PRIPOMBE: To študijo smo izbrali, ker je ena od najnovejših. Odvzem je, da tako novosti kot dražljaji, ki ustvarjajo strah, ustvarjajo močnejše spomine in učenje.
Strah je splošni opis v znanosti. Kar zadeva pornografijo, bo vse, kar šokantno ali povzroča tesnobo, zvišalo adrenalin (adrenalin) in noradrenalin (noradrenalin) in pomagalo oblikovati nova spominska vezja. Kombinacija novosti (dopamin) in "strahu" še posebej spodbuja k nagrajevanju. Kombinacija je za veliko stopnjevanjem v ekstremne sorte pornografije.
Celovita študija s slikami
Minimalizem
Stanley O. King II in Cedric L. Williams
Izpostavljenost novim kontekstom povzroči povečano stanje vzburjenosti in biokemičnih sprememb v možganih za utrditev spomina. Vendar pa procesi, ki omogočajo preprosto izpostavljenost neznanim kontekstom, da bi dvignili simpatično moč in izboljšali spomin, niso dobro razumljeni. Ta pomanjkljivost je bila odpravljena s preučevanjem, kako spremembe, ki jih povzročajo novosti v perifernem in / ali osrednjem vzburjenju, modulirajo spomin za pogojevanje strahu Pavlovića. Samci podgan so bili 5 minut izpostavljeni kondicijski komori ali pa niso bili izpostavljeni 24 ur pred kondicioniranjem s pari s petimi toni in šoki (0.35 mA). Zadrževanje je bilo ocenjeno 48 ur kasneje v drugačnem kontekstu. Ne-izpostavljene živali so pokazale znatno večje zmrzovanje med predstavitvami s pogojenimi dražljaji (CS) kot predhodno izpostavljene živali (P <0.05). Izboljšanje zadrževanja, ki ga je povzročila novost, je bilo oslabljeno s predhodnim treningom blokade perifernih β-adrenergičnih receptorjev s sotalolom (6 mg / kg, ip). Študija 2 je pokazala, da povečanje periferne avtonomne proizvodnje, ki ga povzročajo novosti, v možgane prenašajo visceralni aferenti, ki sinapsirajo na nevronih možganskega debla v jedrnem traktu solitarius (NTS). Blokiranje aktivnosti receptorja AMPA v NTS s CNQX (1.0 μg) je znatno zmanjšalo zmrzovanje na CS pri živalih, ki niso bile predhodno izpostavljene (P <0.01). Študija 3 je pokazala, da zvišanje ravni adrenalina pri navajenih živalih vpliva na učenje prek mehanizmov, podobnih tistim, ki jih povzroča vznemirjenje, ki ga povzročajo novosti. Vnaprej izpostavljene živali, ki so jim dajali epinefrin (0.1 mg / kg), so se znatno bolj zamrznile kot kontrolne skupine s fiziološko raztopino (P <0.01), ta učinek pa je oslabila intrafuzijska infuzija CNQX znotraj NTS. Ugotovitve kažejo, da novost povzročena vzburjenost ali povečanje simpatične aktivnosti z epinefrinom pri predhodno izpostavljenih živalih izboljša spomin prek adrenergičnih mehanizmov, ki se sprožijo na periferiji in se prenašajo centralno preko kompleksa vagus / NTS.
študija
Nastajajoče število ugotovitev razkriva, da novost, povezana z izpostavljenostjo neznanim kontekstom ali neznanim nizom dražljajev, sproži tako celične kot fiziološke spremembe, ki so prilagodljive pri kodiranju atributov novih dogodkov v spomin. Prilagoditvena vrednost novostne izpostavljenosti v procesih, ki uravnavajo upor, ki so podlaga za spomin, in sinaptična plastičnost, so opaženi že v postnatalnem obdobju 3 wk (Tang in Reeb 2004) in dokumentirani pri starejših podganah, testiranih izven starosti 22 (Sierra-Mercado et al. 2008). . Vpliv novih dražljajev na krepitev novih predstav je lahko deloma povezan z njihovo zmožnostjo, da sprožijo kaskado biokemičnih sprememb, ki so potrebne za dolgoročno tvorbo spomina.
Razvoj novih povezav, ki sledijo učenju, je delno posredovan s povečano fosforilacijo cAMP odgovarjajočega elementa, ki veže protein (CREB), in poznejšim CRE-posredovanim genskim izražanjem, da se posamezne komponente novih dogodkov vežejo v kolektivno sled spomina (Alberini 2009). Fosforilacija CREB se po namestitvi v novem okolju regulira v hipokampusu, ta pomemben korak v oblikovanju spomina pa traja več kot eno uro po novi izkušnji, vendar ostaja nespremenjen pri osebah, ki so izpostavljene znanim razmeram (Kinney in Routtenberg 1993; Viola et al.). 2000, Izquierdo et al., 2001). Izpostavljanje živali novemu kontekstu povzroči večje ravni takojšnjih zgodnjih genov c-fos in c-jun v amigdali in hipokampusu, vendar te spremembe niso opažene v skupinah, ki so ponovno uvedene ali dovoljene za raziskovanje znanega konteksta (Papa). et al., 1993, Zhu et al, 1997, Sheth et al, 2008). Trajni učinki kratkih epizod izpostavljenosti novosti na vzburjenost in pozoren proces so prav tako zadostni za povečanje dostopa do oddaljenega spomina (Izquierdo et al. 2000, 2003) in za krepitev spomina v blagih pogojih vadbe, ki običajno povzročajo slabe rezultate zadrževanja. Moncada in Viola (2007) sta pokazala, da zaviralni trening izogibanja s suboptimalnim footshockom povzroči šibek ali brez spomina v kontrolnih testih 24 h kasneje. Vendar pa so osebe, ki so bile izpostavljene neznanemu kontekstu pred ali celo takoj po treningu s šibko ščetino, pokazale bistveno boljše zadrževanje v primerjavi s kontrolami, ko je bil spomin 24 h pozneje ocenjen.
Namestitev v novo okolje pred indukcijo dolgoročnega potenciranja (LTP) s šibko neučinkovito tetanizacijo olajša napredovanje zgodnjega LTP v pozni LTP, ki zahteva sintezo de novo beljakovin, in ta oblika raziskovanja podaljša vzdrževanje LTP za čas od 8 do 24 h (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b). Ti učinki se ne opazijo, če se LTP sproži v kontekstih usposabljanja, ki so postali znani kot posledica dolgotrajnega navajanja. Zanimivo je, da blokada noradrenergičnih receptorjev z intracerebroventrikularno infuzijo propranolola pred namestitvijo v neznanem kontekstu preprečuje novost-inducirano povečanje LTP, kar kaže na vlogo noradrenalina pri posredovanju novostih v možganih (Straube et al. 2003a). Vkljucenost tega nevrotransmiterja je tudi dokazana z ugotovitvami, ki kažejo locus coeruleus (LC) nevrone, ki dobavljajo noradrenalinu predelu možganov in limbicnim strukturam prikazujejo fazne izbruhe aktivnosti ob prvi izpostavljenosti novemu okolju, vendar se povecano praznjenje ne pojavi pri poznanih podganah. kontekstu (Vankov et al. 1995). Druge ugotovitve, ki navajajo, da so koncentracije norepinefrina v čelni skorji in hipotalamusu precej povišane po izpostavljenosti novemu osvetljenemu okolju ali kontekstu usposabljanja, ki vsebuje neznano podgano (McQuade et al. 1999), zagotavljajo bolj neposredne dokaze, da norepinefrin posreduje osrednje spremembe v odzivu na izpostavljenost novosti. Te skupne ugotovitve kažejo, da novost, ki jo povzroča subtilna izpostavljenost neznanemu kontekstu, vpliva na številne nevrokemijske in sinaptične spremembe, ki so potrebne za učinkovito kodiranje novih izkušenj v dolgoročni spomin.
Posledice kratkotrajne izpostavljenosti neznanemu okolju niso omejene na dobro dokumentirane biokemične spremembe, opažene v možganih. Avtonomni indeksi simpatične aktivnosti, vključno s prevodnostjo kože, srčnim pretokom in cirkulirajočimi koncentracijami nadledvičnih hormonov kortikosterona in epinefrina, so povišani s predstavitvijo ljudi ali živali z novimi dražljaji ali po tem, ko omogočajo prosto raziskovanje v neznanem okolju (De Boer et al. Bradley et al., 1990, Handa et al., 1993, Gerra et al, 1994, Codispoti et al, 1996). Te ugotovitve razkrivajo pomembne vzporednice med razredom fizioloških sprememb, ki nastanejo kot neposredna posledica izpostavljenosti novemu okolju in tistih, ki jih povzročajo čustveno vznemirljivi dogodki. Čeprav oba pogoja povzročata spremembe, ki modulirajo periferno visceralno aktivnost in možgansko limbično moč, da kodirajo nove dogodke v spomin, mehanizem, s katerim lahko novost povzročena periferna in / ali centralna vzburjenje vpliva na tvorjenje spomina, ni povsem razumljiva.
Več dokazov kaže, da hormonski epinefrin, povezan z vzburjenjem, igra komplementarne vloge v obeh procesih. Na primer sistemsko injiciranje epinefrina v različnih odmerkih, ki izboljšajo spomin pri laboratorijskih podganah (Williams in McGaugh 1993; Clayton in Williams 2000; Nordby et al. 2006; Dornelles et al. 2007) povečuje stopnjo streljanja noradrenergičnih nevronov LC (Holdefer in Jensen 1987), ki kažejo visoke ravni praznjenja po izpostavljenosti novim kontekstom (Vankov et al., 1995). Kot pri novosti, epinefrinsko dajanje olajša LTP (Korol in Gold 2008) in obrne primanjkljaje v zadrževanju za kontekstualno kondicioniranje strahu, ki ga prikazujejo miši s transkripcijskim faktorjem CREB, genetsko motenim (Frankland et al. 2004). Predstavitev novih vizualnih diapozitivov ljudem izboljša spomin (Fenker et al. 2008) in sproži izločanje epinefrina iz nadledvične žleze (Gerra et al. 1996), in ta sprememba v vzburjenosti zadostuje za izboljšanje kasnejše uspešnosti zadrževanja (Cahill et al. 1994) primerljivo s tistim, ki ga proizvede neposredno dajanje tega hormona (Cahill in Alkire 2003). Povečanje vzburjenosti v človeškem spominu z novimi vizualnimi diapozitivi (Strange in Dolan 2004) in novost, ki je bila spodbujena z zgoraj opisanim LTP (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b), sta oslabljena z blokiranjem noradrenergičnega receptorja prenos z antagonistom β-adrenergičnega receptorja propranolol. Te vrste ugotovitev so podlaga za ugotavljanje, ali se novost, ki jo povzroči vzburjenje, in poznejše fiziološke spremembe, ki pomagajo pri kodiranju značilnosti novih izkušenj v spomin, posredujejo z interakcijami, ki vključujejo periferne hormonske sisteme, ki vplivajo na noradrenergično aktivnost v možganih.
