J Addict Med. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2015 marca 16.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, Doktor znanosti, Nicole M. Avena, Doktor znanosti, Mirjam E. Bocarsly, BA in Pedro Rada, MD
Minimalizem
Razlikovanje med naravno zasvojenostjo in odvisnostjo od mamil je zanimivo s številnih stališč, vključno z znanstvenimi in medicinskimi vidiki. »Naravne zasvojenosti« so tiste, ki temeljijo na aktivaciji fizio-vedenjskega sistema, kot je tisti, ki nadzoruje metabolizem, iskanje hrane in prehranjevanje za doseganje energetskega ravnovesja. "Zasvojenosti z drogami" aktivirajo številne sisteme, ki temeljijo na njihovi farmakologiji. Ta pregled obravnava naslednja vprašanja: (1) Kdaj hrana povzroča naravno zasvojenost? Sladkor povzroča znake zasvojenosti, če so pogoji za razporejanje primerni, da povzročijo popivanje. (2) Zakaj pride do zasvojenosti podobnega vedenja? Prenašanje 10% raztopine saharoze večkrat sprosti dopamin v nucleus accumbens in upočasni sproščanje acetilholina in s tem odloži sitost. Prizadetost opioidov se kaže z umikom, ki ga povzroči nalokson ali pomanjkanje hrane. Binge, umik in abstinenčna motivacija so opisani kot osnova za začaran krog, ki vodi do pretiranega prehranjevanja. (3) Katera živila lahko vodijo do naravne zasvojenosti? Različni sladkorji, saharin in navidezno hranjenje se primerjajo s popivanjem pri dietah z visoko vsebnostjo maščob, za katere se zdi, da nimajo značilnosti odvzema opioidov sladkorja. (4) Kako je naravna odvisnost od hrane povezana z debelostjo? Nizek bazalni dopamin je lahko pogost dejavnik, ki vodi do "uživanja dopamina." (5) V nevronskem modelu so akumbeni prikazani kot ločeni izhodni poti GABA za pristop in izogibanje, ki ju nadzorujeta dopamin in acetilholin. Ti izhodi nato nadzirajo sproščanje bočnega hipotalamičnega glutamata, ki začne obrok, in sproščanje GABA, ki ga ustavi.
NARAVNI IN DROBNI DODATKI
Opredelitev odvisnosti je odprta za razpravo. Zgodnji pogled je zasvojenost z drogami opisal kot pomanjkanje moči volje, zaradi česar je zasvojenost moralni pogoj.1 Kasneje je zasvojenost v sodobnih izrazih nevropsihoparmakologije opisala kot "bolezen", ki jo povzročajo kronične prilagoditve možganske funkcije, ki jih povzročajo zdravila, ki prostovoljno vedenje spremenijo v nekontrolirano navado.2 To gledanje na zasvojenost z drogami kot na bolezensko stanje delno preusmeri krivdo z osebe na drogo; vendar oba pogleda prikazujeta končni rezultat v smislu kompulzivnega vedenja in izgube nadzora. V zadnjem času je bil premik v smeri razvlaževanja drog in namigovanja, da je zasvojenost, vključno z odvisnostjo od dejavnosti, kot sta prehranjevanje ali spolno vedenje, opredeljena kot nenavadno močna, željena po užitku.3-7 Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj se je sam od sebe izognil vprašanju zasvojenosti in se osredotočil na merila za "odvisnost", pri čemer je nadaljevalna, moteča življenjska doba, zloraba snovi kot merilo za diagnozo.8 Moteče vedenje se nadaljuje kljub poznavanju trajnih fizičnih ali psihičnih težav, ki jih zloraba lahko povzroči ali poslabša.9 Razprave se zdaj pojavljajo v pričakovanju naslednjega diagnostičnega priročnika.10 Naše mnenje, ki v veliki meri temelji na dokazih iz laboratorijskih raziskav na živalih, je, da je zasvojenost s sladkorjem lahko težava in lahko vključuje enake nevronske prilagoditve in vedenjske spremembe kot odvisnost od drog.11,12 Te spremembe opazimo v primerih napak pri hranjenju, ki jih je mogoče modelirati v laboratoriju. Našemu laboratorijskemu živalskemu stanju je človekovo najbližje stanje motnje hranjenja ali bulimija nervoza. Predstavljeni so dokazi za zasvojenost pri bolnikih z motnjami hranjenja.13,14 Študije slikanja možganov so usmerile pozornost na odvisnosti od sprememb pri debelih populacijah, kjer psihološka tveganja odvisnosti sestavljajo medicinska tveganja, vključno s srčno-žilnimi okvarami in diabetesom tipa 2.15,16
Da bi razumeli "odvisnost", moramo prepoznati nevronske sisteme, ki jo povzročajo. Zasvojenost z drogami deloma deluje prek sistemov, ki so se razvili za zaužitje in morda reproduktivno vedenje. To pomeni, da se je zasvojenost s posebnimi vzorci vedenja lahko razvila z genetskimi koristmi, ki so jih izbrale živali z intimno programiranimi zasvojenskimi procesi. V tem primeru obstajajo glavne vrste zasvojenosti z 2, ki lahko postanejo kompulzivne in včasih nevarne: (1) preživetveno vedenje, kot je tisto, ki vodi v tvegano vedenje za prehranjevanje in parjenje ter (2) neprimerno vedenje, ki zaobide normalno zaviranje senzoričnih signalov in umetno spodbuja sisteme nagrajevanja, kot v primeru zlorabe drog.
