Skupni celični in molekularni mehanizmi pri debelosti in odvisnosti od drog (2011)

Nature Reviews Neuroscience 12, 638-651 (November 2011) | dva: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  O avtorju

Hedonične lastnosti hrane lahko spodbudijo prehranjevalno vedenje tudi, ko so izpolnjene energetske zahteve, kar prispeva k pridobivanju telesne teže in debelosti. Podobno lahko hedonični učinki drog zlorabe motivirajo njihovo prekomerno uživanje, ki se zaključi z zasvojenostjo. Skupni možganski substrati uravnavajo hedonistične lastnosti okusne hrane in odvisnih zdravil. Nedavna poročila kažejo, da prekomerno uživanje hrane ali mamil povzroča podobne nevroadaptivne odzive v vezjih za nagrajevanje možganov. Tukaj pregledamo dokaze, ki kažejo, da lahko debelost in zasvojenost z drogami delita skupne mehanizme na molekularni, celični in sistemski ravni.

Ena od glavnih funkcij možganov v obdobjih negativne energijske uravnoteženosti je ponovna dodelitev vedenjskega učinka za nabavo in uživanje hrane, s čimer se obnavljajo zaloge energije, ki jih porabijo kalorični izdatki. Veliko je znano o hipotalamičnih in hrbtnih možganih, ki nadzirajo homeostazo energije in hormonske regulatorje lakote in sitosti, kot so leptin, grelin (znan tudi kot hormon, ki uravnava apetit) in inzulin, na teh vezjih (Slika 1). Poleg teh sistemov homeostatske energije imajo sistemi nagrajevanja tudi ključno vlogo pri uravnavanju prehranjevanja. Zlasti sistemi za nagrajevanje možganov nadzirajo učenje hedonskih lastnosti hrane, preusmerijo pozornost in trud na pridobitev nagrade za hrano in uravnavajo spodbujevalno vrednost hrane ali okoljskih dražljajev, ki napovedujejo razpoložljivost hrane. Hormonski regulatorji energijske homeostaze lahko delujejo tudi na nagradne vezi v možganih, predvsem na dopaminski sistem mezoakumulacij1, povečati ali zmanjšati spodbujevalno vrednost hrane glede na energetske potrebe. Vendar lahko električna ali kemična stimulacija možganskih področij, ki uravnavajo nagrado s hrano, sproži prenajedanje, podobno prenajedanju, tudi pri nedavno nahranjenih živalih, pri katerih so bili vključeni homeostatski signali sitosti2, 3. To kaže, da je pridobivanje prijetnih učinkov hrane močna motivirajoča sila, ki lahko preglasi homeostatske signale sitosti, in v skladu s tem obroke, ki so sestavljeni iz prijetne hrane, običajno zaužijemo z večjo pogostostjo in večjo velikostjo obrokov kot tisti, ki so sestavljeni iz manj prijetne hrane hrana4. Ker en sam obrok povečane količine lahko sproži povečan vnos hrane v več dneh5, bo takšno hedonsko prenajedanje verjetno pomembno prispevalo k povečanju telesne mase in razvoju debelosti.

Slika 1 | Pregled homeostatskih tokokrogov.

Slika 1: Pregled homeostatskih dovodnih krogov. Žal za to ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike ali za pridobitev besedilnega opisa, se obrnite na npg@nature.coma | S periferije se sproščajo hormonski regulatorji lakote, sitosti in hrepenenja. Sem spadajo leptin in drugi adipokini ter tudi vnetni citokini iz maščobnega tkiva. Iz trebušne slinavke se izločajo inzulin in polipeptid trebušne slinavke (PP). Poleg tega je grelin (znan tudi kot hormon, ki uravnava apetit), peptid trebušne slinavke YY3-36 (PYY3-36), glukagonu podoben peptid 1 (GLP1, produkt cepitve glukagona) in holecistokinin (CCK) se sproščata iz prebavil. Ti hormonski regulatorji energijskega ravnovesja delujejo na mestih možganov na hrbtenici in hipotalamiki, da vplivajo na lakoto in sitosti. b | Hormonski signali iz notranjih organov, ki uravnavajo energijsko ravnovesje, in vnos vagalnega živca, ki je povezan z odvajanjem želodca po zaužitju obroka, spreminjajo nevronsko aktivnost v jedru traktusov solitarius (NTS). NTS prenaša informacije, povezane z energijskim ravnovesjem, na homeostatska napajalna vezja v hipotalamusu. c| V arkuatnem jedru v mediobasalnem hipotalamusu se tako z oreksigenimi signali aktivirajo tako imenovani nevroni prvega reda, ki vsebujejo agouti sorodni peptid (AgRP) in nevropeptid Y (NPY) in zavirajo tako imenovane nevrone drugega reda, ki izražajo melanokortin 4 receptorjem (MC4R), kar na koncu zavira hranjenje. Nasprotno pa anoreksigeni signali aktivirajo nevrone prvega reda, ki vsebujejo kokriin in amfetamin, reguliran transkript (CART) in proopiomelanokortin (POMC), kar spodbuja sproščanje hormona, ki stimulira α-melanocite (αMSH), produkta razgradnje POMC. Posledica tega je aktiviranje MC4R nevronov in zaviranje hranjenja.


Ker običajni možganski krogi uravnavajo hedonske lastnosti prijetne hrane in drog, in ker obstajajo presenetljive fenomenološke podobnosti med prenajedanjem pri debelosti in prekomernim uživanjem drog v odvisnosti, morda ne preseneča, da so te motnje predlagale delitev skupnih osnovnih nevrobioloških mehanizmov1. Kljub temu pa je treba poudariti, da se nenehno razpravlja o zamisli, da bi lahko hrana povzročala zasvojenost v istem smislu kot zloraba drog6, 7. Tu ponujamo pregled možganskih sistemov, ki obdelujejo informacije, povezane z hedonskimi lastnostmi in spodbudno vrednostjo okusne hrane, ter razpravljamo o tem, kako lahko zasvojenost z drogami »ugrabi« te sisteme. Poleg tega izpostavljamo skupne celične in molekularne mehanizme v teh vezjih, ki lahko prispevajo k debelosti in odvisnosti od drog.

Možganski sistemi, ki kodirajo okus hrane

Genetski dejavniki igrajo pomembno vlogo pri urejanju ranljivosti za debelost, stopnje hipoplaznosti pa so se pokazale kot zelo dedna lastnost (Polje 1). V mnogih primerih geni, ki so povezani s prekomerno telesno težo, prispevajo k debelosti s povečanjem naklonjenosti okusni hrani. Znano je, da lahko prijetna hrana, ki je bogata z maščobami in rafiniranimi sladkorji, izzove hiperfagija. Palabilna hrana z veliko maščobami spodbuja večje količine obrokov, manj postprandijalne sitosti in večji vnos kalorij kot diete, ki vsebujejo veliko ogljikovih hidratov, vendar malo maščob8. Zato zaznana okusnost hrane pomembno prispeva k čezmerni porabi in povečanju telesne teže. Pri določanju njegove okusnosti imajo ključne občutljivosti hrane, predvsem njen okus, vonj, tekstura in videz. Senzorične informacije, ki izhajajo iz zaužitja okusne hrane, so vključene v primarni in sekundarni gustatorni kortiks (Slika 2). Kemosenzorni nevroni v ustni votlini, ki sodelujejo v projektu zaznavanja okusov do jedrskega trakta solitarius (NTS) v možganskem deblu9. NTS pa projektira talamsko jedro gustatorja (ventroposteromedial (VPM))10, ki inervira primarno gustatorno skorjo (PGC) v izoli in operkulumu10. Kot pove že ime, je PGC kritično vključen v obdelavo informacij, povezanih z okusom hrane in njenim hedonskim vrednotenjem11. Pripadniki projekta PGC v območje kavudolateralne orbitofrontalne skorje (OFC) so poimenovali sekundarno gustatorno skorjo (SGC). Na okus PGC in SGC se poleg okusa zbližajo tudi drugi načini senzoričnega vnosa, povezani z okusom živil (na primer vonj, pogled in tekstura).10. PGC in SGC projekt na striatum, zlasti nucleus accumbens (NAc), s čimer spremenijo nevronsko aktivnost v krmi povezanih striatohypothalamic in striatopallidalnih vezij1. Na ta strijtalna krmilna vezja vplivajo mezolimbični in nigrostriatalni dopaminergični vnosi1. Znano je, da striatum ureja uživanje tako prijetne hrane kot zlorabe drog1, 12. Kot je podrobno opisano v nadaljevanju, nedavni dokazi kažejo, da tudi druge sestavine možganskega sklopa, ki sodelujejo pri predelavi okusnosti hrane - zlasti NTS, insula in OFC - uravnavajo uživanje drog, ki zasvojijo.

Slika 2 | Nevrocircuitry, ki nadzira uživanje hrane in zdravil.

Slika 2: Nevrocircuitry, ki nadzira uživanje hrane in zdravil. Žal za to ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike ali za pridobitev besedilnega opisa, se obrnite na npg@nature.comOkusnost hrane je povezana z dotikom in temperaturo, predelajo pa jo predvsem mehanoreceptorji v ustni votlini, ki štrlijo v gustatorni talamus. Tekstura prispeva tudi k okusu in lahko igra pomembno vlogo pri odkrivanju vsebnosti maščob v hrani. Okus ima ključno vlogo v okusnosti hrane s hemoreceptorji, ki zaznajo okuse na jeziku, ki štrli v jedro trakta solitarius (NTS). Vonj hrane predelajo skozi vonjalno žarnico (OB) in piriformno skorjo. Videz prijetne hrane obdelamo skozi vizualne kortikse (V1, V2 in V4) in nato skozi notranjo časovno vizualno skorjo (ITVc). Informacije o okusnosti hrane iz teh različnih načinov čutnega vnosa konvergirajo na amigdalo, otoško skorjo in orbitofrontalno skorjo (OFC), od tam pa v krogotoke za hranjenje v striatumu in bočnem hipotalamusu (LH). Senzorične lastnosti zlorabe drog lahko aktivirajo enake možganske sisteme kot okusna hrana. Poleg tega zloraba drog prodre v osrednje živčevje in deluje v teh možganskih sistemih. Navedena so mesta delovanja večine razredov odvisnih zdravil na nevrocircuitory, ki nadzorujejo okusnost hrane (prikazana s črtkanimi puščicami). Poleg tega ima NTS vidno vlogo pri urejanju nagrajevanja z opijati in razvoju odvisnosti.


Nucleus pathus solitarius v nagradi s hrano in zdravili

Nevroni, ki proizvajajo kateholaminske nevrotransmiterje, so glavni razred znotraj NTS, ki sodeluje pri uravnavanju prehranjevanja (Slika 3). NTS sprejema informacije od kemosenzornih nevronov v ustni votlini, ki obdelujejo okus hrane, naraščajoče projekcije pa te informacije prenašajo na talamična mesta možganov. Poleg tega kateholaminski nevroni NTS aktivirajo aferante iz prebavil, ki signalizirajo zaužitje obroka ali želodčno distenzijo in krožijo signale sitosti, kot je holecistinokinin (CCK)13. NTS te visceralne informacije posreduje homeostatskim centrom za hranjenje v hipotalamusu. Podgane ali miši, ki se vzdržujejo na dieti z veliko maščob, ali miši, ki so gensko nagnjene k razvoju debelosti, kažejo zmanjšano odzivnost kateholaminskih nevronov NTS na zaužitje lipidov.14, 15. To kaže, da je hiperfagija, ki je povezana z uživanjem okusne hrane z veliko maščob, lahko povezana s prilagodljivimi odzivi v NTS, kar ima za posledico zmanjšano občutljivost na črevesne hormone, ki signalizirajo sitost.

Slika 3 | Jedro trakta solitarius v uživanju hrane in zdravil.

