BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519 – 526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Podatki o avtorju ► Opombe o členih ► Informacije o avtorskih pravicah in licenci ►
Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.
Minimalizem
Dopamin (DA) uravnava čustveno in motivacijsko vedenje po mezolimbični dopaminergični poti. Šteje se, da spremembe v signalizaciji DA v mezolimbični nevrotransmisiji spreminjajo vedenje, povezano z nagrajevanjem, in so zato tesno povezane z odvisnostjo od drog. Nedavni dokazi zdaj kažejo, da tako kot odvisnost od drog tudi pri debelosti s kompulzivnim prehranjevalnim vedenjem gre za nagradno vezje možganov, zlasti sklopa, ki vključuje dopaminergične nevronske podlage. Čedalje večje količine podatkov iz študij slikanja na ljudeh, skupaj z genetsko analizo, so pokazale, da imajo debeli ljudje in odvisniki od drog ponavadi spremenjeno izražanje DA D2 receptorjev na določenih območjih možganov in da se podobna področja možganov aktivirajo s hrano, povezano z drogami oz. sorodne znake. Ta pregled se osredotoča na funkcije sistema DA, s posebnim poudarkom na fiziološki razlagi in vlogi signalizacije receptorjev DA D2 v odvisnosti od hrane. [BMB poročila 2013; 46 (11): 519-526]
ključne besede: Zasvojenost, dopamin, receptor za dopamin, nagrada za hrano, nagradni krog
UVOD
Kateholamini so bili pogosto povezani z vedenjsko patologijo številnih nevroloških in psihiatričnih motenj, kot so Parkinsonova bolezen, Huntingtonova bolezen, odvisnost od drog, depresija in shizofrenija. Dopamin (DA) je prevladujoči kateholamin v možganih, sintetizirajo pa ga mezencefalični nevroni v substantia nigra (SN) in ventralnem tegmentalnem območju (VTA). DA nevroni projicirajo iz SN in VTA na številna različna področja možganov. Te dopaminergične celične skupine so označene kot celice "A", ki označujejo aminergične celice, ki vsebujejo DA, in so razdeljene v celične skupine A8 do A14. DA celice znotraj pars compacta (A8) in sosednja območja (skupinaA9) projekta SN do bazalnih ganglij (striatum, globus pallidus in subtalamično jedro). Ta projekcija je nigrostriatalna pot, ki je vključena predvsem v nadzor nad prostovoljnim gibanjem, ampak tudi v ciljno usmerjena vedenja (Slika 1). Od celic VTA, A10 celične skupine do nukleus accumbens (NAc), predfrontalne skorje in drugih limbičnih območij. Tako se ta skupina celic imenuje mezolimbična in mezokortikalna pot (Slika 1). Ti nevroni igrajo ključno vlogo pri vedenju in motivaciji, povezanem z nagradami. Druga posebna skupina celic je tubro-infundibularna pot. Te celice izhajajo iz arkuatnega jedra (celična skupinaA12) in periventrikularnega jedra (celična skupinaA14) hipotalamusa in štrlijo v hipofizo. Znano je, da ta pot nadzira sproščanje in sintezo hipofize, predvsem prolaktina (1-4).
DAergične poti v možganih. Predstavljene so glavne tri dopaminergične poti: Prvič, nigrostriatalna pot, kjer so celice DA znotraj pars compacta (A8) in sosednje območje (skupina A9) od projekta SN do striatuma, ta projekcija je vključena večinoma v nadzor ...
Regulacija sistema DA za vedenjsko vedenje je posredovana po mezolimbičnih in mezokortikalnih poteh. Vloga DA pri vedenjih, povezanih z nagrajevanjem, je bila deležna veliko pozornosti zaradi hudih posledic disfunkcije znotraj mezolimbičnih in mezokortikalnih vezij, ki vključujejo odvisnost od drog in depresijo. Pred kratkim je bilo sprejeto, da je nagrada za hrano, ki jo posreduje DA, povezana z debelostjo, ki je velik javnozdravstveni problem.