Če povzamemo, lahko do naravne zasvojenosti pride, kadar okoljski dražljaji delujejo prek določenih normalnih receptorskih sistemov, kot je sladkor, ki deluje prek glukoreceptorjev. V tem primeru je vključeni „sistem“ tisti, ki se je razvijal z regulacijo energije kot koristi za preživetje. Zasvojenost z drogami je lahko posledica spojin, ki lahko zaobidejo senzorične vnose in delujejo znotraj sistema, za katerega je značilno njegovo nevrokemično delovanje. Tako lahko zdravila, kot so psihostimulansi ali opiati, aktivirajo več sistemov z različnimi fiziobehevioralnimi funkcijami. Nelogično bi bilo trditi, da so lahko le droge zasvojenost, če bi bilo mogoče dokazati, da lahko naravna stimulacija, kot je aktiviranje sistema za nadzor energije, zadostuje za pojav zasvojenosti.
KDAJ SLADKOR PROIZVODI NARAVNI DODATEK? PREHRANJEVANJE BINGOV LAHKO DOLOČI DODATEK
Po 10 letih raziskav odvisnosti od sladkorja,11,17,18 še vedno uporabljamo isto osnovno tehniko za pridobivanje jasnih znakov odvisnosti od hrane s tem, da uvedemo urnik hranjenja, ki večkrat povzroči pikanje sladkorja po obdobju na tešče. V našem živalskem modelu sladkornega piha je „popivanje“ opredeljeno preprosto kot nenavadno velik obrok v primerjavi z živalmi, ki jedo isto dieto ad libitum. Periodična, 12-urna omejitev hrane se uporablja za ustvarjanje lakote in pričakovanje prehranjevanja. Živalim nato ponudijo 25% glukoze (ali 10% saharozo, da simulirajo koncentracijo sladkorja v brezalkoholni pijači), skupaj z njihovim glodavcem. Priložnost za začetek prvega obroka dneva je zamaknjena za 4 ur, ki presegajo čas, ki bi ga običajno začeli jesti ob mraku.19 V treh tednih vsakodnevno omejevanje hrane in zapoznelo hranjenje povzročata 3% kaloričnega vnosa podgan iz sladkorja. Podgane na tem dnevnem 32-urnem urniku sladkorja in čaja povečajo skupni dnevni vnos sladkorja v tednih dostopa. Zanimivo je, da nekatere podgane z 12-urnim dostopom do sladkorja ob začetku dostopa ne zaužijejo le velikega obroka, temveč tudi spontano popivajo skozi celotno obdobje hranjenja.11
Podgane z dostopom ad libitum do raztopine sladkorja so dragocena kontrolna skupina. Sladkor pijejo tudi med neaktivno, lahko fazo. Te živali uživajo enako velike količine raztopine sladkorja kot podgane; vendar se ta razširi v času 24 ur. Ne vidimo dokazov o prenajedanju z dostopom sladkorja ad libitum.11 Posledično ne kažejo znakov odvisnosti. Zato se zdi, da je časovni načrt hranjenja kritičen za sprožanje pihanja in poznejših znakov odvisnosti. V Slika 1, pikanje je označeno kot prva faza na poti do zasvojenosti.
