Upravljanje erektilne disfunkcije za prihodnost (2009)

Upravljanje erektilne disfunkcije za prihodnost

Journal of Andrology, Vol. 30, št. 4, julij / avgust 2009

Copyright © Ameriško društvo za andrologijo

DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106

ARTHUR L. BURNETT

Z oddelka za urologijo, Urološkega inštituta Jamesa Buchanana Bradyja, Medicinskih ustanov Johnsa Hopkinsa, Baltimore, Maryland.

Minimalizem Področje obvladovanja erektilne disfunkcije (ED) je sčasoma pričalo številnim intervencijam, ki omogočajo moškim spolne odnose. V zadnjem času je velik napredek na področju raziskav ED privedel do vse bolj učinkovitih načinov zdravljenja, ki temeljijo na izpopolnjenem poznavanju znanstvene podlage za erekcijo penisa. Sedanji koncepti kažejo, da terapevtske možnosti na horizontu vključujejo nove farmakoterapije, terapijo rastnega faktorja, gensko terapijo in regenerativno medicino. Namen tega pregleda je predstaviti temelje prihodnjih terapij pri upravljanju ED.

Obvladovanje erektilne disfunkcije (ED) je v zadnjih 25 letih močno napredovalo z uvedbo številnih izjemnih terapevtskih možnosti. Nedolgo nazaj je bilo zdravljenje za ED v veliki meri usmerjeno v psihosocialne ali hormonske dejavnike, v skladu s predpostavko, da gre za vzročno stanje za motnjo. Zato se je terapija na splošno izvajala v obliki psihoanalize, spolne terapije in hormonskih posegov. Če takšno upravljanje ne bi delovalo, so bile uporabljene alternativne strategije, ki segajo od zeliščnih nadomestkov, za katere se domneva, da izboljšajo spolno sposobnost do mehanskih pripomočkov. Za slednje so bili potrjeni zgodnji penisni vsadki 1950s in tehnologija vakuumskih črpalk poznih 1960, da se ustvari togost penisa, kar odpravi potrebo po popolnem poznavanju ali uporabi fizioloških ali biokemičnih lastnosti erektilnega odziva.
V zadnjem času so znanstveni napredek fiziologije in molekularnih mehanizmov erekcije penisa sprožil inovativno zdravljenje ED. V zgodnjih 1970-jih je bil precej iznajdljiv pristop opisa revaskularizacije penisa, ki je zasnovan za obnovitev funkcije krvnega pretoka penisa in osnova za krvni izliv penisa. Tako se je izkazalo, da bodo te operacije predstavljale le omejeno vlogo v oborožitvenem zdravljenju ED, ki služi ozki skupini moških z ED, povezanimi s travmatično rupturo velikih pudendalskih arterij, ki oskrbujejo kri v penisu.

Nato je bil velik napredek dosežen na področju farmakoloških terapij - načinov zdravljenja, ki so temeljili na razvijajočem se razumevanju kemije, povezane s telesnim tkivom in vaskularno reaktivnostjo znotraj penisa. To so bile zaporedno intrakavernozna farmakoterapija, uvedena v zgodnjih 1980, intrauretralna farmakoterapija, uvedena v sredini 1990, in peroralna farmakoterapija, uvedena v poznih 1990-jih - vse to so pokazali s strogimi temeljnimi znanstvenimi in kliničnimi preiskavami, da bi predstavljali veljavne in učinkovite možnosti za zdravljenje ED.

Skupaj s to revolucijo v ED terapijah so se pojavili novi načini razmišljanja o ocenjevanju in dodeljevanju terapije bolnikom. Najprej je prišla natančnejša in evfemističnejša opredelitev problema kot »nezmožnost doseganja in vzdrževanja erekcije dovolj kakovostne, da omogoča zadovoljiv spolni odnos« (Nacionalni inštitut za zdravje, 1992). Poleg tega je bilo sprejeto, da ima ED subjektivno lastnost in pravilno vključuje bolnika in partnerja pri identifikaciji, ocenjevanju in začetku ustrezne terapije. V koraku s tem novim pristopom klinične prakse so spodbujali manj invazivne in sicer reverzibilne terapije. To gibanje je nadalje nakazovalo vse večjo priložnost, da lahko bolniki odločajo o svojem obvladovanju ED. Peroralna zdravila, kot so peroralni zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), so znana kot prva terapija; vakuumske naprave in injekcije penisa predstavljajo drugo vrsto terapije; in operacija proteze penisa je označena kot terapija tretje linije.

