Disfunkcija bazalnih ganglij prispeva k fizični nedejavnosti pri debelosti (2016)

Na voljo na spletu 29 December 2016

• Danielle M. Prijatelj^{1, 9},
• Kavya Devarakonda^{1, 9},
• Timothy J. O'Neal^{1, 9},
• Miguel Skirzewski⁵,
• Ioannis Papazoglou¹,
• Alanna R. Kaplan²,
• Jeih-San Liow⁴,
• Juen Guo¹,
• Sushil G. Rane¹,
• Marcelo Rubinstein^{6, 7, 8},
• Veronica A. Alvarez²,
• Kevin D. Hall¹,
• Alexxai V. Kravitz^{1, 3, 10,}

 Pokaži več

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Izbor

• Debelost je povezana s telesno nedejavnostjo

• Debele miši imajo manj strij D2R vezave, kar lahko razloži njihovo nedejavnost

• Obnova G_i signalizacija v iMSN rešuje telesne aktivnosti debelih miši

• Telesna nedejavnost je bolj posledica kot povečanje telesne teže

Povzetek

Debelost je povezana s telesno nedejavnostjo, kar poslabša zdravstvene posledice povečanja telesne teže. Mehanizmi, ki posredujejo v tej zvezi, pa niso znani. Hipotetizirali smo, da primanjkljaji signala dopamina prispevajo k telesni neaktivnosti debelosti. Da bi to raziskali, smo količinsko opredelili več vidikov signala dopamina pri vitkih in debelih miših. Ugotovili smo, da je vezava receptorjev tipa D2 v striatumu, vendar ne vezava receptorjev tipa D2 ali ravni dopamina, pri debelih miših zmanjšana. Gensko odstranjevanje D1R-jev iz strij srednjih špičastih nevronov je zadostovalo za zmanjšanje motorične aktivnosti pri vitkih miših, medtem ko je obnavljanje G_i signalizacija v teh nevronih povečala aktivnost pri debelih miših. Presenetljivo je, da so bile miši z nizkim D2R manj aktivne, vendar niso bile bolj izpostavljene povečanju telesne mase, ki so ga povzročile diete, kot kontrolne miši. Zaključujemo, da primanjkljaji strijatalne D2R signalizacije prispevajo k telesni neaktivnosti pri debelosti, vendar je neaktivnost bolj posledica kot vzrok za debelost.

Grafični izvleček

Možnosti slik

Ključne besede

• debelost;
• dopamin;
• telesna aktivnost;
• vadba;
• D2;
• striatum;
• debel;
• izguba teže

Predstavitev

Debelost je povezana s telesno nedejavnostjo (Brownson in sod., 2005 in Ekkekakis et al., 2016), ki povezuje negativne zdravstvene učinke sladkorne bolezni tipa II in bolezni srca in ožilja (de Rezende et al., 2014 in Sharma in sod., 2015). Mehanizmi, na katerih temelji ta povezava, niso znani, kar se kaže v pomanjkanju učinkovitih ukrepov za spreminjanje ravni telesne aktivnosti pri populacijah z debelostjo (Ekkekakis et al., 2016). Zanimivo je, da je debelost povezana s spremembami signalizacije progastega dopamina (DA), kar je privedlo do hipotez nagradne disfunkcije pri debelosti (Blum in sod., 2011, Kenny, 2011 in Volkow in Wise, 2005). Čeprav je strijatalni DA močno povezan z motoričnim izhodom, le malo raziskuje, kako lahko dopaminergične spremembe, ki jih povzroči prehrana, prispevajo k telesni neaktivnosti. Predpostavljamo, da je striralna DA signalizacija oslabljena pri debelosti in da to prispeva k telesni neaktivnosti. Razumevanje bioloških vzrokov telesne neaktivnosti lahko pri osebah z debelostjo privede do učinkovitih ukrepov za povečanje aktivnosti in s tem izboljšanje zdravja.

Striatal DA je kritično vključen v nadzor motorja. To je očitno pri motoričnih motnjah, kot je Parkinsonova bolezen, za katero je značilna smrt dopaminergičnih nevronov v srednjem možganu in posledična izguba strijatalnega DA (Hornykiewicz, 2010). Dve populaciji striatalnih projekcijskih nevronov, ki ju modulira DA, sta znani kot neposredni in posredni srednji bodičavi nevroni (dMSN in iMSN) (Alexander in Crutcher, 1990, DeLong, 1990 in Gerfen in sod., 1990). dMSN-ji izražajo G_s-povezani receptor D1 (D1R) in štrli v substanco nigra in notranji segment palususa globusa, medtem ko iMSN izražajo G_i-povezana D2R in štrli v zunanji segment globus pallidusa (GPe) (Gerfen in sod., 1990, Le Moine in Bloch, 1995 in Levey et al., 1993). Genetsko izločanje D2R iz iMSN ali optogenetska stimulacija iMSN zadostuje za zmanjšanje gibanja (Kravitz et al., 2010 in Lemos in sod., 2016). Na podlagi povezav med disfunkcijo D2R in debelostjo smo domnevali, da so debele živali spremenile izhod iMSN, kar je povzročilo fizično nedejavnost.

Tu smo preučili več vidikov DA-signalizacije pri vitkih in debelih povzročenih debelih miših. Vezava D2R se je pri debelih miših zmanjšala, medtem ko so ravni vezave D1R in zunajcelične DA ostale nespremenjene. Tudi debele miši so imele motnje pri strelskem streljanju in so imele zmanjšano gibanje. Genska odstranitev D2R iz iMSN je zmanjšala aktivnost vitkih miši, medtem ko obnavlja G_i signalizacija v iMSN povečala aktivnost pri debelih miših. Ti rezultati ugotavljajo, da D2R signalizacija v iMSN lahko dvosmerno modulira fizično aktivnost. Nato smo vprašali, ali so miši z nizko D2R signalizacijo zaradi nizke aktivnosti bolj občutljive na povečanje telesne teže. Da bi to naredili, smo preučili povečanje telesne mase glede na naravno nihanje vezave D2R med mišami, pa tudi pri miših z genetskim izločanjem progastih D2R. Čeprav so miši z nizko stopnjo D2R imele nizko telesno aktivnost, so pridobile težo z enako hitrostjo kot miši z nedotaknjenimi D2R. To nasprotuje močni vzročni povezanosti med telesno aktivnostjo in povečanjem telesne teže. Zaključujemo, da oslabitve signalizacije D2R prispevajo k telesni neaktivnosti pri debelosti, vendar neaktivnost ne vodi nujno do povečanja telesne teže.

Rezultati

Prekomerna debelost, ki jo povzroča dieta, je bila povezana s telesno nedejavnostjo

Samce miši C57BL6 / J (3–4 mesece) smo 8 tednov hranili bodisi s standardno chow (pusto, n = 8) bodisi z visoko vsebnostjo maščob (debeli, n = 18) (Slika S1A). Od 2. tedna do vztrajanja do 18. tedna so imele debele miši bistveno višjo telesno maso in masno maso kot mišične miši (p <0.0001; Številke 1A in S1B). Vitka masa ni bistveno spremenjena (Slika S1C). Na odprtem terenu smo 2 tednov merili ravni aktivnosti na vsaka 18 tedna (Ethovision; Noldus Information Technologies). Debele miši so imele nižjo aktivnost kot mišične miši, ki so se začele v 4. tednu in vztrajale do 18. tedna (p <0.0001; Številke 1B in 1C). V 18. tednu so debele miši porabile manj časa za gibanje (p = 0.005), imele manj gibov (p = 0.0003) in imele počasnejše hitrosti med gibanjem (p = 0.0002; Slika 1D) glede na vitke miši. Vzgoja in nega niso bistveno spremenjeni (Slika 1D). Tudi debele miši so tekle manj kot miši, ko so jim omogočili dostop do tekaških koles v kletki (p = 0.0005; Slika 1E). Testirali smo, ali je primanjkljaj gibanja koreliral s povečanjem telesne mase v debelih skupinah. Čeprav je povečanje telesne teže povezano s kaloričnim vnosom diete z veliko maščobami (Slika 1F) ni bila povezana s stopnjo gibanja na odprtem terenu ali s porabljeno energijo v obdobju prehrane z veliko maščob (Številke 1G in 1H). Zanimivo je, da so te iste korelacije veljale, ko smo pregledali vnos hrane v prvem tednu poskusa (Številke 1I – 1K), kar pomeni, da so začetne ravni prehrane z veliko maščobami (vendar ne gibanja ali porabe energije) napovedovale kasnejše povečanje telesne mase.

