Vedenjski model in model vezja, ki temelji na odvisnosti od sladkorja v podganah (2009)

. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2015 marca 16.

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

Bartley G. Hoebel, Doktor znanosti, Nicole M. Avena, Doktor znanosti, Mirjam E. Bocarsly, BA in Pedro Rada, MD

Minimalizem

Razlikovanje med naravno zasvojenostjo in odvisnostjo od mamil je zanimivo s številnih stališč, vključno z znanstvenimi in medicinskimi vidiki. »Naravne zasvojenosti« so tiste, ki temeljijo na aktivaciji fizio-vedenjskega sistema, kot je tisti, ki nadzoruje metabolizem, iskanje hrane in prehranjevanje za doseganje energetskega ravnovesja. "Zasvojenosti z drogami" aktivirajo številne sisteme, ki temeljijo na njihovi farmakologiji. Ta pregled obravnava naslednja vprašanja: (1) Kdaj hrana povzroča naravno zasvojenost? Sladkor povzroča znake zasvojenosti, če so pogoji za razporejanje primerni, da povzročijo popivanje. (2) Zakaj pride do zasvojenosti podobnega vedenja? Prenašanje 10% raztopine saharoze večkrat sprosti dopamin v nucleus accumbens in upočasni sproščanje acetilholina in s tem odloži sitost. Prizadetost opioidov se kaže z umikom, ki ga povzroči nalokson ali pomanjkanje hrane. Binge, umik in abstinenčna motivacija so opisani kot osnova za začaran krog, ki vodi do pretiranega prehranjevanja. (3) Katera živila lahko vodijo do naravne zasvojenosti? Različni sladkorji, saharin in navidezno hranjenje se primerjajo s popivanjem pri dietah z visoko vsebnostjo maščob, za katere se zdi, da nimajo značilnosti odvzema opioidov sladkorja. (4) Kako je naravna odvisnost od hrane povezana z debelostjo? Nizek bazalni dopamin je lahko pogost dejavnik, ki vodi do "uživanja dopamina." (5) V nevronskem modelu so akumbeni prikazani kot ločeni izhodni poti GABA za pristop in izogibanje, ki ju nadzorujeta dopamin in acetilholin. Ti izhodi nato nadzirajo sproščanje bočnega hipotalamičnega glutamata, ki začne obrok, in sproščanje GABA, ki ga ustavi.

ključne besede: dopamin, acetilholin, akumens, popivanje, bulimija

NARAVNI IN DROBNI DODATKI

Opredelitev odvisnosti je odprta za razpravo. Zgodnji pogled je zasvojenost z drogami opisal kot pomanjkanje moči volje, zaradi česar je zasvojenost moralni pogoj. Kasneje je zasvojenost v sodobnih izrazih nevropsihoparmakologije opisala kot "bolezen", ki jo povzročajo kronične prilagoditve možganske funkcije, ki jih povzročajo zdravila, ki prostovoljno vedenje spremenijo v nekontrolirano navado. To gledanje na zasvojenost z drogami kot na bolezensko stanje delno preusmeri krivdo z osebe na drogo; vendar oba pogleda prikazujeta končni rezultat v smislu kompulzivnega vedenja in izgube nadzora. V zadnjem času je bil premik v smeri razvlaževanja drog in namigovanja, da je zasvojenost, vključno z odvisnostjo od dejavnosti, kot sta prehranjevanje ali spolno vedenje, opredeljena kot nenavadno močna, željena po užitku.- Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj se je sam od sebe izognil vprašanju zasvojenosti in se osredotočil na merila za "odvisnost", pri čemer je nadaljevalna, moteča življenjska doba, zloraba snovi kot merilo za diagnozo. Moteče vedenje se nadaljuje kljub poznavanju trajnih fizičnih ali psihičnih težav, ki jih zloraba lahko povzroči ali poslabša. Razprave se zdaj pojavljajo v pričakovanju naslednjega diagnostičnega priročnika. Naše mnenje, ki v veliki meri temelji na dokazih iz laboratorijskih raziskav na živalih, je, da je zasvojenost s sladkorjem lahko težava in lahko vključuje enake nevronske prilagoditve in vedenjske spremembe kot odvisnost od drog., Te spremembe opazimo v primerih napak pri hranjenju, ki jih je mogoče modelirati v laboratoriju. Našemu laboratorijskemu živalskemu stanju je človekovo najbližje stanje motnje hranjenja ali bulimija nervoza. Predstavljeni so dokazi za zasvojenost pri bolnikih z motnjami hranjenja., Študije slikanja možganov so usmerile pozornost na odvisnosti od sprememb pri debelih populacijah, kjer psihološka tveganja odvisnosti sestavljajo medicinska tveganja, vključno s srčno-žilnimi okvarami in diabetesom tipa 2.,

Da bi razumeli "odvisnost", moramo prepoznati nevronske sisteme, ki jo povzročajo. Zasvojenost z drogami deloma deluje prek sistemov, ki so se razvili za zaužitje in morda reproduktivno vedenje. To pomeni, da se je zasvojenost s posebnimi vzorci vedenja lahko razvila z genetskimi koristmi, ki so jih izbrale živali z intimno programiranimi zasvojenskimi procesi. V tem primeru obstajajo glavne vrste zasvojenosti z 2, ki lahko postanejo kompulzivne in včasih nevarne: (1) preživetveno vedenje, kot je tisto, ki vodi v tvegano vedenje za prehranjevanje in parjenje ter (2) neprimerno vedenje, ki zaobide normalno zaviranje senzoričnih signalov in umetno spodbuja sisteme nagrajevanja, kot v primeru zlorabe drog.

Če povzamemo, lahko do naravne zasvojenosti pride, kadar okoljski dražljaji delujejo prek določenih normalnih receptorskih sistemov, kot je sladkor, ki deluje prek glukoreceptorjev. V tem primeru je vključeni „sistem“ tisti, ki se je razvijal z regulacijo energije kot koristi za preživetje. Zasvojenost z drogami je lahko posledica spojin, ki lahko zaobidejo senzorične vnose in delujejo znotraj sistema, za katerega je značilno njegovo nevrokemično delovanje. Tako lahko zdravila, kot so psihostimulansi ali opiati, aktivirajo več sistemov z različnimi fiziobehevioralnimi funkcijami. Nelogično bi bilo trditi, da so lahko le droge zasvojenost, če bi bilo mogoče dokazati, da lahko naravna stimulacija, kot je aktiviranje sistema za nadzor energije, zadostuje za pojav zasvojenosti.

KDAJ SLADKOR PROIZVODI NARAVNI DODATEK? PREHRANJEVANJE BINGOV ​​LAHKO DOLOČI DODATEK

Po 10 letih raziskav odvisnosti od sladkorja,,, še vedno uporabljamo isto osnovno tehniko za pridobivanje jasnih znakov odvisnosti od hrane s tem, da uvedemo urnik hranjenja, ki večkrat povzroči pikanje sladkorja po obdobju na tešče. V našem živalskem modelu sladkornega piha je „popivanje“ opredeljeno preprosto kot nenavadno velik obrok v primerjavi z živalmi, ki jedo isto dieto ad libitum. Periodična, 12-urna omejitev hrane se uporablja za ustvarjanje lakote in pričakovanje prehranjevanja. Živalim nato ponudijo 25% glukoze (ali 10% saharozo, da simulirajo koncentracijo sladkorja v brezalkoholni pijači), skupaj z njihovim glodavcem. Priložnost za začetek prvega obroka dneva je zamaknjena za 4 ur, ki presegajo čas, ki bi ga običajno začeli jesti ob mraku. V treh tednih vsakodnevno omejevanje hrane in zapoznelo hranjenje povzročata 3% kaloričnega vnosa podgan iz sladkorja. Podgane na tem dnevnem 32-urnem urniku sladkorja in čaja povečajo skupni dnevni vnos sladkorja v tednih dostopa. Zanimivo je, da nekatere podgane z 12-urnim dostopom do sladkorja ob začetku dostopa ne zaužijejo le velikega obroka, temveč tudi spontano popivajo skozi celotno obdobje hranjenja.