Če kratka obdobja izpostavljenosti novosti sprožijo vzburjenje skozi ta mehanizem, potem je verjetno, da je eno sredstvo, s katerim vzburjenost vpliva na moč, ki jo čustvene epizode shranjujejo v spomin, z aktiviranjem živčnih poti, ki prenašajo simpatomimetične učinke epinefrina, posredovanega na periferijo možganov. norepinefrina v CNS. Periferne veje vagusa imajo v tem procesu ključno vlogo, saj so naraščajoča vlakna vagusa gosto vpeta z β-adrenergičnimi receptorji, ki vežejo epinefrin (Schreurs et al. 1986; Lawrence et al. 1995) in periferni konci vagusa. senzorične organe, ki se zelo odzivajo na simpatično vzburjenost, ki nastanejo zaradi sproščanja epinefrina ali novosti, vključno s srcem, jetri, želodcem in pljuči (Shapiro in Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b). Poleg tega električna stimulacija naraščajočih vlaken vagala povzroča pomembno sprožitev v nevronih LC (Groves et al. 2005; Dorr in Debonnel 2006) in vodi do dolgotrajnih povišanj koncentracij noradrenalina, zbranih iz amigdale (Hassert et al. 2004) in hipokampusa. (Miyashita in Williams 2002).
Informacije o povečani aktivnosti v perifernih čutilnih organih se prenašajo z naraščajočimi vagalnimi vlakni v specifično skupino celic v možganskem deblu, ki je znano kot jedro solitarnega trakta (NTS) (Kalia in Sullivan 1982; Sumal et al. 1983). Kot odziv na te spremembe, NTS nevroni vplivajo na centralno noradrenergično aktivnost preko neposrednih sinaps na nevroni LC (Van Bockstaele et al. 1999), ki ne postanejo aktivni le v prisotnosti novih dražljajev (Vankov et al. 1995), ampak tudi modulirajo sproščanje norepinefrina v strukture, ki igrajo pomembno vlogo pri kodiranju novih izkušenj v dolgoročni spomin, kot so medialni prefrontalni korteks, hipokampus in amigdala (Ricardo in Koh 1978; Loughlin et al. 1986; Florin-Lechner et al. 1996).
Če novost, ki jo povzroči vzburjenje, poveča izločanje epinefrina, potem je verjetno, da je eno sredstvo, s katerim vzburjenje vpliva na moč, v kateri so čustvene epizode shranjene v dolgoročni spomin, aktiviranje te poti vagala / NTS. Ta študija preizkuša to hipotezo z uporabo "poznavanja" v primerjavi s "novostjo" konteksta usposabljanja kot manipulacijo za povečanje fiziološkega vzburjenja pred učenjem in preučitev, ali na shranjevanje čustveno obremenjenih spominov vpliva periferna adrenergična aktivacija. Pavlovova kondicioniranje strahu se pogosto uporablja za razumevanje nevronskih vezij, ki sodelujejo pri oblikovanju spominov za čustveno vznemirljive izkušnje (Kim in Jung 2006), čeprav učinki manipuliranja s fiziološkim vzburjenjem med oblikovanjem strahu pogojeni spomin niso bili široko raziskani.
Glede na to pomanjkljivost so te študije preučevale, kako se spremembe v periferni fiziološki aktivnosti prenašajo s kompleksom vagus / NTS, da bi razkrili mehanizme, s katerimi novost povzroča vzburjenje vpliva na spomin na kondicijo strahu. Cilj eksperimenta 1 je bil oceniti prispevek periferne adrenergične aktivnosti pri posredovanju novosti, ki jo povzroči, in njenih kasnejših učinkov na mnemonično obdelavo. V tej študiji se je novost sprožila v ločenih skupinah z zadrževanjem navajanja in čakanjem na dan kondicije, da bi prvič uvedli predmete v kontekst usposabljanja. Posledice blokiranja perifernih adrenergičnih receptorjev pred pavlovsko kondicijo so bile preučene v skupinah, v katerih je kontekst usposabljanja predstavljal izpostavljenost novosti in v primerjavi s skupinami, ki so bile seznanjene s komoro za zdravljenje strahu skozi prejšnje navajanje. Študija 2 je preučila, ali pot med perifernimi vagalnimi aferenti in jedri možganskega debla v NTS posreduje mnemonične posledice novonastalega povečanja simpatične aktivnosti med kondicioniranjem strahu. Aminokislinski glutamat je primarni oddajnik, ki posreduje sinaptično komunikacijo med vagalnimi aferenti in NTS nevroni, ker vagalni terminali vsebujejo glutamat (Sykes et al. 1997) in glutamatni receptorji so lokalizirani na dendritih NTS (Aicher et al. 1999, 2002). Poleg tega intra-NTS infuzija glutamatergičnih receptorskih antagonistov CNQX (6-ciano-7-nitrokinoksalin-2,3-dion) zavira ekscitatorno burst streljanje v NTS nevronih, ki se aktivirajo s stimulacijo vagusnega živca (Granata in Reis 1983a; Andresen in Yang 1990). z vrsto tokov, ki povečujejo izločanje LC (Groves et al. 2005; Dorr in Debonnel 2006) ali povečajo sproščanje noradrenalina v amigdali ali hipokampusu (Miyashita in Williams 2002; Hassert et al. 2004). V ta namen smo uporabili antagonist receptorja AMPA CNQX za blokiranje postsinaptičnih receptorjev za glutamat v regiji NTS, ki prejema vhod iz vagalnih terminalov. Položaj kanil in konic igle za injiciranje, usmerjenih proti NTS, je prikazan na sliki 1.
[Slika 1.]
Študija 3 je raziskala, ali se lahko slaba spomin, ki ga kažejo navadne kontrolne skupine, ki poznajo kontekst usposabljanja, poveča s povečanjem periferne aktivnosti po kondicioniranju s Pavlovijem s sistemsko injekcijo epinefrina. Ta študija je tudi ugotovila, ali ima glutamatergični prenos med vagalnimi aferenti in NTS nevronima ključno vlogo pri meditaciji neposrednih sprememb v spominu, ki jih povzročajo povišane koncentracije epinefrina. Ugotovitve, ki izhajajo iz teh raziskav, razkrivajo, da vzburjenost, ki jo povzroča okoljska novost ali eksogeno ojačanje simpatične aktivnosti z epinefrinom, krepi pavlovski strah pred konstantnim spominom prek adrenergičnih mehanizmov, ki se začnejo na periferiji in se prenašajo centralno preko kompleksa vagus / NTS.
Rezultati
poskus 1
Usposabljanje v strahu
Ta študija je ugotovila, ali se izboljšanje spomina, ki ga povzroča izpostavljenost novostim in kasnejše usposabljanje za Pavlovijevo kondicioniranje strahu, posreduje z aktiviranjem perifernih adrenergičnih sistemov. Domnevalo se je, da bi bilo izločanje epinefrina nujna sestavina za novost, ki jo povzroča vzburjenost za izboljšanje spomina. Ta hipoteza je bila preučena z uporabo perifernega β-adrenergičnega receptorskega antagonista sotalola, da se blokira vezava epinefrina na periferne β-adrenergične receptorje pri podganah, izpostavljenih novemu kontekstu.
Dvosmerna faktorska ANOVA na povprečni odstotek zamrzovanja, ki se je pokazala na končno predstavitev pogojenih dražljajev (CS; ton) med pridobitvijo s petimi združitvami CS-unconditioned stimulus (US), ni pokazala statističnih razlik med skupinami za zdravljenje. zmožnost spoznavanja, da je CS ton zanesljiv predikator ameriškega udarca in povzroča zamrzovanje, F (1,20) = 1.48, P = NS (predhodno izpostavljen / slanol 88.38 ± 7.3, predhodno izpostavljen / sotalol 90.68 ± 4.0, ne- predhodno izpostavljena / fiziološka raztopina 97.28 ± 2.0, ki ni bila predhodno izpostavljena / sotalol 84.16 ± 6.9).
Test zadržanja
Dvosmerni ANOVA je pokazal pomemben celoten učinek zdravljenja na povprečni odstotek zmrzovanja, ki se je pokazalo med tremi predstavitvami CS med retencijskim preskusom v popolnoma drugačni Pavlovijevi komori (F (1,20) = 21.26, P <0.01; sl. 2A). Post-hoc testi so pokazali, da so živali, ki niso bile predhodno izpostavljene, med predstavitvami CS pokazale bistveno več zmrzovanja kot običajne živali, ki so bile predhodno izpostavljene kondicijski komori 24 ur pred treningom (P <0.05). Poleg tega so bile živali, ki niso bile predhodno izpostavljene in so jim dajali periferno delujoči antagonist β-adrenergičnih receptorjev sotalol, med tremi predstavitvami CS značilno manj zamrznitve v primerjavi z živalmi, ki niso bile predhodno izpostavljene s slano injekcijo (P <0.01). Analiza tona po tonu zamrzovanja s faktorjalskimi ANOVA je pokazala, da so ne-izpostavljeni subjekti pokazali znatno višjo stopnjo zamrznitve za vsako posamezno predstavitev tona v primerjavi z vsemi drugimi skupinami (glej sliko 2B). Tako poročeno vzburjenje, povezano z umeščanjem organizmov v nov kontekst (De Boer in sod. 1990; Handa in sod. 1994), prispeva k boljšemu kodiranju čustvenega učenja. Poleg tega so koristne posledice vzburjenja spomina za CS-US parjenja odvisne od aktivacije perifernih hormonskih sistemov, ki se vežejo na β-adrenergične receptorje.
[Slika 2.]