Slika 1. 

Kronična dieta z veliko maščob je vodila v telesno nedejavnost

(A) Miške, hranjene z visoko maščobno prehrano, so tehtale več kot standardni prehranjevalni miši, začenši v tednu 2 in nadaljevali do tedna 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B in C) (B) Primer diagramov aktivnosti na odprtem terenu, ki kažejo, da imajo (C) debele miši zmanjšano telesno aktivnost v primerjavi s vitkimi mišmi, ki se začnejo v tednu 4 in nadaljujejo do tedna 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Po 18 tednih prehrane z veliko maščobami so debele miši zmanjšale čas, ko so se gibale (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), zmanjšana frekvenca gibanja (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) in zmanjšana hitrost med gibanjem (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) glede na vitke kontrole. Tudi debele miši so pokazale trend zmanjšanja vzreje (p = 0.07).

(E) Ko imajo dostop do tekaškega kolesa v domači kletki, imajo debele miši manj obratov koles v primerjavi s vitkimi mišmi (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Skupno povečanje telesne mase je med eksperimentom tvorilo pomembno povezavo z vnosom energije (F) (r = 0.74, p = 0.04), ne pa tudi (G) porabe energije (r = 0.52, p = 0.19) niti (H) odprtega polja (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Skupno povečanje telesne mase je pomenilo pomembno korelacijo s (I) povprečnim vnosom energije v prvem tednu (r = 0.88, p = 0.004), ne pa tudi (J) z izdatki energije (r = −0.19, p = 0.66) , niti (K) hitrosti na prostem (r = 0.36, p = 0.38).

Statistična analiza. (A in C) Dvosmerni ponovljeni ukrepi ANOVA, ki ji sledi post-hoc test s napačno stopnjo odkritja Benjamini-Hochberga; (D in E) neporabljen študentov t test; (F – H) linearna regresija; ^*p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^∗∗∗p <0.0001 v primerjavi s pusto. (I – K) linearna regresija; ^∗∗∗p <0.001 v primerjavi s pustnimi miši.

Možnosti slik

Debelost je bila povezana z zmanjšanjem vezave dopamina D2R

Za prepoznavanje mehanizmov, na katerih temelji fizična neaktivnost, smo količinsko opredelili več vidikov DA-signalizacije pri vitkih in debelih miših. V skladu s predhodnimi poročili pri glodalcih je vezava D2R podobnih receptorjev (s pomočjo avtoradiografije z ³H-spiperon, odslej imenovan D2R vezava) je bil pri debelih miših nižji kot pri pustih miših (p <0.0001; Številke 2A in 2B), ugotovitev, ki je bila pomembna v vseh treh striatnih podrazdelkih (dorsomedial: p = 0.004; dorsolateral: p <0.0001; ventral: p <0.001; Številke S2A in S2B). Vendar vezava D2R ni bila korelirana s telesno maščobo v vitki ali debeli skupini (p> 0.55 pri obeh; Slika 2C), kar kaže, da čeprav sta vezava D2R in shranjevanje maščob spremenjena s kronično dieto z veliko maščobami, te spremenljivke morda niso medsebojno povezane.

Slika 2. 

Strikalna dopaminska vezava D2R z dieto z visoko maščobo

(A) Slike strijatalne vezave D2R, merjene s pomočjo ³Avdioradiografija H-spiperona.

(B) Strijalna vezava D2R se je pri debelih zmanjšala v primerjavi z vitkimi miši (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Striatalna vezava D2R ni bila korelirana z odstotkom telesne maščobe pri vitkih (p = 0.95) ali debelih miših (p = 0.56).

(D – F) (D) Strijalna vezava D1R (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) celotna vsebnost dopamina (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) in (F) tirozin hidroksilaza (TH) gostota (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) se med različnimi prehranskimi skupinami niso razlikovali.

Statistična analiza. Pomeni pri posameznih miših; n = 8–19 miši / skupina; Studentov test t (B in D – F) ali linearna regresija (C); ^*p <0.01.

Možnosti slik

Poskušali smo identificirati mehanizem, na katerem temelji debelost, ki temelji na zmanjšanju vezave D2R. Da bi to naredili, smo iskali razlike v Drd2 mRNA (s hibridizacijo in situ) in jo ugotovila nespremenjeno v vseh treh striatnih podrazdelkih (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Slika S2C). Izvedli smo Western blot za kvantificiranje skupnih ravni beljakovin D2R in nismo opazili nobene spremembe niti v pasovih 50- ali 70-kDa, ki naj bi predstavljali različna stanja glikozilacije D2R (oba p> 0.95, Številke S2D in S2E) (Johnson in Kenny, 2010). Nazadnje smo ocenili označevalce presnovne disfunkcije pri vitkih in debelih miših, da bi videli, ali se lahko nanašajo na zmanjšanje D2Rs, kot smo že poročali (Dunn in sod., 2012). Debele miši so imele višji holesterol na tešče (p <0.0001), leptin (p <0.0001), glukozo (p = 0.0002), inzulin (p = 0.001) in oceno homeostatskega modela na osnovi odpornosti (HOMA-IR) (p <0.001) , vendar ne trigliceridi ali proste maščobne kisline (Številke S1D – S1J). Vendar noben od teh dejavnikov ni povezan z vezavo D2R pri debelih miših (podatki niso prikazani).

D1R podobna vezava (prek avtoradiografije z ³H-SCH23390, odslej imenovan D1R vezava) se med debelimi in suhimi mišmi ni razlikoval (p = 0.20; Slika 2D). Prav tako ni bilo razlik v vsebnosti striatalnega DA, merjenega z visoko zmogljivo tekočinsko kromatografijo (HPLC) v striatalnih udarcih tkiva (p = 0.41; Slika 2E) ali imunsko označevanje tirozin hidroksilaze (p = 0.64; Slika 2F). Glede na več poročil o razlikah bazalnega DA pri debelih miših (Carlin et al., 2013, Davis et al., 2008, Vučetić in sod., 2012 in Wang idr., 2014), to točko smo nadalje raziskali z mikrodijalizo brez neto pretoka (nove miši, n = 6 na skupino). Spet nismo opazili razlik v zunajceličnem DA (p = 0.99) ali katerem koli od njegovih dveh presnovkov, 3,4-dihidroksifenilocetne kisline (DOPAC) (p = 0.85) in homovanilne kisline (HVA) (p = 0.68, Slika S3) s to metodo kaže, da debelost v teh poskusih ni povezana z zmanjšanjem zunajceličnega tona DA.

Strikalno streljanje, povezano z gibanjem, je bilo pri močnih miših moteno

Izvedli smo in vivo elektrofiziologijo, da bi ugotovili, kako lahko zmanjšana vezava striatalnega D2R lahko spremeni izhod striatalnih nevronov in s tem prispeva k zmanjšanju gibanja. Zabeležili smo iz dorsomedialnega striatuma vitkih in debelih miši (n = 3 miši na skupino, histologija v Slika 3F). Čeprav so se debele miši na splošno gibale manj, se hitrost izvedenih gibov med temi skupinami ni razlikovala (p = 0.55; Slika 3A), ki nam omogoča primerjavo streljanja, povezanega z gibanjem med vitkimi in debelimi mišmi. Stopnje bazalnega povečevanja več enot se med vitkimi in debelimi miši niso razlikovale (vitke, 2.1 ± 0.4 Hz; debele, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Vendar pa je razširjenost gibalno aktiviranih enot (Slika 3B) je bil pri debelih miših izrazito nižji (p <0.0001; Slika 3C). To ni bilo odvisno od naše statistične opredelitve enot, ki se aktivirajo z gibanjem, saj smo opazili tudi zmanjšano gibanje okoli gibanj v povprečnem odzivu vseh zabeleženih enot pri debelih in mišičnih miših (interakcija ANOVA, p <0.0002; Številke 3D in 3E). Zaključujemo, da se skupna hitrost trganja v striatumu ni razlikovala, vendar je bila organizacija debelih miši pri moških miših motena.