Podgane z dostopom ad libitum do raztopine sladkorja so dragocena kontrolna skupina. Sladkor pijejo tudi med neaktivno, lahko fazo. Te živali uživajo enako velike količine raztopine sladkorja kot podgane; vendar se ta razširi v času 24 ur. Ne vidimo dokazov o prenajedanju z dostopom sladkorja ad libitum. Posledično ne kažejo znakov odvisnosti. Zato se zdi, da je časovni načrt hranjenja kritičen za sprožanje pihanja in poznejših znakov odvisnosti. V Slika 1, pikanje je označeno kot prva faza na poti do zasvojenosti.

SLIKA 1 

Shematski prikaz nekaterih meril, ki se uporabljajo za razvrščanje zlorab snovi, kot sta opisala Koob in Le Moal. Ta merila smo uporabili pri preučevanju odvisnosti od hrane. Omejen dnevni dostop do sladkorne raztopine vodi v pihanje in posledično do opiatov ...

ZAKAJ SO SLADKORI PRIHODNI REZULTATI V ADDIKTIVNIH POTREBIH?

Popivanje povzroči ponavljajoče se prekomerno sproščanje dopamina (DA) in opioidno stimulacijo, ki ji med abstinenco sledijo progresivne spremembe, ki povečajo verjetnost ponovitve.

Opioidne prilagoditve in znaki umika

Podrobno smo pregledali primerjavo odvisnosti od sladkorja z odvisnostjo od drog., V samo nekaj tednih na prekinitvenem urniku hranjenja s sladkorno muho v času 12 bodo podgane pokazale znake opijatskega “odtegnitve” kot odgovor na nalokson (3 mg / kg sc), kar dokazuje vpletenost opioidov in nakazuje na odvisnost od opioidov . " Odtegnitev je tudi brez naloksona, kadar tako hrano kot sladkor zaužijemo več ur 24.,, Naša kvantitativna verižna reakcija polimeraze (qPCR) in avtoradiografski dokazi pri podganah, ki se prehranjujejo s sladkorjem, kažejo znižano mRNA enkefalina in ugulirana vezava mureceptorjev v jedru jedra (NAc). To razlaga tako, da ponavljajoče se prenajedanje sladkorja sprošča opioide, kot je enkefalin ali beta-endorfin, možgani pa kompenzirajo z izražanjem manj teh opioidnih peptidov v določenih regijah. Morda se postsinaptične celice odzovejo na manj teh peptidov z izražanjem ali izpostavljenostjo več mu-opioidnih receptorjev. Če receptorje nalokson blokira ali pa so podgane prikrajšane za hrano, živali prikažejo tesnobo v povišanem plusu, in depresija pri plavalnem testu (Kim in sod., neobjavljeno). Te vedenjske in nevrokemične spremembe so v živalskih modelih sprejete indikacije za "umik" z opiati.

Dopaminergična prilagoditev in znaki preobčutljivosti

Opioidni sistem v ventralnem srednjem mozgu je delno odgovoren za stimulacijo celic DA med uživanjem zelo okusne hrane., V različnih delih striatuma je sladkorno pikanje povzročilo povečanje vezave DA na receptorje D1 skupaj z zmanjšanjem vezave receptorjev D2. Do tega lahko pride, ker vsak napitek sprosti DA dovolj, da dvigne zunajcelične ravni na približno 123% izhodiščne vrednosti., Za razliko od običajnih vzorcev hranjenja se sproščanje DA kot odziv na požiranje ne zmanjša z večkratnimi obroki, kot je to običajno pri hrani, ki ni več nova., Kako nas vidijo Slika 2, pogoji omejevanja omejitev, ki jih nalaga naš laboratorijski model prehranjevanja s popivanjem, povzročijo porast DA, tudi po dnevih vsakodnevne izpostavljenosti 21. Ponavljajoči se sunki DA lahko spremenijo proizvodnjo genov in mehanizme znotrajceličnega signalizacije postsinaptičnih nevronov, kar verjetno privede do nevronskih prilagoditev, ki kompenzirajo prekomerno stimulacijo DA.

SLIKA 2 

Podgane z vmesnim dostopom do sproščanja sladkorja DA kot odgovor na pitje saharoze 60 minut na dan 21. DA, merjeno z in vivo mikrodijalizo, se za dneve 1, 2 in 21 poveča za dnevno prekinitve saharoze in podgane (odprti krogi); v nasprotju, ...

Ponavljajoča se psihostimulantna aktivacija mezolimbičnega DA sistema povzroči vedenjsko preobčutljivost.- Dokazi kažejo, da je mezolimbični sistem DA spremenjen tudi s sladkorno pivo. Izziv z amfetaminom povzroča hiperaktivnost lokomotorne podgane pri podganah z anamnezo pihanja. Učinek se je pojavil 9 dni po tem, ko so podgane prenehale pihati, kar kaže, da so spremembe v funkciji DA dolgotrajne. Ko pa podgane občutimo z vsakodnevnimi injekcijami amfetamina, pokažejo hiperaktivnost 10 dni kasneje, ko pijejo sladkor. To si razlagamo tako, da sladkorni napitki in injekcije amfetamina senzibilizirajo isti sistem DA, kar ima za posledico vedenjsko navzkrižno preobčutljivost.

Z abstinenco povzročeni znaki povečane motivacije

Drugi dolgotrajni učinki gonitve sladkorja vključujejo: a) povečan pritisk na ročico za sladkor po 2 tednih abstinence, b) povečan prostovoljni vnos alkohola pri podganah z zgodovino preganjanja sladkorja, in c) boljše odzivanje na naloge, povezane s sladkorjem. Te pojave imenujemo "učinek odvzema sladkorja", "prehod na učinek alkohola" in "inkubacijski učinek". Vsi se pojavijo med abstinenco, nekaj tednov po prenehanju vsakodnevnega pihanja sladkorja. Ker jih opazimo med abstinenco, jih je skušal razvrstiti kot znake "hrepenenja". Konservativno jih je mogoče obravnavati kot znake povečane motivacije, ki so sestavni del ponovne zlorabe drog.,,

Če povzamemo, sladkor ima zasvojenost podobne lastnosti psihostimulatorja in opiata. Navzkrižna preobčutljivost z amfetaminom je očitno dopaminergična in pomembna v nekaterih fazah zasvojenosti. Umik, ki ga povzroči nalokson in z abstinenco povzročena inkubacija odzivnosti na sladkorne naloge vsebuje opioidne komponente. To vodi k domnevi, da povzroča prekomerno uživanje sladkorja vedenjski in nevrokemični znaki prekomerne dopaminergične in opioidne stimulacije, ki prispevajo k dolgoročnim spremembam motivacijskega vedenja (Slika 1).