Slika 3: Solitarius jedra trakta v uživanju hrane in zdravil. Žal za to ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike ali za pridobitev besedilnega opisa, se obrnite na npg@nature.comJedro traktusov solitarius (NTS) prejema vhod iz prebavil iz vagalnega živca in nato projicira v možganske regije srednjega in možganskega, talamičnega, hipotalamičnega, limbičnega in kortikalnega izvora, ki sodelujejo pri predelavi okusnosti hrane, hedonskih vidikih zlorabe hrane in drog. ter učinke stresa na uživanje hrane in drog. NTS izraža različne populacije nevronov, ki sodelujejo pri uravnavanju vnosa hrane in zdravil, vključno s kateholaminergičnimi nevroni, ki izražajo encim tirozin hidroksilazo (TH+), tisti, ki izražajo proopiomelanokortin (POMC), in tisti, ki izražajo glukagonu podoben peptid 1 (GLP1, produkt cepitve glukagona). BNST, posteljno jedro stria terminalis.


Poleg talamičnih in hipotalamičnih centrov za hranjenje kateholaminergični nevroni NTS - zlasti tisti v A2 regiji NTS, ki proizvajajo noradrenalin - tudi močno projicirajo v limbične možganske regije, ki so vključene v predelavo stresa in nagrajevanja, vključno z osrednjim območjem lupine NAc jedro amigdale (CeA) in posteljno jedro stria terminalis (BNST)16 (Slika 3). Te iste možganske regije, ki so del večje sočasne skupine funkcionalno, strukturno in s kemično povezanimi možganskimi strukturami, imenovane razširjena amigdala, imajo ključno vlogo pri urejanju akutnih ojačevalnih lastnosti zlorabe drog in razvoju odvisnosti od drog med kronično izpostavljenostjo drogam.17 (Glej Polje 2 za razpravo o vlogi stresa pri debelosti in odvisnosti). Intrigantno je, da nikotin, ki ga nanesemo na jezik podgan, vzbudi gustatorne nevrone v NTS in hkrati zmanjša njihovo odzivnost na široko paleto okusov18. To kaže, da se dejanja nikotina in drugih zdravil za zlorabo na perifernih senzoričnih sistemih zbližajo na nevronih NTS19, 20ali bi lahko neposredna dejanja teh zdravil znotraj NTS prispevala k njihovi potencialni zlorabi. V skladu s to možnostjo so lastnosti, ki delujejo na morfiju, popolnoma odpravljene v izločilnih miših dopamina β-hidroksilaze (DBH), ki ne morejo sintetizirati noradrenalina21. Vendar pa je z virusom posredovana ponovna ekspresija DBH v NTS knockout miši ponovno vzpostavila njihovo občutljivost za nagrado z morfijem21. Poleg nagrajevanja z drogami NTS igra tudi pomembno vlogo pri razvoju odvisnosti od drog in averzivnih posledic umika drog. Aktivnost NTS je povečana pri podganah, ki so odvzele opiate, kar ima za posledico višjo stopnjo prenosa noradrenalina v razširjeni amigdali22, kar prispeva k izražanju averzivnih vidikov umika22. Vztrajno aktiviranje NTS v obdobjih 2003 dolgotrajna abstinenca od drog pri odvisnih podganah poveča tudi občutljivost na motivacijske lastnosti odvisnih zdravil in poveča občutljivost za ponovno vzpostavitev obnašanja, ki išče drogo (to je recidiva)16. Povečana občutljivost za nagrajevanje z zdravili pri podganah, ki so bile podaljšane abstinence, je povezana z zmanjšano občutljivostjo za nagrajevanje s hrano23. Tako lahko dolgoročne spremembe funkcije NTS prispevajo k izboljšanju motivacijskih lastnosti odvisnih zdravil in zmanjšanju vrednosti hrane in drugih naravnih ojačevalniki ki se kažejo pri posameznikih, odvisnih od drog23.

Vpogled se začne pojavljati v dogodkih molekularne signalizacije v NTS, ki prispevajo k debelosti in odvisnosti od drog. Vagusni živec na primer na NTS prenaša informacije, ki so povezane z distenzijo želodca24in aktivacija vagalnega živca zavira vnos hrane pri podganah25 in ljudi26. Študije slikanja možganskih možganov so pokazale, da naprava za vsaditev, ki sproži širitev želodca kot odgovor na stimulacijo vagalnega živca, poveča metabolizem na področjih možganov, ki sodelujejo pri nagrajevanju hrane in okusnosti, vključno z OFC, striatumom in hipokampusom27. Intrigantno lahko bariatrična operacija pri posameznikih s prekomerno telesno težo poveča uživanje alkohola28. Te ugotovitve podpirajo idejo, da NTS vpliva na aktivnost v nagradnih sklopih možganov in s tem uravnava vnos hrane in drog. Pri podganah ponavljajoča stimulacija vagalnega živca poveča izražanje transkripcijskega faktorja ΔFOSB v NTS29. Podobno je razvoj odvisnosti od opiata pri podganah povezan tudi s povečano NTS izražanjem ΔFOSB30. ΔFOSB je zmesna različica genskega izdelka FOSB v celotni dolžini31 Znano je, da se kopiči v striatumu in drugih nagradnih področjih možganov pri podganah in miših med kronično izpostavljenostjo različnim razredom odvisnih zdravil in vztraja dolgo po prenehanju izpostavljenosti drogam. Poleg tega ΔFOSB poveča motivacijske lastnosti odvisnikov, verjetno s sprožitvijo strukturnih in funkcionalnih sprememb v nagradnih programih, ki povečajo odzivnost na droge in dražljaje, povezane z drogami32. Zato je mogoče, da bi ΔFOSB signalizacija v NTS lahko prispevala k razvoju debelosti. Poleg tega bi lahko kopičenje ΔFOSB v NTS povzročilo hkratno povečanje občutljivosti za nagrajevanje zdravil in zmanjšanje občutljivosti na nagrado za hrano, opisano zgoraj, pri živalih, ki so podaljšane vzdržljivosti zaradi kronične izpostavljenosti drogam.

Nucleus pathus solitarius nevropeptidi pri nagrajevanju zdravil. Poleg kateholaminergičnih nevronov v NTS ločene nevronske populacije proizvajajo nevropeptide, kot so proopiomelanokortin (POMC) ali glukagonu podoben peptid 1 (GLP1, produkt cepitve glukagona). Na nevrone, ki vsebujejo noradrenalin, podobno kot nevroni NTS POMC aktivirajo vagalni aferanti iz prebavil in krožijo signale sitosti ter prispevajo k omejevanju vnosa hrane33. Izboljšanje prenosa POMC v NTS lahko povzroči izgubo teže in zaščiti pred prehrano zaradi debelosti34. Zanimivo je, da infuzija opiatov, ki povečuje vnos hrane, zavira POMC nevrone33, kar kaže na to, da lahko te celice igrajo vlogo pri nagrajevanju in odvisnosti od opiatov. GLP1 sintetizirajo predvsem črevesne celice, služi pa za zniževanje ravni glukoze v krvi in ​​spodbujanje izločanja inzulina35. GLP1 proizvaja tudi majhno število nevronov v NTS, ki zavirajo vnos hrane36, zlasti kot odziv na želodčno zastajanje37, stres in bolezen38. Motnje proizvodnje GLP1 v signalizaciji receptorjev NTS ali GLP1 v možganih povzroči hiperfagijo pri podganah38, kar kaže na to, da lahko prenajedanje povzroči pomanjkanje signala centralnega GLP1 receptorja, ki prispeva k debelosti. Aktivacija receptorjev GLP1 v NTS verjetno zmanjša vnos hrane z mehanizmom, ki vključuje sočasno inhibicijo protein kinaze, aktivirane z AMP (AMPK) in stimulacijo kaskade proteina kinaze, aktivirane z mitogenom (MAPK)39. Doslej vloge receptorjev GLP1 v možganih ter AMPK in MAPK v NTS pri urejanju nagrad in odvisnosti od drog niso bile raziskane.

Insularna skorja pri debelosti in odvisnosti od drog

Izola in operkulum primarno kodirata in shranjujeta podatke o valenci (apetitni ali škodljivi) in velikosti hedonskih lastnosti okusne hrane1, 10 (Slika 2). Poleg svoje vloge v spominu okusa lahko insula uravnava tudi izkušnje zavestnih nagonov in hrepenenja40. Ljudje ali glodalci z dostopom do okusne hrane kažejo izrazito zmanjšanje porabe, ko je na voljo manj okusna hrana, kot je bilo predvideno, pojav imenovan negativni kontrast41, 42. Ta premik v prednosti do najbolj hedonske hrane, ki je na voljo, in zavrnitev manj prijetnih možnosti, lahko igrata ključni del pri razvoju debelosti, saj prispeva k vztrajni preveliki porabi prijetne energije goste hrane41, 42. Pomembno je, da lezije na insuli odpravijo negativne kontrastne učinke, povezane s prehrano43. Podobno tudi lezija gustatralnega talamusa, ki jo NTS innervira in projecira na izolo, prav tako odpravi negativni kontrast, povezan s prehrano44. Debeli preiskovanci pri ljudeh kažejo zmanjšano funkcionalno povezljivost v možganski skorji v mirovanju45, morda odraža zmanjšan nadzor nad aktivacijo otoka. V skladu s to razlago debeli posamezniki pokažejo okrepljeno otožno aktivacijo kot odgovor na okusno hrano46. Poleg tega so mladi odrasli, ki jim grozi razvoj debelosti (oba starša sta imela indeks telesne mase (BMI) ≥27), pokazali okrepljeno aktivacijo otoka in operkula kot odgovor na denarne nagrade ali nagrade za hrano v primerjavi z mladostniki, ki imajo majhno tveganje za razvoj debelost (oba starša z indeksom telesne mase <25)47. To kaže, da notranje okrepljena odzivnost izola, kar lahko prispeva k večji občutljivosti za okus okusne hrane in spremembi prehranske naklonjenosti takšni hrani, poveča ranljivost za debelost1.

Poleg svoje vloge v spominu okusa in preferenčni izbiri hrane igra insula tudi ključno vlogo pri odvisnosti od drog. Abstinenčno hrepenenje po cigaretah pri kadilcih je močno povezano z aktiviranjem izolske skorje48. Bolj pomembno je, da poškodbe izola pri kadilcih pri človeku povzročijo motnje zasvojenosti s tobakom, za katere je značilno spontano prenehanje kajenja in nizka potreba po kajenju.49. Pri podganah kemična inaktivacija insule ali motnja signalizacije hipocretinskega receptorja tipa 1 (znana tudi kot receptor za oreksin tipa 1) v tej strukturi zmanjšuje intravensko nikotinsko samozdravljenje.50 in vedenje amfetamina51. Znotraj otočnih nevronov zdravljenje s kokainom52 ali izpostavljenosti okoljskih znakov, ki napovedujejo razpoložljivost okusne hrane53 povečajo ekspresijo neposrednega zgodnjega gena in transkripcijskega regulatorja proteina zgodnjega odzivanja na rast 1 (znan tudi kot transkripcijski faktor ZIF268), ki igra ključno vlogo pri plastičnosti nevronov in dolgoročni tvorbi spomina. To kaže, da lahko prijetna hrana in droge povzročijo podobne prilagodljive odzive v izolski skorji. Miške, ki jim je dovoljeno uživanje zelo prijetne hrane, kažejo izrazito povečano signalizacijo MAPK v otoški skorji54. Poleg tega je to povečanje izolacijskega signala MAPK, morda posledica NMDA in aktiviranja metabotropnega glutamata 5 receptorjev55, nadzoruje indukcijo spomina za dolgoročni okus56. O učinkih zlorabe drog na signalizacijo MAPK v izoli in o njeni vpletenosti v vedenje, ki išče drogo, je malo znanega.