Slika 3. 

Gibanje, povezano s streljanjem, je bilo pri močnih miših moteno

(A) Dogodki gibanja so imeli podobno hitrost pri vitkih in debelih miših.

(B) Primeri sprožitve, ki se aktivira z gibanjem in ne odziva na striatalne nevrone.

(C) Razširjenost gibov aktiviranih nevronov je bila pri debelih miših nižja (p = 0.002).

(D) Povprečno streljanje vseh zabeleženih nevronov, povezanih z gibanjem.

(E) Odstranjevanje, povezano z gibanjem, je bilo po izpostavitvi dieti (interakcija prehrana × gibanje, F) bistveno manjša_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Shematski (prilagojeno iz Franklin in Paxinos, 1997), ki ponazarja namestitev elektrode v vitkih in debelih snemalnih miših (n = 3).

Statistična analiza. (C) Fisherjev natančen test. (D in E) Dvosmerni ponovljeni ukrepi ANOVA.

Možnosti slik

Inhibicija izhodnih vrednosti obnovljenih ravni iMSN pri debelih miših

Za preverjanje, ali lahko zmanjšanje iznosa iMSN poveča gibanje pri debelih miših, smo uporabili strategijo, ki je odvisna od Cre-rekombinaze (Cre), da izrazimo zaviralno G_i-povezani modificirani oblikovalec receptov opioidnih receptorjev kappa, ki ga izključno aktivirajo oblikovalska zdravila (KOR-DREADD) v iMSN debelih miši (Slika 4A). Čeprav je bila mišja adenozinskega 2A-receptorja Cre (A2A-Cre) predhodno potrjena z imuno obarvanjem, da bi dokazala, da je Cre ekspresija specifična za strijatalne iMSN (Cui et al., 2013 in Lemos in sod., 2016), izvedli smo dodatno validacijo te linije z dvojno fluorescentno in situ hibridizacijo. Skoraj vsi nevroni (98.7% ± 0.6% od 1,301 preštetih nevronov) so izrazili oba Cre in Drd2 mRNA, medtem ko jih je izrazilo zelo malo (1.3% ± 0.6%) Cre or Drd2 mRNA, vendar ne oboje, kar potrjuje, da linija A2A-Cre zvesto cilja iMSN ( Slika S4).

Slika 4. 

DREADD-posredovana inhibicija iMSN-jev obnovljena telesna aktivnost pri debelih miših

(A) Fotografija izraza KOR-DREADD in shema (prilagojeno iz Franklin in Paxinos, 1997) ponazoritev virusnih mest injiciranja vseh KOR-DREADD pri miših A2A-Cre; motnost označuje število miši, ki izražajo virus na določeni lokaciji.

(B) Debele miši so se gibale bolj, če so jih injicirale s SalB v primerjavi z DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Po dajanju SalB so debele miši pokazale nepomembne spremembe (C) pogostosti gibov, (D) povprečnega trajanja gibanja in (E) hitrosti gibanja, glede na dajanje DMSO. (F) Dajanje Sal-B je povečalo pogostost vzreje (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), vendar (G) ni bistveno spremenil pogostosti nege.

(H) Vitke miške so se v primerjavi z DMSO (t) injicirale s SalB bolj gibale₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB ni vplival na gibanje miši divjega tipa, ki niso izrazile KOR-DREADD (p = 0.77).

Statistična analiza. (B – I) seznanjeni študentovi t testi; pomeni pri posameznih miših; n = 6–10 miši / skupina.

Možnosti slik

Injekcije agonista KOR-DREADD salvinorin-B (SalB) so povečale prevoženo pot debelih miši, ki so izrazile KOR-DREADD (p = 0.02; Slika 4B). SalB je povečal tudi pogostost gojenja (p = 0.02; Slika 4F) in povzročila trend povečanja frekvence (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), ne pa trajanje ali hitrost gibanja (Številke 4C – 4E). Injekcije SalB so prav tako povečale gibanje pri pustih miših (p = 0.01; Slika 4H), vendar ne pri miših divjega tipa, ki niso izrazile KOR-DREADD (p = 0.73; Slika 4JAZ). Zaključujemo, da zmanjšanje iznosa iMSN zadostuje za povečanje stopnje gibanja vitkih in debelih živali.

Nizke ravni D2R ne predpostavljajo živalim prihodnje povečanje telesne teže

Na koncu smo preučili, ali že obstoječe razlike v signalizaciji D2R lahko posamezne miši nagnejo k debelosti zaradi prehrane. Za reševanje tega vprašanja smo izvedli mikro pozitronsko emisijsko tomografijo (mikro-PET) z ¹⁸F-fallypride za določitev izhodiščne razpoložljivosti D2R pred prehrano z visoko vsebnostjo maščob (Slika 5A). Zapazili smo visoko stopnjo razlike v potencialu vezave D2R med miši, kot so pokazali drugi (Constantinescu in sod., 2011). Posamezne razlike v razpoložljivosti D2R so bile pozitivno povezane z gibanjem na prostem (p = 0.045; Slika 5B), skladno z vlogo D2R pri gibanju. Po mikro-PET skeniranju so živali 18 tednov hranile z visoko vsebnostjo maščob, da bi preizkusile, ali bi bile miši z nizko koncentracijo D2R bolj občutljive na povečanje telesne mase zaradi prehrane. Presenetljivo smo ugotovili trend k pozitiven razmerje med začetno razpoložljivostjo D2R in povečanjem telesne mase v tem poskusu (p = 0.10; Slika 5C). Čeprav ta korelacija ni bila pomembna, nasprotuje hipotezi, da nizka razpoložljivost D2R ali nizka telesna neaktivnost naredita živali bolj občutljive za povečanje telesne teže. To je bilo tudi v skladu z našimi ugotovitvami, da niti bazalna aktivnost na odprtem terenu, niti aktivnost odprtega polja v celotnem poskusu ni bila povezana s povečanjem telesne mase (Številke 1F – 1K).

Slika 5. 

Bazalno vezanje D2R ni napovedovalo prihodnjega povečanja teže

(A) Primer, krivulje razpoložljivosti mikro-PET D2R v striatumu in možganov ¹⁸F-fallypride.

(B in C) (B) Vezavni potencial, povezan z bazalnim gibanjem odprtega polja (r = 0.56, p = 0.045), in (C) teži k pozitivnemu razmerju s povečanjem telesne mase, ki jo povzroči prehrana z visoko vsebnostjo maščob (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 miši).

(D) Reprezentativna D2R avtoradiografija pri miših z nepoškodovanimi D2R (zgoraj) in iMSN-Drd2-KO miši (spodaj).

(E in F) (E) iMSN-Drd2-KO miši so zmanjšale telesno aktivnost na odprtem terenu (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) in (F) na kolesih, ki tečejo v domači kletki (p = 0.01, n = 5–19 miši / skupina).

(G) iMSN-Drd2-KO miši in Drd2-spremenjeni nadomestki steljev so na dieti z veliko maščob pridobili podobne količine (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6–10 miši / skupina).

(H – J) (H) Med iMSN-D0.60R-KO ni bilo bistvene razlike v normaliziranem vnosu energije (p = 0.47), (I) porabi energije (p = 0.17) ali (J) RER (p = 2) kontrola miši in legla.

Statistična analiza. (B in C) Linearna regresija; (E, F in H – J) parni študentov test; (G) dvosmerni ponovljeni ukrepi ANOVA, ^*p <0.05.