Posledice prisile in življenjskih motenj so očitne pri nekaterih ljudeh, ki trpijo zaradi prekomerne motnje prehranjevanja, bulimije nervoze ali debelosti; zato so lahko nekateri merili "odvisni" od meril za diagnostiko in statistični priročnik duševnih motenj. To sproža očitno vprašanje: ali imajo odvisnost od hrane? Zgoraj opisani živalski model kaže, da je mogoče, da bi nekateri uživalci piva in bulimiki zasvojeni s sladkorjem, vendar to ne pojasnjuje vseh motenj hranjenja ali debelosti, čeprav je bilo na to zelo špekulativno temo objavljenih veliko.-

KI SO ŽIVILA POTENCIJALNO ADDIKTIVNA? O sladkorju je nekaj posebnega

Sladkor

Zasvojenost s hrano je več kot omejitev hrane in popivanje. Pomembna je tudi vrsta hranila, ki ga žival zaužije. Naše študije odvisnosti od hrane so se v veliki meri osredotočile na sladkor (saharozo ali glukozo). Pozitivni rezultati se lahko nanašajo na sladkor kot posebno hranilo. Ima svoj receptorski sistem na jeziku,, črevesje,, jetra, trebušna slinavka in možgani. Glucoreceptorji zagotavljajo življenjsko varne podatke zaužitnemu sistemu vedenja in njim povezanim sistemom učenja, čustev in motivacije. Po vsej verjetnosti zasvojenost s sladkorjem pri podganah povzroča pretirano, ponavljajoče se aktiviranje tega razširjenega čutnega sistema za sladkor.

Saharin in sladkega okusa

Zanimivo bi bilo preizkusiti umetna sladila in preveriti, ali oralna komponenta sladkosti zadostuje za nastanek odvisnosti. Uporabljali smo vmesni dostop s čokoladom in raztopino saharina 12, da bi simulirali okus "dietetične brezalkoholne pijače." Po dnevih 0.1 tega prehranskega režima so bile živali odvzete za hrano in saharin v času 8 ur s somatskimi znaki, povezanimi z tesnoba je dosegla vsake 36 ure. Zaradi odvzema podgan hrane in saharina se je v obdobju 12hour povečalo število ščetkanja zob, tresenja glave in drhtenja sprednjih noh. To averzivno stanje je bilo zlahka preprečeno z 36 mg / kg morfija ali dostopom do saharinske raztopine (Hoebel in McCarthy, neobjavljeno). Tako sumimo, da lahko načrtovani saharinski napitki spodbujajo odvisnost od dopamina in opioidov, podobno kot pri saharozi. To ni presenetljivo, saj obširne raziskave v laboratoriju Carroll kažejo, da je saharin lahko nadomestek kokaina, prednost saharina pa je pokazatelj odgovornosti za zasvojenost., Nadaljnja podpora skrajni krepitvi vrednosti saharina in njegovemu odnosu do odvisnosti prihaja od Ahmeda in sodelavcev, ki so pokazale, da imajo nekatere podgane raje saharin pred samokokacijo kokaina.

Drug način za preizkus moči sladkosti sladkorja brez sočasnih kalorij je čiščenje želodca z odpiranjem želodčne fistule, medtem ko podgane pijejo 10% saharoze. Kot bi lahko pričakovali, lažni pivci uživajo prevelike količine sladkorja zaradi sorazmernega pomanjkanja signalov sitosti. Po 3 tednih lahkega uživanja se bo okus šamrozne moke saharoze še vedno povečal v zunajcelični DA na 131% osnovne vrednosti.

Ogljikovi hidrati

Pravi vnos saharoze je verjetno bolj zasvojen od saharina ali sramnega vnosa, ker obširni dokazi kažejo, da so črevesni receptorji glukoze in drugi postingesionalni dejavniki pomembni za nagrado za sladkor, ki se kaže v pogojeni preferiranosti okusa. Prednostne so arome, povezane z intragastričnim hranjenjem, in izpustijo lastnike DA.- Na podlagi teh pripravljajočih študij sklepamo, da bi lahko ogljikovi hidrati po napovedih prispevali k sproščanju koncentracije DA ali opioidov, ki jih sproži sladkor med pridobivanjem, vzdrževanjem in ponovno vzpostavitvijo napitka.

Presenetljiva značilnost maščobe

Presenetila nas je nezmožnost pridobitve naloksona, ki je povzročila anksioznost s testom plus-labirint kot pokazatelj stanja umika pri podganah na dieti z veliko maščobami. Pri podganah, ki so jim dajale rastlinsko maščobo (Crisco), ni bilo mogoče umakniti skupaj s standardnimi kroglicami ali čevlji, ki so bile prehransko sestavljene iz pestrosti pelete z veliko maščobami. Čista rastlinska maščoba in peleti z visoko vsebnostjo maščob so se vneto zaužili na urniku, ki povzroča popivanje. Ali živali niso bile odvisne od maščobe ali pa je šlo za vrsto odvisnosti, ki ne povzroča opiata podobnega umika. Glede na umik lahko maščoba predstavlja sladkor, kokain pa heroin; to pomeni, da je manj opazljivih vedenjskih manifestacij umika s kokainom v primerjavi s heroinom in podobno, maščobe v primerjavi s sladkorjem. Zaradi tega smo bili pri podganah, ki pihajo zaradi sladkorja, nagnjeni k iskanju znakov opijatskega umika. Če se pri podganah, ki se pičijo na maščobah, opioidni sistem v večji meri ne moti, potem opiati podobni odtegnitveni znaki ne bodo postali. Čeprav je jasno, da sladkor sprošča opioide, ki podaljšajo obrok,, maščoba na ta način morda ne bo učinkovita. Maščoba je manj nasičena od ogljikovih hidratov, kalorična za kalorično, vendar sladkor dejansko lahko zavira sitost, tako kot lahko na splošno zaduši bolečino in nelagodje., Ugibali smo tudi, da pesticidi, ki jih stimulirajo maščobe, kot je galanin, kažejo povečano izraženost mRNA kot odgovor na obrok z veliko maščobami in zavirajo tudi nekatere opioidne sisteme, lahko torej zmanjšajo odtegnitev na osnovi opioidov, ki jo spodbuja sladkor. Čeprav se zdi, da maščoba ne povzroča odvisnosti od opioidov, morda še vedno zasvoji, vendar na način, ki ga še nismo izmerili.

Ali obstaja povezava med jedjo in debelostjo? ODGOVORI NA DIETI

Saharoza ali glukozno pikanje, sam, ne povzroča debelosti

Kar zadeva skupno telesno težo, so nekatere raziskave ugotovile, da prepiranje z maščobo ali sladkorjem ne povzroči motenj telesne teže oz.,- medtem ko so drugi pokazali povečanje telesne teže.- V našem laboratoriju podgane, ki pičejo glukozo ali saharozo, kažejo številne enake znake kot živali, ki uživajo droge zlorabe, kot je opisano zgoraj, in služijo kot živalski modeli odvisnosti od sladkorja, vendar kalorije sladkorja kompenzirajo tako, da pojedo manj čebule in tako nadzirajo svojo telesno težo., Nadzorna skupina z dostopom do sladkorja ad libitum tudi nadomesti njihov kalorični vnos, tako da ne postanejo debeli.

Popivanje sladkih maščob poveča telesno težo

Čeprav živali, ki se pičijo na sladkorni raztopini 10, kažejo sposobnost uravnavanja svoje telesne teže, tiste, ki se vzdržujejo na podobni prehrani, vendar s sladkim virom hrane z veliko maščobe, kažejo na povečanju telesne teže. Pri živalih, ki so imele dostop do te prijetne prehrane v času 2 ur, so se pokazali vzorci pihanja, čeprav so preostanek dneva imeli dostop do prehranske popolne prehrane. Telesna teža se je povečala zaradi velikih napitkov, nato pa se je med napitki zmanjšala kot posledica samoomejenega vnosa običajnega čow-ja. Kljub tem dnevnim nihanjem telesne teže pa živali, ki imajo dostop do sladkega maščobnega črevesja vsak dan, pridobijo bistveno večjo težo kot kontrolna skupina z dostopom ad libitum do običajne paprike. To bi lahko dalo vpogled v povezavo med prenajedanjem in debelostjo.