(A) Skupine: Periferna β-adrenergična blokada s sotalolom (4 mg / kg) poslabša izboljšanje spomina, ki ga povzročajo novosti. Neizpostavljene živali, ki jim je bila sistemsko vbrizgana fiziološka raztopina pred kondicioniranjem v novi komori, kažejo bistveno večji odstotek zmrzovanja (tj. 87%) med predstavitvami CS v primerjavi z vsemi poskusnimi skupinami (* P <0.05). Blokiranje β-adrenergičnih receptorjev na obrobju s sotalolom pred kondicioniranjem v novi komori je znatno zmanjšalo odstotek zmrzovanja (tj. 49%), ki ga je povzročila predstavitev CS med zadrževalnim testiranjem (** P <0.01). Štiriindvajset živali je bilo razdeljenih v naslednje skupine zdravljenja (predhodno izpostavljena fiziološka raztopina, n = 6; neobnazožena fiziološka raztopina, n = 5; neobjavljeni sotalol, n = 8; in predhodno izpostavljeni sotalol , n = 5). (B) Preizkusi zadrževanja: linijski graf, ki prikazuje zamrznitev preskusov do preskusov v predstavitvah tonov CS med preskusom zadrževanja. Neizpostavljene živali, zdravljene z ip fiziološkimi injekcijami pred kondicioniranjem v novi komori, so pokazale znatno višjo stopnjo zamrzovanja kot vse druge skupine med prvo predstavitvijo CS (* P <0.05). Odstotek zmrzovanja v tej skupini med naslednjimi predstavitvami CS je bil tudi znatno večji kot pri vsaki zdravljeni skupini (** P <0.01). Periferna β-adrenergična blokada s sotalolom (4 mg / kg) je oslabila vpliv izpostavljenosti novosti na okrepljeno zmrzovanje na ton CS.
poskus 2
Usposabljanje v strahu
Druga študija je preučevala, ali fiziološke spremembe, ki jih na periferiji povzroča izpostavljenost novemu okolju, vplivajo na spomin zaradi kondicioniranja strahu z aktiviranjem nevronov v NTS. Predvidevali so, da novost, ki jo povzroča avtonomna aktivacija, poveča spomin z vezavo epinefrina na β-adrenergične receptorje vzdolž naraščajočih vlaken vagusnega živca. Povečana transmisija vzdolž vagusa bi nato vznemirila nevrone v NTS, ki so inervirani s vagalnimi terminali, ki sproščajo glutamat. Glede na to domnevo bi blokiranje aktivnosti receptorja AMPA, povezanega z sproščanjem glutamata v NTS, takoj po kondicioniranju za živali, ki niso bile predhodno izpostavljene, zmanjšalo izboljšanje spomina zaradi vzburjenosti, ki jo povzroča novost. Začetne ugotovitve iz te študije niso pokazale razlik med skupinami, ki se zdravijo, da se lahko med usposabljanjem naučijo združenj CS – ZDA. Vse skupine so pokazale primerljive ravni zamrzovanja s končno predstavitvijo CS med kondicioniranjem, F (1,25) = 0.670, P = ns (predhodno izpostavljeni / PBS 92.0 ± 5.0, predhodno izpostavljeni / CNQX 86.1 ± 5.2, ki niso predhodno izpostavljeni / PBS 96.0 ± 2.2, ki ni predhodno izpostavljen / CNQX 96.3 ± 1.1).
Test zadržanja
Dvosmerna ANOVA je razkrila pomembne splošne učinke na povprečni odstotek zmrzovanja treh CS, predstavljenih med testiranjem zadrževanja, F (1,25) = 9.60, P <0.01. Tako kot pri eksperimentu 1 so tudi predhodno izpostavljene živali, ki so jim vbrizgavali nosilce v NTS, zamrznili bistveno večji odstotek časa, ko je bila predstavljena CS, v primerjavi s predhodno izpostavljenimi kontrolami in predhodno izpostavljenimi živalmi, ki so v NTS dajali CNQX (P <0.01 ; Slika 3A). Post-hoc rezultati so pokazali, da je dvostranska infuzija CNQX v NTS znatno zmanjšala visok odstotek zmrzovanja, ki je bil opažen pri živalih, ki niso bile predhodno izpostavljene, na ravni, ki so bile primerljive z ravnmi predhodno izpostavljenih kontrol (P <0.01). Slika 3B prikazuje odstotek zamrznitve med vsako od treh predstavitev tonov CS. Samo na prvi predstavitvi CS so živali, ki niso bile predhodno izpostavljene s fiziološko raztopino, zmrznile bistveno bolj kot živali, ki niso bile predhodno izpostavljene CNQX (P <0.02), ne pa tudi predhodno izpostavljene skupine. Skupina, ki ni bila predhodno izpostavljena, je med drugo in tretjo predstavitvijo CS (P <0.01) zamrznila bistveno več kot vse skupine. Te ugotovitve dokazujejo, da se z novostjo izboljšani spomin za kondicioniranje strahu Pavlovian oslabi z blokiranjem dostopa do postsinaptičnih receptorjev glutamata v NTS z dvostranskimi infuzijami antagonista receptorja AMPA CNQX.
[Slika 3.]
(A) Skupine: CNQX (1.0 μg) blokada glutamatergičnega prenosa v jedru samotnega trakta (NTS) oslabi izboljšanje spomina, ki ga povzročajo novosti. Skupina, ki ni bila predhodno izpostavljena, ki je prejela vozilo v NTS, je pokazala bistveno večji odstotek zmrzovanja kot vse eksperimentalne skupine med tremi predstavitvami CS, opravljenimi med 48-urnim zadrževalnim testom (** P <0.01). Izboljšanje spomina, ki ga je novost povzročila v času kondicioniranja, je bilo oslabljeno z blokiranjem receptorjev AMPA v NTS s CNQX. Skupina, ki ni bila predhodno izpostavljena CNQX, je pokazala znatno slabši spomin na CS, kar se je odrazilo v zmanjšanem zmrzovanju na CS glede na skupino, ki ni bila predhodno izpostavljena in je dobila PBS v NTS (* P <0.05). Devetindvajset preiskovancev je bilo razdeljenih v naslednje skupine zdravljenja (predhodno izpostavljeni PBS, n = 8; neizpostavljeni PBS, n = 8; predhodno izpostavljeni CNQX, n = 6; in neizpostavljeni CNQX, n = 7). (B) Preizkusi zadrževanja: linijski graf, ki prikazuje zamrznitev preskusov do preskusov v predstavitvah tonov CS med preskusom zadrževanja. Preiskovanci v skupini, ki ni bila predhodno izpostavljena fiziološki raztopini, so med drugo in tretjo predstavitvijo tona CS (** P <0.01) pokazali znatno višjo stopnjo zmrzovanja kot vse druge skupine. Visoko stopnjo zmrzovanja, ki so jo pokazali ne-izpostavljeni subjekti, smo oslabili z blokiranjem receptorjev AMPA v NTS s CNQX.
poskus 3
Usposabljanje v strahu
Končna študija je preučila, ali povečanje koncentracij epinefrina v obtoku izboljša kondicijo Pavloviana s pomočjo mehanizmov, podobnih tistim, ki jih proizvaja novost, ki jo povzroča vzburjenje. Če imata ti dve vrsti manipulacij podobne poti, je treba vse spremembe v pogojih, ki jih posreduje epinefrin, zmanjšati tako, da se prekine isti mehanizem NTS, ki se izkaže za kritičnega za vzburjenje novosti, ki vpliva na spomin. Ta hipoteza je bila preučena z infuzijo antagonista receptorja AMPA CNQX v NTS2 min pred sistemskim dajanjem epinefrina (0.1 mg / kg). Oba zdravljenja sta bila opravljena po kondicioniranju s petimi združitvami CS – ZDA. Vse predhodno izpostavljene skupine zdravljenja so pokazale primerljive odstotke zamrzovanja do končne predstavitve CS med kondicioniranjem, F (1,26) = 0.057, P = NS (slanica / PBS 94.6 ± 3.1, slanica / CNQX 92.5 ± 4.0, epinefrin / PBS 97.9 ± 2.1, epinefrin / CNQX 94.3 ± 4.0).
Test zadržanja
Dvosmerna ANOVA je pokazala pomemben splošni učinek na povprečni odstotek zmrzovanja, ki je bil prikazan pri treh predstavitvah CS med retencijskim testiranjem, F (1,26) = 12.13, P <0.01. Post-hoc testi so pokazali, da so predhodno izpostavljene živali, ki so prejele intra-NTS infuzijo PBS in sistemsko injekcijo epinefrina, pokazale bistveno večji odstotek zmrzovanja na CS v primerjavi z vsemi drugimi zdravljenimi skupinami (P <0.01). Vendar pa se predhodno izpostavljene živali, ki so jim po dvostranskih infuzijah CNQX v NTS dali enak sistemski odmerek epinefrina, niso razlikovale od kontrol, vbrizganih s PBS (P = NS; slika 4A). Slika 4B prikazuje odstotek zamrznitve med vsako od treh predstavitev tonov CS. Skupina z epinefrinom (0.1 mg / kg) je med začetno predstavitvijo CS (P <0.05) zmrznila bistveno več kot kontrola s fiziološko raztopino, vendar se njihov odstotek zmrzovanja ni razlikoval od odstotka skupin CNQX. Vendar so med drugo in tretjo predstavitvijo CS živali, zdravljene z epinefrinom, zmrznile bistveno bolj kot vse druge skupine zdravljenja (P <0.01). Izboljšanje epinefrina v spominu za zveze ton-šok je oslabilo z CNQX blokado AMPA receptorjev v NTS, saj se stopnje zmrzovanja v tej skupini niso bistveno razlikovale od kontrol s fiziološko raztopino. Te ugotovitve kažejo, da je kompleks vagus / NTS ključna komponenta mehanizmov, ki sodelujejo pri prenosu povišanih stanj fiziološkega vzburjenja, ki ga povzročajo čustveno obremenjene izkušnje, v možganske sisteme, ki kodirajo in shranjujejo spomin za kondicioniranje strahu.
[Slika 4.]
(A) Skupine, ki so bile predhodno izpostavljene: antagoniziranje receptorjev AMPA v NTS oslabi olajšanje, ki ga povzroča epinefrin, v kondicioniranju strahu. Odstotek zmrzovanja, ki so ga pokazale predhodno izpostavljene živali, ki so jim sistemsko injicirali epinefrin (0.1 mg / kg) po učenju (71%), je bil med tremi predstavitvami CS 44-urno bistveno večji od kontrol, vbrizganih s fiziološko raztopino (48%). h retencijski test (** P <0.01). Izboljšanje spomina, ki ga je povzročilo sistemsko dajanje epinefrina, se je znatno zmanjšalo, ko so bili receptorji AMPA blokirani v NTS z CNQX (1.0 μg), preden se je vzburjenje povečalo z epinefrinom (** P <0.01). Nobena razlika v odstotku zamrzovanja, ki so ga pokazale katere koli predhodno izpostavljene skupine, ki so prejemale CNQX, v NTS od kontrolnih živali, ki so jim dajali sistemsko injekcijo fiziološke raztopine, ni bila. Trideset živali je bilo razdeljenih v naslednje skupine zdravljenja (fiziološka raztopina-PBS, n = 9; fiziološka raztopina-CNQX, n = 6; epinefrin-PBS, n = 10; in epinefrin-CNQX, n = 5). (B) Preizkusi zadrževanja: linijski graf, ki prikazuje zamrznitev preskusov do preskusov v predstavitvah tonov CS med preskusom zadrževanja. Skupina, ki je prejemala epinefrin po treningu (0.1 mg / kg), je med drugo in tretjo predstavitvijo tona CS (** P <0.01) pokazala znatno višjo stopnjo zmrzovanja kot vse druge skupine. Izboljšanje spomina, ki ga povzroča epinefrin, za asociativno učenje ton-šok je bilo blokirano z antagoniziranjem receptorjev AMPA v NTS s CNQX (1.0 μg). * P <0.05.