Možnosti slik

Za nadaljnje raziskovanje razmerja med že obstoječimi razlikami v stopnji aktivnosti in povečanjem telesne mase smo izkoristili genetski model miške s ciljanim izbrisom Drd2 gen iz iMSN (iMSN-Drd2-KO), vendar ohranjen izraz v drugih vrstah celic ( Dobbs et al., 2016 in Lemos in sod., 2016). Kot smo že poročali, je iMSN-Drd2-KO miši so se premaknile manj kot kontrole legla na odprtem polju (p = 0.02; Slika 5E) in na tekalnih kolesih v domači kletki (p = 0.01; Slika 5F). V skladu z zgornjimi poskusi, iMSN-Drd2-KO miši, ki so postale na dieti z visoko vsebnostjo maščob (p = 0.23; Slika 5G). Da bi podrobneje preučili njihovo porabo energije, smo izvedli poskuse s posredno kalorimetrijo in primerjali iMSN-Drd2-KO miši do kontrolnikov legla. Nismo zaznali pomembnih razlik v vnosu energije (p = 0.60), porabi energije (p = 0.47) ali razmerju izmenjave dihal (RER) (razmerje CO₂ proizvodnja v O₂ poraba [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) med mišmi iMSN-Drd2-KO in njihovimi kontrolniki za smeti, kar kaže, da zmanjšanje gibanja miši IMSN-Drd2-KO ni povzročilo sprememb pri izkoriščanju energije (Številke 5H – 5J). Nazadnje smo raziskali, v kolikšni meri lahko manjša zmanjšanja progastega D2R (kot so bila opažena pri naših debelih miših) uravnavajo gibanje in povečanje telesne mase. Da bi to naredili, smo uporabili miško, ki ima za posledico zmanjšanje 30% –40% Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos in sod., 2016). Te miši so pokazale tudi zmanjšano gibanje, kar dokazuje, da delni knockdown D2R zadostuje za motorične primanjkljaje (p = 0.04; Slika S5A). Podobno kot miši iMSN-Drd2-KO miši iMSN-Drd2-het niso bile bolj dovzetne za povečanje telesne mase zaradi prehrane z visoko vsebnostjo maščob (p = 0.89; Slika S5B). Zaključujemo, da spremembe v strijnem D2R zadostujejo za spremembo gibanja, ne pa tudi kaloričnega ravnovesja ali telesne teže pri miših.

Razprava

Debelost je povezana s telesno nedejavnostjo, za katero se pogosto domneva, da prispeva k povečanju telesne teže. Poleg tega je hipotetizirano, da povečana prizadetost prispeva k nizki ravni aktivnosti pri osebah z debelostjo (Ekkekakis in Lind, 2006 in Westerterp, 1999), čeprav je to idejo težko neposredno preizkusiti. Zanimivo je, da ljudje, ki shujšajo bodisi s prehrano (de Boer et al., 1986, de Groot in sod., 1989, Martin in sod., 2007 in Redman in sod., 2009) ali bariatrična kirurgija (Berglind in sod., 2015, Berglind in sod., 2016, Bond in sod., 2010 in Ramirez-Marrero et al., 2014) ne povečujejo stopnje svoje dejavnosti in trdijo, da teža prizadetosti povzroča njihovo nedejavnost. Tu smo raziskali hipotezo, da debelost, ki jo povzroča prehrana, povzroči telesno neaktivnost zaradi pomanjkanja strijatalnega prenosa DA. V skladu s prejšnjim delom smo ugotovili, da kronična dieta z veliko maščob zmanjšuje strijatalno vezavo D2R (Hajnal idr., 2008, Huang in sod., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 in van de Giessen et al., 2013). Opazili smo tudi primanjkljaj motoričnega odstranjevanja strijatalnih nevronov pri debelih miših. Zaviranje iMSN-jev z G_i-povezana DREADD rešena aktivnost pri debelih miših, s čimer je dokazano, da se miši, ki imajo prekomerno prizadetost, lahko normalno gibljejo, ko se obnovi bazalni ganglij.. Vendar presenetljivo, da niti bazalne meritve D2R niti telesna aktivnost niso bile povezane s povečanjem telesne mase, kar smo opazili v več poskusih. To je v nasprotju s študijo na podganah, ki lahko odraža vrste ali eksperimentalne razlike (Michaelides et al., 2012). Zaključujemo, da je zmanjšanje D2Rs in kasnejša telesna neaktivnost posledica debelosti, vendar nista nujno vzročno povezana z nadaljnjim povečanjem telesne mase pri miših.

Povezava med spremenjeno D2R signalizacijo in debelostjo je bila najprej ugotovljena pri ljudeh, na začetku pa so jo posneli drugi (de Weijer idr., 2011, Kessler in sod., 2014, Volkow in sod., 2008 in Wang idr., 2001). Vendar je v zadnjem delu ta ugotovitev postavila pod vprašaj (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn in sod., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson in sod., 2015, Karlsson in sod., 2016, Steele et al., 2010 in Tuominen et al., 2015). Čeprav so potrebne dodatne raziskave, da bi razumeli odstopanja med kliničnimi študijami, lahko odražajo zapletenosti kliničnih študij in slikanja s PET. Na primer, rakloprid, radio ligand, uporabljen v številnih raziskavah, lahko izpodrine endogeni DA, zato lahko na vezavo vplivajo razlike v bazalnem tonu DA (Horstmann in sod., 2015). Poleg tega je razmerje med stopnjami D2R in debelostjo lahko nelinearno, tako da se spremembe pri D2R lahko pojavijo drugače pri bolnikih z različnimi stopnjami debelosti (Horstmann in sod., 2015). Nazadnje, dejavniki, kot je trajanje spanja (Wiers et al., 2016) in vnos kofeina (Volkow in sod., 2015) lahko vplivajo tudi na vezavo D2R in v večini kliničnih študij niso poročani ali nadzorovani. Te vire variacije je mogoče omiliti v študijah na živalih, ki slikajo konsistentno sliko zmanjšanja mRNA D2R (Mathes in sod., 2010 in Zhang in sod., 2015), beljakovine (Adams et al., 2015 in Johnson in Kenny, 2010) in vezavo receptorjev (Hajnal idr., 2008, Huang in sod., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 in van de Giessen et al., 2013) pri debelih glodavcih. Naše delo razširja to literaturo s poročanjem, da ostali vidiki signalizacije DA ostanejo pri debelih miših nespremenjeni, tudi tisti z zmanjšanjem D2R. Poleg tega glede na opaženo zmanjšanje vezave D2R na ³H-spiperon, vendar brez sprememb celotnega proteina D2R oz Drd2 mRNA, verjamemo, da lahko spremembe D2R vključujejo post-translacijske spremembe, kot je internalizacija receptorjev. Čeprav naši podatki kažejo, da zmanjšana vezava D2R zadostuje za zmanjšanje telesne aktivnosti pri debelosti, na fizično aktivnost vplivajo številni dejavniki, vključno z genetiko in okoljem ( Bauman in sod., 2012). Verjamemo, da je malo verjetno, da so D2R edina nevrološka sprememba, povezana s telesno nedejavnostjo pri debelosti. Na primer, spremembe v obtočnih hormonih, kot so grelin, leptin in inzulin, delujejo na dopaminergične nevrone in lahko vplivajo na aktivnost (Murray et al., 2014). Nazadnje, čeprav nismo opazili sprememb v D1R, ne moremo izključiti sprememb v nevronskih izstrelitvah nevronov z direktno potjo, ki lahko vplivajo tudi na telesno aktivnost.

Ni jasno, ali nihanje razpoložljivosti D2R predpostavlja, da posamezniki pridobijo težo. Ljudje s Drd2 Alel Taq1A je zmanjšal razpoložljivost D2R in povečal tveganje za debelost ( Blum in sod., 1996, Carpenter et al., 2013, Noble in sod., 1991, Stice et al., 2008 in Thompson et al., 1997). Poleg tega so miši z globalnim izbrisom D2R lažje pridobivale težo na dieti z veliko maščobami, ki so jo pripisali telesni neaktivnosti (Beeler in sod., 2015). V nasprotju s tem so posamezne variacije (naravne ali gensko povzročene) strijatalne D2R korelirane s stopnjami aktivnosti v naši raziskavi, vendar niso povezane s povečanjem telesne mase. Pomembno razliko v naši raziskavi je bilo, da je naš genetski model odstranjeval D2R izključno iz iMSN. Poleg tega so natančne meritve vnosa hrane in porabe energije pokazale, da manipulacija z D2R na teh nevronih ne spremeni energijskega ravnovesja. Kot take, študije, ki dokazujejo povezavo med globalno funkcijo D2R in energijskim ravnovesjem, lahko opazujejo učinke D2R na druge tipe celic. Naši poskusi podpirajo sklep, da je telesna neaktivnost posledica debelosti, vendar sama po sebi ne zadostuje za spremembo teže.