Dobro je znano, da v možganih, zlasti hipotalamusu, obstaja homeostatski regulacijski center za krmljenje vedenja in služi za vključevanje različnih hormonskih in nevronskih signalov, ki nadzorujejo apetit in energijsko homeostazo pri nadzoru telesne teže. Ta homeostatska regulacija telesne teže spremlja raven telesne prizadetosti z uporabo različnih regulatorjev, kot so leptin, inzulin in grelin (5). Motivacija za hrano pa je močno povezana z nagrajevanjem in odzivanje na hedonske lastnosti hrane, kot so njen vid, vonj in okus, je lahko povezano s pripravki za pripravo hrane. Te hedonske lastnosti lahko preglasijo homeostatični sistem (6). Zato je težko opredeliti, kako lahko to vezje za nagrajevanje hrane v možganih nadzira apetit in vedenje prehranjevanja v povezavi z možganskim homeostatičnim sistemom energijskega ravnovesja.
Številni dokazi kažejo, da so sinaptične spremembe mesolimbičnega sistema DA kritično povezane s koristnimi učinki zlorabe drog in z nagrado za hrano. (7-9). Vendar pa je DA nagradna signalizacija veliko bolj zapletena, kot se zdi, in je vpletena tudi v procese učenja in kondicioniranja, kar dokazujejo študije, ki razkrivajo, da so dopaminergični nagradni signali vključeni v kodiranje napake napovedovanja nagrade v vedenjskem učenju (10-13). Pri odvisnosti od drog je dobro znano, da učinke na učinke drog povzroča predvsem povečano sproščanje DA ob ciljanju na določen substrat, kot je transporter DA v primeru kokaina. V odvisnosti od hrane pa še vedno ni treba razjasniti, kako lahko nagrada za hrano aktivira signal za nagrado DA na podoben način, kot ga povzroča odvisnost od drog. Pomembno je razumeti mehanizme, s katerimi te komponente nagrade nagrajujejo prilagodljive spremembe v vezju DA, ki so odgovorne za ta zasvojenost (7-9).
V tem pregledu bom predstavil kratek povzetek dopaminergične signalizacije v vedenjih, povezanih z nagrajevanjem hrane, s poudarkom na nedavnih študijah vloge podtipov receptorjev DA, zlasti D2 receptorjev, v tem procesu.
RECEPTORJI DA D2
DA sodeluje z membranskimi receptorji, ki pripadajo družini sedmih transmembranskih receptorjev, povezanih z G-proteini. To vodi do oblikovanja drugih sporočil in aktiviranja ali zatiranja določenih signalnih poti. Do danes so klonirali pet različnih podtipov receptorja DA iz različnih vrst. Splošna razdelitev na dve skupini je bila narejena na podlagi njihovih strukturnih lastnosti in lastnosti vezave na beljakovine G: D1 podobni receptorji, ki stimulirajo medcelične ravni cAMP in vsebujejo D1 (14,15) in D5 (16,17) receptorji in D2 podobni receptorji, ki zavirajo ravni celične cAMP in obsegajo D2 (18,19), D3 (20)in D4 (21) receptorji.