Orbitofrontalna skorja pri debelosti in zasvojenosti

V nasprotju z izolo, ki kodira informacije, povezane z valenco in obsegom hedonskih lastnosti hrane, se zdi, da OFC nenehno posodablja informacije, povezane z relativno motivacijsko vrednostjo okusne hrane, ki temelji na podatkih iz presnovnih ali hedonskih vezij v možganih57. OFK verjetno igra ključno vlogo pri razvoju senzorično specifične sitosti med obroki, ki temelji na zmanjšani spodbujevalni vrednosti katerega koli živila, neodvisno od sprememb v dojemanju njegove okusnosti57. V nedavni raziskavi so prostovoljci, ki so jih prosili, da si predstavljajo večkratno uživanje določene vrste zaželene hrane (čokolade ali sira), pozneje zaužili veliko manj te hrane, ko je bila dejansko na voljo, v primerjavi s količinami, ki so jih pojedli posamezniki, ki so si predstavljali manj hrane , tisti, ki so zamislili, da bi jedli drugo vrsto okusne hrane, ali tisti, ki hrane sploh niso upoštevali58. Zmanjšana poraba hrane ni bila povezana s spremembami subjektivne hedonske vrednosti, udeleženci so si to preprosto zaželeli manj (to je, da so po zamišljenem uživanju doživeli senzorično specifično sitost)58. Te ugotovitve kažejo, kako hitro je mogoče spodbujevalno vrednost hrane ločiti od njenih absolutnih hedonskih lastnosti58in kažejo pomembnost možganskih centrov kortikalnega razreda višjega reda, ki so vključeni v miselne reprezentacije pri pripisovanju relativne motivacijske vrednosti katerega koli živila. Glede na ključno vlogo OFC pri dodeljevanju vrednosti hrani59, te in z njimi povezane ugotovitve kažejo, da lahko motnja delovanja OFC povzroči neprimerno pripisovanje spodbujevalne vrednosti hrani, kar ima za posledico povečanje telesne teže60. V skladu s to možnostjo je debelost pri ljudeh povezana z izrazitim primanjkljajem metabolizma OFC60. Poleg tega frontotemporalna demenca, ki povzroči atrofijo OFC in inkule, sproži nastanek prekomernega prenajedanja okusne hrane pri ljudeh61. Pred kratkim se je pokazalo, da aktiviranje mu opioidnih receptorjev v OFC povzroča hiperfagijo pri podganah62. To kaže na prenos lokalnega opioidnega receptorja v OFC62, ki lahko vplivajo na delovanje spodnjih dovodnih krogov v striatumu (glej spodaj), nadzoruje vedenje hranjenja.

OFC ima lahko tudi ključno vlogo pri pripisovanju motivacijske vrednosti kokainu in drugim drogam. Zaradi kemične inaktivacije OFC so bile podgane neobčutljive za spremembe v relativni ojačitveni vrednosti različnih enotnih odmerkov kokaina, ki so bili na voljo za intravensko samoupravo.63. Lezije OFC prav tako blokirajo sposobnost okoljskih napak, povezanih z drogami, ki napovedujejo, da bo prijetna razpoložljivost hrane ali drog usmerjena v iskalno vedenje64, 65, morda s tem, da se moti pripisovanje pameti znakom, povezanim s hrano ali drogami66. Zgodovina intravenskega vedenja same kokaine pri podganah ali ponavljajoča se izpostavljenost amfetaminu povzroči strukturne in funkcionalne spremembe pri OFC podgan, ki so povezane s primanjkljaji kognitivne uspešnosti, odvisne od OFC.67, 68. Na podlagi teh in podobnih ugotovitev je bilo predlagano, da lahko preoblikovanje OFC, ki ga povzroči droga, prispeva k prehodu od nadzorovane do nenadzorovane uporabe drog v odvisnosti67, 69. Začnejo se pojavljati osnovni molekularni mehanizmi, ki prispevajo k disfunkciji OFC. Pri podganah voljno uživanje kokaina ali alkohola poveča izraz transkripcijskega faktorja ΔFOSB v OFC70. To povečanje izražanja ΔFOSB v OFC poslabša porast impulzivnega vedenja, ki ga opazimo med odtegnitvijo iz kronične samokokacije kokaina71. Ker se pričakuje, da povečanje impulzivne izbire povečuje ranljivost zasvojenosti, lahko zvišanje ΔFOSB v OFC zaradi drog povzroči razvoj zasvojenosti. Zato bo pomembno ugotoviti, ali prevelika poraba okusne hrane podobno poveča izražanje ΔFOSB v OFC in ali to vpliva na ranljivost za debelost.

Mesostriatalni sistem pri debelosti in odvisnosti

Informacije v zvezi s senzoričnimi lastnostmi okusne hrane, ki se obdeluje v OFC in drugih kortikalnih strukturah, se prenašajo v prehranjevalne krogotoke v striatumu, zlasti na tako imenovane "hedonske žarišča" v območju lupine NAc. Hedonske žariščne točke v akumbenih projicirajo in nadzirajo delovanje stranskih hipotalamičnih in palidalnih možganskih mest. Ti striatohipotalamični in striatopalidalni sistemi, ki jih lokalno uravnavata opioidna in endokanabinoidna signalizacija, pa tudi prenos dopamina, ki izvira iz mezoakumen in nigrostriatalnega vnosa, nadzorujejo odzivnost na okoljske dražljaje, ki napovedujejo razpoložljivost in okusnost hrane, vedenje pristopa in dodeljevanje spodbudne vrednosti okusni hrani.1.

Poleg čutnih lastnosti okusne hrane ima striatum pomembno vlogo tudi pri odzivanju na učinke presnove hrane po zaužitju.72. Zlasti sproščanje makrohranil iz hrane, gosteje v hrani, lahko aktivira metabolične signalne poti v notranji strani in s tem spodbudi vnos dopamina v dovodne kroge v striatumu, neodvisno od senzoričnih lastnosti živila73, 74. Poddružina M člani 5 (TRPM5) je potrebna za odkrivanje sladkih, grenkih in aminokislinskih (umami) okusov75. Okusi slepi Trpm5 miši s knockoutom ne kažejo prednosti saharoze nad vodo, če so na kratko predstavljene z izbiro med obema raztopinama73, 74, kar potrjuje njihovo nezmožnost zaznavanja rešitev sladkega okusa. Vendar, ko Trpm5 miši, ki so izpadle, so bile večkrat dovoljene daljši dostop do vode ali razredčitve saharoze na ločenih mestih v preskusnem okolju, zato so lahko posledične učinke vode ali saharoze povezale s svojim porabniškim vedenjem, zato so jasno pokazale prednost raztopinam saharoze. Pomembno je, da Trpm5 miši s knockoutom niso razvile naklonjenosti kaloričnim sladilom sukroloze pod enakimi preskusnimi pogoji, kar je pokazalo, da so kalorični učinki saharoze po zaužitju odgovorni za povečano prednost saharoze v izločilnih miših73, 74. Saharoza je zvišala raven dopamina v NAc in dorzalnem striatumu Trpm5 miši73, 74, kar kaže na to, da so ne-gustatorni presnovni signali v izločilnih miših zadostni za stimulacijo dopaminskih nevronov srednjih možganov, ki dajejo prednost kaloristično gostim raztopinam. Intrigantno, Trpm5 Kanali na jeziku prav tako uravnavajo odzive na okus na nikotin in alkohol ter prispevajo k njihovi voljni porabi76, 77. To kaže, da poleg njihovega neposrednega delovanja v možganih k njihovemu vnosu prispevajo tudi čutne informacije, povezane z zlorabo drog z vdihavanjem ali peroralnim uživanjem.

Signaliziranje dogodkov dopaminskih receptorjev. Palatilna hrana ali droge, ki jih zlorabljajo, in okoljski napisi, ki napovedujejo njihovo dostavo, povečajo prenos dopamina v striatumu in s tem vplivajo na striatohidpotalamične in striatopallidalne kroge, ki nadzorujejo hedonske in spodbujevalne lastnosti hrane in zlorabljenih drog1. Vloge strijnega prenosa dopamina pri debelosti, vključno s prispevki sprememb konstitutivnosti in prehrane v funkciji receptorjev dopamina, smo podrobno pregledali drugje1, 12, 78. Tu bo poudarek na nastajajočih dokazih, ki nakazujejo, da se droge zlorabe in prijetna hrana združijo na običajnih medceličnih signalnih kaskadah v striatumu in v dopaminskih nevronih srednjega možganov, ki štrlijo v striatum, ki prispevajo k odvisnosti od drog in debelosti (Slika 4). Kokain in druge droge, ki zlorabljajo, povečajo izražanje ΔFOSB v celotnem striatumu, zlasti na D1 receptorju za dopamin DXNUMX in na srednjih bodicastih nevronih, ki izražajo dinarfin. neposredna pot79. Poleg tega postopno kopičenje ΔFOSB v striatumu kot odgovor na uživanje drog poveča njihove motivacijske lastnosti, kar naj bi prispevalo k razvoju odvisnosti od drog80. Zanimivo je, da so miši, ki so bile v zgodnjem poporodnem razvoju izpostavljene dieti z veliko maščobami (poporodni dnevi 21 – 28) v tednu 1, imele povečano prednost pri vnosu maščob v prehrani v odrasli dobi81, in ta povečana prednost kalorično goste hrane je bila povezana s spremembami znotrajceličnih molekularnih pretvornikov signala za receptorje dopamina81. Zlasti so bile vrednosti NA −SB v teh miši povečane81. Podobno je bilo povečano izražanje ΔFOSB v striatumu pri odraslih miših, ki so smele jesti okusno dieto z veliko maščobami ali saharozo82, 83, 84in ta učinek je bil povezan z okrepljeno motivacijo za uživanje okusnih diet. Poleg tega so miši z omejenim dostopom do hrane, ki so bile zato lačne in močno motivirane za uživanje hrane, prav tako pokazale povečano strično ΔFOSB izražanje85.

Slika 4 | Intracelične signalne kaskade v striatumu in mezoakumenskih dopaminskih poteh, ki uravnavajo vnos hrane in uživanje drog.

Slika 4: Intracelične signalne kaskade v striatumu in mezoakumenskih dopaminskih poteh, ki uravnavajo vnos hrane in uživanje drog. Žal za to ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike ali za pridobitev besedilnega opisa, se obrnite na npg@nature.comReceptorji za leptin, inzulin in možgansko nevrotrofični faktor (TRKB) so izraženi na dopaminskih nevronih ventralnega tegmenta (VTA), kjer uravnavajo fosfinozid 3-kinazo (PI3K) –serin / treonin kinazo AKT - sesalski cilj rapamicina ( mTOR) signalna kaskada. Leptin lahko uravnava tudi signalno pot JAK – STAT (Janus kinaza - pretvornik signala in aktivator transkripcije). Leptin, inzulin in BDNF signalizacija so potrebni za ohranjanje homeostaze dopamina, verjetno z dejanji, ki vključujejo signalno kaskado PI3K. Zloraba drog, kot je kokain, lahko potencira tudi signalizacijo PI3K – AKT – mTOR v dopaminskih srednjih možganih. Insulinski receptorji se verjetno izražajo tudi presinaptično na dopaminskih terminalih v jezgru jedra in postinaptično na srednje nevidnih nevronih, ki izražajo bodisi dopaminske D1 bodisi D2 receptorje, tako imenovane nevrone neposredne in indirektne poti. Inzulinski receptorji v okolju spodbujajo sproščanje dopamina in povečajo aktivnost prenašalca dopamina (DAT) in s tem igrajo pomembno vlogo pri akumulacijski homeostazi dopamina. To delovanje verjetno prispeva k delovanju inzulina, povezanem s sitostjo, in njegovi sposobnosti zmanjšanja prijetnega vnosa hrane. Nasprotno, vsa glavna zdravila, ki zlorabljajo, spodbujajo sproščanje dopamina v okolju, kar velja za kritično do njihovih motivacijskih lastnosti. Dopaminsko signaliziranje v akumuliranem modulira aktivnost ΔFOSB, cikličnega AMP-odzivnega elementa, ki se veže na element (CREB), regulacijsko podenoto 1 za proteinsko fosfatazo 1B (DARPP32) in od ciklin-odvisne kinaze 5 (CDK5), signalizacijske poti v srednjih špinačnih nevronih in nevronih srednjih vohunov, motivacijske lastnosti hrane in odvisnosti. Nevropeptidi, ki nastajajo v lateralnem hipotalamusu (LH), lahko tudi modulirajo aktivnost dopamina VTA in striatalnih nevronov. Nevroni LH, ki proizvajajo hipokretin (znan tudi kot oreksin), projicirajo na VTA in uravnavajo dopaminske nevrone VTA in njihovo odzivnost na okusno hrano in zdravila, ki zasvojijo. Nevroni LH, ki proizvajajo koncentracijo hormona, ki koncentrira melanin (MCH), projicirajo na lastnike in nadzirajo motivacijske lastnosti hrane in zasvojenih zdravil ter odzivnost srednjih bodicastih nevronov preko receptorjev MCH, izraženih na tem področju. Navedena so glavna mesta delovanja večine glavnih razredov odvisnikov (prikazana z rdečimi polji). IRS, substrat za receptorje za insulin; HCRTR1, hipokretinski receptor tipa 1; S6K, ribosomalni protein S6 kinaza β1.