ZAKAJ SO SLADKORI PRIHODNI REZULTATI V ADDIKTIVNIH POTREBIH?
Popivanje povzroči ponavljajoče se prekomerno sproščanje dopamina (DA) in opioidno stimulacijo, ki ji med abstinenco sledijo progresivne spremembe, ki povečajo verjetnost ponovitve.
Opioidne prilagoditve in znaki umika
Podrobno smo pregledali primerjavo odvisnosti od sladkorja z odvisnostjo od drog.20,11 V samo nekaj tednih na prekinitvenem urniku hranjenja s sladkorno muho v času 12 bodo podgane pokazale znake opijatskega “odtegnitve” kot odgovor na nalokson (3 mg / kg sc), kar dokazuje vpletenost opioidov in nakazuje na odvisnost od opioidov . "21 Odtegnitev je tudi brez naloksona, kadar tako hrano kot sladkor zaužijemo več ur 24.11,21,24 Naša kvantitativna verižna reakcija polimeraze (qPCR) in avtoradiografski dokazi pri podganah, ki se prehranjujejo s sladkorjem, kažejo znižano mRNA enkefalina22 in ugulirana vezava mureceptorjev v jedru jedra (NAc).23 To razlaga tako, da ponavljajoče se prenajedanje sladkorja sprošča opioide, kot je enkefalin ali beta-endorfin, možgani pa kompenzirajo z izražanjem manj teh opioidnih peptidov v določenih regijah. Morda se postsinaptične celice odzovejo na manj teh peptidov z izražanjem ali izpostavljenostjo več mu-opioidnih receptorjev. Če receptorje nalokson blokira ali pa so podgane prikrajšane za hrano, živali prikažejo tesnobo v povišanem plusu24,21 in depresija pri plavalnem testu (Kim in sod., neobjavljeno). Te vedenjske in nevrokemične spremembe so v živalskih modelih sprejete indikacije za "umik" z opiati.25
Dopaminergična prilagoditev in znaki preobčutljivosti
Opioidni sistem v ventralnem srednjem mozgu je delno odgovoren za stimulacijo celic DA med uživanjem zelo okusne hrane.26,27 V različnih delih striatuma je sladkorno pikanje povzročilo povečanje vezave DA na receptorje D1 skupaj z zmanjšanjem vezave receptorjev D2.23 Do tega lahko pride, ker vsak napitek sprosti DA dovolj, da dvigne zunajcelične ravni na približno 123% izhodiščne vrednosti.28,29 Za razliko od običajnih vzorcev hranjenja se sproščanje DA kot odziv na požiranje ne zmanjša z večkratnimi obroki, kot je to običajno pri hrani, ki ni več nova.30,27 Kako nas vidijo Slika 2, pogoji omejevanja omejitev, ki jih nalaga naš laboratorijski model prehranjevanja s popivanjem, povzročijo porast DA, tudi po dnevih vsakodnevne izpostavljenosti 21. Ponavljajoči se sunki DA lahko spremenijo proizvodnjo genov in mehanizme znotrajceličnega signalizacije postsinaptičnih nevronov, kar verjetno privede do nevronskih prilagoditev, ki kompenzirajo prekomerno stimulacijo DA.31
Ponavljajoča se psihostimulantna aktivacija mezolimbičnega DA sistema povzroči vedenjsko preobčutljivost.32-36 Dokazi kažejo, da je mezolimbični sistem DA spremenjen tudi s sladkorno pivo. Izziv z amfetaminom povzroča hiperaktivnost lokomotorne podgane pri podganah z anamnezo pihanja.37 Učinek se je pojavil 9 dni po tem, ko so podgane prenehale pihati, kar kaže, da so spremembe v funkciji DA dolgotrajne. Ko pa podgane občutimo z vsakodnevnimi injekcijami amfetamina, pokažejo hiperaktivnost 10 dni kasneje, ko pijejo sladkor.38 To si razlagamo tako, da sladkorni napitki in injekcije amfetamina senzibilizirajo isti sistem DA, kar ima za posledico vedenjsko navzkrižno preobčutljivost.
