Ann NY Acad Sci. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2011 Jul 22.
Objavljeno v končni obliki:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Ann NY Acad Sci
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.
Minimalizem
Stres je eden glavnih dejavnikov zlorabe drog, zlasti v primeru ponovitve bolezni in obnašanja pri iskanju drog. Vendar pa mehanizmi, na katerih temelji interakcija med stresom in zlorabo drog, niso jasni. Že vrsto let so se študije osredotočile na vlogo dopaminergičnega sistema nagrajevanja pri zlorabi drog. Naši rezultati kažejo, da povečano dopaminergično aktivnost povzroča preobčutljivost drog in različni stresorji s povečanjem poti ventralne subiculum-nucleus accumbens (NAc). Čeprav je vloga sistema NE v stresu dobro znana, je bila njena vključenost v zlorabo drog deležna manj pozornosti. Ta pregled raziskuje različne mehanizme, s katerimi lahko stresorji modulirajo ventralno subiculum-accumbens pot in kako lahko te modulacije povzročijo spremembe v vedenjskem odzivu na dajanje zdravila. Predvsem se bomo osredotočili na dva glavna aferenta na NAc, na bazolateralno amigdalo in na ventralni subikulum hipokampusa ter na njihove interakcije s sistemom locus coeruleus-norepinefrin.
Raziskave patofiziologije zlorabe drog se tradicionalno osredotočajo na dopaminergični sistem nagrajevanja v razvoju zasvojenosti, s posebnim poudarkom na živčnih spremembah v regijah, občutljivih na nagrajevanje, ki se pojavijo med zasvojenostjo, ponovitvijo in abstinenco. 1, 2. Ponavljajoče se dajanje zdravil za zlorabo naj bi povzročilo patološki odziv v živčnih vezjih, ki sodelujejo pri obdelavi naravne nagrade, in mehanizmi, na katerih temeljijo te alostatične spremembe, so bili predmet obsežnih raziskav. 3. Mezolimbični sistem, ki ga deloma tvorijo ventralno tegmentalno območje (VTA) in nucleus accumbens (NAc), je sestavni del zmagovalnega vezja možganov. Mezolimbični dopamin je vpleten v obdelavo naravnih in z drogami povezanih nagrad, posreduje hedonistične vidike nagrajevanja dražljajev. 4in deluje kot učni signal za vedenjsko okrepitev 5. Predlagan je bil model za možganske spremembe, do katerih pride med razvojem odvisnosti, ki pojasnjuje obstojnost ranljivosti za ponovitev bolezni, celo dolgo po prenehanju jemanja drog. Pravzaprav so bile spremembe v sinaptični plastičnosti mezolimbičnega sistema, zlasti VTA in NAc, in možna vloga receptorjev dopamina v razvoju teh nevroadaptacij osredotočene na več študij. Modulacija ekscitatornega sinaptičnega prenosa v limbični regiji med in po izpostavljenosti zdravilu je pokazala, da ima pomembno vlogo pri ponovitvi in ponovni vzpostavitvi zdravil. 1. Tako morfološke kot tudi sinaptične spremembe številnih nevronskih celičnih tipov v limbičnih predelih možganov so lahko odgovorne za dolgotrajno zasvojenost z vedenjsko plastičnostjo pri vožnji. 6. Zdaj je dobro ugotovljeno, da najtežja faza zdravljenja odvisnosti od drog ni umik zdravil, temveč preprečevanje ponovitve bolezni 7, 8. Ponoven pojav odvisnosti od drog je običajno povezan s hrepenenjem, ki spremlja vedenje, ki išče droge. Predlagali so, da tudi po nekaj tednih, če ne v mesecih odtegnitve, postanejo odvisniki občutljivi na okoljske znake, povezane z zdravili, ki delujejo kot zunanji dražljaji za hrepenenje 9-11.
