Mikroinekcija cis-flupentiksola, antagonista dopamina, v medialno predoptično območje zmanjša spolno vedenje samcev podgan. Brain Res. 1988; 443: 70 – 76 [PubMed]
60. Bitran D, Hull EM, Holmes GM, Lookingland KJ. Regulacija kopulacijskega vedenja samcev podgan s preoptičnimi inertopalamičnimi dopaminskimi nevroni. Brain Res Bull. 1988; 20: 323 – 331 [PubMed]
61. Graham MD, Pfaus JG. Diferencialna regulacija spolnega vedenja žensk z agonisti dopamina v medialnem preoptičnem območju. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 284 – 292 [PubMed]
62. Pfaus JG, Phillips AG. Vloga dopamina v predvidljivih in konzumacijskih vidikih spolnega vedenja pri samcih podgan. Behav Neurosci. 1991; 105: 727 – 743 [PubMed]
63. Mojzes J, Loucks JA, Watson HL, Matuszewich L, Hull EM. Dopaminergična zdravila v medialnem preoptičnem območju in nucleus accumbens: učinki na motorično aktivnost, spolno motivacijo in spolno uspešnost. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 681 – 686 [PubMed]
64. Hull EM, Weber MS, Eaton RC, et al. Dopaminski receptorji v ventralnem tegmentalnem območju vplivajo na motorične, vendar ne motivacijske ali refleksivne komponente kopulacije pri samcih podgan. Brain Res. 1991; 554: 72 – 76 [PubMed]
65. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Spolno obnašanje pri samcih podgan po radiofrekvenčnih ali dopaminskih poškodbah v nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585 – 592 [PubMed]
66. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, et al. Nucleus accumbens dopamin različno posreduje nastajanje in vzdrževanje vezav monogamnih parov. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139 [PubMed]
67. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptorji dopamina D2 v nucleus accumbens so pomembni za družbeno vezanost pri ženskih prerijskih voluharjih (Microtus ochrogaster). Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183 [PubMed]
68. Philpot R, Kirstein C. Razvojne razlike v prsnem dopaminergičnem odzivu na ponavljajočo se izpostavljenost etanolu. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 422 – 426 [PubMed]
69. Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Mladostniki se razlikujejo od odraslih pri kokainsko pogojenih preferencah in kokainu, povzročenem z dopaminom v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550: 95 – 106 [PubMed]
70. Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Ponavljajoča izpostavljenost etanolu v adolescenci spremeni razvojno pot dopaminergičnega izhoda iz nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009; 27: 805 – 815 [PubMed]
71. Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Postnatalni razvoj dopaminskega transporterja: kvantitativna avtoradiografska študija. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92: 172 – 181 [PubMed]
72. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Razlike med spoloma pri prekomerni proizvodnji in izločanju dopaminskih receptorjev. Nevroport. 1997; 8: 1495 – 1498 [PubMed]
73. Tseng KY, O'Donnell P. D2 dopaminski receptorji zaposlujejo komponento GABA za njihovo zmanjšanje ekscitacijskega sinaptičnega prenosa v predfrontalni skorji odraslih podgan. Synapse. 2007; 61: 843–850 [PMC brez članka] [PubMed]
74. Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertetne spremembe gonadnih hormonov ne temeljijo na prekomerni proizvodnji dopaminskih receptorjev. Psihoneuroendokrinologija. 2002; 27: 683 – 691 [PubMed]
75. Becú-Villalobos D, Lacau-Mengido IM, Díaz-Torga GS, Libertun C. Ontogene študije nevronske kontrole adenohipofiznih hormonov pri podganah. II. Prolaktin. Cell Mol Neurobiol. 1992; 12: 1 – 19 [PubMed]
76. Engel J, Ahlenius S, Almgren O, Carlsson A, Larsson K, Södersten P. Učinki gonadektomije in hormonskega nadomestka na sintezo monoamina v možganih pri samcih podgan. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 149 – 154 [PubMed]
77. Simpkins JW, Kalra SP, Kalra PS. Spremenljivi učinki testosterona na aktivnost dopamina v več mikrodisekcijskih predelih v predoptičnem in medialnem bazalnem hipotalamusu. Endokrinologija. 1983; 112: 665 – 669 [PubMed]
78. Gunnet JW, Lookingland KJ, Moore KE. Primerjava učinkov kastracije in zamenjave s steroidi na dopinergičnih nevronov v podganih samcih in samicah podgan. Neuroendokrinologija. 1986; 44: 269 – 275 [PubMed]
79. Du J, Lorrain DS, Hull EM. Kastracija zmanjša zunajcelično, vendar poveča znotrajcelični dopamin v medialnem predoptičnem območju samcev podgan. Brain Res. 1998; 782: 11 – 17 [PubMed]
80. Alderson LM, Baum MJ. Diferencialni učinki gonadnih steroidov na presnovo dopamina v mezolimbični in nigro-strijatalni poti možganov samcev podgan. Brain Res. 1981; 218: 189 – 206 [PubMed]
81. Baum MJ, Melamed E, Globus M. Disociacija učinkov kastracije in testosterona na spolno vedenje in živčno presnovo dopamina pri samcih podgan. Brain Res Bull. 1986; 16: 145 – 148 [PubMed]