D1 in D2 receptorji sta najpogostejši receptorji DA v možganih. Izražanje receptorjev D3, D4 in D5 v možganih je bistveno bolj omejeno in šibkejše kot pri receptorjih D1 in D2. Receptor D2 predstavljata dve izoformi, ki nastajata z alternativnim spajanjem istega gena (18,22). Ti izoformi, in sicer D2L in D2S, sta identični, razen vstavka aminokislin 29, ki je prisoten v domnevni tretji znotrajcelični zanki D2L, ki je v resnici kodiran z eksonom 6 gena receptorjev D2, za katerega domneva, da ima znotrajcelična domena vlogo pri povezovanju tega razreda receptorjev z določenimi drugimi sporočilci. Zdi se, da je velika izoforma prevladujoča oblika v vseh možganskih regijah, čeprav se lahko natančno razmerje obeh izoform razlikuje. (22). Dejansko je bilo ugotovljeno, da je fenotip miši s skupnim izločanjem receptorjev D2 precej drugačen od knockout miši D2L (23-25), kar kaže, da imata lahko ta dva izoforma receptorja D2 različne funkcije in vivo. Nedavni rezultati Moyerja in sodelavcev podpirajo diferencialno in vivo funkcijo obeh izoform receptorjev D2 v človeških možganih. Dokazali so, da sta dve različici gena receptorjev D2 (Drd2), ki jih povzroča alternativno spajanje receptorjev D2, so imeli intronske eno-nukleotidne polimorfizme (SNP), ki so bili različni z zlorabo kokaina pri belcih (26,27). Ravni mRNA D2S in D2L smo merili v tkivih človeških možganskih obdukcij (prefrontalna možganska skorja in možgani), pridobljenih pri zaužitjih in nadzorovanju kokaina, ter preučili razmerje med genotipom gena receptorja D2, zlepljenjem D2S / L in zlorabo kokaina. Rezultati so podprli močan učinek razlike specifičnih SNP pri zmanjšanju relativne izraženosti D2S pri ljudeh, kar predstavlja močne dejavnike tveganja v primerih prevelikega odmerjanja kokaina (26). Glede na to, da se ti dve izoformi ustvarjata z alternativnim spajkanjem enega samega gena, bi bilo zanimivo videti tudi, ali bi lahko razmerje obeh izoform prispevalo k takšni bolezni.
D2 receptorji so tudi lokalizirani presinaptično, kar kažejo poskusi, ki preučujejo ekspresijo receptorjev in vežejoča mesta v nevronih DA v srednjem možganu (28). Ti autoreceptorji D2 so lahko somatodendritični avtoreceptorji, za katere je znano, da zmanjšujejo nevronsko ekscitabilnost (29,30)ali terminalnih avtoreceptorjev, ki večinoma zmanjšujejo sintezo in pakiranje DA (31,32) in zavirajo sproščanje DA (33-35). Predlagamo, da lahko v embrionalni fazi avtoreceptor D2 igra vlogo pri razvoju nevronov DA (36-38).
Bello in sodelavci so pred kratkim ustvarili miši, ki so pogojno primanjkovale receptorje D2 v nevronih srednjega možganov DA (imenovane mišice autoDrd2KO). Tem mišicam autoDrd2 KO je manjkal somatodendritični sinaptični odziv, ki ga posreduje DA, in zaviranje sproščanja DA (39) in povišana sinteza in sproščanje DA, hiperlokomocija in preobčutljivost za psihomotorne učinke kokaina. Tudi miši so pokazale večjo prednost kokaina in večjo motivacijo za nagrado s hrano, kar je nakazalo pomen avtoceceptorjev D2 pri uravnavanju nevrotransmisije DA in pokazalo, da so avtoreceptorji D2 pomembni za normalno motorično delovanje, vedenje hrane in občutljivost na lokomotor. in nagrajujejo lastnosti kokaina (39). Zato se zdi, da je glavna vloga teh avtoreceptorjev inhibicija in modulacija nevrotransmisije DA. Kot je razvidno z mišmi s pomanjkanjem mišic z avtoreceptorji D2, lahko torej domnevamo, da je modulacija stopnje občutljivosti na odziv na nagrado prek presinaptičnega receptorja D2 lahko ključnega pomena pri motivacijskih vedenjskih odzivih na zasvojenost z zdravili in na prehrano, čeprav sta celična in molekularna vloga te presinaptične D2 receptorje je treba še raziskati.