Kljub vse večjim dokazom, da je telesna aktivnost povezana z izboljšanjem zdravja srca in ožilja ter zmanjšanim tveganjem za številne druge kronične bolezni, telesna aktivnost ostaja nizka pri osebah z debelostjo (Ekkekakis et al., 2016). Pomanjkanje učinkovitih ukrepov za povečanje ravni telesne aktivnosti se kaže v pomanjkljivem razumevanju celičnih in molekularnih mehanizmov, na katerih temelji telesna neaktivnost pri osebah z debelostjo. Tu povezujemo telesno nedejavnost s spremembami delovanja bazalnih ganglijev, kar daje biološko razlago za pomanjkanje telesne aktivnosti pri osebah z debelostjo.

Eksperimentalni postopki

Predmeti in diete

V vseh študijah so miši individualno nastanili v standardnih pogojih (12-urni cikel svetloba / tema, 21–22 ° C), z ad libitum dostopom do hrane in vode. Mišem je bila zagotovljena bodisi standardna prehrana s čaji (5001 dieta za glodalce; 3.00 kcal / g z 29% energije, pridobljene iz beljakovin, 13% iz maščob in 56% iz ogljikovih hidratov; LabDiet) ali z visoko vsebnostjo maščob (D12492; 5.24 kcal / g z 20% energije, pridobljene iz beljakovin, 60% iz maščob in 20% iz ogljikovih hidratov; raziskovalne diete). Vsi postopki so bili izvedeni v skladu s smernicami Odbora za oskrbo in uporabo živali Nacionalnega inštituta za diabetes in prebavne in ledvične bolezni.

Transgeni pogojni knockout iMSN-Drd2-KO miši so bile ustvarjene s križanjem miši, ki je izražal Cre, ki ga poganjajo regulativni elementi gena za adenozin 2A receptor (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) z miši, ki so pogojene Drd2 ničelni aleli B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello et al., 2011).

Izračuni telesne sestave in porabe energije

Sestavo telesa smo merili vsak drugi teden z uporabo ¹H-NMR spektroskopija (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Poraba energije je bila določena z izračunom energetske bilance (Guo et al., 2009 in Ravussin in sod., 2013):

Poraba energije = Metabolizableenergyintake- (Δfatmass + Δfat-freemass).

Vklopite MathJax

Dejavnost na prostem

Preskusi na prostem so bili izvedeni v kletkah PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT), za sledenje miši pa je bila uporabljena programska oprema za video analizo EthoVision (različica 11; Noldus IT).

Tečaj domačega kletka

Tek kolesa smo izmerili tako, da smo nizkoprofilna brezžična tekaška kolesa (Med Associates) v domače kletke miši vnašali 72 ur vsake 3 tedne (eksperimenti z debelostjo zaradi prehrane) ali neprekinjeno (iMSN-Drd2-KO poskusi).

Krvni ukrepi

Krvo iz očesnih žil z žrtvovanih živali smo uporabili za analizo serumskih presnovkov in hormonov po hitrem naporu 4.

Avtoradiografija receptorjev za dopamin

Desne hemisekcije so bile kriosekcirane na ravni striat (-0.22, 0.14, 0.62 in 1.18 mm od bregme, ki zajema celoten obseg striatuma) na 12-milimetrske odseke. Diapozitivi so bili odtajani in predhodno inkubirani v testnem pufru (20 mM HEPES, 154 mM NaCl in 0.1% goveji serumski albumin [BSA]; pH 7.4) 20 minut pri 37 ° C. Vezava D1R je bila ocenjena z inkubacijo diapozitivov v testnem pufru, ki je vseboval 1.5 nM s tritijem označenega SCH-23390 (Perkin-Elmer) in 100 nM ketanserina 60 minut pri 37 ° C. Vezava D2R je bila ocenjena z inkubacijo diapozitivov s 600 pM s tritijem označenega spiperona (Perkin-Elmer) in 100 nM ketanserina 100 minut pri 37 ° C. Po inkubaciji z ustreznim radioligandom smo stekla dvakrat izpirali po 10 minut pri 4 ° C v puferju za izpiranje (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl) in nato potopili v vodo (0 ° C) in pustili, da se sušijo čez noč. Diapozitivi so bili nato izpostavljeni fosfornim slikalnim ploščam 7 (vezava D1R) ali 11 dni (vezava D2R) in razvite z uporabo fosfoimagerja (Cyclone; Perkin-Elmer). Za analizo so bila s pomočjo programske opreme za analizo slik Optiquant (Perkin-Elmer) opisana in analizirana interesna področja.

Western Blotting

Western blot inkubirali z mišjim protitelesom proti D2DR (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) ali mišjim protitelesom proti GAPDH (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) in po tem s kozjim protistomiškim IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Signal za hemiluminiscenco je bil ustvarjen z uporabo izboljšanih hemiluminiscenčnih zahodnih blot-reagentov za odkrivanje (Bio-Rad) in vizualiziran s sistemom slikanja Chemidoc (Bio-Rad).

In Situ hibridizacija

Za in situ hibridizacijo (Advanced Cell Diagnostics) smo uporabili komplet za multipleksni fluorescenčni test RNAscope. Na kratko so bili odseki, določeni s formalinom, dehidrirani v etanolu, čemur je sledila izpostavljenost proteazi. Odseke smo nato hibridizirali z oligonukleotidnimi sondami RNAscope proti Drd2. Po hibridizaciji sonde so diapozitive inkubirali z ojačevalnikom signala po protokolih RNAscope. Diapozitivi so bili nato oprani s pufrom za pranje RNAskopa. Nazadnje so bili diapozitivi nameščeni z DAPI kontrastainom.

Visokozmogljiva tekočinska kromatografija z elektrokemijskim zaznavanjem

Leve hemisekcije smo obdelali za odkrivanje DA z uporabo visokozmogljive tekočinske kromatografije z reverzno fazo z elektrokemijskim odkrivanjem (HPLC-EC), kot je opisano prej (Kilpatrick et al., 1986).

Imunohistokemija tirozin hidroksilaze

Drsno nameščeni odseki so bili fiksirani v 10% nevtralnem puferiranem formalinu, sprani v 0.1 M TBS (pH 7.5) in inkubirani v primarni raztopini protiteles, ki je vsebovala 3% normalnega oslovskega seruma, 0.3% Triton X-100 in protitelesa kunčjega anti-tirozin hidroksilaze (1: 1,000; Millipore; MAB152) čez noč pri 23 ° C. Naslednji dan so tkivne odseke sprali v TBS in inkubirali v sekundarni raztopini protiteles, ki je vsebovala 3% normalnega oslovskega seruma, 0.3% Triton X-100 in kozjega zajca, konjugiranega z Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Za vsako miško smo analizirali dva striatna odseka, razen štirih miši (dve HFD, dve Chow), kjer je bil analiziran le en odsek zaradi slabe kakovosti tkiva ali slike.

Mikro PET

Mišicam smo injicirali ¹⁸F-fallypride s specifično aktivnostjo 2.5 ± 0.34 mCi / nmol v količini 130 μL skozi repno veno v anesteziji z izofluranom. Skeniranje mikro-PET je potekalo 2 uri, med tem pa je bilo za analizo pridobljenih 25 sličic. Krivulje časovne aktivnosti za ¹⁸F-fallypride v zanimivih regijah (ROI) je bil pridobljen s programsko opremo AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) in kinetični parametri so bili prilagojeni modelu s štirimi predelki z uporabo prilagojene skripte MATLAB (z možganom, ki se uporablja kot referenčno tkivo) za določitev potenciala vezave D2R (Lammertsma in Hume, 1996).