Trenutni posegi za ED so posledica pomembnega napredka na področju spolne medicine. Nove terapije še posebej kažejo na razvoj celične in molekularne znanosti o erekcijski fiziologiji. Epidemiološke povezave bolezenskih stanj z oslabljeno vaskularno biologijo, nevrofiziologijo in endokrinologijo so prav tako pomagale revidirati razmišljanje o patofizioloških mehanizmih, odgovornih za ED. Zdaj je znano, da dejavniki tveganja za ED vključujejo naraščanje starosti, bolezni srca in ožilja, diabetes mellitus, dejavnike tveganja za okolje, kot je kajenje cigaret, in dejavnike življenjskega sloga, kot je pomanjkanje telesne aktivnosti. Nedvomno je skupna znanstvena dejavnost, ki vključuje strokovnjake iz različnih biomedicinskih strok, spodbudila novo znanstveno razumevanje in oblikovala strategije, ki so pri mnogih moških po vsem svetu pripeljale do učinkovitega upravljanja ED.

V tem kritičnem trenutku na terenu, zlasti ob razpoložljivosti učinkovite oralne terapije za ED, se postavlja vprašanje, ali smo resnično dosegli "idealno terapijo". Čeprav so trenutne ponudbe lažje upravljane, znanstveno utemeljene in klinično dokazano učinkovite kot v preteklosti, imajo še vedno svoje pomanjkljivosti. Sem spadajo opažanja, da niso vedno učinkovita ali primerna za uporabo in imajo tudi omejeno spontanost. Poleg tega ED resnično ne popravijo, ne ozdravijo ali preprečijo. Te pomanjkljivosti so na terenu dobro prepoznane in mnogi preiskovalci še naprej raziskujejo izboljšana zdravljenja ED, ki bi ustrezala visokim ciljem idealne terapije.

S tega vidika je namen tega eseja predstaviti več glavnih smeri biomedicinskih raziskav, ki lahko spodbujajo uporabna klinična terapevtska sredstva za ED v prihodnosti. Na splošno velja, da takšne usmeritve vključujejo farmakoterapijo, terapijo rastnega faktorja, gensko terapijo in regenerativno medicino, vse skladno z naprednim znanjem o ključnih molekularnih tarčah in glavnih bioloških sestavinah, na katerih temelji erekcijska fiziologija. Pri pregledu teh upanj lahko upam, kakšne bodo obetavne, napredne načine, ki bodo klinikom omogočili še boljše upravljanje ED nad trenutnimi možnostmi na tem področju.

Farmakoterapija

Farmakoterapevtski pristop k zdravljenju je med terapevtskimi možnostmi za ED pridobil pomembnost v zadnjih letih. To opazovanje skoraj ne preseneča, če prepoznamo dejstvo, da farmakološka sredstva služijo kopiranju efektorskih molekul in drugače aktivirajo signalne mehanizme, ki sodelujejo pri proizvodnji erektilnega odziva. V zvezi s tem so terapevtske strategije običajno razvrščene glede na periferne in centralne ravni učinkov glede na nevrološki sistem. Ta referenca tudi priznava, da regulacija v glavnem vključuje nevroaksijo s prispevki endokrinih in parakrinskih regulatorjev. Tako na obrobnem kot tudi na osrednjem mestu se farmakološko upravljanje običajno drži dihotomnih strateških shem zatiranja antierectilnih mehanizmov ali spodbujanja proerectilnih mehanizmov ali neke kombinacije obeh.

Na periferiji glede na medenico in penis veljavni koncepti pristopov za zatiranje antierectilnih mehanizmov vključujejo antagoniste receptorjev -adrenoceptorje, antagoniste receptorjev endotelina in antagoniste receptorjev angiotenzina II (Andersson, 2001). Dobro znana je strategija blokade -adrenoceptorjev za nasprotovanje adrenergično posredovanemu krčenju erektilnega tkiva (Christ et al, 1990). Obstaja običajna klinična uporaba nespecifičnega antagonista antagonista receptorina fntolamin prek intrakavernoznih farmakoterapevtskih režimov. Pojem antagonistov receptorjev za endoteline in angiotenzin II kot klinična zdravljenja se zdi privlačen in morda bodoče klinične preiskave lahko določijo njihovo uporabo.