Transgenetska prekomerna ekspresija ΔFOSB v striatumu, zlasti v nevronih neposredne poti, je povzročila večje odzive na nagrade za hrano v fiksni in progresivni razporedi razmerij okrepitve, kar kaže na to, da ΔFOSB poveča motivacijske lastnosti hrane86. Te ugotovitve so presenetljivo podobne okrepljenemu odzivu na kokain v skladu s fiksnimi in progresivnimi shemami krepitve razmerja, ki jih povzroči strijska prekomerna ekspresija FOSB87. Uživanje okusne diete z veliko maščob lahko normalizira veliko primanjkljajev signalnih kaskad, povezanih z receptorji dopamina, v striatumu miši ΔFOSB, ki prekomerno izraža.88. Ti primanjkljaji vključujejo zmanjšanje cikličnega AMP-odzivnega proteina, ki je odziven na AMP (CREB), regulativne podenote 1B za proteinsko fosfatazo 1 in nevrotrofičnega faktorja (BDNF), ki izhaja iz možganov88. Poleg tega so se na ventralni tegmentalni površini (VTA) –striatum osi ΔFOSB- zmanjšali markerji proizvodnje in sproščanja dopamina, zlasti tirozin hidroksilaza, encim, ki omejuje hitrost pri proizvodnji dopamina, in beljakovin dopaminski transporter (DAT). miši, ki prekomerno izražajo88, kar kaže na to, da so miši, ki pretirajo ekspresijo ΔFOSB, zmanjšale proizvodnjo dopamina v sistemih srednjega možganov in zmanjšale sproščanje dopamina v striatum. Dokazi o motenem prenosu striatalnega dopamina pri miših, ki so prekomerno ekspresirali ΔFOSB, so bili izboljšani z dostopom do diete z veliko maščobami za 6 tedne88. To kaže, da ima lahko okusna hrana pri teh miši povečano motivacijsko vrednost, saj lahko normalizira primanjkljaj v dopaminskem signalizaciji. Ti podatki skupaj vsebujejo, da striktna ΔFOSB signalizacija nadzoruje motivacijske lastnosti zlorabe hrane in drog. Pomembno pa je opozoriti, da je povečanje telesne mase podobno pri miših divjega tipa in ΔFOSB, ki prekomerno izražajo, z dostopom do standardne čow-jeve ali diete z veliko maščob88. Zato je zanimiva možnost, da se pri miših, ki prekomerno izražajo ΔFOSB, poveča poraba kalorij ali drugi vidiki metabolizma, da se nadomesti njihova povečana motivacija za iskanje hrane, možnost, ki še ni bila preizkušena.

Druge komponente signalizacije dopaminskih receptorjev v striatumu prav tako urejajo motivacijske lastnosti tako zlorabe drog kot hrane. Na primer, izražanje ciklinno odvisne kinaze 5 (CDK5) v striatumu uravnavata ΔFOSB in kokain89, 90. Farmakološka ali genetska motnja signalizacije CDK5 v striatumu poveča kokain na miših91, 92. To kaže, da je lahko povečanje izražanja CDK5 v striatumu prilagodljiv odziv v nagradni shemi možganov za preprečevanje učinkov kokaina in s tem zaščita pred zasvojenostjo93. Motnje signalizacije CDK5 v možganih tudi poveča spodbujevalne motivacijske lastnosti hrane92, kar ponovno nakazuje, da skupni biokemični mehanizmi v striatumu urejajo motivacijske lastnosti odvisnih zdravil in hrane. Nazadnje je znano, da aktiviranje signala dopaminskih receptorjev D1 v striatumu povzroči dephosforilacijo DARPP32 pri serinskem ostanku 97. Nadomeščanje serina 97 z alaninskim ostankom in s tem preprečuje regulacijo DARPP32 s fosforilacijo prek tega mesta povzroči močno zmanjšanje občutljivosti na motivacijske lastnosti kokaina in hrane94. Skupaj ta opažanja predstavljajo prepričljiv dokaz, da podobne signalne kaskade, aktivirane z dopaminom, v striatumu nadzorujejo motivacijske lastnosti zlorabe drog in hrane ter da motnje teh kaskad lahko prispevajo k razvoju debelosti ali zasvojenosti.

Nevropeptidna in hormonska signalizacija

Poleg nižjih signalnih dogodkov, ki so povezani z aktivacijo dopaminskih receptorjev, lahko prijetna hrana in droge sprožijo nevroplastičnost v strijatalnih prehranjevalnih krogih prek hormonskih in nevropeptidnih regulatorjev energijskega ravnovesja. Dva glavna nevropeptida, ki nastajata v lateralnem hipotalamusu in za katera je znano, da modulirata strijatalna krmilna vezja in dopamin vnašajo v te poti, sta hormon, ki koncentrira melanin (MCH) in hipokretin (znan tudi kot oreksin). V stranskem hipotalamusu nastajajo MCH in hipokretin95 - možganska regija, ki sodeluje pri urejanju vedenja hranjenja in obdelave nagrad - in povečanje MCH ali signala hipokretina spodbuja hranjenje96, 97. Zanimivo je, da genetska ablacija hipokretinskih nevronov v lateralnem hipotalamusu pri miših vodi do prenajedanja, povečanja telesne teže in debelosti.98, kar kaže na to, da ima prenos hipocretina kompleksno vlogo pri uravnavanju vnosa hrane in povečanja telesne teže. MCH receptorji so izraženi v NAc, aktiviranje teh receptorjev pa spodbuja hranjenje99 in zaviranje streljanja nevronov NAc100. Ti učinki verjetno vključujejo zmanjšanje aktivnosti adenilil ciklaze in posledično zmanjšanje aktivnosti CREB in zmanjšano površinsko izražanje podenote receptorja glutamata AMPA 1 (GluR1)100. Motnje signalizacije receptorjev MCH v NAc blokira stimulirajoče in pogojene učinke nagradnje kokaina pri miših101. Poleg tega ablacija signala za MCH receptorje v NAc zmanjšuje tudi intravensko samonavajanje kokaina in blokira podobno vedenje101. Projekt nevronov, ki vsebujejo hipokretin, prehaja od stranskega hipotalamusa do VTA, pri čemer ima ključni del pri urejanju prenosa mezolimbičnega dopamina in nagradne lastnosti različnih zdravil zaradi zlorabe in hrane, hipokretinski receptor tipa 1 (HCRTR1; znan tudi kot receptor za oreksin tipa 1). verjetno z regulacijo signalnih kaskad, odvisnih od PKC102, 103, 104. Če povzamemo, imajo nevropeptidi, povezani s hranjenjem, kot sta MCH in hipokretin, ključno vlogo pri nadzoru vnosa hrane in uživanja drog s spremembo aktivnosti sistema nagrajevanja in verjetno prispevajo k razvoju debelosti in odvisnosti.

Leptinova signalizacija v ventralnem tegmentalnem območju. Poleg hipotalamičnih nevropeptidov lahko hormonski regulatorji apetita, ki nastajajo v vdceri, modulirajo delovanje možganske nagrade. Na primer, grelin, ki se proizvaja v želodcu in trebušni slinavki, lahko poveča apetit in vnos hrane. Ghrelin deluje deloma tako, da spodbudi prenos dopamina v srednjem možganu in s tem poveča motivacijo za zlorabo s hrano ali drogami105. Drugi glavni hormonski regulator energijskega ravnovesja, ki modulira aktivnost nagrajevanja možganov, je leptin. Prirojeno pomanjkanje leptina povzroči povečano aktivacijo strija kot odziv na slike hrane106in nadomestno zdravljenje z leptinom zmanjšuje strijatalno aktiviranje samih sebi všečkov pri teh ljudeh106. Leptin lahko modulira strijske odzive na hrano z nadzorom mezolimbičnih dopaminskih poti. Leptinski receptorji so izraženi na srednjih možganskih dopaminskih nevronih107, 108, 109in infuzija leptina v VTA zavira aktivnost dopaminskih nevronov109, zmanjšuje vnos hrane109, 110, 111 in povzroča posplošeno zmanjšanje občutljivosti za nagrajevanje pri podganah111. Nasprotno pa odvračanje receptorjev za leptin v VTA pri podganah poveča prednost okusni hrani109 in povečuje motivacijske lastnosti hrane112. V hipotalamičnih vezjih je kaskada JAK – STAT (Janus kinaza - pretvornik signala in aktivator transkripcije) glavna pot, po kateri leptin signalizira anoreksigena Učinki113. Infuzija leptina v VTA v odmerkih, ki zmanjšujejo hranjenje, aktivira kaskado JAK – STAT109, 110in inhibicija signala JAK – STAT v VTA zmanjšuje anoreksigene učinke leptina110. Pokazalo se je, da kronično zdravljenje s kokainom potencira JAK-STAT signalizacijo v VTA114. Zato je bilo predlagano, da lahko kokain, ki ga povzroča ojačanje JAK-STAT signalizacije v VTA, prispeva k dolgotrajnim prilagoditvam v možganskih nagradnih vezjih, ki so osnova odvisnosti od kokaina. Poleg tega je možno, da deluje na leptin podobno, da lahko povečanje signala JAK-STAT, ki ga povzroča kokain, prispeva k anoreksigenim lastnostim droge.

Inzulinska signalizacija v ventralnem tegmentalnem območju. Inzulin je še en hormonski regulator energijskega ravnovesja, ki lahko vpliva na vnos hrane z modulacijo strijatalnih prehranjevalnih krogov in vnosa dopamina srednjega mozga v te kroge. Inzulin aktivira inzulinski receptor in signalno kaskado, ki vključuje akumulacijo fosfoinozid 3-kinaze (PI3K), ki ga povzroči substrat z insulinskim receptorjem (IRS). PI3K nato aktivira tirozin-proteinsko kinazo BTK (znano tudi kot ATK), ki nato aktivira sesalski cilj rapamicin (mTOR) in njegovo nizkovodno efektorsko ribosomsko beljakovino S6 kinazo β1 (S6K1). Insulinski receptorji so izraženi v striatumu115 in na nevronih srednjega možganov107. Infuzija insulina v VTA zmanjšuje vnos hrane pri podganah111, 116in, nasprotno, selektivna delecija inzulinskih receptorjev v nevronih srednjega mozga dopamina pri miših povzroči hiperfagijo in povečanje telesne mase v primerjavi s kontrolnimi mišmi117. Ti učinki so povezani z izgubo insulinsko stimulirane signalizacije PI3K v dopaminskih nevronih117. Diabetične podgane so močno zmanjšale raven dopamina v mestih srednjega in možganskega možganov in progastih možganov in so manj občutljive na koristne lastnosti metamfetamina kot kontrolne podgane s fiziološkimi nivoji inzulina118, 119, kar dokazuje, da je signalizacija insulina potrebna za vzdrževanje prenosa dopamina. Ti podatki kažejo, da lahko akutna aktivacija inzulinskih receptorjev v VTA zmanjša aktivnost nevronov, ki vsebujejo dopamin, na tem mestu možganov. Vendar se zdi, da inzulin deluje na nevrotrofni način pri VTA, ker motenje inzulinske signalizacije povzroči primanjkljaj prenosa dopamina.