In Vivo Elektrofiziologija

Posnetki so bili narejeni iz elektrode, ki je vsebovala 32 volframovih volframovih mikroskopov (premera 35 mm), enostransko vgrajenih v dorsomedialni striatum (sprednji / zadnji [A / P]: +0.8; medialni / bočni [M / L]: +1.5 ; hrbtni / trebušni [D / V]: -2.6 mm na bregmo) ​​in obdelani s komercialno programsko opremo (razvrščevalnik brez povezave in Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaksično vbrizgavanje virusnega vektorja

Miši smo na kratko anestezirali zaradi izpostavljenosti izofluranu. Po globoki anesteziji je bil narejen en sam rez vzdolž srednje črte, lobanja je bila izpostavljena in narejena je bila dvostranska kraniotomija (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm na bregmo). Virusni vektor, ki vsebuje zaviralni KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL), je bil dvostransko injiciran v dorsomedialni striatum (D / V, -2.8 mm od vrha lobanje) in dovoljen ekspresijo za 9 tednov pred eksperimentiranjem.

Mikrodijaliza in analiza dopamina brez fluksa

Meritve bazalnega zunajceličnega DA, DOPAC in HVA v hrbtnem striatumu miši smo izvedli s pristopom mikrodialize brez neto pretoka. Enostranske 2-milimetrske sonde (18-kDa prekinitev membrane) so bile stereotaksično implantirane 1 teden po implantaciji kanile z neprekinjeno perfuzijo umetne cerebrospinalne tekočine (aCSF) pri 1 μL / min 4 ure pred odvzemom vzorca (glej Dodatni eksperimentalni postopki). Eksperiment brez neto pretoka za merjenje ravni zunajcelične DA je bil izveden z naključnim perfuziranjem šestih različnih koncentracij DA (0, 2.5, 5, 10, 20 in 40 nM) v aCSF skozi dializno sondo. Vsako koncentracijo DA smo perfuzirali 30 minut, nato pa 2 × 10-minutne vzorce, zbrane v 2.5 μL 100 mM HCl plus 1 mM EDTA, da smo preprečili razgradnjo kateholamina in zamrznili pri -80 ° C. Za nevrokemijske analize je bil uporabljen izokratični HPLC sistem, povezan z amperometrično detekcijo (HPLC-EC; BASi LC-4C). V analizo so bile vključene samo miši z ustrezno namestitvijo sonde (Slika S3E).

Statistika

Statistična analiza je bila izvedena z uporabo GraphPad Prism (različica 6.07; programska oprema GraphPad). Če ni navedeno, so bili uporabljeni dvostranski študentovi t testi. V nasprotnem primeru so bili uporabljeni dvostranski parni t-testi, enosmerni ANOVA s ponavljajočimi se meritvami ali dvosmerni ANOVA z večkratnimi meritvami, kot je navedeno. ANOVA so sledili t testi za post hoc primerjave. Rezultati so se šteli za pomembne pri alfi p <0.05 ali pri alfi, določeni z Bejamini-Hochbergovim popravkom stopnje lažnega odkrivanja (FDR), kjer je bilo to primerno.

Prispevki avtorjev

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH in AVK so zasnovali eksperimente. DMF, KD, TJO, MS in AVK so izvedli in analizirali vedenjske poskuse. IP je izvedel eksperimente z zahodnim brisanjem. DMF in AVK sta izvedla in analizirala elektrofiziološke podatke in vivo. DMF, J.-SL, JG in AVK so izvedli in analizirali poskuse mikro-PET. DMF, KD, TJO in AVK so napisali rokopis. Vsi avtorji so razpravljali o rezultatih in komentirali rokopis.

Priznanja

To delo je podprl Intramuralni raziskovalni program NIH, Nacionalni inštitut za diabetes in prebavne in ledvične bolezni (NIDDK). Radi bi se zahvalili Mouse Metabolism Core na NIDDK za oceno serumskih presnovkov in hormonov, Andresu Buonannu z njegovo pomočjo pri oblikovanju eksperimentov z mikrodijalizo na dopaminu ter dr. Judith Walters, dr. Kristin Dupre in dr. Claire Delaville za pomoč pri HPLC analiza vsebnosti tkiva dopamina. Prav tako bi se radi zahvalili dr. Scottu Youngu za uporabo njegove laboratorijske opreme in pomoč pri zavezujočih študijah. Hvala tudi članom laboratorija AVK, Marcu Reitmanu in Nicku Rybi za prispevek o eksperimentalnem oblikovanju in natančnem branju rokopisa.

Dodatne informacije

Dokument S1. Dodatni eksperimentalni postopki in številke S1 – S5.

Pomoč pri datotekah PDF

možnosti

Dokument S2. Člen in dodatne informacije.

Pomoč pri datotekah PDF

možnosti

Reference

1.      

• Adams et al., 2015
• WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
• Dolgoročno uživanje diete z visoko vsebnostjo maščob pri podganah zmanjšuje nadzor impulza in ventralno strijatalno D2 receptorsko signalizacijo - dva označevalca ranljivosti zasvojenosti
• EUR. J. Neurosci., 42 (2015), str. 3095-3104
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (5)

2.      

• Alexander in Crutcher, 1990
• GE Aleksander, dr. Drobnjak
• Funkcionalna arhitektura vezja bazalnih ganglijev: nevronske podlage vzporedne obdelave
• Trendi Neurosci., 13 (1990), str. 266 – 271
• Člen

|

 PDF (809 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (2478)

3.      

• Bauman in sod., 2012
• AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, delovna skupina za fizične aktivnosti serije Lancet
• Korelati telesne aktivnosti: zakaj so nekateri fizično aktivni, drugi pa ne?
• Lancet, 380 (2012), str. 258 – 271
• Člen

|

 PDF (253 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (578)

4.      

• Beeler in sod., 2015
• JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
• D2 receptor z nizkim dopaminom povečuje ranljivost za debelost z zmanjšano telesno aktivnostjo in ne povečano apetitno motivacijo
• Biol. Psihiatrija, 79 (2015), str. 887 – 897
•  

5.      

• Bello et al., 2011
• EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
• Preobčutljivost za kokain in večja motivacija za nagrado pri miših, ki jim primanjkuje autoreceptorjev dopamina D2
• Nat. Neurosci., 14 (2011), str. 1033 – 1038
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (121)

6.      

• Berglind in sod., 2015
• D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
• Vzdolžna ocena telesne aktivnosti pri ženskah, ki preidejo Roux-en-Y želodca
• Obes. Surg., 25 (2015), strani 119 – 125
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (7)

7.      

• Berglind in sod., 2016
• D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
• Merjenje pospeška v primerjavi s stopnjo telesne aktivnosti, ki so jo sami poročali, in sedečim vedenjem pri ženskah pred in 9 mesecev po želodčnem bypassu
• Obes. Surg., 26 (2016), strani 1463 – 1470
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

8.      

• Blum in sod., 1996
• K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
• Povečana razširjenost alela Taq I A1 gena za dopaminski receptor (DRD2) pri debelosti z motnjo uporabe komorbidne snovi: predhodno poročilo
• Farmakogenetika, 6 (1996), str. 297 – 305
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (101)

9.      

• Blum in sod., 2011
• K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
• Napaminergična aktivacija nagradne urejenosti uravnava hrano in zdravila
• Curr Pharm. Des., 17 (2011), str. 1158 – 1167
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (41)

10.   

• Bond in sod., 2010
• DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
• Spremembe predoperativne telesne aktivnosti pri bolnikih z bariatrično operacijo: samoporočanje v primerjavi z objektivnimi ukrepi
• Debelost (Srebrna pomlad), 18 (2010), strani 2395 – 2397
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (65)

11.   

• Brownson in sod., 2005
• RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
• Zmanjševanje stopnje telesne aktivnosti v ZDA: kaj prispeva?
• Annu Rev. Public Health, 26 (2005), str. 421 – 443
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (438)

12.   

• Caravaggio et al., 2015
• F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
• Ventralna striatumska vezava agonista receptorja D2 / 3 za dopamin, ne pa antagonista, napoveduje normalen indeks telesne mase
• Biol. Psihiatrija, 77 (2015), str. 196 – 202
• Člen

|

 PDF (424 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (12)

13.   

• Carlin et al., 2013
• J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
• Odprava disfunkcije dopaminskega sistema kot odziv na dieto z veliko maščobami
• Debelost (Srebrna pomlad), 21 (2013), strani 2513 – 2521
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (12)

14.   