Nizki bazalni dopamin

Za preizkušanje teorije, da so nekateri debeli ljudje odvisniki od hrane, potrebujemo debele podgane. Obsežno delo v laboratoriju Pothos kaže, da imajo podgane, nagnjene k debelosti in debele podgane iz kafeterije, nizko bazalno DA in oslabljeno sproščanje DA. Menijo, da so glavni vzroki deloma povezani s težavami sprememb občutljivosti na inzulin in na leptin pri nadzoru DA celic., Vemo, da imajo pri podganah z omejeno prehrano tudi nizko bazalno DA. Tako se zdi, da so lahko živali z veliko in majhno težo hiperfagične kot sredstvo za ponovno vzpostavitev zunajcelične ravni DA. To je analogno podganam, ki samo dajejo kokain na način, ki ohranja njihov dvig. V resnici sladkorne podgane, ki so s hrano omejene na izgubo teže, sprostijo več DA kot običajno, kadar jim dovolijo, da spet pijo, in bi tako dvignile lastno raven DA.

POENOSTAVLJEN MODEL NEURALNEGA VOZAČA FUNKCIJE RAČUNOV

Glede na to, da je odvisnost od sladkorja, kot debelost, povezana tako z bazalnimi nivoji DA kot s sproščanjem DA, ki ga povzroča hrana, potrebujemo model, ki prikazuje vlogo vezja DA v vedenjski motivaciji. Lahko bi pričakovali, da bo to vezje vplivalo na opioidne sisteme. Predlagali smo model, v katerem ima NAc ločene izhode GABA za motivacijo, ki so podobni dobro dokumentiranim izhodom v dorzalnem striatumu za premikanje. Tako kot neravnovesje nevrotransmiterjev v motoričnem sistemu vodi do Huntington Chorea in Parkinsonove bolezni,, neravnovesje nevrotransmiterjev v okolju je lahko povezano s splošno motivacijsko hiperaktivnostjo in depresijo. Specifični primeri se lahko kažejo kot hiperfagija in anoreksija. Vzeti namige iz obsežne literature o Parkinsonovi bolezni, predlagamo, da obstaja izhodiščna pot GABA, ki je specializirana za pozitivno motivacijo "iti" ("pristop"), vključno z naučenim pristopom in apetitnim vedenjem, in drugo za negativno, "ne-go" motivacijo ("izogibanje"), vključno z naučeno odpornostjo., Če bi se osredotočili na lupino, bi bila "neposredna pot" z dinorfinom in snovjo P kot kotransmiterji. Pot izogibanja verjetno uporablja enkefalin kot sočasno prenašalce in vodi "posredno pot" do talamusa in ventralnega srednjega možganov. Zank korteksa-strijta-palliduma-talamusa-skorje se lahko večkrat kroži po spirali, kar vodi od kognitivnih procesov do motorične aktivnosti. Poti-srednji možgani so bili opisani tudi kot spirala, pri čemer lupina vpliva na jedro, kar vpliva na medialni striatum in nato dorzallateralni striatum. S tem se ventralni srednji možgan s svojimi naraščajočimi nevroni DA in GABA vključi v shemo, da se kognicija spremeni v delovanje. Neposredno ali neposredno akumulirani izidi dosežejo tudi hipotalamus. V lateralnem hipotalamusu glutamatni vnosi sprožijo prehranjevanje in GABA ga ustavi. To so pokazale tako raziskave mikroinjekcije kot tudi naše raziskave mikrodilize.,

Kot je prikazano v Slika 3, Vnos DA iz srednjega mozga v NAc lahko deluje spodbudno in prepreči izogibanje, kar pospešuje ponavljanje vedenja. Vzbujanje je predvideno z receptorji D1 na nevronih GABA-dinnorfinskih pristopov in inhibicija z vrstami D2 na nevronih "izogibanja" GABA-enkefalinu. Dejansko lahko lokalna stimulacija D2 povzroči znake odvračanja, kot sta zelenica in drgnjenje brade. DA, ki deluje prek D2 receptorjev, zmanjšuje odzivnost strib-pallidumovega nevrona na glutamat in spodbuja dolgotrajno depresijo prenosa glutamatergike. Poročajo, da receptorji D1 spodbujajo odzive na močno usklajen vnos gluta mate in dolgoročno potenciranje, vsaj v nevronih GABA, ki štrlijo v nigra., D1 receptorji v kavratu so potencirali gibanje oči, povezano z nagrajevanjem, in delovanje D2-receptorjev je bilo ravno obratno. To zagotavlja podporo za shemo, prikazano v Slika 3 do te mere, da je školjka akcesna organizirana po poteh, podobnih hrbtnemu striatumu. V literaturi so izraženi različni pogledi, ki opisujejo poti od akalmonov do palliduma, nigre in hipotalamusa. Vsak ima lahko različne funkcije glede pridobivanja in izražanja pogojenih odzivov in instrumentalne uspešnosti.- Znotraj lokalov je treba razlikovati lupino in jedro tako glede njihovih funkcij kot tudi zaporedja delovanja.- Poleg tega lahko podsekundarne meritve z in vivo voltammetrijo kažejo sproščanje DA v „mikrookolišču“ nastanka in se lahko razlikujejo glede na funkcionalno specifične podpopulacije vhodov DA.

SLIKA 3 

Poenostavljen diagram, ki prikazuje nasprotne vplive DA in ACh na dvojne izhode GABA, ki so teoretično povezane z vedenjem pristopa in izogibanjem. Na levi strani diagrama je prikazano jedro. Upoštevajte, da je vhod DA na ...

Napadi DA kot odziv na zlorabe zdravil povzročajo spremembe na koncu toka, kot so postsinaptično, medcelično kopičenje Delta FosB, kar bi lahko spremenilo proizvodnjo genov za receptorje in druge celične komponente kot obliko kompenzacije; To bi lahko spodbudilo obnovitveno obnovo zdravil med abstinenco. Predlagamo, da če pride do takšne kaskade znotrajceličnih sprememb kot odziva na zlorabo zdravil, se to lahko zgodi tudi, kadar ponavljajoči se skoki DA povzročajo sladkorno pikanje., To hipotezo podpirajo nedavni dokazi, ki kažejo, da naravni ojačevalci, kot sta saharoza in spolno vedenje, spreminjajo izražanje Delta FosB v NAc.

Acetilholinski interneuroni lahko delujejo kot nasprotni postopek za zaustavitev vedenja, če naredijo nasprotno od DA v nekaterih sinovih sinapsih, kot je predlagano v Slika 3. ACh teoretično zavira apetitni pristop in spodbuja pot izogibanja odpornosti; do tega lahko pride zaradi sinaptičnih učinkov na muskarinskih M2 in M1 receptorjev (Slika 3). Številne študije na podganah podpirajo mnenje, da prebivalci ACh internevronov zavirajo vedenje, vključno z zaviranjem vedenja s hranjenjem in vnosom kokaina.,,, Muskarinski agonist, ki se lokalno uporablja za akbajne, lahko povzroči vedenjsko depresijo pri plavalnem testu in razmeroma specifičen antagonist M1 blaži depresijo. Dynorphin in drugi oddajniki prav tako vstopijo v nadzor tega sistema z depresijo kot enim od rezultatov. Kondicionirana averzija do okusa sprošča ACh in neostigmin, ki se uporablja za zvišanje lokalnih ravni ACh, zadostuje, da vzbuja odpor do arome, ki je bil prej seznanjen s holinergično injekcijo. To kaže, da pretirano ACh lahko povzroči averzivno stanje, ki se kaže kot pogojena odbojnost okusa. Morebitna dejanja drugih muskarinskih in nikotinskih zdravil v okolju ne ustrezajo našemu modelu,, in razpravljajo drugje glede na možnost, da nekateri muskarinski agonisti sprostijo DA, nekateri muskarinski antagonisti pa lahko delujejo prek receptorjev M2, da sprostijo ACh., ACh internevrone lahko zavira DA prek D2 receptorjev, kot so pregledali Surmeier in sod. Ta predlog ustreza Slika 3, kar kaže, da bi manj sproščanja ACh zmanjšalo aktivnost na "poti izogibanja" in spodbudilo "pristop."