Eden od mnogih dejavnikov, za katere je znano, da prispevajo k ponovitvi zlorabe drog, je stres. Številne klinične in tudi študije na živalih so pokazale prevladujočo vlogo stresa pri zlorabi drog in ponovitvi bolezni 12. Vendar mehanizmi, na katerih temelji to razmerje, ostajajo nejasni. Stres in psihostimulanti navzkrižno senzibilizirajo, s stresom, ki vodi v povečano odzivnost na psihostimulante in obratno. Skupna značilnost, da je delež stresa in preobčutljivosti za droge njihova močna odvisnost od konteksta. Dejansko živali, izpostavljene stresorju v posebnem kontekstu, kažejo spremembe vedenja v istem kontekstu 13, 14in senzibilizacija psihostimulantov je večja, kadar so živali testirane v istem okolju, v katerem je bilo zdravilo dostavljeno 15, 16. Regija, ki je bila vpletena v kontekstno odvisne procese, je ventralni subikulum hipokampusa (vSub). VSub je vključen v kontekstno odvisno pripravo strahu 17 kot tudi druge procese, povezane s kontekstom 18-20. VSub je tudi ključna struktura v fiziološkem odzivu, povezanem s stresom 21 in hiperdopaminergični odziv na amfetamin 22, 23. Druga ključna struktura, povezana s stresom, je bazolateralna amigdala (BLA). Aktivnost nevronov v amigdali močno prizadenejo akutni stresorji, kronična izpostavljenost stresu in pogojeni averzivni dražljaji. 24, 25. Na sinaptično plastičnost znotraj amigdale vpliva tudi izpostavljenost stresu 26. Pomembno je, da je BLA vključen tudi v ponovitev bolezni, zlasti z vključevanjem vplivov stresa na spomin, povezan z zdravilom 27. Poleg tega BLA zagotavlja močan vnos vSub 28. Pričujoči pregled se bo osredotočil na ti dve glavni aferenti na NAc in opisal njihovo možno vlogo pri ponovitvi bolezni, vedenju za iskanje drog in njihovem odnosu do stresa.
Sistem nagrajevanja dopamina
Zdaj je dobro znano, da imajo mezolimbični dopaminergični nevroni različna stanja aktivnosti. Dopaminergični nevroni lahko razdelimo v dve skupini glede na njihovo aktivnost: spontano aktivni, kar ustreza populacijski aktivnosti nevronov DA, in neaktivnim nevronom. 29. Od DA nevronov, ki spontano streljajo, opazimo, da vzorec žganja obstaja v dveh vzorcih aktivnosti: počasen, nepravilen »tonični« vzorec streljanja in razpočni »fazni« vzorec. 30, 31. Vzorec razpočnega streljanja se sproži z zunanjimi dražljaji, povezanimi z nagrajevanjem, pri živalih, ki se obnašajo budno, ali s stimulacijo aferentov 5, 22. Eden od glavnih učinkovnikov mezolimbičnega sistema DA je NAc. Nepravilna aktivnost streljanja bo modulirala tonične vrednosti DA v NAc, medtem ko vzorec burst strela posreduje velik fazni, prehodni vrh dopamina v sinapsi. 32. Ta dva vzorca streljanja sta inducirana z različnimi tipi aferentov na VTA. Dejavnost porušitvenega žganja povzroča sproščanje glutamata v VTA s strani pedunculopontine tegmentum (PPTg). 32, 33ker se žganje prebivalstva, ki posreduje tonično sproščanje dopamina, sproži z aktivacijo posredne poti, ki jo sestavlja vSub-NAc-ventralna pallidum-VTA (Slika 1). Ta pot je bila potrjena s sposobnostjo kynurenicacida, injiciranega v NAc, in lokalne injekcije muscimola / baklofena (specifični agonisti GABA)./ B receptorje) v ventralnem pallidumu, da blokirajo učinke aktivacije vSub na žganje nevrona DA 32. Zanimivo je, da se je pokazalo, da ta dva vzorca streljanja sinergično delujeta, da bi spodbudila ustrezen vedenjski odziv. Tako smo pokazali, da število DA nevronov, ki se spontano sprožijo, določa število celic, ki jih je mogoče pognati v burst streljanje 22. Zato dražljaji, ki povečujejo aktivnost vSub, povečajo amplitudo odziva sistema DA na določen fazni dogodek.