Z abstinenco povzročeni znaki povečane motivacije
Drugi dolgotrajni učinki gonitve sladkorja vključujejo: a) povečan pritisk na ročico za sladkor po 2 tednih abstinence,39 b) povečan prostovoljni vnos alkohola pri podganah z zgodovino preganjanja sladkorja,40 in c) boljše odzivanje na naloge, povezane s sladkorjem.41 Te pojave imenujemo "učinek odvzema sladkorja", "prehod na učinek alkohola" in "inkubacijski učinek". Vsi se pojavijo med abstinenco, nekaj tednov po prenehanju vsakodnevnega pihanja sladkorja. Ker jih opazimo med abstinenco, jih je skušal razvrstiti kot znake "hrepenenja". Konservativno jih je mogoče obravnavati kot znake povečane motivacije, ki so sestavni del ponovne zlorabe drog.15,42,43
Če povzamemo, sladkor ima zasvojenost podobne lastnosti psihostimulatorja in opiata. Navzkrižna preobčutljivost z amfetaminom je očitno dopaminergična in pomembna v nekaterih fazah zasvojenosti. Umik, ki ga povzroči nalokson21 in z abstinenco povzročena inkubacija odzivnosti na sladkorne naloge vsebuje opioidne komponente.44 To vodi k domnevi, da povzroča prekomerno uživanje sladkorja vedenjski in nevrokemični znaki prekomerne dopaminergične in opioidne stimulacije, ki prispevajo k dolgoročnim spremembam motivacijskega vedenja (Slika 1).
Posledice prisile in življenjskih motenj so očitne pri nekaterih ljudeh, ki trpijo zaradi prekomerne motnje prehranjevanja, bulimije nervoze ali debelosti; zato so lahko nekateri merili "odvisni" od meril za diagnostiko in statistični priročnik duševnih motenj. To sproža očitno vprašanje: ali imajo odvisnost od hrane? Zgoraj opisani živalski model kaže, da je mogoče, da bi nekateri uživalci piva in bulimiki zasvojeni s sladkorjem, vendar to ne pojasnjuje vseh motenj hranjenja ali debelosti, čeprav je bilo na to zelo špekulativno temo objavljenih veliko.45-50
KI SO ŽIVILA POTENCIJALNO ADDIKTIVNA? O sladkorju je nekaj posebnega
Sladkor
Zasvojenost s hrano je več kot omejitev hrane in popivanje. Pomembna je tudi vrsta hranila, ki ga žival zaužije. Naše študije odvisnosti od hrane so se v veliki meri osredotočile na sladkor (saharozo ali glukozo). Pozitivni rezultati se lahko nanašajo na sladkor kot posebno hranilo. Ima svoj receptorski sistem na jeziku,51,52 črevesje,53,54 jetra,55 trebušna slinavka55 in možgani.56 Glucoreceptorji zagotavljajo življenjsko varne podatke zaužitnemu sistemu vedenja in njim povezanim sistemom učenja, čustev in motivacije. Po vsej verjetnosti zasvojenost s sladkorjem pri podganah povzroča pretirano, ponavljajoče se aktiviranje tega razširjenega čutnega sistema za sladkor.
Saharin in sladkega okusa
Zanimivo bi bilo preizkusiti umetna sladila in preveriti, ali oralna komponenta sladkosti zadostuje za nastanek odvisnosti. Uporabljali smo vmesni dostop s čokoladom in raztopino saharina 12, da bi simulirali okus "dietetične brezalkoholne pijače." Po dnevih 0.1 tega prehranskega režima so bile živali odvzete za hrano in saharin v času 8 ur s somatskimi znaki, povezanimi z tesnoba je dosegla vsake 36 ure. Zaradi odvzema podgan hrane in saharina se je v obdobju 12hour povečalo število ščetkanja zob, tresenja glave in drhtenja sprednjih noh. To averzivno stanje je bilo zlahka preprečeno z 36 mg / kg morfija ali dostopom do saharinske raztopine (Hoebel in McCarthy, neobjavljeno). Tako sumimo, da lahko načrtovani saharinski napitki spodbujajo odvisnost od dopamina in opioidov, podobno kot pri saharozi. To ni presenetljivo, saj obširne raziskave v laboratoriju Carroll kažejo, da je saharin lahko nadomestek kokaina, prednost saharina pa je pokazatelj odgovornosti za zasvojenost.57,58 Nadaljnja podpora skrajni krepitvi vrednosti saharina in njegovemu odnosu do odvisnosti prihaja od Ahmeda in sodelavcev,59 ki so pokazale, da imajo nekatere podgane raje saharin pred samokokacijo kokaina.