DOPAMIN SIGNALIRANJE NA PREHRANI HRANE
Kot že omenjeno, lahko zloraba drog spremeni naš sistem nagrajevanja možganov, zlasti dopaminergični mezolimbični sistem. Poleg tega je bilo dokazano, da lahko prijetna hrana z visoko vsebnostjo maščob in sladkorja znatno aktivira nagradno vezje DA. Te ugotovitve kažejo, da obstajajo skupni nevronski substrati tako za hrano kot odvisnike od drog in da sta oba odvisna od dopaminergičnih vezij. Poleg tega študije slikanja človeških možganov močno podpirajo vlogo dopaminergičnih vezij pri nadzoru vnosa hrane (40-43).
Zloraba drog sproži velika povečanja koncentracije sinaptičnega DA v mezolimbičnem sistemu (44). Prav tako so poročali, da nagrajevanje hrane spodbuja dopaminergični prenos v NA (45-47). Ko smo merili DA z mikrodializo v jedru prosto gibajočih se podgan ob prisotnosti hrane, smo opazili, da amfetamin in kokain vbrizgavata zvišanje ravni DA v NAc, ki se normalno aktivira s prehranjevanjem; zato lahko sklepamo, da bi lahko sproščanje DA s prehranjevanjem vplivalo na zasvojenost s hrano (46). Poleg tega so z uporabo ciklične voltammetrije s hitrim skeniranjem na mikroelektrozah iz ogljikovih vlaken v NAc podgan, usposobljenih za stiskanje ročice za saharozo, Rotiman in sodelavci pokazali, da znaki, ki sporočajo priložnost za odziv na nagrado saharoze ali nepričakovano dostavo saharoze, izzvala DA izpust v NAc (47); s tem močno vpliva na signalizacijo DA v NAc kot modulator v vednosti za iskanje hrane. Vendar pa so nekatere druge študije odkrile pomen dorzalnega striatuma, namesto NAc, za nadzor nad nagrajevanjem hrane. Na primer, injiciranje cis-flupentiksola antagonista DA v dorzalni striatum, ne pa NAc, amigdala ali čelna skorja podgan, povzroči zmanjšanje pritiska na ročico, povezano z nagrajevanjem hrane (48). Poleg tega so miši s pomanjkanjem DA hipofagične in virusno posredovana obnova proizvodnje DA pri miših s pomanjkanjem DA odpravi afagijo samo, ko se obnovi signal DA v kaudatah in dorzalnih striatumih. Nasprotno pa obnovitev dopaminergične signalizacije NAc ni spremenila afagije, čeprav je bil lokomotorni odziv na novo okolje ali amfetamin obnovljen z virusno dostavo v NAc (49,50).
Pri ljudeh so opazili večinoma dorzalni striatum, ki je povezan z vedenjem hranjenja. Na primer, majhni sodelavci in sodelavci, ki so uporabili pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) na človeškem predmetu, kažejo, da je regionalni možganski pretok krvi, izmerjen med uživanjem čokolade, koreliran z ocenami prijetnosti v hrbteničnem hlebcu in moških, ne pa v NAc (41). V študiji slikanja PET pri zdravih ljudeh so opazili korelacijo med zmanjšanjem vezave ligand DA v dorzalnem striatumu in hranjenjem (42). V skladu s to ugotovitvijo je bilo pri debelih posameznikih sorazmerno z njihovim indeksom telesne mase zmanjšano izražanje strijatalnih receptorjev D2. (40); to vprašanje bo obravnavano v naslednjem razdelku.