Motnje izražanja BDNF v sprednjem predelu možganov ali natančneje v VTA povzroči hiperfagijo in povečanje telesne teže pri miših, zlasti kadar je dovoljen dostop do prijetne diete z veliko maščobami120, podobno učinkom izbijanja inzulinskih receptorjev v VTA. Poleg tega je centralno izčrpavanje BDNF povezano z velikim primanjkljajem signalizacije dopamina v NAc, kar kaže, da je tudi BDNF, tako kot inzulin, bistven za vzdrževanje ustreznih ravni mezolimbične signalizacije dopamina.120. Intrigantno je, da poleg akutnih zaviralnih učinkov leptina na nevrone, ki vsebujejo dopamin, in hranjenja, ki so opisani zgoraj109, 121, hiperfagično ob / ob miši, pri katerih je motnja signala leptina motena, imajo nižje ravni tirozin hidroksilaze v nevronih srednjega mozga, ki so ključni encim pri biosintezi dopamina108. ob / ob miši imajo tudi zmanjšano sproščeno dopamin v NAc108 in zmanjšali somatodendritične vezikularne zaloge dopamina v VTA122. Te pomanjkljivosti v signalizaciji dopamina se normalizirajo z zdravljenjem z eksogenim leptinom108. Te ugotovitve skupaj kažejo, da so za ustrezno tvorbo dopamina in prenos signala potrebni insulin, BDNF in leptin, ki lahko signalizirajo prek kaskade PI3K-serin / treonin-kinaza AKT-mTOR. Pomanjkljivosti v njihovem delovanju motijo ​​dopaminski sistem mezoakumenskih snovi in ​​povečajo nagnjenost živali k prekomernemu uživanju okusne hrane z visoko vsebnostjo maščob in razvoju debelosti. V nasprotju z motivacijskimi lastnostmi okusne hrane in povečanjem telesne mase pri miših z motenim signaliziranjem insulina, BDNF ali leptina v VTA te miši kažejo zmanjšano občutljivost na motivacijski in psihomotorni stimulativni učinek kokaina in amfetamina108, 117. Poleg tega motnja signalizacijske kaskade PI3K-AKT-mTOR v VTA, dosežena z virusno posredovano izražanjem dominantnega proteina substrata 2 negativnega insulinskega receptorja (IRS2), zmanjšuje koristne lastnosti kokaina in morfija pri miših123, 124. Tako je možno, da motenje inzulina, BDNF in leptinove signalizacije v VTA ne samo poveča nagnjenost k debelosti, kar lahko odraža hedonsko prenajedanje za premagovanje negativnega afektivnega stanja, povezanega z moteno signalizacijo dopamina v srednjem možganu1, pa tudi zmanjšuje občutljivost na koristne lastnosti odvisnikov, kot sta kokain ali morfij.

Inzulinska signalizacija v striatumu. Inzulin poveča izražanje DAT in delovanje v striatumu s pomočjo kanonične poti IRS – PI3K125. Poleg tega inzulin potencira zaviralne učinke kokaina na sproščanje dopamina iz progastih rezin, učinek, ki ga blokira inhibicija PI3K125. Intrigantno neposredna infuzija insulina v NAc poslabša pojav impulzivnega vedenja pri podganah, ki se zdravijo s kokainom125, merjeno v nalogi serijskega reakcijskega časa s petimi izbirami. Znano je, da visoke naklonjenosti pri tej nalogi napovedujejo ranljivost za razvoj kompulzivno podobnega kokaina, ki išče podgane pri podganah126in ljudje s konstitutivno visoko stopnjo impulzivnosti povečano tvegajo za razvoj odvisnosti od drog ali debelosti127. Tako lahko lokalno signaliziranje inzulina v striatumu vpliva na ranljivost zasvojenosti s kaskado IRS – PI3K – AKT – mTOR. Misel, da ima kaskada PI3K-AKT-mTOR vlogo odvisnosti, podpira tudi ugotovitev, da farmakološka inhibicija signalizacije mTOR z rapamicinom, zlasti v NAc, zmanjšuje motivacijske lastnosti kokaina pri podganah in miših128. Nazadnje je znano, da pot PI3K – AKT – mTOR igra pomembno vlogo pri dolgotrajni depresiji (LTD)129, proces, s katerim se sinaptična moč med nevroni trajno zmanjšuje. Striatal LTD je odvisen tudi od signala endokanabinoidnih in metabotropnih receptorjev glutamata in kationskih kanalnih kanalčkov prehodnega receptorja poddružine V člannega kanala 1 (TRPV1), za katere je znano, da uravnavajo nagrajujoče lastnosti odvisnih zdravil in motivacijo za uživanje prijetne hrane. Intrigantno lahko umik iz kokainske samouprave povzroči pomanjkanje indukcije LTD v striatumu130 in sočasno upada strijska izraženost glavnih komponent signalne kaskade PI3K – AKT – mTOR131. Ta primanjkljaj v LTD se postopoma izterja v daljšem obdobju vzdržljivosti kokainskega vedenja pri podganah130. Neuporaba striatal LTD po obdobju razširjenega dostopa do kokaina pa je povezana s pojavom vedenja, podobnega odvisnosti130. Nazadnje, tako imenovane zahodne diete, ki so bogate z rafiniranimi sladkorji in maščobami, imajo pomanjkanje omega 3 maščobnih kislin, zato so debeli posamezniki zelo pogosto pomanjkljivi s tem bistvenim hranilom132. Pomanjkanje omega 3 v miših povzroči osupljiv primanjkljaj v LTD v striatumu132, kar kaže na to, da lahko primanjkljaj strijatalnega LTD, ki je posledica pomanjkanja prehrane, prispeva k razvoju odvisnosti od drog in debelosti.

Vnetje pri debelosti in odvisnosti od drog

Pojavljajoči se dokazi kažejo, da je indukcija PI3K-AKT-mTOR-odvisnega LTD v možganih kritično odvisna od kaspaze 3, signalne molekule, ki sodeluje pri vnetju in apoptozi. Konkretno, aktivacija receptorjev NMDA kot odgovor na sinaptično aktivnost poveča koncentracijo kalcija v celicah, kar aktivira kalcinevrin, odvisen od kalcija, fosfataze133. To pa posledično poveča sproščanje citokroma c od mitohondrijev prek mehanizma, ki je odvisen od pro-apoptotičnih dejavnikov BCL-XL (BCL2 antagonist celične smrti), XIAP (bakuloviralni IAP ponavljajoči se protein 4) in regulatorja apoptoze BAX133, 134. Citokrom c aktivira kaspazo 3, ki nato uravnava površinsko ekspresijo podenot receptorjev AMPA in inducira LTD po poti AKT133, 134. Pomembno je, da kaspaza 3 igra ključno vlogo pri vnetni signalizaciji v možganih, vključno z dopaminskimi mesti striatalnega in srednjega mozga.135, 136, kar kaže, da bi lahko vnetne poti v možganih prispevale tudi k odvisnosti od drog in debelosti.

Signalizacija jedrskega faktorja κB pri debelosti in odvisnosti. Začetek vnetnih signalnih kaskad sproži aktiviranje jedrskega faktorja κB (NF-κB), transkripcijskega faktorja, ki poveča transkripcijo vnetnih citokinov in drugih genov, ki sodelujejo v celičnih odzivih na poškodbe, okužbe in stres (Slika 5). Adipociti proizvajajo številne vnetne citokine, debelost pa je na splošno povezana s kroničnim stanjem vnetja v perifernih tkivih137. Vnetje na možganskih mestih, ki sodelujejo pri uravnavanju vnosa hrane, lahko igra ključno vlogo pri razvoju debelosti. Pri miših, ki jim je dovoljeno uživati ​​dieto z veliko maščobami in prekomerno telesno težo ob / ob miši, zaviralec NF-κB kinazne podenote-β (IKKB) –NF-κB signalizacije nenormalno povišan v nevronih mediobasalnega hipotalamusa (MBH)138. Poleg tega je genetska motnja signalizacije IKKB – NF-κB v MBH in še posebej na nevronih peptida (AgRP), povezanih z aguti na tem mestu (Slika 1), ščiti miši pred debelostjo, če jim je dovoljeno jesti dieto z veliko maščobami138, ker ektopična aktivacija signala IKKB – NF-κB v MBH sproži centralno odpornost na inzulin in leptin (ključne fiziološke značilnosti debelosti)138. Možgansko črtanje MYD88, pomembnega adapterja beljakovin, s pomočjo katerega cestninski receptorji (jedrni sestavni deli prirojenega imunskega sistema) aktivirajo signalizacijo NF-κB, tudi ščitijo miši pred povečanjem telesne mase in razvijajo leptinsko odpornost pri uživanju diete z veliko maščob139, nadalje podpira vlogo vnetne signalizacije v možganih pri debelosti. Poleg prenajedanja lahko okrepljeno signaliziranje NF-κB v hipotalamusu, zlasti znotraj nevronov POMC v MBH, sproži druge motnje, povezane z debelostjo, kot je hipertenzija140. Debelost je bila povezana tudi z vnetjem na ekstrahipotalamičnih možganskih mestih, ki so vključena v hedonske vidike obnašanja hranjenja. Z uporabo MRI so pokazali, da imajo debeli ljudje pri kroničnem vnetju OFC, pomembnega možganskega mesta, ki sodeluje pri pripisovanju spodbujevalne vrednosti prijetni hrani (glejte zgoraj)141. Na podlagi te ugotovitve je bilo predlagano, da lahko vnetje na kortikalnih možganskih mestih in morda tudi na mestih limbic, strijatalnih in srednjih možganov, ki sodelujejo pri uravnavanju prijetnega uživanja hrane, prispeva k razvoju debelosti.

Slika 5 | Signalizacija jedrskega faktorja κB in njegova regulacija s sistemom SIRT1.

Slika 5: signalizacija jedrskega faktorja κB in njegova regulacija s SIRT1. Žal za to ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike ali za pridobitev besedilnega opisa, se obrnite na npg@nature.comImunski, vnetni in stresni signali v striatumu se zbližajo z zaviralcem jedrske faktor-κB (NF-κB) kinazne podenote-β (IKKB). Nevronska aktivnost, ki se sproži kot odgovor na prenos kokaina, nevrotrofinov ali glutamata, aktivira tudi IKKB. IKKB nato fosforilira IκB. IκB je glavni zaviralni dejavnik, ki v citoplazmi zadrži NF-κB (običajno dimerni kompleks, ki obsega podenote p65 in p50) in prepreči njegovo aktivacijo in premestitev v jedro. Fosforilacija IκB s strani IKKB vodi do IκB ubikvililacije in proteolize, zaradi česar je NF-κB prost premestitev v jedro. IkB lahko fosforiliramo tudi z drugimi kinazami, ki so vpletene v sinaptično plastičnost, odvisnost od drog in vedenje hranjenja, vključno s protoinkogenom proteina kineza serin / treonin (RAF1), proteinsko kinazo A (PKA), kazein kinazo 2 (CK2), beljakovin kinaza C (PKC) in od kalcijev / kalmodulina odvisna protein kinaza tipa II (CaMKII). V jedru se aktivirani NF-κB veže na odzivne elemente v promotorjih genov, ki so odzivni na NF-κB, kot so histon deacetilaze (HDAC), protein, ki veže CREB (CBP) in p300. Peroksisomski proliferator-aktivirani receptor-γ (PPARγ) ima protivnetne učinke z zaviralnim delovanjem na aktivnosti NF-κB, verjetno s sekvenciranjem ključnih transkripcijskih koaktivatorjev, kot so p300 in CBP. Podobno deluje od NAD odvisna deacetilaza sirtuin 1 (SIRT1) protivnetno delovanje s svojo sposobnostjo deacetiliranja p65 podenote NF-κB in zaviranja njegove aktivnosti. Ac, acetil; Osnovni modulator NEMO, NF-κB; Ub, ubikvitin.