Drug način za preizkus moči sladkosti sladkorja brez sočasnih kalorij je čiščenje želodca z odpiranjem želodčne fistule, medtem ko podgane pijejo 10% saharoze. Kot bi lahko pričakovali, lažni pivci uživajo prevelike količine sladkorja zaradi sorazmernega pomanjkanja signalov sitosti.60 Po 3 tednih lahkega uživanja se bo okus šamrozne moke saharoze še vedno povečal v zunajcelični DA na 131% osnovne vrednosti.61
Ogljikovi hidrati
Pravi vnos saharoze je verjetno bolj zasvojen od saharina ali sramnega vnosa, ker obširni dokazi kažejo, da so črevesni receptorji glukoze in drugi postingesionalni dejavniki pomembni za nagrado za sladkor, ki se kaže v pogojeni preferiranosti okusa.62 Prednostne so arome, povezane z intragastričnim hranjenjem,63 in izpustijo lastnike DA.64-67 Na podlagi teh pripravljajočih študij sklepamo, da bi lahko ogljikovi hidrati po napovedih prispevali k sproščanju koncentracije DA ali opioidov, ki jih sproži sladkor med pridobivanjem, vzdrževanjem in ponovno vzpostavitvijo napitka.
Presenetljiva značilnost maščobe
Presenetila nas je nezmožnost pridobitve naloksona, ki je povzročila anksioznost s testom plus-labirint kot pokazatelj stanja umika pri podganah na dieti z veliko maščobami. Pri podganah, ki so jim dajale rastlinsko maščobo (Crisco), ni bilo mogoče umakniti skupaj s standardnimi kroglicami ali čevlji, ki so bile prehransko sestavljene iz pestrosti pelete z veliko maščobami. Čista rastlinska maščoba in peleti z visoko vsebnostjo maščob so se vneto zaužili na urniku, ki povzroča popivanje.68 Ali živali niso bile odvisne od maščobe ali pa je šlo za vrsto odvisnosti, ki ne povzroča opiata podobnega umika. Glede na umik lahko maščoba predstavlja sladkor, kokain pa heroin; to pomeni, da je manj opazljivih vedenjskih manifestacij umika s kokainom v primerjavi s heroinom in podobno, maščobe v primerjavi s sladkorjem. Zaradi tega smo bili pri podganah, ki pihajo zaradi sladkorja, nagnjeni k iskanju znakov opijatskega umika. Če se pri podganah, ki se pičijo na maščobah, opioidni sistem v večji meri ne moti, potem opiati podobni odtegnitveni znaki ne bodo postali. Čeprav je jasno, da sladkor sprošča opioide, ki podaljšajo obrok,69,70 maščoba na ta način morda ne bo učinkovita. Maščoba je manj nasičena od ogljikovih hidratov, kalorična za kalorično, vendar sladkor dejansko lahko zavira sitost, tako kot lahko na splošno zaduši bolečino in nelagodje.71,72 Ugibali smo tudi, da pesticidi, ki jih stimulirajo maščobe, kot je galanin, kažejo povečano izraženost mRNA kot odgovor na obrok z veliko maščobami in zavirajo tudi nekatere opioidne sisteme,73 lahko torej zmanjšajo odtegnitev na osnovi opioidov, ki jo spodbuja sladkor.68 Čeprav se zdi, da maščoba ne povzroča odvisnosti od opioidov, morda še vedno zasvoji, vendar na način, ki ga še nismo izmerili.
Ali obstaja povezava med jedjo in debelostjo? ODGOVORI NA DIETI
Saharoza ali glukozno pikanje, sam, ne povzroča debelosti
Kar zadeva skupno telesno težo, so nekatere raziskave ugotovile, da prepiranje z maščobo ali sladkorjem ne povzroči motenj telesne teže oz.23,74-76 medtem ko so drugi pokazali povečanje telesne teže.77-79 V našem laboratoriju podgane, ki pičejo glukozo ali saharozo, kažejo številne enake znake kot živali, ki uživajo droge zlorabe, kot je opisano zgoraj, in služijo kot živalski modeli odvisnosti od sladkorja, vendar kalorije sladkorja kompenzirajo tako, da pojedo manj čebule in tako nadzirajo svojo telesno težo.24,21 Nadzorna skupina z dostopom do sladkorja ad libitum tudi nadomesti njihov kalorični vnos, tako da ne postanejo debeli.