Nedavna znanost o molekularni osnovi erekcije penisa je potrdila glavno vlogo signalne poti RhoA / Rho-kinaza kot prevladujočega regulatorja krčenja žilne gladke mišice po telesu in v penisu (Mills et al, 2001). Pot dejansko predstavlja molekularno konvergenčno mesto za kontraktilne mediatorje (npr. Norepinefrin, endotelin in angiotenzin II), tako da pot služi kot efektorska osnova za molekularno delovanje teh mediatorjev v vaskularnem tkivu. Na podlagi tega sorazmerno novega znanja je močno pričakovati, da bodo razvite farmakoterapevtske strategije, ki bodo usmerjene na signalno pot RhoA / Rho-kinaze v penisu. Farmakoterapevtski razvoj je še posebej osredotočen na to, ali delovanje penisov, ki so spodbudno selektivno stimulirajoče ali zavirajoče vežejo beljakovine na tej poti, deluje na penisu in ga lahko izkoriščamo za specifično in brez škodljivih posledic drugje v telesu (Jin in Burnett, 2006 ).

Periferne strategije, ki se osredotočajo na promocijo proerectilnih mehanizmov, so zelo raznolike in vključujejo efektorje signalne poti dušikovega oksida (NO), zaviralce fosfodiesteraze (PDE), prostanoide, agoniste holinergičnih receptorjev, vazoaktivne peptide in odpirače kalijevih kanalov (Andersson, 2001). Vse te strategije temeljijo na znanstvenih načelih nevrofiziologije in biologije gladkih mišic, ki so pomembne za penis. Trenutno je pot NO / ciklične gvanozin monofosfat (cGMP) / cGMP odvisna od protein kinaze I, ki je odvisna od erekcije penisa (glavna regulativna podlaga za erekcijo penisa (Burnett et al, 2006)). Ta pot ponuja več molekulskih mest za farmakološko targetiranje, vključno s katalitičnimi encimi, biokemičnimi kofaktorji in izdelki ter razgradnimi encimi. Ta pot je že bila izkoriščena za klinično prakso. Najbolj znani so komercialno dostopni oralno učinkoviti inhibitorji PDE5, kot so sildenafil, vardenafil in tadalafil (Corbin, 2004). Ta zdravila farmakološko delujejo tako, da blokirajo delovanje razgradljivega encima PDE5 v penisu (ki razgradi drugo molekulo glasnika NO signalizacije, cGMP). Na ta način zaviralci PDE5 potencirajo učinke popuščanja telesnih gladkih mišic te signalne poti. Nespecifični PDE zaviralec papaverin, ki se natančno uporablja v intrakavernoznih farmakoterapevtskih shemah, je še en primer te terapevtske strategije. Prevlado signalne poti NO v fiziologiji erekcije kaže, da bo še naprej pritegnila zanimanje za modulacijo erektilnega odziva v klinične namene. V prihodnosti lahko preiskovalci napišejo posebne terapije na podlagi ciljanih molekulskih mehanizmov, ki presegajo zaviranje PDE5. Zlasti pomemben je bil razvoj aktivatorjev gvanilat ciklaze, ki služijo za vožnjo signalizacijske poti, neodvisne od stimulacije NO, na predklinični ravni s klinično možnostjo (Brioni et al, 2002).