Razprava
Ti poskusi so preučevali, ali intenzivnost vzburjenosti, ki jo povzroča novost učnega konteksta, vpliva na spomin na Pavlovljevo kondicioniranje strahu. Ugotovitve iz treh eksperimentov razkrivajo, da je spomin na združevanje tonov in šokov povečan v skupinah, ki so pogojene v popolnoma novem kontekstu glede na skupine, ki so bile prej izpostavljene z navajanjem v kontekstu usposabljanja 24 h pred kondicioniranjem strahu. Študija 1 je preučila tudi, ali koristno delovanje vzburjenja, ki ga povzroča izpostavljenost novemu kontekstu usposabljanja, vključuje aktivacijo perifernih simpatičnih hormonov. V ta namen so sotalol dajali predkondicioniranje, da bi blokirali periferne β-adrenergične receptorje, ki vežejo vzbujevalni hormon epinefrin. Višji odstotek zmrzovalnega obnašanja, opaženega v skupinah, pogojenih v novem kontekstu, je bil oslabljen z blokiranjem teh receptorjev pred kondicioniranjem s sotalolom. Rezultati študije 1 kažejo, da spremembe v spominu, ki jih sproži vzburjenost, ki jih povzroča novost pogojev za kondicioniranje, vključujejo izločanje nadledvičnih hormonov in nadaljnje delovanje teh hormonov na periferne β-adrenergične receptorje.
Razlaga te ugotovitve je bila razširjena v študiji 2 z določitvijo, ali so mnemonične posledice novosti delno posredovane z aktiviranjem nevronov možganskega debla, ki se odzivajo na nihanja v vzburjenosti perifernega hormonskega in simpatičnega izhoda. Adrenalinski hormon epinefrin se veže na β-adrenergične receptorje vzdolž vlaken vagalnih živcev (Lawrence et al. 1995), ki se dvignejo v možgansko deblo in sinapse na nevrone v NTS (Kalia in Sullivan 1982). Spremembe v adrenalnem hormonskem izločanju, ki jih povzročajo vzburjenja, povečajo izločanje iz vagalnih aferentnih vlaken (Miyashita in Williams 2006), kar vzbuja NTS nevrone z izločanjem glutamata iz njegovih terminalov (Granata in Reis 1983b; Allchin et al. 1994). Študija 2 je ocenila funkcionalni pomen sproščanja glutamata iz vzbujenih vagalnih aferentov na NTS nevrone pri posredovanju učinkov novosti na spomin. Ugotovitve iz te študije so pokazale, da je bilo povečanje zamrznitve, opaženo med testom retencije tonov pri osebah, ki so bile usposobljene v novi klimatizacijski komori, oslabljeno z blokiranjem receptorjev AMPA v NTS s selektivnim antagonistom glutamatnega receptorja CNQX.
Pomembno je omeniti, da čeprav eksperimentalni pogoji, ki se uporabljajo za spodbujanje novosti v poskusih 1 in 2, omogočajo kasnejšo ohranitev asociativnega učenja cue-shock, je bilo ugotovljeno, da novost izpostavljenosti z bolj intenzivnimi okoljskimi dražljaji povzroča nasprotne učinke na mnemonično obdelavo. Na primer, postavitev v neznanem kontekstu v povezavi z zadrževanjem, zadrževanjem in presihajočim repnim šokom, v prisotnosti prosto gibljive mačke ali v dvignjeni platformi, ki je svetlo osvetljena, moti indukcijo LTP, napolnjeno povečanje potenciala in pomnilnik za prostorsko učenje (Diamond et al. 1990, 1994; Xu et al. 1997; Akirav in Richter-Levin 1999; Diamond in Park 2000). Razlike v spominu in sinaptični plastičnosti, opažene v teh študijah glede na tiste, ki poročajo o izboljšanju pomnilnika z uporabo kratkih obdobij nenasilnih izpostavljenosti (Kinney in Routtenberg 1993; Vankov et al. 1995; Izquierdo et al. 2000, 2001, 2003; Viola et al. 2000, Li et al, 2003, Straube et al., 2003a, b; Davis et al., 2004, Moncada in Viola 2007, Sierra-Mercado et al., 2008) so lahko povezani z velikostjo vzburjenosti in kasnejšimi stopnjami stresom pogojev usposabljanja.
Če pa je kratka izpostavljenost novim kontekstom ustvarila zmerno stopnjo vzburjenosti zaradi izločanja nadledvičnih hormonov, bi morala uporaba adrenalina habituiranim subjektom povečati vzburjenost na raven, ki je primerljiva s tisto, ki jo proizvaja Pavlovska kondicija v popolnoma novem kontekstu. Ta premisa je bila preizkušena v zadnji študiji s preučevanjem, ali so na testu zadržanja 48-h pri predhodno izpostavljenih osebah, ki so dobivale epinefrin (0.1 mg / kg), glede na predhodno zdravljen predosnovni epinefrin (1 mg / kg). izpostavljene kontrole, ki so pokazale le blago stopnjo zmrzovalnega obnašanja pri poskusih 2 in 3. Ugotovitve iz študije 48 so pokazale, da so pred izpostavljenim osebam, ki so dobile post-kondicioniranje z epinefrini, med testiranjem s tonusom XNUMX-h pokazali bistveno večji odstotek obnašanja z zmrzovanjem kot pri predhodno izpostavljenih kontrolah. Povečanje spomina na epinefrin, ki se odraža v višjem odstotku zmrzovalnega obnašanja, je bilo oslabljeno z prekinitvijo pretoka impulzov med vagusnim živcem in možganskim deblom, tako da je blokiral postsinaptične glutamatne receptorje v NTS. Ni bilo razlik v odstotku CS-inducirane zamrznitve med kontrolami in skupino, ki je sistemsko prejemala epinefrin, in antagonista glutamatnega receptorja CNQX v NTS. Splošne ugotovitve kažejo, da izpostavljenost novemu kontekstu poveča fiziološko vzburjenost in te spremembe vplivajo na moč kondicije Pavlovian, tako da vplivajo na periferne hormonske sisteme.
Prejšnje študije so pokazale, da se več fizioloških indeksov vzburjenosti, kot sta srčni utrip in krvni tlak, poveča po začetni izpostavljenosti novemu kontekstu (Carrive 2000). Na primer, izpostavljenost neznanih dražljajev, kot je potopitev v vodo, rokovanje ali namestitev v novo kletko, povzroči povečano aktivacijo simpatično-adrenalnega sistema, ki se odraža v povišanih koncentracijah epinefrina v plazmi (De Boer et al. 1990). ). Raziskave kažejo tudi, da so ti pretirani hormonski odzivi na novost potlačeni z seznanjanjem predmetov z novim kontekstom bodisi z ponavljajočo se ali daljšo izpostavljenostjo vzburljivim dražljajem (De Boer et al. 1988; Konarska et al. 1989, 1990; Konarska et al. XNUMX, XNUMX). Na podlagi teh fizioloških ugotovitev so bile te študije izvedene z namenom, da se preuči mehanizem, s katerim novost proizvaja fiziološko vzburjenje vplivov spomina.
Ugotovitve iz eksperimenta 1 kažejo, da je epinefrin vključen v zmožnost, da novost povzroči vzburjenje, da bi vplivala na moč novih dogodkov, ki so kodirani v spomin. Raven zamrznitve, ki so jo pokazale živali, ki niso bile predhodno izpostavljene, glede na antagonist perifernega β-adrenergičnega receptorja sotalol, je bila primerljiva z ravnem zamrzovanja, ki je bila dokazana, ko je bila CS predstavljena za predhodno izpostavljene živali, ki so bile injicirane s slanico. To stališče potrjujejo tudi študije, ki kažejo, da so spremembe vzburjenosti v perifernem avtonomnem delovanju, ki vključujejo povečano srčno frekvenco, povečano izločanje skozi vlakna vagalnega živca in krvni tlak, bistveno zmanjšane z blokiranjem perifernih β-adrenergičnih receptorjev (van den Buuse et al. 2001). van den Buuse 2002, Carrive 2006, Miyahsita in Williams 2006). Ugotovitve iz eksperimenta 1 kažejo, da se lahko stanje vzburjenja regulira z novostjo dražljajev, novost, ki jo povzroči, pa vpliva na nastanek spomina.
Pomembno je omeniti, da odmerek sotalola, izbranega za to študijo, sam po sebi ni prizadel spomina na predhodno izpostavljene kontrolne živali, kar kaže, da je bil ta odmerek sotalola dovolj nizek, da je le delno nasičil β-adrenergične receptorje (Nattel et al. 1989). ). Odsotnost kakršnegakoli opaznega poslabšanja pri osebah, ki so bile predhodno izpostavljene sotalolu, je lahko povezana s učinki zmrzovanja, ki nastanejo zaradi blagega trenažnega šoka. Na primer, blage intenzivnosti stopala 0.35-mA, uporabljene v tej študiji, je bila identificirana kot najnižja stopnja intenzivnosti šoka, ki je sposobna izzvati cued-pogojeno učenje (Phillips in LeDoux 1992; Baldi et al. 2004). Zato je bila ta intenzivnost uporabljena za ustvarjanje blagih stopenj zamrznitve v kontrolah, da bi se bolje preučilo, ali vzburjenost, ki jo povzroča novost, izboljša splošno učenje, pogojeno s strahom, v skupinah, ki niso bile predhodno izpostavljene. Verjetno je, da bi parametri usposabljanja, ki proizvajajo višje odstotke zmrzovalnega obnašanja pri kontrolah, dejansko pokazali, da blokiranje perifernih β-adrenergičnih receptorjev s sotalolom povzroča učne pomanjkljivosti. Vendar pa bo ta vrsta režima treninga zasenčila spremembe v učenju in oblikovanju spomina, ki ga povzroča povečanje vzburjenosti zaradi novosti.