Popivanje sladkih maščob poveča telesno težo
Čeprav živali, ki se pičijo na sladkorni raztopini 10, kažejo sposobnost uravnavanja svoje telesne teže, tiste, ki se vzdržujejo na podobni prehrani, vendar s sladkim virom hrane z veliko maščobe, kažejo na povečanju telesne teže.80 Pri živalih, ki so imele dostop do te prijetne prehrane v času 2 ur, so se pokazali vzorci pihanja, čeprav so preostanek dneva imeli dostop do prehranske popolne prehrane. Telesna teža se je povečala zaradi velikih napitkov, nato pa se je med napitki zmanjšala kot posledica samoomejenega vnosa običajnega čow-ja. Kljub tem dnevnim nihanjem telesne teže pa živali, ki imajo dostop do sladkega maščobnega črevesja vsak dan, pridobijo bistveno večjo težo kot kontrolna skupina z dostopom ad libitum do običajne paprike. To bi lahko dalo vpogled v povezavo med prenajedanjem in debelostjo.81
Nizki bazalni dopamin
Za preizkušanje teorije, da so nekateri debeli ljudje odvisniki od hrane, potrebujemo debele podgane. Obsežno delo v laboratoriju Pothos kaže, da imajo podgane, nagnjene k debelosti in debele podgane iz kafeterije, nizko bazalno DA in oslabljeno sproščanje DA.82 Menijo, da so glavni vzroki deloma povezani s težavami sprememb občutljivosti na inzulin in na leptin pri nadzoru DA celic.83,84 Vemo, da imajo pri podganah z omejeno prehrano tudi nizko bazalno DA.85 Tako se zdi, da so lahko živali z veliko in majhno težo hiperfagične kot sredstvo za ponovno vzpostavitev zunajcelične ravni DA. To je analogno podganam, ki samo dajejo kokain na način, ki ohranja njihov dvig.86 V resnici sladkorne podgane, ki so s hrano omejene na izgubo teže, sprostijo več DA kot običajno, kadar jim dovolijo, da spet pijo, in bi tako dvignile lastno raven DA.28
POENOSTAVLJEN MODEL NEURALNEGA VOZAČA FUNKCIJE RAČUNOV
Glede na to, da je odvisnost od sladkorja, kot debelost, povezana tako z bazalnimi nivoji DA kot s sproščanjem DA, ki ga povzroča hrana, potrebujemo model, ki prikazuje vlogo vezja DA v vedenjski motivaciji. Lahko bi pričakovali, da bo to vezje vplivalo na opioidne sisteme. Predlagali smo model, v katerem ima NAc ločene izhode GABA za motivacijo, ki so podobni dobro dokumentiranim izhodom v dorzalnem striatumu za premikanje.87 Tako kot neravnovesje nevrotransmiterjev v motoričnem sistemu vodi do Huntington Chorea in Parkinsonove bolezni,88,89 neravnovesje nevrotransmiterjev v okolju je lahko povezano s splošno motivacijsko hiperaktivnostjo in depresijo. Specifični primeri se lahko kažejo kot hiperfagija in anoreksija. Vzeti namige iz obsežne literature o Parkinsonovi bolezni,90 predlagamo, da obstaja izhodiščna pot GABA, ki je specializirana za pozitivno motivacijo "iti" ("pristop"), vključno z naučenim pristopom in apetitnim vedenjem, in drugo za negativno, "ne-go" motivacijo ("izogibanje"), vključno z naučeno odpornostjo.91,87 Če bi se osredotočili na lupino, bi bila "neposredna pot" z dinorfinom in snovjo P kot kotransmiterji. Pot izogibanja verjetno uporablja enkefalin kot sočasno prenašalce in vodi "posredno pot" do talamusa in ventralnega srednjega možganov. Zank korteksa-strijta-palliduma-talamusa-skorje se lahko večkrat kroži po spirali, kar vodi od kognitivnih procesov do motorične aktivnosti.92 Poti-srednji možgani so bili opisani tudi kot spirala, pri čemer lupina vpliva na jedro, kar vpliva na medialni striatum in nato dorzallateralni striatum.93 S tem se ventralni srednji možgan s svojimi naraščajočimi nevroni DA in GABA vključi v shemo, da se kognicija spremeni v delovanje. Neposredno ali neposredno akumulirani izidi dosežejo tudi hipotalamus.94 V lateralnem hipotalamusu glutamatni vnosi sprožijo prehranjevanje in GABA ga ustavi. To so pokazale tako raziskave mikroinjekcije kot tudi naše raziskave mikrodilize.95,96