Dokazano je, da prostanoidi nadzorujejo fiziologijo gladkih mišic na penisu, njihov reprezentativni kemični prostaglandin E1 (znan tudi kot alprostadil) pa je bil uporabljen predvsem za intrakavernozno farmakoterapijo ED (Cawello et al, 1997). Tekoče študije za karakterizacijo prostanoidnih presnovkov, receptorjev in mehanizmov delovanja v penisu lahko v prihodnosti vodijo do pomembnih farmakoterapevtskih strategij. Kolinergična dejanja v penisu prispevajo k erekciji penisa kot nevronskemu mehanizmu, ki spodbuja endotelno sproščanje vazoaktivnih snovi, vključno z endotelijskim NO (Andersson, 2001). To znanje kaže, da bi bile terapije, ki spodbujajo holinergično stimulacijo v penisu, lahko privlačne kot terapevtska strategija za ED. Možnost razvoja farmakoterapije, ki temelji na nevropeptidnih in vazoaktivnih peptidnih ukrepih na penisu, ostaja zanimiva in izhaja iz močnega temeljnega znanstvenega dela, ki kaže, da te kemikalije resnično prispevajo k regulativni biologiji erektilnega tkiva (Becker et al, 2001; Guidone et al. , 2002).
Dodatna farmakoterapija bo verjetno nastala iz izboljšanega znanja o elektrofizioloških lastnostih gladkih mišic, vključno s funkcijami ionskih kanalov, ki sodelujejo v telesni gladki mišični telesi. Terapije, ki temeljijo na mehanizmih ionske homeostaze znotraj telesnega gladkega mišičnega tkiva, se zdijo privlačne zaradi temeljne regulativne podlage, povezane z ionskimi gibi, ki določajo kontraktilnost tkiv (Christ et al, 1993). Izvedene so bile zgodnje študije, ki kažejo, da se za farmakoterapevtske namene za ED lahko uporabljajo mehanizmi za odpiranje kalijevih kanalov (Holmquist in sod., 1990; Venkateswarlu in sod., 2002).

Farmakoterapija na centralni ravni nadzora erekcije ponuja popolnoma drugačen pristop pri vodenju ED. Koncept, da bi centralno farmakoterapevtsko sredstvo lahko izkoristili za zdravljenje ED, se zdi intuitiven, če razumemo, da cel kup erektogenih dražljajev, obdelanih na ravni možganov in hrbtenjače, sproži erekcijo penisa (Giuliano et al, 1995). Vendar pa je zapletenost centralnih mehanizmov, ki urejajo erekcijsko fiziologijo, v primerjavi s periferno regulacijo tega odziva onemogočila zrele terapevtske možnosti za ED. Vendar pa se je pokazalo, da ima več nevrokemičnih sistemov na spinalni in supraspinalni ravni vlogo erektilnega odziva. Med njimi so pomembni 5-hidroksitriptamin (5-HT; serotonin), dopamin, oksitocin in NO. Zdravilo 5-HT je najbolj vplivalo na hrbtenično uravnavanje erekcije penisa. Dopamin je najbolje označen kot glavni osrednji mediator erekcije penisa, ki deluje znotraj paraventrikularnega jedra hipotalamusa (Argiolas in Melis, 2005). Na tej ravni se domneva, da se oksitocinergična regulacija pojavi na podlagi dopaminske signalizacije in signalizacije drugih nevrokemičnih snovi, kot so glutamat, NO in sam oksitocin. Nevrokemija in vezje na nižji stopnji sta ostala neizrazita za farmakoterapevtsko ciljanje. Vendar je bilo že preučenih več strategij na klinični ravni. Na primer, apomorfin, ki deluje kot dopaminergični agonist, je formuliran kot oralno farmacevtsko sredstvo, ki se klinično uporablja v državah zunaj ZDA (Wagner, 2001).

Drugi mehanizem, ki se lahko zbliža na oksitocinergičnih nevronih znotraj hipotalamičnih jeder, je predstavljen z melanokortinergično regulacijsko potjo (Wessells et al, 2005). Dejansko so bila ugotovljena dejanja receptorjev za melanokorortin znotraj hipotalamičnih jeder, Melanotan II, ki deluje kot neselektivni agonist receptorjev melanokortina, pa je bil proučen v kliničnih preskušanjih v zgodnji fazi kot potencialna farmakoterapevtska strategija za ED. Pomen centralne regulacije erekcije penisa in stalen znanstveni napredek na tem področju spodbujata nadaljnji razvoj farmakoterapevtskega ciljanja na centralni ravni za zdravljenje ED.