Glede na to, da lahko naleti DA zaradi sladkornega piha delujejo prek znanih mehanizmov za spodbujanje zasvojenosti, je smiselno opozoriti, da je lažno hranjenje, ki lahko zmanjša ACH signale sitosti, bi bil celoten odziv prebivalcev še bolj podoben odzivu DA, ki ga opazimo z nekaterimi zlorabami drog, kot so opiati in alkohol. Ugibati je, da to pomeni, da je človeško prepiranje, kot ga opazimo pri bulimiji. Pihanje in čiščenje sladkorja bi po poskusih na podganah povzročilo sproščanje DA, ki ga ACh v okolijih ne zavira.

Izhodi GABA, ki izstopajo, pod nasprotnimi vplivi DA in ACh sodelujejo pri nadzoru lateralnega sproščanja hipotalamičnega glutamata in GABA. Radaina skupina ima nove podatke, ki kažejo, da imajo izhodne celice GABA akumens muskarinske receptorje in da muskarinski agonist, vbrizgan v NAc, povzroča pomembne spremembe v glutamatu in sproščanju GABA v lateralnem hipotalamusu (Rada et al, neobjavljeno). To je skladno z mikrodijalizo in dokazi o lokalnih injekcijah, da bočni hipotalamični glutamat sodeluje pri začetku obroka, GABA pa pri zaustavitvi.,, Tako je model podprt z dokazi, da pripadniki proizvodnje sodelujejo pri nadzoru hipotalamičnih sistemov hranjenja in sitosti. V okoliščinah lahko DA in ACh sprožijo in ustavijo motivacijo za jedo z nadzorom teh funkcij s sproščanjem glutamata in GABA v hipotalamusu. Jasno je, da gre za poenostavitev, vendar gre za teorijo, ki jo naši podatki trenutno podpirajo in so zato lahko del širše slike, ki se bo sčasoma pojavila.

SKLEPI

Ta članek povzema podatke, ki nakazujejo, da lahko ponavljajoč čezmeren vnos sladkorja povzroči spremembe v možganih in vedenju, ki so izjemno podobne učinkom zlorabe drog. Tako lahko sladkor v posebnih okoliščinah zasvoji. Po drugi strani je pivanje maščob ali celo sladke maščobe dalo negativne rezultate, kar zadeva umik, kar kaže na to, da gre za različne živčne sisteme. Prehrana z veliko maščobami, če jo podgane poberejo vsak dan, lahko privede do dodatnega povečanja telesne teže. Podgane, nagnjene k debelosti na dieti z veliko maščobami, kažejo raven DA v nizkem bazalnem deležu NAc, prav tako pri podganah s prekomerno telesno težo, kar kaže na to, da lahko oba prekomerno prerasteta na način, ki obnavlja nivo DA. Prenapetost DA, ki jo povzroči popivanje, je lahko delno odgovorna za nevronske prilagoditve, ki se manifestirajo kot lokomotorna preobčutljivost in z abstinenco povečana motivacija za hrano. Opioidi so še en pomemben del slike, vendar natančen sistem ni znan, ker lahko opioidi sprožijo hranjenje v mnogih možganskih regijah. Zdi se, da so opioidi lahko odgovorni za odtegnitvene znake in za abstinenco inkubacijo izvlečkov, ki jih povzroči iztočnica. ACh v NAc je ena od izravnalnih sil v tem procesu. Zdi se, da sladkorno pivo odloži sproščanje ACh, lažno hranjenje pa ga močno zmanjšuje. Vse to je skladno z modelom, v katerem DA spodbuja pristop in zavira izogibanje učinkom v NAc. ACh naredi nasprotno, razen če se ga izognejo zlorabam drog, pihanju sladkorja ali čiščenju.

Priznanja

Podprti z donacijami USPHS DA10608, MH65024 in AA12882 (v BGH) ter štipendijo DK-079793 (za NMA).