Številne študije kažejo, da adrenalni stresni hormon epinefrin uravnava nastanek spomina za čustvene dogodke, ki jih doživljajo ljudje ali živali. Ti učinki se pripisujejo epinefrinu, ki deluje neposredno na periferne β-adrenergične receptorje (Sternberg et al. 1986; Introini-Collison et al. 1992) in posredno na NTS in LC nevrone za okrepitev noradrenergične aktivacije amigdale in hipokampusa (Williams et al. 1998, 2000, Miyashita in Williams 2004). Eksperiment 2 je preučil, ali povečanje perifernega avtonomnega in hormonskega izida, ki ga povzroča novost, vpliva na centralno mnemonično obdelavo s povečanjem sinaptičnega prenosa med perifernimi vagalnimi vlakni in nevroni, ki jih prenašajo v NTS. Vgon živca je bil tarča kot domnevna pot, saj periferni konj vagusa inervirajo širok spekter senzornih organov, ki kažejo povečano aktivnost kot odziv na izločanje epinefrina (Shapiro in Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b), in sistemsko dajanje epinefrina poveča nevronske impulze, ki se širijo vzdolž vagusnega živca, kot tudi hitrost žganja v NTS nevronih (Papas et al. 1990; Miyashita in Williams 2006). Te ugotovitve kažejo, da je vagusni živac sposoben prenesti periferne fiziološke spremembe po izločanju epinefrina v možgane kot odziv na zelo vznemirljive izkušnje.
Aminokislinska glutamat je primarni nevrotransmiter, ki posreduje sinaptično komunikacijo med vagalnimi aferenti in nevroni, ki jih sinapirajo v možganskem deblu. Na primer, direktna stimulacija naraščajočih vagalnih vlaken povzroči znatno povečanje koncentracij glutamata, izmerjenih v NTS (Granata in Reis 1983b; Allchin et al. 1994). V skladu s temi ugotovitvami je eksperiment 2 pokazal, da blokiranje glutamatnih receptorjev v NTS z antagonistom CNQX zmanjša izboljšanje spomina, ki ga opazimo s kondicioniranjem živali v neznanem kontekstu. Odmerek CNQX, uporabljen za blokiranje receptorjev AMPA v NTS, je bil izbran posebej od tistih, za katere je bilo prej prikazano, da zavirajo nevtralno streljanje NTS kot odziv na stimulacijo vagusnega živca (Granata in Reis 1983a; Andresen in Yang 1990). Ugotovitve iz tega eksperimenta so pokazale, da je izboljšanje vzburjenosti v spominu, ki ga povzroča novost, oslabljeno, ko je prekinjena sinaptična komunikacija med vagalnimi aferenti in nevroni možganskega debla v NTS.
Povišanje avtonomne aktivnosti, ki jo povzroči vzburjenost in ki jo prenašajo v možgane s pomočjo vagusnega živca, igra pomembno vlogo pri ustvarjanju funkcionalnih in strukturnih sprememb v nevronih možganskega debla, ki omogočajo učenje. Na primer, sinaptične modifikacije, ki povečajo učinkovitost glutamatergičnega signaliziranja v NTS, kot so povečanje izražanja podenote receptorja AMPA in strukturne spremembe v sinapsi, se pojavijo zaradi povečanih in trajnih naraščajočih perifernih signalov, kot so hipertenzija in stimulacija vagusnega živca (za pregled, glej Kline 2008). Poleg tega selektivne pasme z povečanim stanjem avtonomne aktivnosti, kot so spontano hipertenzivne podgane, kažejo številne sinaptične spremembe v NTS, kot je večje število dendritičnih hrbtenic, povečanje deleža tistih hrbtenic, ki vsebujejo podenoto GluR1 receptorjev AMPA, in povečanje skupne ekspresije mRNA receptorja AMPA v NTS v primerjavi z normotenzivnimi podganami (Aicher et al. 2003; Saha et al. 2004; Hermes et al. 2008). Podobno kratke spremembe krvnega tlaka, primerljive z akutnimi epizodami povečane vzburjenosti iz čustvenega dogodka, povzročijo strukturne spremembe v nevronih, ki kažejo na povečano transkripcijo glutamatergičnih sinaps v NTS. Kot taka, kolektivne ugotovitve kažejo, da lahko zelo vzbujajoče izkušnje, ki povzročajo strukturne prilagoditve v NTS preko sproščanja glutamata, predstavljajo en mehanizem, s katerim so čustveni dogodki na začetku kodirani in kasneje obdelani z drugimi limbičnimi strukturami v dolg tern spomin.
Več vedenjskih študij je pokazalo, da je prenos glutamata v NTS povečal spomin za čustveno vznemirjenje izkušenj. Na primer, mikroinjektiranje glutamata v NTS, kjer njegova sinapsa nevronov z vagalnimi aferenti izboljša spomin na kontekst, kjer so bile laboratorijske živali nazadnje pretresene zaradi vodno motivirane inhibitorske naloge (Miyashita in Williams 2002; Kerfoot et al. 2008). Ta študija je pokazala, da antagoniziranje glutamatergičnega prenosa v NTS s selektivnim antagonistom receptorja AMPA CNQX blokira učinke povečane vzburjenosti zaradi pomnilnika zaradi ne-predhodne izpostavljenosti klimatizacijski komori. Ta študija razširja naše razumevanje posledic vzburjenja na kognitivne procese z razkrivanjem, da postsinaptični receptorji AMPA v NTS prenašajo fiziološke spremembe iz vzburjenosti, ki jo povzroča novost in ki povečujejo kongresni kongresni spomin.
Na splošno ugotovitve iz poskusov 1 in 2 kažejo, da vzburjenje, ki ga povzroča novost, vpliva na mnemonične procese tako, da vpliva na sproščanje perifernega hormona in kasnejšo aktivacijo kompleksa vagal / NTS. Končni poskus je bil izveden za neposredno obravnavo interakcij med perifernimi hormoni, ki se sproščajo po vzburjenosti, ki je posledica novosti, in njihovega vpliva na NTS nevrone v možganskem deblu, ki so občutljivi na nihanja v perifernem avtonomnem delovanju. V ta namen so bile predhodno izpostavljene (nonaroused) živali trenirane v nalogi za pripravo Pavlovovega strahu s postopki, identičnimi tistim, ki so bili uporabljeni v poskusih 1 in 2, z izjemo, da so posamezne skupine prejele injekcije fiziološke raztopine ali epinefrina. Ugotovitve iz eksperimenta 3 kažejo, da izboljšanje spomina, opaženo kot odziv na vzburjenje, ki ga povzroča novost, lahko vključuje periferno hormonsko izločanje. Ta študija je pokazala, da je povečanje perifernega simpatičnega učinka z injekcijami epinefrina bistveno povečalo mejne ravni zdravljenja strahov, ki so jih običajno opazili v skupinah, ki so bile predhodno izpostavljene klimatizacijski komori z navajanjem. Spremembe v fiziološkem vzburjenju, ki ga je povzročil adrenalin v predhodno izpostavljenih živalih, so povzročile zelo visoke stopnje zamrzovanja za CS, ki so bile precej podobne tistim, ki so jih opazili pri živalih, ki niso bile predhodno izpostavljene, testiranih v poskusih 1 in 2. Poleg tega, ko se fiziološko vzburjenost poveča z rokovanjem s sledenjem kondicioniranih strahov (Hui et al. 2006), dajanje adrenalina ali kortikosterona po učnih nalogah, kot so prepoznavanje predmetov (Roozendaal et al. 2006; Dornelles et al. 2007), ogled serije nevtralnih diapozitivov (Cahill in Alkire 2003), ali sprejemanje footshock v ločenem kontekstu (Introini-Collison in McGaugh 1988), pomnilnik za CS, lokacijo predmetov, ogledanih diapozitivov ali kontekst, kjer je podan footshock. Ugotovitve iz eksperimenta 3 nadalje kažejo na povečano stanje spomina na vzburjenost. Poleg tega ta študija dokazuje, da je periferni epinefrin vključen v izboljšanje vzburjenja spomina na novost, saj zahteva enak glutamatergični mehanizem v NTS. Glede na vse več dokazov, da novosti in periferni adrenergični mehanizmi delujejo skupaj za krepitev sinaptičnih povezav, sedanje ugotovitve poudarjajo pomen signalizacije med kompleksom vagusa in NTS pri posredovanju koristnih posledic čustvenega vzburjenja na spomin.
Materiali in metode
Predmeti
V poskusih 275 (n = 300), 1 (n = 24) in 2 (n = 29) je bilo uporabljenih 3 moških podgan Sprague – Dawley (30–12 g), pridobljenih iz laboratorija Charles River (Wilmington, MA). Podgane so bili individualno nameščeni v plastičnih kletkah in vzdrževani v običajnem 12-urnem ciklu svetloba-tema z vklopljenimi lučmi ob 7:00. Hrana in voda sta bila na voljo ad libitum v sedemdnevnem obdobju nemotenega prilagajanja vivariju. Vsi poskusi so bili izvedeni v skladu s politikami in smernicami Odbora za nego in uporabo živali Univerze v Virginiji.
Surgery
Vsaka podgana je dobila injekcijo atropin sulfata (0.1 mg / kg, ip, American Pharmaceutical Partners, Inc.), ki je sledila 10 min kasneje z injekcijo anestetičnega natrijevega pentobarbitala (50 mg / kg, ip, Abbot Laboratories). Izdelana je bila reza lasišča lasišča, in 15-mm-dolge, izredno tanke stene iz nerjavečega jekla (merilnik 25.0, majhni deli) so vsadili dvostransko 2 mm nad NTS (AP: −13.3; ML: ± 1.0 iz bregme) DV: −5.6 s površine lobanje) po koordinatah, prilagojenih atlasu Paxinosa in Watsona (1986). Vodilne kanile in vijaki za lobanje so bili pritrjeni na lobanjo z zobnim cementom, lasišče pa je bilo zaprto s šivom. Stylets (15 mm, 00 razcepke za insekte) so bile vstavljene v injekcijske kanile, da se ohrani prehodnost kanile. Penicilin (0.1 mL, im, Fort Dodge Animal Health) smo dajali takoj po operaciji skupaj z analgetskim buprenexom (0.05 mL sc, Hospira, Inc.), da bi ublažili posturgično nelagodje. Podgane so po operaciji ostale v komori z nadzorovano temperaturo vsaj 1 h in dobile so zdravilo 7 d, da si opomore pred začetkom vsake študije.