Terapija rastnega faktorja Terapija rastnih faktorjev predstavlja še eno novo nastajajočo strategijo zdravljenja ED, pri čemer priznava potencialno vlogo kemičnih trofičnih dejavnikov v razvojni in funkcionalni biologiji spolnih organov. To zdravljenje bi pomenilo možno uporabnost nevroprotektivnih in vaskularno-zaščitnih posegov, ki bi se lahko nanašali na biološke elemente, vključene v erektilni odziv, ki jih poškoduje nevropatska bolezen ali poškodba. Nabralo se je obsežno delo, predvsem z uporabo eksperimentalnih modelov glodavcev, ki kažejo, da različni nevrotrofini, kot so rastni faktor živcev, faktor rasti kislega fibroblasta in nevrotrofni faktor, ki izvirajo iz možganov, pa tudi netipični nevrotrofni dejavniki, kot so rastni hormon, morfogeni faktor Sonic protein ježa in citokinski hormon eritropoetin igrata glavno vlogo pri nevronskih funkcijah penisa (Podlasek in sod., 2005; Bella et al, 2008). V glavnem so študije pokazale, da nevrotrofični povzročitelji ščitijo ali olajšajo obnovo avtonomnih živcev penisa, kar pa zmanjšuje obseg degeneracije erektilnega tkiva in spodbuja okrevanje erektilne funkcije. Molekularna osnova za blagodejne učinke lahko vključuje različne mehanizme, vključno z aktiviranjem poti kinaze preživetja nevronskih celic in indukcijo transkripcijskih faktorjev, ki vodijo do sinteze živčnih beljakovin in uravnavanja izraščanja nevrita.

Klinično zanimanje za izkoriščanje znanstvenega napredka na tem področju je veliko. Eksperimentalne ugotovitve kažejo, da lahko številne možnosti služijo kot učinkovita tarča nevrobioloških posegov v penisu z namenom obvladovanja ED. Trenutno je bilo na klinični ravni opravljeno samo predhodno delo za določitev kakršnih koli aplikacij za nevrogena obolenja za ED. Opravljena so bila klinična preskušanja na kortikosteroidih, imunofilinskih ligandih in električni stimulaciji, ki vse kažejo na različne pristope k spodbujanju nevrotrofičnih / nevroprotektivnih učinkov, čeprav so rezultati le potrdili varnost in še niso dokazali terapevtske učinkovitosti (Burnett in Lue, 2006). Neprestane goreče preiskave lahko določijo naslednjo raven spojin ali strateško oblikovanje zdravil, ki imajo koristne učinke na človeške razmere. Omeniti velja, da ta terapevtska smer ponuja korektivni pristop k problemu nevrogenega ED, ki lahko obnovi normalno erektilno delovanje. Ključno vprašanje je, ali se lahko terapije, povezane s tem področjem, izvajajo brez škodljivih proliferativnih učinkov na strukture drugod po telesu. Ta zadeva je še posebej zaskrbljujoča pri terapiji z živčnimi rastnimi faktorji, ki je lahko primerna za postavitev radikalne prostatektomije, pri kateri se lahko pojavijo pomisleki glede rastno-proliferativnih učinkov na morebiti preostale celice raka prostate po operaciji. Prav tako bo bistvenega pomena razviti načine za nadzor načina terapevtskega učinka na rast živcev.
Terapija rastnega faktorja je zagotovo pomembna zaradi prevladujočega stanja žilnih bolezni, ki negativno vplivajo na erektilno delovanje. Dejansko je bil poudarek na vlogi endotelne disfunkcije kot ključnega patogenega dejavnika, na katerem temelji celota kardiovaskularnih kliničnih stanj. Razume se, da je žilni endotel v penisni vaskulaturi ključnega pomena za biološke procese, od hemodinamične regulacije do vaskularne homeostaze.

Pomembno eksperimentalno delo na tem področju, predvsem z uporabo modelov na glodavcih, je razjasnilo vlogo angiogenih dejavnikov in njihov verjetno trofični vpliv na delovanje žilnih gladkih mišičnih celic v penisu (Burchardt in sod., 2005; Xie in sod., 2008). Preučevali smo številne molekularne dejavnike, kot sta faktor rasti endotelnega žil in osnovni rastni faktor fibroblasta. Prevod teh študij za klinično zdravljenje vaskularnega ED je v zadnjih letih dobil oprijem in prihodnja klinična preskušanja obljubljajo, da bo ta oblika terapije rastnega faktorja koristna. Ideja o obnovi ali spodbujanju vaskularnih / endotelnih mehanizmov znotraj penisa je privlačna. Podobno kot pri terapiji z rastnimi živčnimi faktorji tudi terapevtske strategije za rast in delovanje vaskularne mreže penisa ponujajo možnost za ponovno vzpostavitev normalne erektilne funkcije.