D2 receptorje v hrani nagrajujejo
Čeprav se s hranjenjem poveča podcelična koncentracija DA v jedru pri podganah, (45,46), kot droge zlorabe, Izčrpavanje DA na podganah pri podganah po dvostranskih injekcijah nevrotoksičnega sredstva 6-hidroksidopamin (6-OHDA) v samo jedro akumulatorjev ne spremeni hranjenja (51). Farmakološka blokada receptorjev D1 in D2 v NAc vpliva na motorično vedenje ter pogostost in trajanje hranjenja, vendar ne zmanjšuje količine zaužite hrane (52). Druga študija je poročala, da miši, ki imajo manjšo gostoto receptorjev D2, v mišicah z večjo gostoto receptorjev D2 ob izpostavljenosti isti dieti z veliko maščobami (53), kar kaže, da se dopaminergični sistem odziva na okusno hrano. Davis in sodelavci so ocenili hipotezo, da debelost, ki jo povzroča prehrana, zmanjšuje mezolimbično funkcijo DA (54). Primerjali so promet DA v mezolimbičnem sistemu DA med podganami, ki so se prehranile z visoko vsebnostjo maščob, in tistimi, ki uživajo običajno dieto z nizko vsebnostjo maščob (54). Rezultati so pokazali, da so živali, ki uživajo dieto z veliko maščobami, neodvisno od razvoja debelosti, pokazale zmanjšan promet DA v NAc, zmanjšale prednost za amfetaminski izrez in oslabile odzive operaterja za sukrosee. Avtorji so tudi opazili, da debelost, ki jo povzroča dieta z veliko maščobami, zmanjšuje mezolimbični promet DA v jedru jedra, medtem ko v orbitofrontalni skorji ni bilo razlik v koncentraciji ali prometu DA, kar kaže na poseben učinek diete z veliko maščobami, omejene na NAc (54).
Pred kratkim sta Halpern in sodelavci pregledala učinek globoke možganske stimulacije (DBS) lupine NAc (55). Ker ta postopek trenutno preiskujejo pri ljudeh za zdravljenje večjih depresij, obsesivno-kompulzivnih motenj in odvisnosti, so domnevali, da je lahko učinkovit tudi pri omejevanju pojede. Zanimivo je, da je bilo ugotovljeno, da DBS lupine NAc zmanjšuje pojedo pivo in poveča koncentracijo c-Fos v tej regiji. Rakloprid, antagonist receptorjev DA D2, je zmanjšal učinke DBS, medtem ko je antagonist receptorjev D1 SCH-23390 neučinkovit, kar kaže, da je za učinek DBS v lupini NAc potrebna signalizacija DA, ki vključuje receptorje D2. (55). Ko so preučili učinek kronične DBS lupine DBS pri dieti, ki jih povzročajo debele miši, so ugotovili, da močno zmanjšajo vnos kalorij in povzročijo izgubo telesne mase in tako podpirajo vključitev poti DA, ki vsebujejo receptorje D2, v nagrado za hrano, ki prispeva k debelosti. kot tudi učinkovitost NAc lupine DBS pri modulaciji tega sistema (55).
Nedavna študija, ki sta jo opravila Johnson in Kenny, je nakazala močno povezavo med izražanjem receptorjev D2 in kompulzivnim prehranjevalnim vedenjem (56). V tej študiji so opazili, da so pri živalih, ki so prejemale „kafetično dieto“, sestavljeno iz izbora zelo prijetne, energijsko goste hrane, ki je na voljo v kavarnah za prehrano ljudi, te živali pridobile na teži in pokazale kompulzivno prehranjevalno vedenje (56). Poleg pretirane hrepenenja in vsiljivega prehranjevanja so podgane v prehrani kafeterije zmanjšale izražanje receptorjev D2 v striatumu. V novi nedavni študiji je selektivno brisanje insulinskih receptorjev v dopaminergičnih nevronih srednjega mozga pri miših pokazalo, da ta manipulacija povzroči povečano telesno težo, povečano masno maso in hiperfagijo (57). Zanimivo je, da se je pri teh mišicah izražanje DA-D2 receptorjev v VTA zmanjšalo v primerjavi s tistimi pri kontrolnih miših, kar kaže na možno razkužitev dopaminergičnih celic VTA / SN v mehanizmu, ki je odvisen od receptorja D2. (57). Hvendar smo v našem laboratoriju opazili, da imajo miši miši D2 receptorja DXNUMX v primerjavi z divjim tipom vitki fenotip in kažejo zmanjšan vnos hrane in telesno težo z izboljšano signalizacijo hipotalamičnega leptina (58). Na podlagi teh ugotovitev ne moremo izključiti, da ima receptor D2 poleg svoje vloge pri motiviranju hrane tudi vlogo pri homeostatski regulaciji metabolizma v povezavi s homeostatskimi regulatorji energijskega ravnovesja, kot je leptin. TZato se zdi, da je izražanje receptorja D2 tesno povezano z nagrajevanjem hrane in vedenjem prehranjevanja ter da lahko, odvisno od lokalizacije D2 receptorjev v možganih, pride do različnih rezultatov v ustreznih krogih.