Postopek mikroinjekcije
Vsaka podgana je bila ročno zadržana v naročju eksperimentatorja, odstranjeni so bili stili in v vodilne kanile NTS dvostransko vstavljene 17-milimetrske injekcijske igle s 30 merilci. Konica injekcijske igle se je podaljšala za 2 mm preko dna vodilnih kanil. Igle so bile s cevjo PE-10 (polietilen) povezane z 20-μL brizgami Hamilton. Avtomatska brizgalna črpalka (Sage-Orion) je v 0.5 sekundah v NTS dovajala 1.0 μL PBS ali antagonista receptorja AMPA CNQX (60 μg; Sigma Aldrich). Odmerek CNQX, uporabljen v tej študiji, je bil izbran med različnimi odmerki, ki učinkovito zmanjšujejo živčno aktivnost NTS (Andresen in Yang 1990). Injekcijske igle so bile v vodilnih kanilah še 60 sekund po infuzijah, da se zagotovi popolna dostava zdravil. Nato so bili stili ponovno vstavljeni v kanile in vsaka podgana je prejela ip injekcijo fiziološke raztopine ali epinefrina (0.1 mg / kg).
Sistemske injekcije
Subjekti v prvem eksperimentu so prejeli predkondicioniranje sistemske (ip) injekcije fiziološke raztopine ali sotalola (4 mg / kg), 5 min pred namestitvijo v pripravljalne komore.
Vedenjski aparat
Naprava, ki se uporablja za pripravo Pavlovovega strahu, je bila sestavljena iz Coulbournove vedenjske komore (12 palcev širine × 10 palcev globine × 12 palcev višine, model št. H13-16), ki je bila zaprta v večjo zvočno izolacijsko škatlo (28 palcev širine × 16 palcev globina × višina 16 palcev). Sprednje in zadnje stene komore so bile narejene iz prozorne plastike s stranicami iz nerjavečega jekla in odstranljivim rešetkam iz nerjavečega jekla. Obnašanje pri zamrzovanju je bilo zabeleženo med vedenjskim testiranjem z infrardečim monitorjem aktivnosti (model št. H24-61), ki vzorce gibanje vsakih 400 msec. Komore, ki so bile uporabljene za ocenjevanje retencije za ton-šok, so bile enake dimenzijam kot naprave za usposabljanje, vendar so bile spremenjene tako, da so bile kontekstualno drugačne od klimatizacijskih sob in so bile nameščene v drugačni sobi, ločeni od laboratorija. Pripravljalne komore smo očistili z raztopino 10% alkohola po vadbi in testiranju zadrževanja. Vsi materiali za vedenjske testne aparate so bili pridobljeni iz Coulbourn Instruments.
Vedenjski postopki
Kondicioniranje strahu
Podgane so prevažali iz vivarija v laboratorij 1 h pred vedenjskim testiranjem. En dan pred kondicioniranjem smo podgane privadili v klimatizacijsko komoro s 5 min prostega raziskovanja. Živali, ki so bile dodeljene stanju brez predhodne izpostavljenosti, so bile premeščene tudi v laboratorij, vendar so ostale v svoji domači kletki v obdobju, ko je bila skupina, ki je bila predhodno izpostavljena, navadena na klimatizacijsko komoro. Štiriindvajset ur pozneje so v komoro za kondicioniranje dali živali v predhodno izpostavljenih skupinah, ki niso bile predhodno izpostavljene. Tri minute po tem, ko so bile podgane v kontekstu, je bil predstavljen 30-sec ton (5 kHz, 75 db) CS in določen z 1-sek, 0.35-mA footshock ZDA. Interval intervala 60-sec je ločil nogo od predstavitve naslednjega tona. Kondicioniranje je sestavljalo pet ton-šokov.
Testiranje zadržanja
Živali so prevažali v parih v popolnoma drugačno sobo za testiranje in vedenjsko komoro, da bi ocenili spomin za CS ton 48 h po kondicioniranju. Vsaka žival je dobila začetno obdobje raziskovanja 3-min v novi komori. Potem je bil CS ton (5 kHz, 75 db) predstavljen za 30 sek v odsotnosti ameriškega footshocka. Intervalni interval 30-sek je ločil konec enega tona in predstavitev naslednjega. Med testom retencije so bile podane tri predstavitve CS tona. Kot indeks zadržanja je bil uporabljen odstotek časovnih predmetov, ki so pokazali zamrzovalni odziv med predstavitvijo CS tona, ki je bil predhodno seznanjen z nožnimi sunki.
Statistična analiza
Vedenjski ukrepi iz naloge za kondicioniranje strahu so izraženi kot povprečni odstotek časa ± SE podgane, ki so bile med predstavitvijo tona nepremične. Primerjave med zamrzovanjem obnašanja, izmerjenega med preskusom zadrževanja, so bile narejene z dvosmerno ANOVA, čemur so sledili Fisherjevi post-hoc testi. Razlike, manjše od P <0.05, so bile statistično pomembne.
Histologija
Da bi preverili pravilno namestitev injekcijskih igelnih konic in vodilnih kanil v NTS po zaključku poskusa, smo vsako žival anestezirali z raztopino evtanazije Euthasol (0.5 mL, Virbac Corporation) in perfundirali intrakardialno z 0.9% fiziološko raztopino, ki ji je sledil 10% formalin. Možgani so bili shranjeni v 10% formalinu, dokler niso bili razrezani na vibratom. Sekcije so bile odrezane debeline 60 μm, nameščene na steklenih stekelcih, podložene s krom-aluminijem, in obarvane s krezil vijolico. Lokacije konic in konic injekcijskih igel so bile preverjene s pregledovanjem povečanih projekcij drsnikov (sl. 1). Podatki iz petih živali so bili izključeni iz statistične analize zaradi napačne postavitve kanile.
Prejšnji oddelekNaslednji oddelek
Priznanja
Zahvaljujemo se programu za raznolikost ameriškega psihološkega združenja za nevroznanost za njihovo predoktorsko podporo. Poleg tega se zahvaljujemo Erici J. Young, Erin C. Kerfoot in Sumi Park za njihove neprecenljive prispevke. Raziskavo je podprla Nacionalna znanstvena fundacija (NSF-0720170 za CLW).
Prejšnji oddelekNaslednji oddelek
Opombe
*
UM1 Dopisni avtor.
E-naslov [e-pošta zaščitena]; faks (434) 982-4785.
*
Članek je na spletu na naslovu http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109.
*
o Prejeto junij 16, 2009.
o Sprejeto julija 31, 2009.
* Avtorske pravice © 2009 by Cold Spring Harbour Laboratory Press
Prejšnji odsek
Reference
1. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Pickel VM
. 1999. N-metil-d-aspartatni receptorji so prisotni v vagalnih aferentih in njihovih dendritičnih tarčah v nucleus tractus solitarius. Nevroznanost 91: 119– 132
CrossRefMedlineWeb znanosti
2. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
. 2002. Ko-lokalizacija podenot receptorja AMPA v jedru solitarnega trakta pri podganah. Brain Res 958: 454– 458
CrossRefMedlineWeb znanosti
3. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
. 2003. Strukturne spremembe v AMPA-sprejemljivih nevronih v jedru solitarnega trakta spontano hipertenzivnih podgan. Hipertenzija 41: 1246 - 1252
Povzetek / prosti tekst
4. ↵
1. Akirav I,
2. Richter-Levin G
. 1999. Dvofazna modulacija plastičnosti hipokampusa z vedenjskim stresom in bazolateralno stimulacijo amigdale pri podganah. J Neurosci 19: 10530– 10535
Povzetek / prosti tekst
5. ↵
1. Alberini CM
. 2009. Transkripcijski faktorji pri dolgoročnem spominu in sinaptični plastičnosti. Physiol Rev 89: 121– 145
Povzetek / prosti tekst
6. ↵
1. Allchin R,
2. Batten T,
3. McWilliam P,
4. Vaughan P
. 1994. Električna stimulacija vagusa povečuje zunajcelični glutamat, pridobljen iz nukleusa tractus solitarii mačke z mikrodializo in vivo. Exp Physiol 79: 265 - 268
Minimalizem
7. ↵
1. Andresen MC,
2. Yang MY
. 1990. Ne-NMDA receptorji posredujejo senzorične aferentne sinaptične transmisije v medialnem jedru tractus solitarius. Am J Physiol 259: 1307 - 1311
8. ↵
1. Baldi E,
2. Lorenzini CA,
3. Bucherelli C
. 2004. Intenzivnost in generalizacija v ščitu pri kontekstualnem in slušnem strahu. Neurobiol Learn Mem 81: 162– 166
CrossRefMedlineWeb znanosti
9. ↵
1. Bradley MM,
2. Lang PJ,
3. Cuthbert BN
. 1993. Čustvo, novost in vnetni refleks: navajanje ljudi. Behav Neurosci 107: 970– 980
CrossRefMedlineWeb znanosti
10. ↵
1. Cahill L,
2. Alkire MT
. 2003. Izboljšanje epinefrina pri konsolidaciji človeškega spomina: Interakcija z vzburjenostjo pri kodiranju. Neurobiol Learn Mem 79: 194– 198
CrossRefMedlineWeb znanosti
11. ↵
1. Cahill L,
2. Prins B,
3. Weber M,
4. McGaugh JL
. 1994. β-adrenergična aktivacija in spomin na čustvene dogodke. Narava 371: 702 - 704
CrossRefMedline
12. ↵
1. Poti P
. 2000. Pogojni strah za okolje: Kardiovaskularne in vedenjske komponente pri podganah. Brain Res 858: 440– 445
CrossRefMedlineWeb znanosti
13. ↵
1. Poti P
. 2006. Dvojna aktivacija srčnih simpatičnih in parasimpatičnih komponent v času pogojenega strahu pred kontekstom pri podganah. Clin Exp Pharmacol Physiol 33: 1251 - 1254
CrossRefMedlineWeb znanosti
14. ↵
1. Clayton EC,
2. Williams CL
. 2000. Bloadiranje noradrenergičnih receptorjev NTS oslabi mnemonične učinke epinefrina v apetitivni učni nalogi diskriminacije svetlobe in teme. Neurobiol Learn Mem 74: 135– 145