Genska terapija Genska terapija predlaga idejo o znanstvenofantastičnem pristopu k obvladovanju ED. Vendar pa lahko ta pristop res predstavlja novo mejo za obvladovanje te težave z možnimi prednostmi za preprečevanje ED ali celo okrevanje erektilne funkcije ob bolezenskih stanjih, ki škodijo zdravju penisov (Strong et al, 2008). Koncept se nanaša na vnos tujega genskega materiala v človeške celice, ki obnavlja ali dopolnjuje normalno celično delovanje, ki je okvarjeno, ali kako drugače antagonizira funkcionalne učinke izražanja mutantnega genetskega fenotipa. Penis je glede na svojo zunanjo lego in dostopnost za učinkovito genetsko manipulacijo idealna lokacija za gensko terapijo. Poleg tega precej homogena vsebnost parenhima v penisu kaže na to, da je mogoče dostavo dosledno in razpršiti. Način delovanja genske terapije zahteva, da se samo del celic okuži, in glede na lastnosti odziva erektilnega tkiva, s pomočjo katerega se učinek poroda lahko medcelično prenaša z vrzeli telesnih gladkih mišičnih celic, je penis privlačen organ v ki izvaja gensko terapijo.

Genske terapevtske pristope smo razvrstili glede na načrte dostave, z virusnimi (npr. Adenovirusi, adeno-povezanimi virusi, retrovirusi) ali nevirusnimi (npr. Golo DNK, plazmidno DNK, liposomi) ali z drugimi celicami (npr. Mioblasti, endotelne celice) sistemi za dostavo (Christ in Melman, 1998). Kategorizacija se nadalje razume na podlagi značilnosti, kot so učinkovitost, trajnost in varnostni profil. Virusni vektorji na splošno ponujajo visoko učinkovitost celične transdukcije. Vendar lahko ti vektorji sprožijo imunske in vnetne odzive, kar ima za posledico oslabljene učinke. Obstaja tudi zaskrbljenost zaradi možne integracije DNK v genom gostitelja in kasnejše aktiviranje onkogenov. Nasprotno pa nevirusni vektorji nosijo majhna tveganja imunskih ali vnetnih odzivov. Genska terapija, ki temelji na celicah, ponuja stabilno dostavo genetskih informacij prek spremenjenega celičnega nosilca in se opira na oprijemljivost in obstojnost celice v vgrajenem tkivu. Na predklinični ravni je bilo veliko raziskovanih več genskih terapevtskih pristopov za penis. Ti vključujejo različne vektorje in metode, skupaj z različnimi erektogenimi molekulami, ki so jih dobili. Med molekulami so preučevali vaskularni endotelni rastni faktor, NO sintazo, peptid, povezan z genom, povezanim s preprokalcitoninom, vazoaktivni črevesni peptid, možgansko nevrotrofni faktor in kalcijev občutljiv kalijev (maxi-K) kanal. Preprosto rečeno, različni pristopi so pokazali uspehe pri lajšanju odzivov na erekcijo na živalskih modelih ED. Posledično predstavljajo dokaz, da bi genska terapija lahko delovala na klinični ravni pri moških z ED, in nakazujejo, da je mogoče različne molekularne poti, ki urejajo odziv erektilnega tkiva, izkoristiti na ugoden način za nastanek erekcije penisa.

Izjemno je, da so bile genske terapevtske pristope pred kratkim preučevane predhodno na klinični ravni. Klinično preskušanje faze I, v katerem je bil gen maxi-K dostavljen z DNA plazmidom, je pokazalo varnostne učinke in morda koristi učinkovitosti (Melman et al, 2006). To preskušanje je obsegalo le majhno število bolnikov in ni vključevalo kontrolne roke. Tako so dokončne sodbe o uspešnosti genske terapije pri ljudeh za zdravljenje ED še vedno omejene. Vendar je ta študija prinesla dovolj zanimanja, da spodbudi nadaljnje preiskave na tem področju.