Kokain in druge droge zaradi zlorabe lahko sprožijo tudi vnetne odzive v možganih. Pri miših kokain v NAc aktivira signalizacijo NF-κB142, 143, kar vodi do zvišanja ravni BDNF in večje občutljivosti za nagrajevanje s kokainom142. Kokainsko-inducirano signaliziranje NF-κB je povzročilo tudi strukturno preoblikovanje NAc, kar je povzročilo povečano število dendritičnih bodic na necnih NAc142, kar je lahko prilagodljiv odziv, ki povečuje ranljivost zasvojenosti142. Uživanje alkohola poleg kokaina v možganih aktivira tudi signalizacijo NF-κB in domnevajo, da to prispeva k razvoju alkoholizma144.

SIRT1 pri debelosti in zasvojenosti. Glede na pomen signalizacije NF-κB pri povečanju telesne mase in nagrajevanju z drogami morda ni presenetljivo, da so beljakovine, ki uravnavajo signalizacijo NF-κB - na primer od NAD-odvisne deacetilaze sirtuin 1 (SIRT1) - vpletene tudi v debelost in odvisnost od drog . SIRT1 deluje protivnetno, predvsem z deacetiliranjem in zaviranjem podenote p65 NF-κB145. Genska variacija v SIRT1 gen je povezan z nižjimi rezultati BMI pri ljudeh145in genetska ablacija SIRT1 v hipotalamičnih nevronih POMC poveča mišično občutljivost na prehrano, ki jo povzroči prehrana, z zmanjšanjem porabe energije146. Kokain povečuje izražanje SIRT1 v striatumu147 in resveratrol-povzročena aktivacija SIRT1 povečuje motivacijske lastnosti kokaina147. Te ugotovitve kažejo, da SIRT1 v hipotalamusu in striatumu uravnava vnos hrane in drog. Zanimivo bo ugotoviti, ali so ta dejanja povezana z signalizacijo NF-κB in ali aktivnost SIRT1 v striatumu prav tako ureja hedonske lastnosti okusne hrane.

Novi vidiki raziskav debelosti in odvisnosti

Osupljiva nova opazovanja odkrivajo utrinke novih sistemov in bioloških procesov, ki so prav tako lahko vključeni v debelost in zasvojenost. Na primer, cirkadiani ritmi lahko vplivajo na občutljivost možganskih nagrad in tako uravnavajo vedenje hranjenja in uživanje drog. Transkripcijski faktorji CLOCK in BMAL1 sta osnovni sestavni deli cirkadianske glavne ure, ki se nahaja v suprahijazmatičnem jedru (SCN) hipotalamusa. CLOCK mutirane miši so debele148, so bolj občutljivi na nagrado kokaina kot miši divjega tipa in kažejo povečano razdražljivost dopaminskih nevronov srednjega možganov149. Zato bo zanimivo ugotoviti, kako regulirani CLOCK-BMAL geni vplivajo na vnos hrane in drog.

Urejanje RNK je post-transkripcijski postopek, s katerim se adenozinski ostanki uredijo v inozin v zaporedju zrelih prepisov mRNA, kar lahko povzroči spremembe v aminokislinski kodi prevedenega proteina150. Urejanje RNK katalizirajo dvoverižne RNA-specifične adenosine deaminaze (ADARs) in morda je najbolj znan prepis mRNA, ki je v možganih podvržen urejanju RNA, serotonin 2C (5-HT2C) receptor151. Motnje aktivnosti ADAR2 pri miših (znano je, da ADAR2 ureja AMPA in kainatne podenote receptorja glutamata) povzroči hiperfagijo in debelost pri miših. Poleg tega majhna nukleolarna RNA HBII 52 nadzoruje urejanje 5HT2C receptorji152in kromosomske mikrodelacije HBII 85 prispevajo k značilnostim nevrorazvojne motnje Prader-Willijev sindrom153katerega glavni simptom je debelost. MikroRNA so prav tako vključena v post-transkripcijsko regulacijo izražanja genov, ključna vloga mikroRNK pa je pri uravnavanju motivacijskih lastnosti kokaina pri podganah in miših.154. Poleg tega so bili veliko vključeni v adipogenezo, presnovo glukoze in inzulinsko signalizacijo. Vendar se o vlogi pri vedenju pri hranjenju ve zelo malo.

Agonisti peroksizomskega proliferator-aktiviranega receptorja-γ (PPARγ), kot je rosiglitazon (Avandia; GlaxoSmithKline plc), se uporabljajo kot inzulini za preobčutljivost za inzulin za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. PPARγ prav tako uravnava adipogenezo in eden glavnih stranskih učinkov agonistov PPARγ je povečanje telesne mase, zlasti s ciljanjem na PPARγ, ki se izraža v možganih155, 156. PPARγ komunicira z znanimi regulatorji vnosa drog, vključno z NF-κB (Slika 5), Agonisti SIRT1 in CDK5 ter agonisti PPARγ zmanjšujejo uživanje alkohola in zmanjšujejo podobno vedenje157. Zato bo pomembno razumeti natančne mehanizme, s katerimi PPARγ in drugi receptorji za jedrske hormone uravnavajo porabo hrane in zdravil, ter ugotoviti, ali delujejo na isti signalni poti.

Nazadnje, zloraba drog zmanjšuje nevrogenezo, proces, v katerem se novi nevroni rodijo in dozorijo, v možganih odraslih glodavcev158. Podobno se je pri miših v post-prandialnem obdobju pri miših povečala apoptoza novonastalih nevronov v želodčni čebulici, ki lahko uravnavajo vonj, povezan z vonjem.159. To kaže, da lahko nevrogeneza v vonjalni čebulici in morda v drugih možganskih regijah prispeva k vidikom prehranjevalnega vedenja in uživanja drog. Zato bo pomembno raziskati prispevke nastajajočih mehanizmov nevroplastičnosti in genske regulacije v možganih k hedonskim vidikom prehranjevalnega vedenja in koristnih lastnosti odvisnikov.

Povzetek

Kot je razloženo v tem pregledu, mnogi isti možganski sistemi urejajo vnos hrane in uživanje drog, podobne prilagodljive odzive pa lahko v sistemih za nagrajevanje možganov sprožijo z zlorabo drog in okusno hrano. Zaradi tega se debelost zdaj pogosto predstavlja kot oblika kompulzivnega potrošniškega vedenja, podobno kot odvisnost od drog. Tako lahko naše razumevanje nevrobioloških mehanizmov odvisnosti od drog daje hevristični okvir za dešifriranje motivacijskih gonilcev pri debelosti. Nazadnje je zdaj veliko poudarka na določitvi učinkov okusne hrane na možganske nagradne vezi, ki so vpletene v odvisnost od drog. Vendar je vredno razmisliti tudi o obratnem razmerju med homeostatskimi krogi hranjenja v hipotalamusu in možganskim deblom pri uravnavanju uživanja odvisnikov. Nikotin in druga zdravila proti zlorabi lahko spodbudijo hipotalamična krmila in s tem vplivajo na povečanje telesne teže160. Zanimiva je možnost, da lahko ti hipotalamični obroki uravnavajo tudi nagrajevanje drog in prispevajo k izgubi nadzora nad uporabo drog, ki so značilne za zasvojenost.

Vrh

Priznanja

Avtorja podpirajo štipendije Nacionalnega inštituta ZDA za zlorabo drog (NIDA). To je številka rokopisa 21309 iz Raziskovalnega inštituta Scripps.

Izjava o konkurenčnih interesih

Avtor ne izjavlja o konkurenčnih finančnih interesih.

Vrh

Reference

  1. Kenny, PJ Mehanizmi za nagrajevanje pri debelosti: nova spoznanja in prihodnje usmeritve. Nevron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. in Tarnecki, R. Na instrumentalno pogojeno reakcijo, ki jo sproži električna stimulacija hipotalamusa. Znanost 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE in Kelley, AE Farmakološka karakterizacija hranjenja z veliko maščob, ki jo povzroča opioidna stimulacija ventralnega striatuma. Fiziol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM in Roberts, SB Biobehevioralni vplivi na vnos energije in povečanje telesne teže odraslih. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT sod. Povečana velikost porcij vodi k trajnemu povečanju vnosa energije nad 4 d pri moških in ženskah z normalno težo in prekomerno telesno težo. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D. Verjetnost odvisnosti od sladkorja in njegova vloga pri debelosti in motnjah hranjenja. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korzika, JA in Pelchat, ML Zasvojenost s hrano: resnična ali napačna? Curr Mnenje. Gastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Sondiranje vzrokov hiperfagije z visoko vsebnostjo maščob: mehanična in vedenjska disekcija. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Vloga gastrointestinalnih vagalnih vplivov pri nadzoru vnosa hrane: trenutne možnosti. Prehrana 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Možganski mehanizmi, na katerih temelji okus in apetit. Phil. Trans R Soc. Lond. Serija B 361, 1123 – 1136 (2006).
    Odličen pregled nevrocirkurij, ki uravnavajo zaznavanje okusnosti hrane.

  11. Small, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Spremembe možganske aktivnosti, povezane z uživanjem čokolade: od užitka do averzije. Brain 124, 1720 – 1733 (2001).
    Pomemben članek, ki opredeljuje možganske sisteme, ki sodelujejo pri razvoju sitosti, in mesta, ki se nabirajo za omejitev nadaljnje porabe.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Nagrada, dopamin in nadzor nad vnosom hrane: posledice za debelost. Trendi Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM sod. Visceralni aferanti neposredno aktivirajo kateholaminske nevrone v jedru solitarnega trakta. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. in Ritter, RC Zmanjšana občutljivost na učinek nasičenja črevesnega oleata pri podganah, prilagojenih prehrani z veliko maščobami. Am. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. in Raybould, HE Aktiviranje nevronov na zadnji možganski odziv kot odziv na prebavne lipide zmanjšuje velika maščobna, visoko energijska dieta pri miših, nagnjenih k prehrani, ki jih povzroča prehrana. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ in Aston-Jones, G. Noradrenergični prenos v podaljšani amigdali: vloga pri povečanem iskanju in ponovni pojavu drog med dolgotrajno abstinenco \ t. Struktura možganov. Funct. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. in Kreek, MJ Stres, disregulacija poti nagrajevanja drog in prehod na odvisnost od drog. Am. J. Psihiatrija 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI in Carstens, E. Zaviranje nikotina gustatornih odzivov nevronov v jedru solitarnega trakta. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Wise, RA in Kiyatkin, EA Razlikuje hitro delovanje kokaina. Narava Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. in Kiyatkin, EA Kritična vloga perifernih ukrepov intravenskega nikotina pri posredovanju njegovih osrednjih učinkov. Neuropsychopharmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Pomemben članek, ki prikazuje, da lahko nikotinski učinki, ki niso možgani, prispevajo k njegovim krepitvenim lastnostim. Predvideva, da lahko zasvojenost z drogami deluje prek perifernih mehanizmov, da sproži zasvojenost.