CrossRefMedline
15. ↵
1. Codispoti M,
2. Ferrari V,
3. Bradley MM
. 2006. Ponavljajoča obdelava slike: avtonomni in kortikalni korelati. Brain Res 1068: 213– 220
CrossRefMedlineWeb znanosti
16. ↵
1. Spoji in RE,
2. Parker TL,
3. Kesse WK,
4. Mohamed AA
. 1989. Inervacija nadledvične žleze. III. Inervacija vagale. J Anat 163: 173– 181
MedlineWeb znanosti
17. ↵
1. Davis CD,
2. Jones FL,
3. Derrick BE
. 2004. Nova okolja pospešujejo indukcijo in vzdrževanje dolgoročnega potenciranja v zobatem girusu. J Neurosci 24: 6497– 6506
Povzetek / prosti tekst
18. ↵
1. De Boer SF,
2. Slangen JL,
3. van der Gugten J
. 1988. Prilagoditev odziva kateholamina in kortikosterona v plazmi na kratkotrajne ponavljajoče se obremenitve s hrupom pri podganah. Physiol Behav 44: 273– 280
CrossRefMedline
19. ↵
1. De Boer SF,
2. Koopmans SJ,
3. Slangen JL,
4. Van der Gugten J
. 1990. Plazemski kateholamin, kortikosterona in odzivi glukoze na ponavljajoči se stres pri podganah: Učinek dolžine interstresorskega intervala. Physiol Behav 47: 1117– 1124
CrossRefMedline
20. ↵
1. Diamantna DM,
2. Park CR
. 2000. Izpostavljenost predatorju povzroči retrogradno amnezijo in blokira sinaptično plastičnost. Napredek pri razumevanju vpliva stresa na hipokampus. Ann NY Acad Sci 911: 453 - 455
MedlineWeb znanosti
21. ↵
1. Diamantna DM,
2. Bennett MC,
3. Stevens KE,
4. Wilson RL,
5. Rose GM
. 1990. Izpostavljenost novemu okolju posega v indukcijo hibokampalnega napajalnega potenciranja v podganah, ki se vedejo. Psihobiologija 18: 273 - 281
Spletna znanost
22. ↵
1. Diamantna DM,
2. Fleshner M,
3. Rose GM
. 1994. Psihološki stres večkrat blokira hibokampalni napajalni potencial pri obnašanju podgan. Behav Brain Res 62: 1– 9
CrossRefMedlineWeb znanosti
23. ↵
1. Dornelles A,
2. de Lima MN,
3. Grazziotin M,
4. Presti-Torres J,
5. Garcia VA,
6. Scalco FS,
7. Roesler R,
8. Schröder N
. 2007. Adrenergično izboljšanje konsolidacije spomina za prepoznavanje objektov. Neurobiol Learn Mem 88: 137– 142
CrossRefMedline
24. ↵
1. Dorr AE,
2. Debonnel G
. 2006. Vpliv stimulacije vagusnega živca na serotoninergični in noradrenergični prenos. J Pharmacol Exp Ther 318: 890 - 898
Povzetek / prosti tekst
25. ↵
1. Fenker DB,
2. Frey JU,
3. Schuetze H,
4. Heipertz D,
5. Heinze HJ,
6. Duzel E
. 2008. Novi prizori izboljšujejo spomin in spomin na besede. J Cogn Neurosci 20: 1 - 16
CrossRefMedlineWeb znanosti
26. ↵
1. Florin-Lechner SM,
2. Druhan JP,
3. Aston-Jones G,
4. Valentino RJ
. 1996. Okrepljeno sproščanje noradrenalina v prefrontalnem korteksu z burst stimulacijo locus coeruleus. Brain Res 742: 89– 97
CrossRefMedlineWeb znanosti
27. ↵
1. Frankland PW,
2. Josselyn SA,
3. Anagnostaras SG,
4. Kogan JH,
5. Takahashi E,
6. Silva AJ
. 2004. Konsolidacija predstavitev CS in US v asociativnem kondicioniranju strahu. Hipokampus 14: 557– 569
CrossRefMedlineWeb znanosti
28. ↵
1. Gerra G,
2. Fertomani G,
3. Zaimovic A,
4. Caccavari R,
5. Reali N,
6. Maestri D,
7. Avanzini P,
8. Monica C,
9. Delsignore R,
10. Brambilla F
. 1996. Neuroendokrini odzivi na čustveno vzburjenje pri normalnih ženskah. Nevropsihobiologija 33: 173– 181
CrossRefMedline
29. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
. 1983a. Blokada z dietil estrom glutaminske kisline z vzbujanjem nevronov nucleus tractus solitarii in vazodepresorskih odzivov, ki refleksno izzovejo s stimulacijo vagusa. Eur J Pharmacol 89: 95 - 102
Medline
30. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
. 1983b. Sproščanje [3H] L-glutaminske kisline (L-glu) in [3H] D-asparaginske kisline (D-asp) v območju nucleus tractus solitarius in vivo, ki se proizvaja s stimulacijo vagusnega živca. Brain Res 259: 77– 93
CrossRefMedline
31. ↵
1. Groves DA,
2. Bowman EM,
3. Rjava VJ
. 2005. Posnetki iz lokusa coeruleus pri akutni stimulaciji vagalnega živca v anestezirani podgani. Neurosci Lett 379: 174– 179
CrossRefMedline
32. ↵
1. Handa RJ,
2. Nunley KM,
3. Lorens SA,
4. Louie JP,
5. McGivern RF,
6. Bollnow MR
. 1994. Androgena regulacija adrenokortikotropina in izločanje kortikosterona pri samcih podgan po novostih in stresorjih s stopalskim šokom. Physiol Behav 55: 117– 124
CrossRefMedline
33. ↵
1. Hassert DL,
2. Miyashita T,
3. Williams CL
. 2004. Učinki stimulacije perifernega vagalnega živca pri intenzivnosti spomina na modulacijo noradrenalina v bazolateralni amigdali. Behav Neurosci 118: 79– 88
CrossRefMedlineWeb znanosti
34. ↵
1. Hermes SA,
2. Mitchell JL,
3. Silverman MB,
4. Lynch PJ,
5. McKee BL,
6. Bailey TW,
7. Andresen MC,
8. Aicher SA
. 2008. Trajna hipertenzija poveča gostoto podenote receptorja AMPA, GluR1, v baroreceptivnih regijah nucleus tractus solitarii podgane. Brain Res 1187: 125– 136
CrossRefMedline
35. ↵
1. Holdefer RN,
2. Jensen RA
. 1987. Učinki perifernega D-amfetamina, amfetamina 4-OH in epinefrina na ohranjen izpust v lokus coeruleus glede na modulacijo učenja in spomina s temi snovmi. Brain Res 417: 108– 117
CrossRefMedline
36. ↵
1. Hui IR,
2. Hui GK,
3. Roozendaal B,
4. McGaugh JL,
5. Weinberger NM
. 2006. Posttraining trening olajša spomin na zdravljenje strahov, ki ga povzročajo slušalci pri podganah. Neurobiol Learn Mem 86: 160– 163
CrossRefMedline
37. ↵
1. Introini-Collison I,
2. McGaugh JL
. 1988. Modulacija spomina z epinefrinom po treningu: Vključevanje holinergičnih mehanizmov. Psihofarmakologija 94: 379 - 385
Medline
38. ↵
1. Introini-Collison I,
2. Saghafi D,
3. Novack GD,
4. McGaugh JL
. 1992. Učinki pomnoževanja dipivefrina in epinefrina po treningu: Vključevanje perifernih in centralnih adrenergičnih receptorjev. Brain Res 572: 81– 86
CrossRefMedlineWeb znanosti
39. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4. Izquierdo I
. 2000. Novost izboljša pridobivanje učenja za izogibanje enemu poskusu pri podganah 1 ali 31 dni po treningu, razen če se hipokampus inaktivira z različnimi receptorskimi antagonisti in zaviralci encimov. Behav Brain Res 117: 215– 220
CrossRefMedline
40. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Viola H,
3. Barros DM,
4. Alonso M,
5. Vianna MR,
6. Furman M,
7. Levi de Stein M,
8. Szapiro G,
9. Rodrigues C,
10. Choi H,
11. et al.
2001. Novost izboljša pridobivanje: molekularni mehanizmi, vključeni v hipokampus podgane. Eur J Neurosci 13: 1464– 1467
CrossRefMedlineWeb znanosti
41. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4. Izquierdo I
. 2003. Izpostavljenost novosti izboljša pridobivanje zelo oddaljenega spomina pri podganah. Neurobiol Learn Mem 79: 51– 56
CrossRefMedlineWeb znanosti
42. ↵
1. Kalia M,
2. Sullivan JM
. 1982. Projekcije možganskih senzoričnih in motoričnih komponent vagusnega živca pri podganah. J Comp Neurol 211: 248– 265
CrossRefMedlineWeb znanosti
43. ↵
1. Kerfoot EC,
2. Chattillion EA,
3. Williams CL
. 2008. Funkcionalne interakcije med nucleus tractus solitarius (NTS) in lupino nucleus accumbens v moduliranju spomina za vzbujanje izkušenj. Neurobiol Learn Mem 89: 47– 60
Medline
44. ↵
1. Kim JJ,
2. Jung MW
. 2006. Nevronski tokokrogi in mehanizmi, ki sodelujejo pri pripravljanju Pavlovovega strahu: Kritični pregled. Neurosci Biobehav Rev 30: 188 - 202
CrossRefMedlineWeb znanosti
45. ↵
1. Kinney W,
2. Routtenberg A
. 1993. Kratka izpostavljenost novemu okolju poveča vezavo hipokampalnih transkripcijskih faktorjev na njihove elemente za prepoznavanje DNA. Brain Res Mol Brain Res 20: 147 - 152
CrossRefMedline
46. ↵
1. Kline DD
. 2008. Plastičnost glutamatergične NTS nevrotransmisije. Respir Fiziol Neurobiol 164: 105 - 111
CrossRefMedlineWeb znanosti
47. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R
. 1989. Navajanje simpatično-nadledvičnih medularnih odzivov po izpostavljenosti kroničnemu intermitentnemu stresu. Physiol Behav 45: 255– 261
CrossRefMedline
48. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R
. 1990. Habituacija in preobčutljivost plazemskih kateholaminskih odzivov na kronične intermitentne stresne učinke: Učinki intenzivnosti stresorja. Physiol Behav 47: 647– 652
CrossRefMedline
49. ↵
1. Korol DL,
2. Gold PE
. 2008. Epinefrin pretvarja dolgotrajno potenciranje iz prehodne v trajno obliko v budne podgane. Hipokampus 18: 81– 91
CrossRefMedline
50. ↵
1. Lawrence AJ,
2. Watkins D,
3. Jarrott B
. 1995. Vizualizacija mest vezave β-adrenoceptorjev na človeških spodnjih vagalnih ganglijih in njihovega aksonskega prevoza vzdolž živčnega vagusa podgane. J Hypertens 13: 631– 635