Prihodnje upravljanje ED, ki temelji na perspektivi genske terapije, je zelo razmisljeno. Priporočljivo je predlagati terapevtski pristop, ki ima lahko dolgoročne učinke pri obvladovanju ali celo preprečevanju ED. To možnost je mogoče upoštevati v kombinaciji z drugimi terapijami, s čimer se zmanjšajo zahteve glede odmerka in zmanjšajo škodljivi učinki, povezani z drugimi terapijami. Ob tej obljubi je pomembno priznati izzive, ki obstajajo in jih bo treba premagati, da se bo ta terapija uresničila. Pozornost bo treba nameniti izbiri prednostnih genskih produktov ali njihovih kombinacij, ki bodo splošno uporabne ali kako drugače posebej ugodne za izbrane predstavitve ED. Poleg tega bo treba premagati varnostne ovire, ki so bile na klinični ravni povezane na splošno z genskim terapevtskim upravljanjem.

Regenerativna medicina Koncept rekonstrukcije tkiv smo uporabili za biološke sestavine, ki so strukturno odgovorne za erekcijo penisa. V skladu s tem regenerativna medicina za penis vključuje tehnike, ki segajo od tkivnega inženiringa do terapije z matičnimi celicami, ki so zasnovane za rekonstitucijo tkiv, pomembnih za erektilni odziv, iz živcev penisa v sam kavernos corpus.

Znanstveno delo na področju strukturne sanacije ali ponovne povezave živcev penisa je bilo opravljeno predklinično in klinično, kar je bilo primarno zanimivo za uporabo postradikalne prostatektomije ED (Burnett in Lue, 2006). Utemeljitev je zagotoviti nadomestek za poškodovane ali razrezane kavernozne živce, ki se lahko pojavijo med radikalno prostatektomijo. Opisani so cevovodi za cepljenje živcev, ki segajo od avtotransplantiranih živčnih struktur do sintetičnih vodil živčevja, ki se lahko vmešajo med inervacijo avtonomnega penisa. Na splošno je bil dosežen napredek pri pripravi telesnega tkiva, ki bi imelo uporabo v kliničnih pogojih pomembne izgube tkiva penisa (Falke et al, 2003). Ta terapevtska disciplina združuje inženiring telesnih komponent tkiva in napredne metode dostave genov in rastnih dejavnikov, ki spodbujajo organogenezo. Kljub opravljenemu impresivnemu predkliničnemu delu je potreben bistveno večji napredek, da se koncepti regenerativne medicine v klinični prostor za vodenje ED pripeljejo v klinični prostor. Izvedljivost postopkov cepljenja za obnovo živcev penisa je zagotovo razumljena, čeprav prepričljiva podpora za uspeh tega terapevtskega prizadevanja ostaja nejasna. Za rekonstrukcijo telesnega tkiva bo potreben večji cilj za izpolnitev arhitekturnih, biomehanskih in funkcionalnih zahtev avtohtonih telesnih kavernoz. Razvoj celičnih nosilcev in vektorjev za gene in rastne faktorje, ki so potrebni za funkcionalno tkivo penisa, bo ključnega pomena za napredovanje tega terapevtskega pristopa.

Povzetek

Od antike do danes je upravljanje ED močno napredovalo. Zgodovinske terapije so v glavnem izhajale iz rudimentarnih, če ne teoretičnih prepričanj o psiholoških, hormonskih ali kemičnih dejavnikih, ki vplivajo na erekcijo penisa. Poleg tega so razvili mehanske pripomočke, ki so ovirali znanstveno razumevanje mehanizmov erekcije, čeprav so pri spolnih odnosih ustvarili učinkovito sredstvo za togost penisa. V zadnjem času so biološke raziskave v zvezi s to temo vse bolj napredovale v razumevanju znanosti o erektilnem odzivu. Ta raziskava je prispevala k znanstveno namenskim zdravljenjem ED, in ker se tako delo hitro nadaljuje, je bila postavljena nova faza za razvoj terapevtskih možnosti, ki bi lahko popravile ali celo preprečile to spolno disfunkcijo. Očitno je več kategorij terapevtskega napredka, vključno z novimi farmakoterapijami, terapijo rastnega faktorja, gensko terapijo in regenerativno medicino. Pri teh vznemirljivih znanstvenih dogodkih se prihodnost vodenja ED-ja obeta.