  21. Olson, VG sod. Vloga noradrenergične signalizacije z jedrskim traktom solitarius pri posredovanju opiata. Znanost 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP in Aston-Jones, G. Noradrenalin v ventralnem prednjem možganu je kritičen za odvzem protiteles, ki ga povzroči umik. Narava 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC in Aston-Jones, G. Aktivacija pri razširjeni amigdali ustreza spremenjeni hedonski obdelavi med dolgotrajnim odvzemom morfija. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Olfaktorne in visceralne projekcije na jedro solitarnega trakta. Fiziol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. sod. Magnetno povzročena stimulacija vagusnega živca in obnašanje hranjenja pri podganah. J. Physiol. Farmakol. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. in Kuzniecky, R. Izguba teže, povezana z vagusno stimulacijo živcev. Nevrologija 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ sod. Stimulacija želodca pri debelih osebah aktivira hipokampus in druge regije, vključene v vezje za nagrajevanje možganov. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW sod. Zloraba alkohola in odvisnost pred in po bariatrični operaciji: pregled literature in poročilo o novem naboru podatkov. Kirurg. Obes. Relat. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Indukcija cFos in ΔFosB imunoreaktivnosti v možganih podgane z stimulacijo živčnega vagala. Neuropsychopharmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C. sod. Indukcija FosB / ΔFosB v strukturah, povezanih z možganskim stresom, med odvisnostjo od morfija in umikom. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. in Muller, R. Alternativno spajanje fosB transkriptov ima za posledico različno izražene mRNA, ki kodirajo funkcionalno antagonistične proteine. Geni Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, CA in Nestler, EJ Uravnavanje izražanja genov in nagrajevanja s kokainom s strani CREB in ΔFosB. Narava Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM sod. Proopiomelanokortinski nevroni v jedru traktus solitarius se aktivirajo z visceralnimi aferanti: regulacija s holesterokininom in opioidi. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. sod. Prenos gena za pro-opiomelanokortin v jedro solitarnega tira, ne pa arkuatiranega jedra, izboljšuje kronično prehransko debelost.. Nevroznanost 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ Fiziologija peptida, podobnega glukagonu, 1. Fiziol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, dr. Med sod. Vloga glukagonu podobnega peptida1 pri osrednji ureditvi krmljenja. Narava 379, 69 – 72 (1996).
    Pomemben dokument, ki prikazuje, da GLP1, ki se proizvaja v NTS, lahko nadzoruje vnos hrane. Za ugotovitev, ali GLP1 uravnava tudi vnos zdravil, bodo potrebne nadaljnje študije.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. in Grill, HJ Endogena aktivacija peptida podobnih peptidom1 v zaledni glavi prispeva k nadzoru vnosa hrane s posredovanjem signala o satju želodca. endokrinologija 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG sod. Hiperfagija in povečano kopičenje maščobe pri dveh modelih kroničnega peptida, podobnega glukagonu, ki je v CNS-ju, je izguba funkcije1. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR sod. Medcelični signali, ki posredujejo pri zaviranju vnosa hrane, zavirajo učinke peptida v obliki glukagona v zaledni celici1. Celični metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulus, poslanec Nevronska osnova nagrajevanja in hrepenenja - homeostatično stališče. Dialogi Clin. Nevrosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM & Kenny, PJ Receptorji dopamina D2 v odvisnosti od disfunkcije nagrajevanja in kompulzivnega prehranjevanja pri debelih podganah. Narava Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    V tem prispevku je razvidno, da lahko uživanje okusne hrane postane kompulzivno na podoben način, kot je lahko uživanje odvisnih mamil. Podpira hipotezo, da imata debelost in odvisnost skupne osnovne mehanizme.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. in Zorrilla, EP Pričakovani negativni kontrast, odvisen od opioidov, in podgana jesti pri podganah z omejenim dostopom do zelo zaželene hrane. Neuropsychopharmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Ta članek kaže, da bodo podgane svoje zaužitne lastnosti preusmerile na najbolj prijeten izdelek, ki je na voljo, in bodo zavrnile manj všečno alternativo, tudi takšno, ki so jo prej uživale, po obdobju izpostavljenosti bolj prijetnemu izdelku. Avtorji kažejo, da ta tako imenovani negativni kontrastni učinek uravnavajo opioidni receptorji.

  43. Lin, JY, Roman, C. in Reilly, S. Insularna skorja in zaporedni negativni kontrast pri podganah. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. in Trifunović, R. Ekscitotoksične lezije gustatornega talamusa prizanesejo sočasno kontrastnim učinkom, vendar odpravijo anticipirajoči negativni kontrast: dokaz proti pomanjkanju spomina. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. sod. Debeli možgani: povezava indeksa telesne mase in občutljivosti na inzulin s funkcionalno povezljivostjo omrežja v mirovanju. Hum. Brain Mapp. April 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Razmerje med nagrajevanjem in pričakovanim vnosom hrane z debelostjo: funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco. J. Abnorm. Psihola. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Mladi, ki jim grozi debelost, kažejo večjo aktivacijo strijatalnih in somatosenzornih regij na hrano. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Ključni članek, ki prikazuje, da lahko notranje razlike v možganski signalizaciji privedejo do debelosti.

  48. Wang, Z. sod. Nevronski substrati hrepenenja, ki jih povzroča abstinenca, pri kroničnih kadilcih. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. in Bechara, A. Poškodba insule moti odvisnost od kajenja cigaret. Znanost 315, 531 – 534 (2007).
    Pomemben članek, ki nakazuje, da je lahko insula vpletena v odvisnost od drog.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, dr.med., Kamenecka, TM & Kenny, PJ Insularni prenos hipokretina uravnava nagrado nikotina. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Cerič, F. in Torrealba, F. Neaktivacija interoceptivne izole moti lakoto in slabo počutje, ki ga povzroča litij. Znanost 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. in Steiner, H. Dolgotrajna disregulacija izražanja genov v kortikostriatalnih vezjih po ponavljajočem se zdravljenju s kokainom pri odraslih podganah: učinki na zif 268 in homer 1a. EUR. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Namigi, povezani s hrano, spreminjajo funkcionalno povezanost prednjih možganov, ocenjeno z neposrednim izražanjem gena in proenkefalina. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Povečana aktivnost histon acetiltransferaze in lizin acetiltransferaze ter dvofazna aktivacija kaskade ERK / RSK v izolski skorji med učenjem novih okusov. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK in Schachtman, TR Metabotropni receptor za glutamat 5 pri učenju averzije okusa. Neurobiol. Naučite se. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. in Dudai, Y. Specifična in diferencialna aktivacija kaskade proteina kinaze, aktivirane z mitogenom, z neznanim okusom v izolski skorji obnavljajoče se podgane. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Funkcionalno neoblikovanje okusa umami: kaj naredi umami prijetno? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE in Vosgerau, J. Misel na hrano: namišljena poraba zmanjšuje dejansko porabo. Znanost 330, 1530 – 1533 (2010).
    Intrigantna ugotovitev, ki nakazuje, da lahko miselne predstave o uživanju določenega živila zadostujejo, da sprožijo sitost, če živila dejansko ne jeste. V prispevku je poudarjen pomen kortikalnih možganskih mest višjega reda pri uravnavanju relativne spodbujevalne vrednosti določenih živilskih izdelkov.

  59. Salzman, CD in Fusi, S. Emotivnost, kognicija in predstavitev duševnega stanja v amigdali in prefrontalnem korteksu. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND sod. Strialni D2 receptorji z nizkim dopaminom so povezani s prefrontalno presnovo pri debelih osebah: možni dejavniki, ki prispevajo. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Pomemben članek, ki dokazuje, da je spremenjena gostota receptorjev D2 v striatumu povezana s spremenjeno kortikalno aktivnostjo pri debelih ljudeh, kar lahko vpliva na njihovo sposobnost nadzora nad vnosom hrane.

  61. Woolley, JD sod. Prehranjevanje je povezano s pravilno orbitofrontalinsularstriatalno atrofijo pri frontotemporalni demenci. Nevrologija 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. in Baldo, BA Indukcija hiperfagije in vnosa ogljikovih hidratov z stimulacijo mu-opioidnih receptorjev v omejenih predelih čelne skorje. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC in Goodrich, CM Vloga orbitofrontalne skorje in dorzalnega striatuma pri uravnavanju odvisnosti od kokaina v odvisnosti od odmerka. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN in Schoenbaum, G. Vloga orbitofrontalne skorje pri iskanju sreče in bolj konkretnih nagrad. Narava 454, 340 – 344 (2008).

  65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Lezije orbitofrontalne, vendar ne medialne prefrontalne skorje motijo ​​pogojeno okrepitev pri primatih. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM in Everitt, BJ Učinki selektivnih orbitofrontalnih poškodb skorje na pridobivanje in uspešnost iskanja kokaina pri podganah. Ann NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. in Koob, GF Razširjen dostop do samokokacije kokaina povzroča dolgotrajne okvare delovnega spomina, ki so odvisne od prednje stene. Neuropsychopharmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. in Moghaddam, B. Napredovanje celičnih prilagoditev v medialnem prefrontalnem in orbitofrontalnem korteksu kot odziv na ponavljajoče se amfetamine. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. in Shaham, Y. Vloga orbitofrontalne skorje pri odvisnosti od drog: pregled predkliničnih študij. Biol. Psihiatrija 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, Kalifornija sod. Indukcija ΔFosB v orbitofrontalni skorji posreduje toleranco do kogenske kognitivne disfunkcije. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, Kalifornija sod. Povečana impulzivnost med odvzemom kokaina: vloga ΔFosB v orbitofrontalni skorji. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 (2009).
    Eleganten dokaz, da prilagodljivi odzivi v OFC kot odziv na zlorabe drog lahko vplivajo na zapletena vedenjska stanja, ki lahko vplivajo na ranljivost za razvoj kompulzivnega vedenja, ki išče drogo.

  72. Sclafani, A Pozitivno pozitivne kontrole zaužitnega vedenja. Appetite 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. sod. Izbor hranil v odsotnosti signalizacije receptorjev okusa. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE sod. Nagrada za hrano, če ni signala za receptorje okusa. Nevron 57, 930 – 941 (2008).
    Seminarski dokument, ki dokazuje, da učinki okusne hrane po zaužitju, ne glede na njihov okus, lahko podpirajo nagrajevanje hrane in spodbujajo prednost do hrane, ki vsebuje veliko makrohranil, kot so maščobe in sladkorji.

  75. Perez, Kalifornija sod. Prehodni kanal potencialnih receptorjev, izražen v celicah receptorja okusa. Narava Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ sod. Nikotin aktivira TRPM5 odvisne in neodvisne okusne poti. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA sod. Zaznavanje sladkega okusa je pomembno pri prostovoljnem uživanju alkohola pri miših. Geni Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vučetić, Z. in Reyes, TM Centralno dopaminergično vezje, ki nadzira vnos in nagrajevanje hrane: posledice za uravnavanje debelosti. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL in Unterwald, EM D1 receptorji dopamina modulirajo indukcijo ΔFosB v striatumu podgane po prekinitvenem dajanju morfija. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Pregled. Transkripcijski mehanizmi odvisnosti: vloga ΔFosB. Phil. Trans R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN in Bale, TL Zgodnja življenjska izpostavljenost dieti z veliko maščobe spodbuja dolgoročne spremembe prehranskih preferenc in osrednjo nagradno signalizacijo. Nevroznanost 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM in Herman, JP Prigrizanje povzroči dolgotrajno slabljenje odzivnosti na stres osi HPA in povečanje možganske izraženosti FosB / ΔFosB pri podganah. Fiziol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL sod. Vpliv ΔFosB v jedru se pojavlja na naravno vedenje, povezano z nagrajevanjem. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Ta članek kaže, da transkripcijski faktor, ki je vpleten v odvisnost, lahko vpliva tudi na porabo naravnih nagrad, kot je hrana.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Zmanjšanje prehranske preference povzroča povečano čustvo in tveganje za ponovitev prehrane. Biol. Psihiatrija 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Omejitev hrane poveča najvišjo raven kortikosterona, lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča kokain, in izražanje ΔFosB v jedrih podgane. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. sod. ΔFosB v nucleus accumbens ureja instrumentalno obnašanje in motivacijo, okrepljeno s hrano. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Striralna celična specifična prekomerna ekspresija ΔFosB poveča spodbudo za kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Delta FosB-posredovane spremembe pri dopaminskem signaliziranju se normalizirajo s prijetno prehrano z veliko maščobami. Biol. Psihiatrija 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA sod. Učinke kronične izpostavljenosti kokainu ureja nevronski protein Cdk5. Narava 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. sod. Preoblikovanje kromatina je ključni mehanizem, ki je podlaga za plastičnost kokaina v striatumu. Nevron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR sod. Inhibicija Cdk5 v nucleus accumbens povečuje lokomotorno aktivirajoče in spodbujevalno-motivacijske učinke kokaina.. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR sod. Cdk5 modulira nagrajevanje s kokainom, motivacijo in vzdražljivost progastega nevrona. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. in Tsai, LH Nevroznanost. Kinaza, ki ublaži učinke kokaina? Znanost 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovič, A. sod. Kaskada fosfataze, s katero nagrajujoči dražljaji nadzirajo nukleosomski odziv. Narava 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM in Zamir, N. Imunohistokemična lokalizacija melaninskega koncentriranega hormona peptida v možganih podgane. Možgani Res. Bik. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. sod. Hipokretini: hipotalamusni specifični peptidi z nevroekscitatorno aktivnostjo. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. sod. Vloga hormona, ki koncentrira melanin, pri osrednji ureditvi prehranjevanja. Narava 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. sod. Genska ablacija oreksinskih nevronov pri miših povzroči narkolepsijo, hipofagijo in debelost. Nevron 30, 345 – 354 (2001).
    Pomemben članek, ki prikazuje, da prenos hipocretina nadzira vnos hrane.