CrossRefMedlineWeb znanosti
51. ↵
1. Li S,
2. Cullen WK,
3. Anwyl R,
4. Rowan MJ
. 2003. Dopaminsko odvisno olajšanje indukcije LTP v hipokampalnem CA1u z izpostavljenostjo prostorski novosti. Nat Neurosci 6: 526– 531
MedlineWeb znanosti
52. ↵
1. Loughlin SE,
2. Foote SL,
3. Bloom FE
. 1986. Efektne projekcije nucleus locus coeruleus: topografska organizacija izvornih celic, prikazana s tridimenzionalno rekonstrukcijo. Nevroznanost 18: 291– 306
CrossRefMedlineWeb znanosti
53. ↵
1. McQuade R,
2. Creton D,
3. Stanford SC
. 1999. Vpliv novih okoljskih dražljajev na vedenje podgane in centralno funkcijo noradrenalina, merjeno z mikrodializo in vivo. Psihofarmakologija 145: 393 - 400
CrossRefMedline
54. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2002. Glutamatergični prenos v jedro solitarnega trakta modulira spomin z vplivi na amigdalne noradrenergične sisteme. Behav Neurosci 116: 13– 21
CrossRefMedlineWeb znanosti
55. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2004. Hormoni, povezani s perifernim vzburjenjem, uravnavajo sproščanje noradrenalina v hipokampusu preko vplivov na jedra možganskega debla. Behav Brain Res 153: 87– 95
CrossRefMedlineWeb znanosti
56. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2006. Zdravljenje epinefrina povečuje nevronske impulze, ki se širijo vzdolž vagusnega živca: vloga perifernih β-adrenergičnih receptorjev. Neurobiol Learn Mem 85: 116– 124
CrossRefMedlineWeb znanosti
57. ↵
1. Moncada D,
2. Viola H
. 2007. Indukcija dolgotrajnega spomina zaradi izpostavljenosti novosti zahteva sintezo beljakovin: Dokazi za vedenjsko označevanje. J Neurosci 27: 7476– 7481
Povzetek / prosti tekst
58. ↵
1. Nattel S,
2. Feder-Elituv R,
3. Matthews C,
4. Nayebpour M,
5. Talajic M
. 1989. Odvisnost koncentracije III in β-adrenergičnih učinkov sotalola pri psih, anesteziranih, je odvisna od koncentracije. J Am Coll Kardiol 13: 1190 - 1194
Minimalizem
59. ↵
1. Nordby T,
2. Torras-Garcia M,
3. Portell-Cortes I,
4. Costa-Miserachs D
. 2006. Zdravljenje epinefrina po treningu zmanjšuje potrebo po obsežnem usposabljanju. Physiol Behav 89: 718– 723
CrossRefMedline
60. ↵
1. Papa M,
2. Pellicano MP,
3. Welzl H,
4. Sadile AG
. 1993. Porazdeljene spremembe v imunoreaktivnosti c-Fos in c-Jun v možganih podgan, povezane z vzburjenostjo in navajanjem na novost. Brain Res Bull 32: 509– 515
CrossRefMedlineWeb znanosti
61. ↵
1. Papas S,
2. Smith P,
3. Ferguson AV
. 1990. Elektrofiziološki dokazi, da sistemski angiotenzin vpliva na postrome nevronov. Am J Physiol 258: 70 - 76
62. ↵
1. Paton JF
. 1998a. Konvergenčne lastnosti nevronov solitarnega trakta, ki jih sinaptično poganjajo srčne vagalne aferente v miši. J Physiol 508: 237– 252
Povzetek / prosti tekst
63. ↵
1. Paton JF
. 1998b. Pomen neurokinin-1 receptorjev v nucleus tractus solitarii miši za integracijo srčnih vagalnih vnosov. Eur J Neurosci 10: 2261– 2275
CrossRefMedlineWeb znanosti
64. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
. 1986. Podganji možgani v stereotaksičnih koordinatah 2nd ed Academic Press New York
65. ↵
1. Phillips RG,
2. LeDoux JE
. 1992. Diferencialni prispevek amigdale in hipokampusa k pripravljenemu in kontekstualnemu kondicioniranju strahu. Behav Neurosci 106: 274– 285
CrossRefMedlineWeb znanosti
66. ↵
1. Ricardo JA,
2. Koh ET
. 1978. Anatomski dokazi o neposrednih projekcijah iz jedra solitarnega trakta v hipotalamus, amigdalo in druge strukture možganov pri podganah. Brain Res 153: 1– 26
CrossRefMedlineWeb znanosti
67. ↵
1. Roozendaal B,
2. Okuda S,
3. Van der Zee EA,
4. McGaugh JL
. 2006. Povečanje spomina za glukokortikoid zahteva sprožitev noradrenergične aktivacije v bazolateralnem amigdali. Proc Natl Acad Sci 103: 6741– 6746
Povzetek / prosti tekst
68. ↵
1. Saha S,
2. Spary EJ,
3. Maqbool A,
4. Asipu A,
5. Corbett EK,
6. Lepite TF
. 2004. Povečana ekspresija podenot receptorja AMPA v jedru solitarnega trakta v spontano hipertenzivnih podganah. Brain Res Mol Brain Res 121: 37 - 49
Medline
69. ↵
1. Schreurs J,
2. Glej T,
3. Schulman H
. 1986. β2-adrenergične receptorje na perifernih živcih. J Neurochem 46: 294– 296
Medline
70. ↵
1. Shapiro RE,
2. Miselis RR
. 1985. Osrednja organizacija vagusnega živca, ki inervira želodec podgane. J Comp Neurol 238: 473– 488
CrossRefMedlineWeb znanosti
71. ↵
1. Sheth A,
2. Berretta S,
3. Lange N,
4. Eichenbaum H
. 2008. Amigdala modulira nevronsko aktivacijo v hipokampusu kot odziv na prostorsko novost. Hipokampus 18: 169– 181
CrossRefMedlineWeb znanosti
72. ↵
1. Sierra-Mercado D,
2. Dieguez D, ml.,
3. Barea-Rodriguez EJ
. 2008. Kratka izpostavljenost novosti olajša zobozdravniški gyrus LTP pri starih podganah. Hipokampus 18: 835– 843
CrossRefMedline
73. ↵
1. DB Sternberg,
2. Korol D,
3. Novack GD,
4. McGaugh JL
. 1986. Olajšanje spomina, ki ga povzroča epinefrin: Atenuacija antagonistov adrenoceptorjev. Eur J Pharmacol 129: 189 - 193
CrossRefMedlineWeb znanosti
74. ↵
1. Čuden BA,
2. Dolan RJ
. 2004. β-adrenergična modulacija čustvenega spomina je izzvala človeške amigdalne in hipokampalne odzive. Proc Natl Acad Sci 101: 11454– 11458
Povzetek / prosti tekst
75. ↵
1. Straube T,
2. Korž V,
3. Balščun D,
4. Frey JU
. 2003a. Zahteva za aktivacijo β-adrenergičnih receptorjev in sintezo beljakovin za okrepitev LTP z novostjo pri zobatih girusih. J Physiol 552: 953– 960
Povzetek / prosti tekst
76. ↵
1. Straube T,
2. Korž V,
3. Frey JU
. 2003b. Dvosmerna modulacija dolgotrajnega potenciranja z novostjo v raziskovanju podganjega zobca. Neurosci Lett 344: 5– 8
CrossRefMedlineWeb znanosti
77. ↵
1. Sumal KK,
2. Blagoslov WW,
3. Joh TH,
4. Reis DJ,
5. Pickel VM
. 1983. Sinaptična interakcija vagalnih aferentov in kateholaminergičnih nevronov v podganah nucleus tractus solitarius. Brain Res 277: 31– 40
CrossRefMedlineWeb znanosti
78. ↵
1. Sykes RM,
2. Spyer KM,
3. Izzo PN
. 1997. Prikaz glutamatne imunoreaktivnosti v vagalnih senzoričnih aferentih v nucleus tractus solitarius podgane. Brain Res 762: 1– 11
CrossRefMedlineWeb znanosti
79. ↵
1. Tang AC,
2. Reeb BC
. 2004. Neonatalna novost, dinamika asimetrije možganov in družbeni spomin. Dev Psychobiol 44: 84 - 93
CrossRefMedlineWeb znanosti
80. ↵
1. Van Bockstaele EJ,
2. Ljudi J,
3. Telegan P
. 1999. Efektne projekcije jedra solitarnega trakta na peri-lokus coeruleus dendriti v možganih podgan: dokaz za monosinaptično pot. J Comp Neurol 412: 410– 428
CrossRefMedline
81. ↵
1. van den Buuse M
. 2002. Vpliv atropina ali atenolola na srčno-žilne odzive na novost v prosto gibajočih se podganah. Stres 5: 227– 231
Medline
82. ↵
1. van den Buuse M,
2. Van Acker SA,
3. Fluttert M,
4. De Kloet ER
. 2001. Krvni tlak, srčni utrip in vedenjski odzivi na psihološki stres »novosti« pri prosto gibljivih podganah. Psihofiziologija 38: 490 - 499
CrossRefMedline
83. ↵
1. Vankov A,
2. Hervé-Minvielle A,
3. Sara SJ
. 1995. Odziv na novost in njeno hitro navajanje v nevronih locus coeruleus prostih raziskovalnih podgan. Eur J Neurosci 7: 1180– 1187
CrossRefMedlineWeb znanosti
84. ↵
1. Viola H,
2. Furman M,
3. Izquierdo LA,
4. Alonso M,
5. Barros DM,
6. de Souza MM,
7. Izquierdo I,
8. Medina JH
. 2000. Fosforilirani cAMP odzivni element-vezavni protein kot molekularni označevalnik obdelave spomina v hipokampusu podgane: Učinek novosti. J Neurosci 20: 112–
85. ↵
1. Williams CL,
2. McGaugh JL
. 1993. Reverzibilne lezije jedra solitarnega trakta ublažijo spominske modulacijske učinke posttrenalnega epinefrina. Behav Neurosci 107: 955– 962
CrossRefMedlineWeb znanosti
86. ↵
1. Williams CL,
2. Moški D,
3. Clayton EC,
4. Gold PE
. 1998. Sprostitev noradrenalina v amigdali po sistemski injekciji epinefrina ali izpuščljivega stopala: prispevek jedra solitarnega trakta. Behav Neurosci 112: 1414– 1422
CrossRefMedlineWeb znanosti
87. ↵
1. Williams CL,
2. Moški D,
3. Clayton EC
. 2000. Učinki noradrenergične aktivacije nucleus tractus solitarius na spomin in okrepitev sproščanja noradrenalina v amigdali. Behav Neurosci 114: 1131– 1144
CrossRefMedlineWeb znanosti
88. ↵
1. Xu L,
2. Anwyl R,
3. Rowan MJ
. 1997. Vedenjski stres olajša indukcijo dolgotrajne depresije v hipokampusu. Narava 387: 497 - 500
CrossRefMedline
89. ↵
1. Zhu XO,
2. McCabe BJ,
3. Aggleton JP,
4. Brown MW
. 1997. Diferencialna aktivacija hipokampusa podgane in perirhinalne skorje z novimi vizualnimi dražljaji in novim okoljem. Neurosci Lett 229: 141– 143
;