Ventralni subikulum in ponovitev stresa / zdravil
VSub je primarni izhod hipokampusa, ki pošilja projekcije v številne limbično povezane regije, zlasti NAc. 34. VSub je vključen v različne procese, ki so odvisni od konteksta, kot je kondicioniranje strahu 17, 19, izumrtje 35, preobčutljivost drog 12 in stres 36.
Študije so pokazale, da inaktivacija vSub zmanjšuje ponovno vzpostavitev kokaina in iztrebkov, kar poudarja pomen vSub v vedenju za iskanje drog 37. Predlagana je bila preobčutljivost drog za modeliranje lakote, ki se pojavi med procesom odvisnosti 38 in imajo lahko pomembno vlogo pri ponovni vzpostavitvi in ponovitvi bolezni pri osebah z abstinenco. Znano je, da kontekst igra veliko vlogo pri povratništvu v vedenje zaradi uživanja drog 37. Preobčutljivost zdravil je opisana kot ponavljajoča se uporaba psihostimulantov, kot so kokain ali amfetamin, kar povzroči povečan odziv na kasnejše enkratno dajanje zdravila. 39. Ta vedenjska senzibilizacija je bila primerjana s povečanim uživanjem drog, opaženim pri ljudeh, ki zlorabljajo droge 38. Vedenjska senzibilizacija amfetamina je vsaj deloma posledica povečanega mezolimbičnega DA nevronskega pogona, ki je odvisen od poti vSub-NAc. Dejstvo je, da inaktivacija vSub v podganah, občutljivih na amfetamin, obnovi aktivnost populacije DA na bazalne ravni in odpravi vedenjsko hiper-odzivnost na amfetamin 23. Poleg tega senzibilizacija kokaina povzroči dolgoročno povečanje v poti vSub-NAc, ki je odvisna od aktivacije D1-receptorjev 40. Vse te študije podpirajo pomembno vlogo vSub pri senzibilizaciji zdravil.
Droge zlorabe vključujejo podobna možganska področja kot tisti, ki so vključeni v odziv na stres. Stres je mogoče opredeliti kot grožnjo vzdrževanju homeostatskega ravnovesja in stresni odziv, ki povzroča prilagoditvene spremembe, modulirane z okoljskimi dejavniki. 41. Številne študije so pokazale povečano vlogo vSub pri različnih stresnih odzivih 42. Zato je hipokampalna lezija povezana s povečanimi plazemskimi koncentracijami adrenokortikotropnega hormona (ACTH) in kortikosterona v stresnih pogojih. 43in zmanjšan prag stresa pri živalih 44. Eden od glavnih stresnih odzivov zdravila vSub je zmanjšanje odziva hipotalamično-hipofizne-adrenalne (HPA) osi na stres preko multisinaptičnih poti. 45. Poleg tega se je pokazalo, da druge regije, povezane z limbičnim sistemom, kot so prefrontalni korteks, amigdala in NAc, uravnavajo os HPA. 45. To nakazuje, da lahko limbične informacije vplivajo na delovanje homeostatskih sistemov in disfunkcionalna integracija stresa lahko vključuje motnje regulacije v tem vezju.
Lokus coeruleus-norepinefrin (LC-NE) sistem je eden od glavnih sistemov, vpletenih v stres. Dejstvo je, da je faktor sproščanja kortikotropina, hormon, ki bo sprožil sproščanje ACTH med stresom, pokazal, da aktivira sistem LC-NE kot odgovor na specifične izzive. 46. Tako je in vivo 47 in in vitro 48 Študije so pokazale, da je uporaba CRF povzročila povečanje stopnje sežiganja LC hkrati z naraščanjem izliva NE 47. VSub od LC prejme vidno inervacijo NE 49in NE lahko povzroči aktiviranje nevronov vSub 50. Pri podganah je opisano, da ima zdravilo vSub najvišjo gostoto beta-adrenergičnih receptorjev v hipokampalnem nastajanju 51. Tako lahko aktiviranje beta adrenergičnih receptorjev z sproščanjem NE v vSub povzroči močan modulacijski učinek s povečanjem odzivov na glutamatergični aferni vhod v vSub 52, 53.