VIRI

1. Satel SL. Kaj naj pričakujemo od uživalcev drog? Psychiatr Serv. 1999; 50: 861. [PubMed]
2. Leshner AI. Zasvojenost je možganska bolezen in je pomembna. Znanost. 1997; 278: 45 – 47. [PubMed]
3. Bancroft J, Vukadinovic Z. Spolna odvisnost, spolna kompulzivnost, spolna impulzivnost ali kaj? Proti teoretičnemu modelu. J Sex Res. 2004, 41: 225 – 234. [PubMed]
4. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N, et al. Aditivni učinek genov nevrotransmiterjev pri patoloških igrah na srečo. Clin Genet. 2001; 60: 107 – 116. [PubMed]
5. Foddy B, Savulescu J. Zasvojenost ni prizadetost: zasvojenost je zgolj želja, ki je usmerjena v užitek. Am J Bioeth. 2007; 7: 29 – 32. [PubMed]
6. Lowe MR, Butryn ML. Hedonska lakota: nova dimenzija apetita? Physiol Behav. 2007; 91: 432 – 439. [PubMed]
7. Petry NM. Ali je treba razširiti obseg odvisniškega vedenja, da bo vključeval patološko igranje na srečo? Zasvojenost 2006; 101 (suppl 1): 152 – 160. [PubMed]
8. Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj četrte izdaje Revizija besedil (DSM-IV-TR) Ameriško psihiatrično združenje; Washington, DC: 2000.
9. Nelson JE, Pearson HW, Sayers M et al., Uredniki. Vodnik po raziskovalni terminologiji zlorabe drog. Nacionalni inštitut za zlorabo drog; Rockville: 1982.
10. O'Brien CP, Volkow N, Li TK. Kaj je v besedi? Odvisnost v odvisnosti od DSM-V. Am J Psychiatry. 2006, 163: 764 – 765. [PubMed]
11. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dokazi o odvisnosti od sladkorja: vedenjski in nevrokemični učinki prekinitve, prekomernega vnosa sladkorja. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC brez članka] [PubMed]
12. Hoebel BG, Rada P, Mark GP in dr. Nevronski sistemi za krepitev in zaviranje vedenja: pomembnost za prehranjevanje, odvisnost in depresijo. V: Kahneman D, Diener E, Schwartz N, uredniki. Dobro počutje: temelji hedonske psihologije. Russell Sage Foundation; New York: 1999. strani 558 – 572.
13. Holderness CC, Brooks-Gunn J, Warren MP. Pregled literature v zvezi s sobolevnostjo motenj hranjenja in zlorabe snovi. Int J Jejte neskladje. 1994; 16: 1 – 34. [PubMed]
14. Lienard Y, Vamecq J. Hipoteza o avto-zasvojenosti s patološkimi motnjami hranjenja. Presse Med. 2004; 23 (suppl 18): 33 – 40. (v francoščini) [PubMed]
15. Volkow ND, Wise RA. Kako nas zasvojenost z drogami pomaga razumeti debelost? Nat Neurosci. 2005, 8: 555 – 560. [PubMed]
16. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK in sod. Podobnost debelosti in odvisnosti od drog, ocenjena z nevrofunkcionalnim slikanjem: pregled koncepta. J odvisnik Dis. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]
17. Colantuoni C, McCarthy J, Gibbs G et al. Večkrat omejen dostop do hrane v kombinaciji z zelo okusno prehrano privede do opiatskih simptomov odtegnitve med odvzemom hrane pri podganah. Soc Neurosci Abstr. 1997; 23: 517.
18. Colantuoni C, McCarthy J, Hoebel BG. Dokazi o odvisnosti od hrane pri podganah. Apetit. 1997; 29: 391 – 392.
19. Avena N, Rada P, Hoebel B. Enota 9.23C Pihanje sladkorja pri podganah. V: Crawley J, Gerfen C, Rogawski M et al., Uredniki. Trenutni protokoli v Nevrosci. Wiley; Indianapolis: 2006. str. 9.23C. 21 – 29.23C. 26.
20. Avena NM. Preučitev zasvojenosti podobnih lastnosti prehranjevanja z živalskim modelom na živalskem modelu odvisnosti od sladkorja. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481 – 491. [PubMed]
21. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J in sod. Dokazi, da pretirani vnos sladkorja povzroča endogeno odvisnost od opioidov. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
22. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL in sod. Opiati podobni učinki sladkorja na izražanje genov na območjih, ki nagrajujejo podgane možganov. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 124: 134 – 142. [PubMed]
23. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J in sod. Prevelik vnos sladkorja spremeni vezavo na dopamin in mu-opioidne receptorje v možganih. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 3552. [PubMed]
24. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, et al. Po vsakodnevnem pivanju raztopine saharoze, dolgotrajno odvzem hrane povzroči tesnobo in povečuje neravnovesje dopamina / acetilholina. Physiol Behav. 2008; 94: 309 – 315. [PMC brez članka] [PubMed]
25. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V et al. Anksiogeni učinki spontanega odvzema opiata, oborjenega z naloksonom, v povišanem plusu labirintu. Farmakol Biochem Behav. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]
26. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT in sod. Aktivacija mesolimbičnih dopaminskih nevronov med novim in vsakodnevnim omejenim dostopom do okusne hrane blokira opioidni antagonist LY255582. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R463 – R471. [PubMed]
27. Tanda G, Di Chiara G. Dopamin-mu1 opioidna vez v ventralnem tegmentumu podgan, ki jo delijo okusna hrana (Fonzies) in ne-psihostimulantna zdravila. Eur J Nevrosci. 1998; 10: 1179 – 1187. [PubMed]
28. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Podgane s premajhno telesno težo so povečale sproščanje dopamina in izginile odziv acetilholina v jedru jedra med pikom saharoze. Nevroznanost. 2008; 156: 865 – 871. 2008. [PMC brez članka] [PubMed]
29. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Vsakodnevno pivanje sladkorja večkrat sprošča dopamin v lupini. Nevroznanost. 2005; 134: 737 – 744. [PubMed]
30. Bassareo V, Di Chiara G. Modulacija hranjenja zaradi aktiviranja prenosa mezolimbičnega dopamina z apetitivnimi dražljaji in njegova povezava z motivacijskim stanjem. Eur J Nevrosci. 1999; 11: 4389 – 4397. [PubMed]
31. Nestler EJ, Aghajanski GK. Molekularna in celična osnova odvisnosti. Znanost. 1997; 278: 58 – 63. [PubMed]
32. Imperato A, Obinu MC, Carta G et al. Zmanjšanje sproščanja in sinteze dopamina s ponavljajočim se zdravljenjem z amfetaminom: vloga pri vedenjski preobčutljivosti. Eur J Pharmacol. 1996; 317: 231 – 237. [PubMed]
33. Narendran R, Martinez D. Zloraba kokaina in preobčutljivost striatalnega prenosa dopamina: kritični pregled predklinične in klinične slikovne literature. Sinopsija. 2008; 62: 851 – 869. [PubMed]
34. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Pogostost uporabe kokaina vpliva na spremembe receptorjev, ki jih povzroča kokain. Možgani Res. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]
35. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Spremembe prenosa dopaminergičnega in glutamatergičnega v indukciji in izražanju vedenjske preobčutljivosti: kritični pregled predkliničnih študij. Psychopharmacol (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
36. Vezina P. Preobčutljivost reaktivnosti nevronov v srednjem možganu in samo-uporaba psihomotornih stimulansov. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
37. Avena NM, Hoebel BG. Dieta, ki spodbuja odvisnost od sladkorja, povzroči vedenjsko navzkrižno preobčutljivost na nizek odmerek amfetamina. Nevroznanost. 2003; 122: 17 – 20. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. Podgane, občutljive za amfetamin, kažejo na hiperaktivnost, ki jo povzroča sladkor (navzkrižna preobčutljivost) in sladkorno hiperfagijo. Farmakol Biochem Behav. 2003; 74: 635 – 639. [PubMed]
39. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Podgane, odvisne od sladkorja, kažejo na boljši odziv na sladkor po abstinenci: dokazi o učinku odvzema sladkorja. Physiol Behav. 2005; 84: 359 – 362. [PubMed]
40. Avena NM, Carrillo CA, Needham L in sod. Podgane, odvisne od sladkorja, kažejo povečan vnos nesladkanega etanola. Alkohol. 2004; 34: 203 – 209. [PubMed]
41. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubacija hrepenenja saharoze: učinki zmanjšanega treninga in pred nalaganjem saharoze. Physiol Behav. 2005; 84: 73 – 79. [PMC brez članka] [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Nevrobiologija odvisnosti. Elsevier; Amsterdam: 2006.