• Carpenter et al., 2013
• CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
• Povezava genov receptorjev za dopamin D2 in leptinskih receptorjev s klinično hudo debelostjo
• Debelost (Srebrna pomlad), 21 (2013), str. E467 – E473
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (18)

15.   

• Constantinescu in sod., 2011
• CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
• Strijalno in ekstrastriatalno mikroPET slikanje D2 / D3 receptorjev dopamina v možganih podgan z [¹⁸F] fallypride in [¹⁸F] desmetoksifalprid
• Synapse, 65 (2011), str. 778 – 787
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (18)

16.   

• Cosgrove et al., 2015
• KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
• Nasprotni odnosi BMI z veznim potencialom BOLD in dopaminskih D2 / 3 v dorzalnem striatumu
• Synapse, 69 (2015), str. 195 – 202
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (13)

17.   

• Cui et al., 2013
• G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
• Sočasna aktivacija strijatalnih neposrednih in posrednih poti med sprožitvijo akcije
• Narava, 494 (2013), str. 238 – 242
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (237)

18.   

• Davis et al., 2008
• JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
• Izpostavljenost povišani ravni prehranske maščobe zmanjšuje nagrajevanje psihostimulantov in promet mesolimbičnega dopamina pri podganah
• Behav. Neurosci., 122 (2008), str. 1257 – 1263
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (149)

19.   

• de Boer et al., 1986
• JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
• Prilagoditev energetske presnove žensk s prekomerno telesno težo na vnos z nizko porabo energije, preučevali so s kalorimetri za celo telo
• Am. J. Clin. Nutr., 44 (1986), str. 585 – 595
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (57)

20.   

• de Groot in sod., 1989
• LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
• Prilagoditev energijskega metabolizma prekomerne teže žensk izmeničnemu in neprekinjenemu nizkemu vnosu energije
• Am. J. Clin. Nutr., 50 (1989), str. 1314 – 1323
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (18)

1.      

• de Rezende et al., 2014
• LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
• Sedentarno vedenje in rezultati zdravja pri starejših odraslih: sistematičen pregled
• BMC javno zdravje, 14 (2014), str. 333
•  

2.      

• de Weijer idr., 2011
• BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
• Razpoložljivost D2 / 3 receptorjev nižje striatalne dopamina pri debelih v primerjavi z osebami, ki niso debele
• EJNMMI Res., 1 (2011), str. 37
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (41)

3.      

• DeLong, 1990
• MR DeLong
• Primarni modeli gibalnih motenj bazalnega ganglijskega izvora
• Trendi Neurosci., 13 (1990), str. 281 – 285
• Člen

|

 PDF (711 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (2315)

4.      

• Dobbs et al., 2016
• LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
• Dopaminska regulacija bočne inhibicije med striatalnimi nevroni povzroča spodbujevalno delovanje kokaina
• Nevron, 90 (2016), str. 1100 – 1113
• Člen

|

 PDF (3707 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

5.      

• Dunn in sod., 2012
• JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
• Povezava potenciala vezave 2 receptorja dopamina z nevroendokrinimi hormoni na tešče in občutljivost na inzulin pri človeški debelosti
• Nega sladkorne bolezni, 35 (2012), str. 1105 – 1111
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (48)

6.      

• Ekkekakis in Lind, 2006
• P. Ekkekakis, E. Lind
• V primeru, da imate prekomerno telesno težo, se vadba ne počuti enako: vpliv samoizbrane in vsiljene intenzivnosti na afekt in napor
• Int. J. Obes., 30 (2006), str. 652 – 660
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (170)

7.      

• Ekkekakis et al., 2016
• P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
• Skrivnostni primer smernice za javno zdravje, ki je (skoraj) v celoti prezrt: zahteva razpravo o vzrokih za skrajno izogibanje telesni dejavnosti pri debelosti
• Obes. Rev., 17 (2016), str. 313 – 329
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

8.      

• Franklin in Paxinos, 1997
• KBJ Franklin, G. Paxinos
• Mišji možgani v stereotaksičnih koordinatah
• Akademski tisk (1997)
•  

9.      

• Gerfen in sod., 1990
• CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
• D1 in D2 dopaminski receptor regulirani izražanje genov striatonigral in striatopallidnih nevronov
• Znanost, 250 (1990), str. 1429 – 1432
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (1918)

10.   

• Guo et al., 2009
• J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, dvorana KD
• Trdovratna debelost, ki je povzročena pri moških miših C57BL / 6, ki so posledica začasne prehrane z debelostjo
• PLoS One, 4 (2009), str. e5370
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (47)

11.   

• Guo et al., 2014
• J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
• Striatalni dopaminski D2 podobni receptorski korelacijski vzorci s človeško debelostjo in oportunističnim prehranjevalnim vedenjem
• Mol. Psihiatrija, 19 (2014), str. 1078 – 1084
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (37)

12.   

• Hajnal idr., 2008
• A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
• Spremenjena funkcija dopaminskih receptorjev D2 in vezava pri debelih podganah OLETF
• Možgani Res. Bull., 75 (2008), str. 70 – 76
• Člen

|

 PDF (311 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (24)

13.   

• Hornykiewicz, 2010
• O. Hornykiewicz
• Kratka zgodovina levodope
• J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), str. S249 – S252
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (40)

14.   

• Horstmann in sod., 2015
• A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
• Argument za nelinearno razmerje med resnostjo človeške debelosti in dopaminergičnim tonom
• Obes. Rev., 16 (2015), str. 821 – 830
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (12)

15.   

• Huang in sod., 2006
• XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
• Gostota vezave transporterja dopamina in receptorja D2 pri miših, nagnjenih ali odpornih na kronično debelost, ki jo povzroča dieta z veliko maščobo
• Behav. Brain Res., 175 (2006), str. 415 – 419
• Člen

|

 PDF (254 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (73)

16.   

• Johnson in Kenny, 2010
• PM Johnson, PJ Kenny
• Receptorji dopamina D2 v odvisnosti od disfunkcije nagrajevanja in kompulzivnega prehranjevanja pri debelih podganah
• Nat. Neurosci., 13 (2010), str. 635 – 641
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (549)

17.   

• Karlsson in sod., 2015
• HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Debelost je povezana z zmanjšano razpoložljivostjo μ-opioidnih, vendar nespremenjenih dopaminskih receptorjev D2 v možganih
• J. Neurosci., 35 (2015), str. 3959–3965
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (29)

18.   

• Karlsson in sod., 2016
• HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Izguba teže po bariatrični operaciji normalizira možganske opioidne receptorje pri morbidni debelosti
• Mol. Psihiatrija, 21 (2016), str. 1057 – 1062
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (3)

19.   

• Kenny, 2011
• PJ Kenny
• Mehanizmi za nagrajevanje pri debelosti: nova spoznanja in prihodnje usmeritve
• Nevron, 69 (2011), str. 664 – 679
• Člen

|

 PDF (798 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (220)

20.   

• Kessler in sod., 2014
• RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
• Spremembe v sproščanju dopamina in ravni dopamina D2 / 3 receptorjev z razvojem blage debelosti
• Synapse, 68 (2014), str. 317 – 320
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (18)

1.      

• Kilpatrick et al., 1986
• IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
• Polavtomatska metoda analize kateholaminov, indoleaminov in nekaterih vidnih metabolitov v mikroskopskih območjih živčnega sistema: izokratska tehnika HPLC, ki uporablja kulometrično odkrivanje in minimalno pripravo vzorcev
• J. Neurochem., 46 (1986), str. 1865–1876
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (167)

2.      

• Kravitz et al., 2010
• AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
• Uravnavanje motoričnega vedenja parkinsonov z optogenetskim nadzorom vezja bazalnih ganglijev
• Narava, 466 (2010), str. 622 – 626
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (591)

3.      

• Lammertsma in Hume, 1996
• AA Lammertsma, SP Hume
• Poenostavljeni model referenčnega tkiva za študije PET receptorjev
• Neuroimage, 4 (1996), str. 153 – 158
• Člen

|

 PDF (79 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (1170)

4.      