Stres in zloraba drog imata veliko skupnih značilnosti; zlasti sposobnost induciranja dopamina kot tudi sproščanja noradrenalina v limbičnih regijah 54 in njihovo močno povezavo s kontekstom, ki vključuje vSub. Poleg tega je stres preobčutljiv na psihostimulante. Tako bo žival, izpostavljena stresorju, pokazala povečano odzivnost na amfetamin, ko bo izpostavljena kasnejšemu dajanju zdravila, in obratno 16. Pokazali smo, da je akutni stres, ki ga je povzročil protitelesni stres, povzročil povečanje populacijske aktivnosti v VTA in da se je to povečanje obrnilo z infuzijo inhibitorja tetrodotoksina (TTX) natrijevega kanala v vSub 55. Opisan je bil protokol omejitve 2hr, ki je bil uporabljen v prejšnji študiji, da povzroči preobčutljivost za vedenjske lastnosti na amfetamin 56. Tako se poveča aktivnost populacije VTA skupaj z občutljivim vedenjskim odzivom na amfetamin; odgovor, ki je tudi obrnjen z inaktivacijo vSub 55.
Ti podatki skupaj kažejo, da je hiperaktivnost DA, opisana po izpostavljenosti stresu ali senzibilizaciji psihostimulanta, posledica povečanja toničnega žganja nevronov VTA DA in je odvisna od hiperaktivnosti v poti vSub-NAc. Aktivacija vSub s strani noradrenalina je lahko eden od možnih mehanizmov, ki so osnova hiperaktivnosti v vSub eferentni poti do NAc.
Norepinefrin in ponovitev stresa / zdravil
Norepinefrin (NE) je eden od najbolj bogatih nevrotransmiterjev v možganih in igra pomembno vlogo pri selektivni pozornosti. 57 splošno vzburjenost 58in stres59, 60. Sistem noradrenalina izvira predvsem iz lokusa coeruleus in ima, kot je opisano zgoraj, osrednjo vlogo pri odzivu na stresorje. Tako bo veliko različnih stresorjev povečalo aktivnost žganja nevronov LC 61 kot tudi povečanje prometa NE v številnih regijah projekcij LC 62. Vloga NE v zlorabi drog je že dolgo zanemarjena, saj je bil sistem dopaminsko nagrajevanja v središču večine študij na tem področju. Kljub temu poroča, da sproščanje NE vpliva na ponovno uvedbo obnašanja, ki iščejo droge 63. Tako se je pokazalo, da se sistem LC-NE aktivira med odvzemom zdravil 64 in je bilo predlagano, da del ojačitvenih lastnosti morfija, ki povzroča zasvojenost, deloma izvira iz njegove sposobnosti, da zmanjša sproščanje NE povzročeno s stresom in anksioznost, povezano s to sproščanjem. 65. Poleg tega so farmakološke študije z uporabo agonistov adrenergičnih avtoreceptorjev alpha2 poudarile vlogo NE pri obnavljanju iskanja drog, ki ga povzročajo stres. 66in alfa-2adrenergični antagonisti povzročijo povečanje dopaminsko odvisne lokomotorne aktivnosti \ t 67.