DA D2 receptorji pri človeški debelosti
Številne študije na ljudeh so pokazale pomembnost DA-D2 receptorja za uravnavanje nagrajevanja hrane v primeru debelosti, zlasti kažejo na spremembo funkcije in izražanja strijatalnih receptorjev D2. (59,60). Debeli ljudje in odvisniki od drog ponavadi kažejo zmanjšano izražanje DA D2 receptorjev na strijatalnih območjih, slikovne študije pa so pokazale, da se podobna področja možganov aktivirajo s pomočjo hrane in drog (61,62). Študije PET kažejo, da je razpoložljivost receptorjev DA D2 pri debelih zmanjšana sorazmerno z njihovim indeksom telesne mase (40); torej nakazujejo, da lahko pomanjkanje DA pri debelih ljudeh podaljša patološko prehranjevanje kot sredstvo za kompenzacijo zmanjšane aktivacije dopaminergičnih nagradnih krogov. Alternativna razlaga je, da so lahko posamezniki z nizkim številom D2 receptorjev bolj izpostavljeni zasvojenostnim vedenjem, vključno s kompulzivnim vnosom hrane, in tako zagotavljajo neposredne dokaze o pomanjkanju receptorjev DA D2 pri debelih ljudeh (40).
Na podlagi zmanjšane razpoložljivosti receptorjev D2 v strijnem območju debelih posameznikov, kar kaže na možno vlogo receptorjev D2 pri zaviralnem nadzoru kompulzivnega prehranjevalnega vedenja, je Volkow in sodelavci raziskali, ali bi bila razpoložljivost receptorjev D2 pri debelih osebah povezana s presnovo v predfrontalnem regije, kot so cingulatni girus (CG), dorsolateralna prefrontalna skorja (DLPFC) in orbitofrontalna skorja, ki so možganske regije, ki so vključene v različne komponente zaviralnega nadzora (63). Njihova študija je pokazala pomembno povezavo med nivoji D2 receptorjev v striatumu in aktivnostjo v DLPFC, medialnem OFC in CG pri debelih osebah. Ker so te možganske regije vključene v zaviranje nadzora, pripisovanje strjenosti in čustveno reaktivnost, ta ugotovitev kaže na to, da lahko motnja teh področij povzroči impulzivno in kompulzivno vedenje in da je to lahko eden od mehanizmov, s katerimi je nizka raven D2 receptorjev v debelosti prispevajo k prenajedanju in debelosti (63).