• Le Moine in Bloch, 1995
• C. Le Moine, B. Bloch
• Ekspresija gena receptorjev D1 in D2 v striatumu podgane: občutljive sonde cRNA kažejo izrazito segregacijo D1 in D2 mRNA v različnih populacijah nevronov dorzalnega in ventralnega striatuma
• J. Comp. Neurol., 355 (1995), str. 418–426
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (382)

5.      

• Lemos in sod., 2016
• JC Lemos, DM Friend, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
• Izboljšana GABA prenašanje poganja bradikinezijo po izgubi dopaminskih receptorjev D2
• Nevron, 90 (2016), str. 824 – 838
• Člen

|

 PDF (3728 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

6.      

• Levey et al., 1993
• AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
• Lokalizacija D1 in D2 receptorjev za dopamin v možganih s podtipi specifičnih protiteles
• Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA, 90 (1993), str. 8861 – 8865
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (410)

7.      

• Martin in sod., 2007
• CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
• Vpliv omejitve kalorij na hitrost presnove in spontano telesno aktivnost
• Debelost (Srebrna pomlad), 15 (2007), strani 2964 – 2973
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (99)

8.      

• Mathes in sod., 2010
• WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
• Dopaminergična disregulacija pri miših, selektivno vzrejenih zaradi prekomerne telesne aktivnosti ali debelosti
• Behav. Brain Res., 210 (2010), str. 155 – 163
• Člen

|

 PDF (510 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (48)

9.      

• Michaelides et al., 2012
• M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
• PET slikanje napoveduje telesno težo in prednost kokainu v prihodnosti
• Neuroimage, 59 (2012), str. 1508 – 1513
• Člen

|

 PDF (765 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (24)

10.   

• Murray et al., 2014
• S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
• Hormonski in nevronski mehanizmi nagrajevanja s hrano, prehranjevalnega vedenja in debelosti
• Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), str. 540 – 552
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (36)

11.   

• Narayanaswami et al., 2013
• V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
• Prekomerna debelost, ki jo povzroča dieta: delovanje dopamina, impulzivnost in motivacija
• Int. J. Obes., 37 (2013), str. 1095 – 1103
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (26)

12.   

• Noble in sod., 1991
• EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
• Alelna povezava gena za dopaminski receptor D2 z značilnostmi vezave na receptorje pri alkoholizmu
• Arch. Psihiatrija, 48 (1991), str. 648 – 654
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (470)

13.   

• Ramirez-Marrero et al., 2014
• FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
• Samoprijavljena in objektivna telesna aktivnost pri postgastričnem bypass operaciji, pri debelih in vitkih odraslih: povezava s telesno sestavo in kardiorespiratorno kondicijo
• J. Phys. Zakon. Zdravje, 11 (2014), str. 145–151
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (3)

14.   

• Ravussin in sod., 2013
• Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
• Ocenjevanje porabe energije pri miših s tehniko energetske bilance
• Int. J. Obes., 37 (2013), str. 399 – 403
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (15)

15.   

• Redman in sod., 2009
• LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE Team
• Presnovna in vedenjska kompenzacija kot odziv na omejitev kalorij: posledice za vzdrževanje izgube teže
• PLoS One, 4 (2009), str. e4377
•  

16.   

• Sharma in sod., 2015
• S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
• Vadba in srce: dobro, slabo in grdo
• EUR. Heart J., 36 (2015), str 1445 – 1453
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (21)

17.   

• Steele et al., 2010
• KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
• Spremembe centralnih dopaminskih receptorjev pred in po operaciji obvodov želodca
• Obes. Surg., 20 (2010), strani 369 – 374
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (85)

18.   

• Stice et al., 2008
• E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
• Razmerje med debelostjo in okrnjenim strijatalnim odzivom na hrano moderira alel TaqIA A1
• Znanost, 322 (2008), str. 449 – 452
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (412)

19.   

• Thompson et al., 1997
• J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
• D2 receptorski gen za dopamin (DRD2) Taq1 Polimorfizem: zmanjšana vezava receptorja za dopaminski D2 v človeškem striatumu, povezanem z alelom A1
• Farmakogenetika, 7 (1997), str. 479 – 484
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (398)

20.   

• Tuominen et al., 2015
• L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Aberantno delovanje mezolimbičnega dopamina in opiata pri debelosti
• Neuroimage, 122 (2015), str. 80 – 86
• Člen

|

 PDF (623 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

1.      

• van de Giessen et al., 2012
• E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Dietna prosta izbira in brez izbire maščobe z veliko maščobe vplivajo na razpoložljivost receptorjev D2 / 3 strijatalnega dopamina, kalorični vnos in slabost
• Debelost (Srebrna pomlad), 20 (2012), strani 1738 – 1740
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (19)

2.      

• van de Giessen et al., 2013
• E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Visoko razmerje med maščobo in ogljikovimi hidrati, vendar ne skupni vnos energije, povzroči nižjo razpoložljivost receptorjev D2 / 3 v strijcu pri prehrani, ki jo povzroča prehrana
• Int. J. Obes., 37 (2013), str. 754 – 757
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (16)

3.      

• Volkow in Wise, 2005
• ND Volkow, RA Wise
• Kako nam lahko odvisnost od drog pomaga razumeti debelost?
• Nat. Neurosci., 8 (2005), str. 555 – 560
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (584)

4.      

• Volkow in sod., 2008
• ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
• Strialni D2 receptorji z nizkim dopaminom so povezani s prefrontalno presnovo pri debelih osebah: možni dejavniki, ki prispevajo
• Neuroimage, 42 (2008), str. 1537 – 1543
• Člen

|

 PDF (721 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (240)

5.      

• Volkow in sod., 2015
• ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
• Kofein povečuje razpoložljivost receptorjev D2 / D3 v stripah v človeških možganih
• Prevedi Psihiatrija, 5 (2015), str. e549
• CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (4)

6.      

• Vučetić in sod., 2012
• Z. Vučetić, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
• Epigenetska disregulacija dopaminskega sistema pri prehranski debelosti
• J. Neurochem., 120 (2012), str. 891–898
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (53)

7.      

• Wang idr., 2001
• GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
• Možganski dopamin in debelost
• Lancet, 357 (2001), str. 354 – 357
• Člen

|

 PDF (274 K)

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (955)

8.      

• Wang idr., 2014
• GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
• BMI modulira spremembe, povezane s kalorijami, dopamina v akumulaciji zaradi vnosa glukoze
• PLoS One, 9 (2014), str. e101585
• CrossRef

9.      

• Westerterp, 1999
• KR Westerterp
• Debelost in telesna aktivnost
• Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), str. 59 – 64
• Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (60)

10.   

• Wiers et al., 2016
• CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
• Zmanjšano trajanje spanja zmanjša zmanjšanje razpoložljivih receptorjev D2 / D3 pri zlorabah kokaina
• Prevedi Psihiatrija, 6 (2016), str. e752
• CrossRef

11.   

• Zhang in sod., 2015
• C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
• Globoka možganska stimulacija lupine jedra jedra povzroči učinke proti debelosti pri debelih podganah s spremembo nevrotransmisije dopamina
• Neurosci. Lett., 589 (2015), str. 1 – 6
• Člen

|

 PDF (668 K)

|

CrossRef

|

Ogled zapisa v Scopusu

 | 

Navedba člankov (2)

Ustrezni avtor

9

Soavtor prvi

10

Vodilni stik

Objavil Elsevier Inc.

Opomba za uporabnike:
Popravljeni dokazi so članki v tisku, ki vsebujejo popravke avtorjev. Še vedno je treba dodati podrobnosti o zadnji navedki, npr. Številko in / ali številko izdaje, leto izdaje in številke strani, besedilo pa se lahko spremeni pred končno objavo.

Čeprav popravljeni dokazi še nimajo na voljo vseh bibliografskih podrobnosti, jih je mogoče že citirati z letom spletne objave in DOI, kot sledi: avtor (ji), naslov članka, Objava (leto), DOI. Za natančen videz teh elementov, okrajšave imen revij in uporabo ločil si oglejte referenčni slog revije.

Ko je končni članek razvrščen v zvezke / številke publikacije, bo različica članka v tisku odstranjena, končna različica pa bo objavljena v objavljenih zvezkih / izdajah publikacije. Datum, ko je bil članek prvič na voljo na spletu, bo prenesen.