Opombe
Prispevek temelji na predstavitvi na posebnem simpoziju 12. aprila 2008 z naslovom "Terapevtske strategije za moško spolno in hormonsko zdravje", povezanem z letnim srečanjem Ameriškega združenja za andrologijo, za katerega je predstavljeni avtor prejel honorar.

Dr Burnett ima svetovalne in / ali finančne odnose s Pfizerjem, Eli Lilly in Co ter American Medical Systems, Inc.

Reference Andersson KE. Farmakologija erekcije penisa. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417 –450. [Izvleček / Brezplačno celotno besedilo]
Argiolas A, Melis MR. Centralna kontrola erekcije penisa: vloga paraventrikularnega jedra hipotalamusa. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Možna vloga bradikinina in angiotenzina II pri uravnavanju erekcije penisa in razpadanja. Urologija. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Nastajajoče nevromodulatorne molekule za zdravljenje nevrogene erektilne disfunkcije, ki jo povzroča kavernozna poškodba živca. Azijski J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Aktivatorji topne gvanilat ciklaze za zdravljenje moške erektilne disfunkcije. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Uporaba angiogenih faktorjev za zdravljenje erektilne disfunkcije: prenašanje beljakovin in DNA VEGF 165 v penis podgane. Urologija. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Nevromodulatorna terapija za izboljšanje rezultatov okrevanja erektilne funkcije po operaciji medenice. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Dušikov oksid / redoks osnova signalizacije kot terapevtska tarča pri boleznih penisov. Cilji strokovnjakov. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Farmakokinetika prostaglandina E1 in njegovih glavnih presnovkov po intrakavernozni injekciji in kratkotrajni infuziji prostaglandina E1 pri bolnikih z erektilno disfunkcijo. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Vloga vrzeli in ionskih kanalov pri modulaciji električnih in kemijskih signalov v gladki mišici človeškega korpusa kavernosum. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Farmakološke študije erektilnega tkiva pri ljudeh: značilnosti spontanih kontrakcij in sprememb v odzivnosti alfa-adrenoceptorjev ter starost in bolezen v izoliranih tkivih. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. Uporaba genske terapije za zdravljenje erektilne disfunkcije. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Mehanizmi delovanja inhibicije PDE5 pri erektilni disfunkciji. Int J Impot Res. 2004; 16 (suppl 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Oblikovanje arhitekture telesnega tkiva in vivo z uporabo človeških kavernoznih mišic in endotelnih celic, posejanih na kolagenskih matrikah. Tkivo Eng. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Nevronska kontrola erekcije penisa. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Karakterizacija receptorjev VIP in PACAP v gojenih celicah gladkih mišic penisa corpus cavernosum penisa in njihova interakcija z receptorji gvanilat ciklaze-B. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - odpirači za sprostitev izoliranega erektilnega tkiva penisa iz zajca. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kinaza v erektilnem tkivu: mehanizmi bolezni in terapevtski vpogled. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Christ G. hMaxi-K prenos genov pri moških z motnjo erekcije: rezultati prvega preskušanja na ljudeh. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Vpliv zaviranja Rho-kinaze na vazokonstrikcijo v cirkulaciji penisa. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273. [Izvleček / brezplačno celotno besedilo]
Nacionalni inštituti za zdravje. Impotenca Izjava o soglasju NIH. Bethesda, MD: Nacionalni zdravstveni inštituti; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sončni jež, penis in erektilna disfunkcija: pregled signalizacije jeničnega ježa v penisu. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Močan TD, Gebska MA, Burnett AL, prvak HC, Bivalacqua TJ. Endotelijsko specifična genska in matična celica za zdravljenje erektilne disfunkcije. Azijski J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Kalijev kanal in človeški telesni tonus gladkih mišičnih celic: diabetes in sprostitev gladkih mišic človeškega corpus cavernosum s pomočjo kalijev in odprtin kanalov, ki so občutljivi na adenozin trifosfat. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): novo zdravljenje za obvladovanje erektilne disfunkcije. Int J Impot Res. 2001; 13 (suppl 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanokortinergična kontrola erekcije penisa. Peptidi. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, Priloga BH, Donatucci CF. Rastni dejavniki za terapevtsko angiogenezo pri hiperholesterolemični erektilni disfunkciji. Azijski J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]