Poleg neposrednega aktiviranja sistema LC-NE lahko stresorji aktivirajo tudi druge strukture, ki projektirajo v LC, kot je BLA. Pomembno je, da je ena struktura, ki igra glavno vlogo v čustveni komponenti odziva na stres, BLA 68. Tako stresni dražljaji, kot so footshock ali tail-pinch, sprožijo aktivacijo amigdale 69, 70. Poleg tega na sinaptično plastičnost znotraj amigdale vplivajo tudi različni stresorji 24, 26. Poleg tega so kronični in akutni stresorji povzročili povečanje aktivnosti nevronov BLA 71. Vendar pa je modulacija nevronske aktivnosti LC s pomočjo BLA posredna, preko aktivacije osrednjega jedra amigdale (CeA) in posteljnega jedra stria terminalis (BNST), ki bo sprožila sproščanje CRF v dendritričnih perikoerulearnih regijah. 72. Tako BLA pošlje CeA-ju vznemirljive vložke 70struktura, ki bo nato aktivirala sistem LC-NE s sproščanjem CRF 48. Razmerje med sistemom LC-NE in BLA je vzajemno. Torej, poleg posredovanja posredne projekcije v LC, BLA prejme neposredne aferentne projekcije iz lokusa coeruleus, sproščanje NE z LC pa modulira aktivnost nevronzijskih alfa-in beta-adrenergičnih receptorjev BLA. 73 (Slika 2).
BLA ima pomembno vlogo tudi pri ponovitvi obnašanja zaradi iskanja drog, saj inaktivacija tega jedra vpliva na pogojeno obnavljanje, ne da bi modulirala učinek uporabe zdravila. 74. Poleg tega je študija odklopa pokazala, da obstaja močna interakcija med dopaminergičnim sistemom in BLA, ki povzroča izzivanje sprožilcev nevronov iz NAc, kar bo spodbujalo vedenje, ki išče nagrajevanje. 75.
Vhodi iz BLA in vSub so bili opisani, da se konvergirajo na istih NAc nevronih 28. Opisane so tudi vzajemne povezave med BLA in vSub 28 kažejo, da lahko BLA in vSub medsebojno sodelujeta neodvisno od njihove povezave v NAc. Kot je omenjeno zgoraj, je predlagan vSub, da posreduje učinke stresa deloma preko poti vSub-NAc. Poleg tega vSub prejme številne vnose iz regij, povezanih s stresom, kot je sistem LC-NE, kot tudi BLA 28. Pred kratkim smo ugotovili, da stimulacija sistema LC-NE in BLA aktivira vSub nevronalno aktivnost 50in tako akutni kot tudi kronični stresorji povzročajo povečanje aktivnosti v teh dveh vnosih 24, 76. Tako lahko ena hipoteza v ozadju senzibilizacije zdravil in njegova modulacija s stresorji vključuje aktivacijo poti vSub-NAc s sistemom LC-NE in / ali BLA, ki vodi do povečanja aktivnosti DA populacije, ki posreduje povečan vedenjski odziv na psihostimulante .
zaključek
Povratek k iskanju obnašanja zaradi drog je odvisen od kompleksnega niza dejavnikov: okoljskega konteksta, ki vključuje vSub, povratno uvedbo, ki vključuje BLA, in stresnih dogodkov, ki aktivirajo razširjeno živčno vezje, vključno z vSub in BLA. Stresni dogodki in zloraba drog imajo skupne substrate. Oba povzročata preobčutljivost, ki je kontekstno odvisen dogodek, ki vključuje hiperaktivacijo mezolimbičnega sistema DA. VSub je osrednja struktura, ki igra pomembno vlogo pri usklajevanju odziva na stresne dogodke in obnašanje pri iskanju drog. Ugotovili smo, da je vSub, zlasti vSub-NAc pot, odgovoren za hiperaktivnost sistema DA kot odziv na stresor in na preobčutljivost drog. Ta struktura prejme dva glavna vhoda, za katera je znano, da ju aktivirajo različni stresorji in je vključen v obnašanje, ki išče droge: sistem LC-NE in BLA.
Da bi bolje razumeli, kako lahko dajanje zdravil povzroči ponavljanje zdravila in iskanje drog, je pomembno, da preučimo patofiziološke spremembe, ki se pojavijo v vezju stres-v-sub-limbični sistem. Takšne informacije so pomembne pri usmerjanju prihodnje farmakoterapije in zdravljenja zasvojenosti, s pomočjo farmakološkega posega v eno ali več struktur tega vezja, kot sta vSub ali BLA.
Reference
;