Kot je prikazano v Slika 3, Vnos DA iz srednjega mozga v NAc lahko deluje spodbudno in prepreči izogibanje, kar pospešuje ponavljanje vedenja. Vzbujanje je predvideno z receptorji D1 na nevronih GABA-dinnorfinskih pristopov in inhibicija z vrstami D2 na nevronih "izogibanja" GABA-enkefalinu. Dejansko lahko lokalna stimulacija D2 povzroči znake odvračanja, kot sta zelenica in drgnjenje brade.97 DA, ki deluje prek D2 receptorjev, zmanjšuje odzivnost strib-pallidumovega nevrona na glutamat in spodbuja dolgotrajno depresijo prenosa glutamatergike.98 Poročajo, da receptorji D1 spodbujajo odzive na močno usklajen vnos gluta mate in dolgoročno potenciranje, vsaj v nevronih GABA, ki štrlijo v nigra.99,100 D1 receptorji v kavratu so potencirali gibanje oči, povezano z nagrajevanjem, in delovanje D2-receptorjev je bilo ravno obratno.101 To zagotavlja podporo za shemo, prikazano v Slika 3 do te mere, da je školjka akcesna organizirana po poteh, podobnih hrbtnemu striatumu. V literaturi so izraženi različni pogledi, ki opisujejo poti od akalmonov do palliduma, nigre in hipotalamusa. Vsak ima lahko različne funkcije glede pridobivanja in izražanja pogojenih odzivov in instrumentalne uspešnosti.102-104 Znotraj lokalov je treba razlikovati lupino in jedro tako glede njihovih funkcij kot tudi zaporedja delovanja.105-109 Poleg tega lahko podsekundarne meritve z in vivo voltammetrijo kažejo sproščanje DA v „mikrookolišču“ nastanka in se lahko razlikujejo glede na funkcionalno specifične podpopulacije vhodov DA.110
Napadi DA kot odziv na zlorabe zdravil povzročajo spremembe na koncu toka, kot so postsinaptično, medcelično kopičenje Delta FosB, kar bi lahko spremenilo proizvodnjo genov za receptorje in druge celične komponente kot obliko kompenzacije; To bi lahko spodbudilo obnovitveno obnovo zdravil med abstinenco.31 Predlagamo, da če pride do takšne kaskade znotrajceličnih sprememb kot odziva na zlorabo zdravil, se to lahko zgodi tudi, kadar ponavljajoči se skoki DA povzročajo sladkorno pikanje.11,61 To hipotezo podpirajo nedavni dokazi, ki kažejo, da naravni ojačevalci, kot sta saharoza in spolno vedenje, spreminjajo izražanje Delta FosB v NAc.111
Acetilholinski interneuroni lahko delujejo kot nasprotni postopek za zaustavitev vedenja, če naredijo nasprotno od DA v nekaterih sinovih sinapsih, kot je predlagano v Slika 3. ACh teoretično zavira apetitni pristop in spodbuja pot izogibanja odpornosti; do tega lahko pride zaradi sinaptičnih učinkov na muskarinskih M2 in M1 receptorjev (Slika 3). Številne študije na podganah podpirajo mnenje, da prebivalci ACh internevronov zavirajo vedenje, vključno z zaviranjem vedenja s hranjenjem in vnosom kokaina.61,91,112,113 Muskarinski agonist, ki se lokalno uporablja za akbajne, lahko povzroči vedenjsko depresijo pri plavalnem testu in razmeroma specifičen antagonist M1 blaži depresijo.114 Dynorphin in drugi oddajniki prav tako vstopijo v nadzor tega sistema z depresijo kot enim od rezultatov.115 Kondicionirana averzija do okusa sprošča ACh116 in neostigmin, ki se uporablja za zvišanje lokalnih ravni ACh, zadostuje, da vzbuja odpor do arome, ki je bil prej seznanjen s holinergično injekcijo.117 To kaže, da pretirano ACh lahko povzroči averzivno stanje, ki se kaže kot pogojena odbojnost okusa. Morebitna dejanja drugih muskarinskih in nikotinskih zdravil v okolju ne ustrezajo našemu modelu94,118,119 in razpravljajo drugje glede na možnost, da nekateri muskarinski agonisti sprostijo DA, nekateri muskarinski antagonisti pa lahko delujejo prek receptorjev M2, da sprostijo ACh.87,120 ACh internevrone lahko zavira DA prek D2 receptorjev, kot so pregledali Surmeier in sod.98 Ta predlog ustreza Slika 3, kar kaže, da bi manj sproščanja ACh zmanjšalo aktivnost na "poti izogibanja" in spodbudilo "pristop."