43. Weiss F. Nevrobiologija hrepenenja, pogojena nagrada in ponovitev. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
44. Grimm JW, Manaois M, Osincup D in sod. Nalokson pri podganah oslabi inkubirano lakoto saharoze. Psihoparmakologija (Berl) 2007; 194: 537 – 544. [PMC brez članka] [PubMed]
45. Davis C, Claridge G. Motnje hranjenja kot odvisnosti: psihobiološka perspektiva. Zasvojenec Behav. 1998; 23: 463 – 475. [PubMed]
46. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Opioidi, dopamin, holecistokinin in motnje prehranjevanja. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 91 – 97. [PubMed]
47. Heubner H. Motnje hranjenja in druga zasvojenost z vedenjem. WW Norton; New York: 1993. Endorfini.
48. Marrazzi MA, Luby ED. Nevrobiologija anoreksije nervoze: avto-odvisnost? V: Cohen M, Foa P, uredniki. Možgani kot endokrini organ. Spinger-Verlag; New York: 1990. strani 46 – 95.
49. Mercer ME, imetnik dr. Hrepenenje po hrani, endogeni opioidni peptidi in vnos hrane: pregled. Apetit. 1997; 29: 325 – 352. [PubMed]
50. Riva G, Bacchetta M, Cesa G et al. Je huda debelost oblika zasvojenosti? Obrazložitev, klinični pristop in kontrolirano klinično preskušanje. Kiberpsihol Behav. 2006; 9: 457 – 479. [PubMed]
51. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ in sod. Receptorji in celice za okus sesalcev. Narava. 2006; 444: 288 – 294. [PubMed]
52. Scott K. Prepoznavanje okusa: hrana za razmišljanje. Neuron. 2005; 48: 455 – 464. [PubMed]
53. Mei N. Črevesna hemosenzibilnost. Physiol Rev. 1985; 65: 211 – 237. [PubMed]
54. Oomura Y, Yoshimatsu H. Nevronska mreža sistema za spremljanje glukoze. J Auton Nerv Syst. 1984; 10: 359 – 372. [PubMed]
55. Yamaguchi N. Simpathoadrenalni sistem pri nevroendokrini kontroli glukoze: mehanizmi, ki sodelujejo v jetrih, trebušni slinavki in nadledvični žlezi pod hemoragičnim in hipoglikemičnim stresom. Lahko J Physiol Pharmacol. 1992; 70: 167 – 206. [PubMed]
56. Levin BE. Presnovni zaznavni nevroni in nadzor energijske homeostaze. Physiol Behav. 2006; 89: 486 – 489. [PubMed]
57. ME Carroll, Morgan AD, Anker JJ in sod. Selektivna reja za diferenčni vnos saharina kot živalski model zlorabe drog. Behav Pharmacol. 2008; 19: 435 – 460. [PubMed]
58. Morgan AD, Dess NK, Carroll ME. Porazdelitev intravenske kokainske samouprave, uspešnost v progresivnem razmerju in ponovno namestitev pri podganah, selektivno vzrejenih za visok (HiS) in nizek (LoS) saharin. Psychopharmacol (Berl) 2005; 178: 41 – 51. [PubMed]
59. Lenoir M, Serre F, Cantin L in sod. Intenzivna sladkoba presega nagrado kokaina. PLOŠČE ENO. 2007; 2: e698. [PMC brez članka] [PubMed]
60. Sclafani A, Ackroff K. Ponovno se je ponovno preučil odnos med nagrajevanjem hrane in nasičenostjo. Physiol Behav. 2004; 82: 89 – 95. [PubMed]
61. Avena NM, Rada P, Moise N in sod. Nehajno hranjenje po saharozi sprošča sproščanje dopamina in odpravlja odzivnost na acetilkolin. Nevroznanost. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
62. Myers KP, Sclafani A. Pogojeno izboljšanje ocene okusa, okrepljeno z intragastrično glukozo. I. Analiza sprejemanja in prejemanja vnosa Physiol Behav. 2001; 74: 481 – 493. [PubMed]
63. Sclafani A, Nissenbaum JW, Ackroff K. Naučene nastavitve za resnično hranjene in lažno hranjene polkoze pri podganah: medsebojno delovanje okusa, krepitev posturestnosti in sitost. Physiol Behav. 1994; 56: 331 – 337. [PubMed]
64. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Peroralna stimulacija saharoze povečuje število dopamina pri podganah. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31 – R37. [PubMed]
65. Mark GP, Smith SE, Rada PV, idr. Prijetno pogojen okus povzroči prednostno povečanje sproščanja mezolimbičnega dopamina. Farmakol Biochem Behav. 1994; 48: 651 – 660. [PubMed]
66. Sclafani A. Signalizacija sladkega okusa v črevesju. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2007; 104: 14887 – 14888. [PMC brez članka] [PubMed]
67. Yu WZ, Silva RM, Sclafani A in sod. Farmakologija prilagajanja okusu pri podganah, ki se hranijo s hrano: učinki antagonistov dopaminskih receptorjev. Farmakol Biochem Behav. 2000; 65: 635 – 647. [PubMed]
68. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Sladkor proti maščobam: različne posledice za zasvojenost podobno vedenje. J Nutr. V tisku.
69. Sclafani A, Aravich P, Xenakis S. Dopaminergic in endorphinergic posredovanje sladke nagrade. V: Hoebel BG, Novin D, uredniki. Nevronske osnove hranjenja in nagrajevanja. Haer Inštitut za elektrofiziološke raziskave; Brunswick: 1982. strani 507 – 516.
70. Siviy S, Calcagnetti D, Reid L. Opioidi in okusi. V: Hoebel BG, Novin D, uredniki. Nevronske osnove hranjenja in nagrajevanja. Haer Inštitut za elektrofiziološke raziskave; Brunswick: 1982. strani 517 – 524.
71. Blass E, Fitzgerald E, Kehoe P. Interakcije med saharozo, bolečino in izolacijsko stisko. Farmakol Biochem Behav. 1987; 26: 483 – 489. [PubMed]
71. Blass EM, Shah A. Bolečinske lastnosti saharoze pri človeških novorojenčkih. Chem Senses. 1995; 20: 29 – 35. [PubMed]
73. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R et al. Galanin ščiti pred vedenjskimi in nevrokemičnimi korelati nagrajevanja z opiati. Neuropsychopharmacol. 2008; 33: 1864 – 1873. [PMC brez članka] [PubMed]
74. Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB in sod. Kombinirana dieta in stres povzročajo pretirane odzive na opioide pri podganah, ki se prehranjujejo. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207 – 1214. [PubMed]
75. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO in sod. Omejen dostop do prehranske maščobe vpliva na zaužitje, ne pa tudi na telesno sestavo pri samcih podgan. Physiol Behav. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]
76. Dimitriou SG, Rice HB, Corwin RL. Učinki omejenega dostopa do maščobne možnosti na vnos hrane in telesno sestavo pri samicah podgan. Int J Jejte neskladje. 2000; 28: 436 – 445. [PubMed]
77. Bombaž P, Sabino V, Steardo L in sod. Pričakovani negativni kontrast, odvisen od opioidov, in podgana jesti pri podganah z omejenim dostopom do zelo zaželene hrane. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33: 524 – 535. [PubMed]
78. Toida S, Takahashi M, Shimizu H et al. Vpliv hranjenja z visoko saharozo na kopičenje maščobe pri samcu podgan Wistar. Obes Res. 1996; 4: 561 – 568. [PubMed]
79. Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Posledice živalskega modela zasvojenosti s sladkorjem, umika in ponovitve za zdravje ljudi. Nutr Neurosci. 2005; 8: 269 – 276. [PubMed]
80. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Debelost. 2008. Popivanje, samoomejevanje in povečana telesna teža pri podganah z omejenim dostopom do prehrane s sladko maščobo. epub pred tiskom. [PubMed]
81. Stunkard AJ. Jedilni vzorci in debelost. Psihiatr Q. 1959; 33: 284 – 295. [PubMed]
82. Geiger BM, Behr GG, Frank LE in sod. Dokazi za pomanjkljivo mezolimbično eksocitozo dopamina pri podganah, nagnjenih k debelosti. FASEB J. 2008; 22: 2740 – 2746. [PMC brez članka] [PubMed]
83. Baskin DG, Figlewicz Lattemann D, Seeley RJ in sod. Insulin in leptin: možganska dvojna adiposity signala možganom uravnava vnos hrane in telesno težo. Možgani Res. 1999; 848: 114 – 123. [PubMed]
84. Palmiter RD. Je dopamin fiziološko pomemben mediator hranjenja? Trendi Nevrosci. 2007; 30: 375 – 381. [PubMed]
85. Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Omejeno prehranjevanje s hujšanjem selektivno zmanjšuje zunajcelični dopamin v jedru in spreminja odziv na dopamin na amfetamin, morfij in vnos hrane. J Nevrosci. 1995; 15: 6640 – 6650. [PubMed]
86. Wise RA, Newton P, Leeb K et al. Nihanja v jedru zmanjšujejo koncentracijo dopamina med intravenskim dajanjem kokaina pri podganah. Psychopharmacol (Berl) 1995; 120: 10 – 20. [PubMed]
87. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. V pristopu in izogibanju se kopiči dopaminsko-acetilholin. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [PMC brez članka] [PubMed]
88. Rivlin-Etzion M, Marmor O, Heimer G in sod. Nihanja bazalnih ganglijev in patofiziologija motenj gibanja. Curr mnenje Neurobiol. 2006; 16: 629 – 637. [PubMed]
89. Utter AA, Basso MA. Bazalni gangliji: pregled vezij in funkcije. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 333 – 342. [PubMed]
90. Steiner H, Gerfen CR. Vloga dinnorfina in enkefalina pri uravnavanju izhodnih poti in vedenja. Exp Brain Res. 1998; 123: 60 – 76. [PubMed]
91. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Zasnovan sistem dopamin-acetilholine za pristop in izogibanje. V: Elliot A, urednik. Priročnik o pristopu in izogibanju. Lawrence Erlbaum in sodelavci; Mahwah, NJ: 2008. strani 89 – 107.
92. Everitt BJ, Belin D, Economidou D in sod. Nevronski mehanizmi, na katerih temelji ranljivost za razvijanje kompulzivnih navad in odvisnosti od drog. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135. [PMC brez članka] [PubMed]
93. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Stratatonigrostriatalne poti v primatih tvorijo naraščajočo spiralo iz lupine v dorzolateralni striatum. J Neurosci. 2000, 20: 2369 – 2382. [PubMed]
94. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Predlagana hipotalamično-talamicstriatalna os za vključevanje energijske uravnoteženosti, vzburjenja in nagrajevanja hrane. J Comp Neurol. 2005; 493: 72 – 85. [PubMed]
95. Rada P, Mendialdua A, Hernandez L in sod. Zunajcelični glutamat se v začetku obroka poveča v lateralnem hipotalamusu in doseže najvišje vrednosti GABA: meritve z mikrodializo vsakih 30 s. Behav Neurosci. 2003; 117: 222 – 227. [PubMed]
96. Stanley BG, Willett VL, 3rd, Donias HW in sod. Bočni hipotalamus: primarno mesto, ki posreduje ekscitatorno uživanje aminokislin. Možgani Res. 1993; 630: 41 – 49. [PubMed]
97. Sederholm F, Johnson AE, Brodin U in sod. Receptorji dopamina D (2) in zaužitje: možgansko deblo posreduje inhibicijo intraoralnega vnosa in prizadene averzivno vedenje okusa pri samcih podgan. Psychopharmacol (Berl) 2002; 160: 161 – 169. [PubMed]
98. Surmeier DJ, Ding J, Day M, et al. Modulacija D1 in D2 dopamin-receptorjev strijatalne glutamatergične signalizacije v striatalnih srednjih špičastih nevronih. Trendi Nevrosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
99. Glej RE, McLaughlin J, Fuchs RA. Antagonizem muskarinskih receptorjev v bazolateralni amigdali blokira pridobitev asociacije na stimulans kokaina v modelu ponovitve vedenja, ki išče kokain pri podganah. Nevrosci. 2003; 117: 477 – 483. [PubMed]
100. Shen W, Flajolet M, Greengard P in sod. Dihotomna dopaminergična kontrola striptične sinaptične plastičnosti. Znanost. 2008; 321: 848 – 851. [PMC brez članka] [PubMed]
101. Nakamura K, Hikosaka O. Vloga dopamina v jedru primatovega kaudata v nagradni modulaciji sakade. J Nevrosci. 2006; 26: 5360 – 5369. [PubMed]
102. Ahn S, Phillips AG. Izliv dopamina v jedru se pojavlja med izumrtjem med sejo, odvisno od izida in navadnim instrumentalnim odzivom na nagrado s hrano. Psychopharmacol (Berl) 2007; 191: 641 – 651. [PMC brez članka] [PubMed]
103. Mingote S, Pereira M, Farrar AM in sod. Sistemsko dajanje agonista CGS 2 agonista adenozina A (21680A) povzroči sedacijo pri odmerkih, ki zavirajo stiskanje ročice in vnos hrane. Farmakol Biochem Behav. 2008; 89: 345 – 351. [PMC brez članka] [PubMed]
104. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Nagrajeno vodeno učenje onkraj dopamina v jedru: integrativne funkcije kortiko-bazalnih ganglijskih mrež. Eur J Nevrosci. 2008; 28: 1437 – 1448. [PMC brez članka] [PubMed]
105. Bassareo V, MA Lu De Maca, Di Chiara G. Diferencialno izražanje motivacijskih lastnosti dražljaja z dopaminom v lupini jedra in kerbusa v primerjavi z jedrom in prefrontalno skorjo. J Nevrosci. 2002; 22: 4709 – 4719. [PubMed]
106. Bassareo V, Di Chiara G. Diferencialna odzivnost prenosa dopamina na dražljaje s hrano v delih lupine / jedra. Nevroznanost. 1999; 89: 637 – 641. [PubMed]
107. Di Chiara G, Bassareo V. Sistem nagrajevanja in zasvojenost: kaj dopamin počne in česa ne. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
108. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Nasprotujoče si vloge jedra in lupine pri nastajanju, ki ga povzroča obnašanje vedenja, ki išče hrano. Nevroznanost. 2008; 154: 877 – 884. [PubMed]
109. Richardson NR, Gratton A. Spremembe prenosa dopamina v jedru so povezane s hranjenjem, ki ga povzroči določen in spremenljiv čas. Eur J Nevrosci. 2008; 27: 2714 – 2723. [PubMed]
110. Wightman RM, Heien ML, Wassum KM in sod. Sproščanje dopamina je raznovrstno v mikrookoliščih jedra podgane. Eur J Nevrosci. 2007; 26: 2046 – 2054. [PubMed]
111. Wallace DL, Vialou V, Rios L in sod. Vpliv DeltaFosB v jedru se pojavlja na naravnem vedenju. J Nevrosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC brez članka] [PubMed]
112. Mark GP, Kinney AE, Grubb MC in sod. Vbrizgavanje okotremorina v lupino jedra jedra zmanjša kokain, ne pa tudi samo-dajanja hrane pri podganah. Možgani Res. 2006; 1123: 51 – 59. [PMC brez članka] [PubMed]
113. Mark GP, Rada P, Pothos E in sod. Učinki hranjenja in pitja na sproščanje acetilholina v jedru okolice, striatumu in hipokampusu prosto delujočih podgan. J Nevrokem. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]
114. Chau D, Rada PV, Kosloff RA in dr. Kolinergični, M1 receptorji v jedru posredujejo v vedenjski depresiji. Možna spodnja tarča fluoksetina. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 769 – 774. [PubMed]
115. Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Mezoimbični nagradni krog dopamina v depresiji. Biološka psihiatrija. 2006; 59: 1151 – 1159. [PubMed]
116. Mark GP, Weinberg JB, Rada PV, idr. Zunajcelični acetilholin se poveča v jedru jedra po predstavitvi averzivno pogojenega dražilnega okusa. Možgani Res. 1995; 688: 184 – 188. [PubMed]
117. Taylor KM, Davidson K, Mark GP in sod. Pogojena odbojnost okusa, ki jo povzroči povečan acetilholin v jedru jedra. Soc Neurosci. 1992: 1066.
118. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM in sod. Podgane sam dajejo karbahol neposredno v jedro. Physiol Behav. 1998; 63: 811 – 814. [PubMed]
119. Perry ML, Baldo BA, Andrzejewski ME, et al. Antagonizem muskarinskih receptorjev povzroči funkcionalno spremembo v jedru, ki obdaja mu-opiatno vedenje hranjenja. Behav možgani Res. 2009; 197: 225 – 229. [PMC brez članka] [PubMed]
120. Rada P, Paez X, Hernandez L in sod. Mikrodiliza v preučevanju krepitve in inhibicije vedenja. V: Westerink BH, Creamers T, uredniki. Priročnik mikrodiolize: metode, uporaba in perspektive. Akademski tisk; New York: 2007. strani 351 – 375.
121. Rada P, Mark GP, Pothos E in sod. Sistemski morfij hkrati zmanjšuje zunajcelični acetilholin in poveča dopamin v jedru prosto gibajočih se podgan. Nevrofarmakol. 1991; 30: 1133 – 1136. [PubMed]
122. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ in sod. Pri podganah, ki se zdravijo z alkoholom, nalokson zmanjšuje zunajcelični dopamin in poveča acetilholin v okrožjih jeder: dokazi o odvzemu opioidov. Farmakol Biochem Behav. 2004; 79: 599 – 605. [PubMed]
123. Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamatski receptorji v jedru nadgradijo lupinsko vedenje prek stranskega hipotalamusa. J Nevrosci. 1995; 15: 6779 – 6788. [PubMed]
124. Stanley BG, Ha LH, Spears LC in sod. Lateralne hipotalamične injekcije glutamata, kainske kisline, D, L-alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazol propionske kisline oz. N-metil-D-asparaginska kislina pri podganah hitro sproži intenzivno prehodno prehranjevanje. Možgani Res. 1993; 613: 88 – 95. [PubMed]