  99. Georgescu, D. sod. Hipotalamični nevropeptidni koncentracijski melanin deluje v jedru in modulira hranjenje in delovanje plavanja. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM sod. Uravnavanje aktivnosti jedrskega akumulatorja s hormonom, ki koncentrira hipotalamični nevropeptid melanin. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. sod. Hormonski sistem z koncentracijo melanina modulira nagrado s kokainom. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM in Berthoud, HR Oreksinsko signaliziranje v ventralnem tegmentalnem območju je potrebno za apetit z visoko vsebnostjo maščob, ki ga povzroča opioidna stimulacija jedra. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. sod. Orexina aktivira fosfolipazo C in Ca-cmedirano proteinsko kinazo2+ signaliziranje v dopaminskih nevronih ventralnega tegmentalnega območja. Nevroport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM sod. Vloga oreksina / hipokretina pri iskanju nagrade in zasvojenosti: posledice za debelost. Fiziol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin neposredno cilja na ventralno tegmentalno območje, da poveča motivacijo hrane. Nevroznanost 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS sod. Leptin uravnava strijatalne regije in človekovo prehranjevalno vedenje. Znanost 317, 1355 (2007).
    Elegantna demonstracija, da leptin lahko vpliva na aktivnost v sistemih nagrajevanja možganov in s tem lahko nadzira vnos hrane.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. in Baskin, DG Izražanje receptorjev za inzulin in leptin v ventralnem tegmentalnem območju / substantia nigra (VTA / SN) podgane. Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. sod. Uravnavanje leptinske poti dopaminskih mezoakumulacij. Nevron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD sod. Signalizacija leptinskih receptorjev v nevronih srednjega mozga uravnava hranjenje. Nevron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. in Figlewicz, DP Delovanje leptina v ventralnem tegmentalnem območju za zmanjšanje vnosa hrane je odvisno od signalizacije Jak2. Am. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Vpliv inzulina in leptina na ventralno tegmentalno območje in ločeno hipotalamično jedro na vnos hrane in funkcijo nagrajevanja možganov pri samicah podgan. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF sod. Leptin uravnava energijsko ravnovesje in motivacijo z delovanjem na različne nevronske tokokroge. Biol. Psihiatrija 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C sod. Aktivacija leptina Stat3 v hipotalamusu divjih in ob / ob miši, vendar ne db / db miši. Narava Genet. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Vpliv kokaina na pot JAK-STAT v sistemu mezolimbičnega dopamina. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ in Vinych, JV Karakterizacija in regulacija inzulinskih receptorjev v možganih podgane. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Inzulin deluje na različnih mestih centralnega živčnega sistema, da zmanjša akutni vnos saharoze in samo-dajanje saharoze pri podganah. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Fiziol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC sod. Vloga za inzulinsko signalizacijo v kateholaminergičnih nevronih pri nadzoru energijske homeostaze. Celični metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. in Ohsawa, M. Učinki diabetesa na miši, ki jih povzroča metamfetamin. EUR. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. sod. Sladkorna bolezen pri podganah zmanjšuje limbični zunajcelični dopamin. Nevrosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Nevrotrofni faktor, ki izhaja iz možganov, uravnava hedonsko hranjenje z delovanjem na mezolimbični dopaminski sistem. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. in Illes, P. Spuščanje leptina zmanjšuje bazalno in sproženo sproščanje dopamina v jedru podgane. EUR. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Zmanjšane vezikularne somatodendritične dopamine se shranijo v miši z pomanjkanjem leptina. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD sod. Substrat za receptor inzulina2 na ventralnem tegmentalnem območju uravnava vedenjske odzive na kokain. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ sod. Pot IRS2-Akt v dopaminskih nevronih srednjega mozga uravnava vedenjske in celične odzive na opiate. Narava Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN sod. Inzulin modulira funkcijo prenašalcev monoamina na kokain in impulzivno vedenje. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Velika impulzivnost napoveduje prehod na kompulzivno jemanje kokaina. Znanost 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Brewer, JA in Potenza, MN Nevrobiologija in genetika motenj nadzora impulzov: odnos do odvisnosti od drog. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. sod. Jedro jedrnega jedrnega sesalca, ki je namenjen signalni poti rapamicina, je ključnega pomena za ponovno nastajanje kokaina pri podganah.. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. in Klann, E. Za dolgotrajno depresijo, ki je odvisna od metabotropnih glutamatnih receptorjev, je potrebna aktivacija fosfoinozidne 3kinazeAkt-sesalca ciljnega signala rapamicina.. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. sod. Prehod k zasvojenosti je povezan z vztrajno slabitvijo sinaptične plastičnosti. Znanost 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW in Dayas, CV Dolgo regulirano strizijsko gensko izražanje za proteine, povezane s sinaptično plastičnostjo, pri živalih z odvisnostmi in relapsi. Int. J. Neuropsihofarmakol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. sod. Prehransko pomanjkanje omega3 odpravlja endokanabinoidno posredovane nevronske funkcije. Narava Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Ta članek kaže, da lahko maščobna kislina, ki jo običajno najdemo v mastnih ribah, vpliva na endokanabinoidno signalizacijo - pomemben sestavni del sistemov nagrajevanja možganov.

  133. Jiao, S. in Li, Z. Nenapoptotična funkcija BAD in BAX pri dolgotrajni depresiji sinaptičnega prenosa. Nevron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. sod. Aktivacija Caspase3 prek mitohondrijev je potrebna za dolgotrajno depresijo in internalizacijo receptorjev AMPA. Celica 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA sod. Kaspazna signalizacija nadzira aktivacijo mikroglije in nevrotoksičnost. Narava 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. in Kulkarni, SK Aktivacija strijatalnih vnetnih mediatorjev in kaspaze3 je osrednja za haloperidolno inducirano diskinezijo. EUR. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Vnetje in presnovne motnje. Narava 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. sod. Hipotalamični stresi IKKβ / NF-κB in ER povezujejo podhranjenost z energijskim neravnovesjem in debelostjo. Celica 135, 61 – 73 (2008).
    Seminarski prispevek, ki kaže, da krožni vnetni citokini lahko vplivajo na hipotalamično delovanje in s tem vplivajo na vnos hrane.

  139. Kleinridders, A. sod. Signalizacija MyD88 v osrednjem živčevju je potrebna za razvoj odpornosti na maščobne kisline na leptin in debelost, ki jo povzroča prehrana. Celični metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. in Cai, D. Odklepanje mehanizmov debelosti in hipertenzije s ciljanjem na hipotalamične IKK-β in NFκB. Medicina narave 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Vnetje, ki ga povzroča debelost, lahko poškoduje možgansko vezje, ki uravnava vnos hrane. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ sod. Signalizacija jedrskega faktorja κ B uravnava morfologijo nevronov in nagrajevanje s kokainom. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Pomemben članek, ki prikazuje, da lahko vnetje v sistemih nagrajevanja možganov prispeva k odvisnosti od drog.

  143. Ang, E. sod. Indukcija jedrskega faktorja-κB v jedrih zaradi kronične uporabe kokaina. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Posadke, FT, Zou, J. in Qin, L. Indukcija prirojenih imunskih genov v možganih ustvarja nevrobiologijo zasvojenosti. Brain Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. sod. Modulacija transkripcije in preživetja celic NFkBB s pomočjo SIRT1 deacetilaze. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. sod. SIRT1 deacetilaza v POMC nevronih je potrebna za homeostatično obrambo pred debelostjo, ki jo povzroča prehrana. Celični metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. sod. Genomska analiza kromatinskega uravnavanja s kokainom kaže na vlogo sirtuinov. Nevron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW sod. Debelost in metabolični sindrom pri cirkadianih mutiranih miših Clock. Znanost 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, Kalifornija sod. Ureditev dopaminergičnega prenosa in nagrajevanja s kokainom s pomočjo gena Clock. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Genska regulacija z urejanjem RNA. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Opekline, CM sod. Uravnavanje spajanja Gprotein na receptorje serotonin-2C z urejanjem RNA. Narava 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. in Stamm, S. SnoRNA HBII52 uravnava alternativno spajanje serotoninskega receptorja 2C. Znanost 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. sod. Prader-Willi fenotip, ki ga povzroča pomanjkanje očetov za majhno nukleolarno RNA grupo HBII85 C / D box. Narava Genet. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA sod. Striatalna mikroRNA nadzoruje vnos kokaina s pomočjo CREB signalizacije. Narava 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK sod. Vloga centralnega živčnega sistema PPAR-γ pri uravnavanju energijskega ravnovesja. Narava Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. sod. Možgan PPAR-γ spodbuja debelost in je potreben za učinek tiazolidindionov na občutljiv inzulin. Narava Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Ta članek in tudi referenca 156 kažeta, da lahko PPARγ v možganih nadzira vnos hrane.

  157. Stopponi, S. sod. Aktivacija jedrskih receptorjev PPARγ s protidiabetičnim sredstvom pioglitazonom zavira pitje alkohola in pride do ponovnega pridobivanja alkohola. Biol. Psihiatrija 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Zmanjšanje nevrogeneze hipokampala pri odraslih prinaša ranljivost v živalskem modelu odvisnosti od kokaina. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. V postprandialnem obdobju se spodbuja izločanje nevronov, ki se rodijo v odraslih, v ionizirani čebulici. Nevron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS sod. Nikotin zmanjšuje vnos hrane z aktivacijo POMC nevronov. Znanost 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Cerkev, C. sod. Prekomerno izražanje Fto vodi do povečanega vnosa hrane in povzroči debelost. Narava Genet. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vučetić, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Materinska dieta z veliko maščobami spreminja metilacijo in gensko izražanje genov dopamina in opioidov. endokrinologija 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vučetić, Z., Kimmel, J. in Reyes, TM Kronična dieta z veliko maščob poganja postnatalno epigenetsko regulacijo mu-opioidnega receptorja v možganih. Neuropsychopharmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    Zelo pomembna ugotovitev kaže, da lahko spremembe metilacije DNA vplivajo na ranljivost zasvojenosti.

  164. Dunn, GA in Bale, TL Materina dieta z veliko maščob vpliva na velikost ženskega telesa tretje generacije po očetovski rodu. endokrinologija 152, 2228 – 2236 (2011).
    Ta pomemben članek nakazuje, da lahko prehrana sproži epigenetične spremembe, ki lahko vplivajo na prehranske preference in se prenašajo skozi generacije.

  165. Dallman, MF sod. Kronični stres in debelost: nov pogled na »udobno hrano«. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Bombaž, P. sod. Zaposlovanje CRF sistema posreduje temno stran kompulzivnega prehranjevanja. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF Vloga CRF in s CRF povezanih peptidov v temni strani zasvojenosti. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M. Učinki visoko- in nizkoenergijskih obrokov na lakoto, fiziološke procese in reakcije na čustveni stres. Appetite 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivacija za okusno hrano kljub posledicam na živalskem modelu prejedanja. Int. J. Pojejte razdor. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM sod. Nov živalski model prenajedanja: ključna sinergistična vloga pretekle omejitve kalorij in stresa. Fiziol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

Vrh

Avtorske povezave

  1. Laboratorij za vedenjsko in molekularno nevroznanost, Oddelek za molekularno terapijo in Oddelek za nevroznanost, Raziskovalni inštitut Scripps Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, ZDA.
    e-naslov: [e-pošta zaščitena]

Objavljeno na spletu 20 oktober 2011