Glede na to, da lahko naleti DA zaradi sladkornega piha delujejo prek znanih mehanizmov za spodbujanje zasvojenosti, je smiselno opozoriti, da je lažno hranjenje, ki lahko zmanjša ACH signale sitosti,61 bi bil celoten odziv prebivalcev še bolj podoben odzivu DA, ki ga opazimo z nekaterimi zlorabami drog, kot so opiati121 in alkohol.122 Ugibati je, da to pomeni, da je človeško prepiranje, kot ga opazimo pri bulimiji. Pihanje in čiščenje sladkorja bi po poskusih na podganah povzročilo sproščanje DA, ki ga ACh v okolijih ne zavira.
Izhodi GABA, ki izstopajo, pod nasprotnimi vplivi DA in ACh sodelujejo pri nadzoru lateralnega sproščanja hipotalamičnega glutamata in GABA. Radaina skupina ima nove podatke, ki kažejo, da imajo izhodne celice GABA akumens muskarinske receptorje in da muskarinski agonist, vbrizgan v NAc, povzroča pomembne spremembe v glutamatu in sproščanju GABA v lateralnem hipotalamusu (Rada et al, neobjavljeno). To je skladno z mikrodijalizo in dokazi o lokalnih injekcijah, da bočni hipotalamični glutamat sodeluje pri začetku obroka, GABA pa pri zaustavitvi.95,123,124 Tako je model podprt z dokazi, da pripadniki proizvodnje sodelujejo pri nadzoru hipotalamičnih sistemov hranjenja in sitosti. V okoliščinah lahko DA in ACh sprožijo in ustavijo motivacijo za jedo z nadzorom teh funkcij s sproščanjem glutamata in GABA v hipotalamusu. Jasno je, da gre za poenostavitev, vendar gre za teorijo, ki jo naši podatki trenutno podpirajo in so zato lahko del širše slike, ki se bo sčasoma pojavila.
SKLEPI
Ta članek povzema podatke, ki nakazujejo, da lahko ponavljajoč čezmeren vnos sladkorja povzroči spremembe v možganih in vedenju, ki so izjemno podobne učinkom zlorabe drog. Tako lahko sladkor v posebnih okoliščinah zasvoji. Po drugi strani je pivanje maščob ali celo sladke maščobe dalo negativne rezultate, kar zadeva umik, kar kaže na to, da gre za različne živčne sisteme. Prehrana z veliko maščobami, če jo podgane poberejo vsak dan, lahko privede do dodatnega povečanja telesne teže. Podgane, nagnjene k debelosti na dieti z veliko maščobami, kažejo raven DA v nizkem bazalnem deležu NAc, prav tako pri podganah s prekomerno telesno težo, kar kaže na to, da lahko oba prekomerno prerasteta na način, ki obnavlja nivo DA. Prenapetost DA, ki jo povzroči popivanje, je lahko delno odgovorna za nevronske prilagoditve, ki se manifestirajo kot lokomotorna preobčutljivost in z abstinenco povečana motivacija za hrano. Opioidi so še en pomemben del slike, vendar natančen sistem ni znan, ker lahko opioidi sprožijo hranjenje v mnogih možganskih regijah. Zdi se, da so opioidi lahko odgovorni za odtegnitvene znake in za abstinenco inkubacijo izvlečkov, ki jih povzroči iztočnica. ACh v NAc je ena od izravnalnih sil v tem procesu. Zdi se, da sladkorno pivo odloži sproščanje ACh, lažno hranjenje pa ga močno zmanjšuje. Vse to je skladno z modelom, v katerem DA spodbuja pristop in zavira izogibanje učinkom v NAc. ACh naredi nasprotno, razen če se ga izognejo zlorabam drog, pihanju sladkorja ali čiščenju.
Priznanja
Podprti z donacijami USPHS DA10608, MH65024 in AA12882 (v BGH) ter štipendijo DK-079793 (za NMA).
VIRI