Raziskali smo povezavo med genotipom receptorja D2 in debelostjo pri ljudeh, zato je bilo predlagano, da alelne različice Taq1A polimorfizem gena receptorjev D2 vpliva na ekspresijo receptorjev D2 (64,65). Ta polimorfizem leži 10 kb navzdol od kodirnega območja gena in spada v območje, ki kodira beljakovine sosednjega gena ankinin ponovite in kinazno domeno, ki vsebuje 1 (ANKK1). The Taq1A polimorfizem ima tri alelne variante: A1 / A1, A1 / A2 in A2 / A2. Postmortem in PET študije kažejo, da imajo posamezniki z eno ali dvema kopijama alela A1 30-40% manj D2 receptorjev v primerjavi s tistimi, ki nimajo alela A1 (64) predlagana je povezava alela A1 z alkoholizmom (64,66). Zanimivo je, da poročajo, da okrepitev hrane pomembno vpliva na vnos energije, ta učinek pa moderira alel A1 (67,68). Epstein in sodelavci so preučevali okrepitev hrane, polimorfizme v genih za dopaminski D2 in transporterje DA ter laboratorijski vnos energije pri debelih in debelih ljudeh. Okrepitev hrane je bila večja pri debelih kot pri debelih, zlasti pri debelih osebah z TaqI Alel A1. Poraba energije je bila večja pri posameznikih z visoko stopnjo okrepitve hrane in največja pri tistih, ki imajo visoko stopnjo okrepitve hrane kot tudi TaqI Alel A1 (68). Vendar pa v tej študiji ni bilo opaziti nobenega učinka transporterjev DA, kar kaže na povezavo med polimorfizmom gena receptorjev D2 in okrepitvijo hrane.
V skladu s to študijo so Stice in sodelavci uporabili funkcionalno slikanje z magnetno resonanco (fMRI), da bi pokazali, da pri osebah z alelom A1 TaqIA polimorfizem gena za receptorje D2, šibkejša aktivacija strij kot odziv na vnos hrane je bila v primerjavi s tistimi, ki jim primanjkuje alel A1, bistveno močneje povezana s sedanjo telesno maso in prihodnjim povečanjem telesne mase v obdobju spremljanja 1. (59,69,70). Z uporabo drugačne eksperimentalne paradigme fMRI so Stice in sodelavci dokazali, da šibkejša aktivacija čelnega operkuluma, bočnega orbitofrontalnega korteksa in striatum kot odgovor na domišljeno uživanje apetitivne hrane, v nasprotju z domišljijsko uživanjem manj prijetne hrane ali pitne vode, napoveduje povišano težo dobiček za tiste z alelom A1 (71). Šibkejša aktivacija čelnega operkuluma, bočnega orbitofrontalnega korteksa in striatum kot odgovor na domišljeni vnos okusne hrane tudi napovedujeta prihodnje povečanje telesne mase za tiste z TaqIA A1 alel gena za receptorje D2 (71), kar kaže na to, da je za tiste, ki jim primanjkuje tega alela, večja odzivnost teh regij za nagrajevanje hrane napovedala prihodnje povečanje telesne mase.
Zanimivo je, da je nedavno poročilo Davisa in njegovih sodelavcev pokazalo še en vidik povezave med signalnimi receptorji D2 in kompulzivnim prehranjevalnim vedenjem (72). Pokazali so, da se debeli odrasli z motnjo hranjenja zaradi napitkov biološko razlikujejo od svojih kolegov, ki ne jedo. Dejansko je za debele odrasle z motnjo hranjenja zaradi napitanja značilno močnejši signal DA v primerjavi z njihovimi debelimi, vendar ne-bingljajočimi kolegi, kar je povezano z izrazitim genetskim polimorfizmom TaqIA gena receptorjev D2 (72).
Poleg tega se zdi, da signalizacija D2 receptorjev v dorzalnem striatumu vključuje v zaviralni nadzor kompulzivnega vedenja pri prehranjevanju, Caravaggio in sodelavci pa so nedavno poročali o pozitivni korelaciji med telesno maso in vezanjem agonistov D2 / D3 v ventralnem striatumu (NAc) ljudje, ki niso debeli, vendar niso našli povezave z vezavo antagonistov. Ti podatki kažejo, da je pri večjih debelih posameznikih lahko večja telesna masa povezana s povečano afiniteto receptorjev D2 v NAc in da lahko ta povečana afiniteta poveča spodbujevalno znamenje živil in poveča motivacijo za uživanje okusne hrane (73).
Zato, čeprav pomembni dokazi kažejo, da so nizke ravni receptorjev D2 povezane s povečanjem vnosa hrane, povečanjem telesne teže in tveganjem za zasvojenost s hrano, kar opažamo pri ljudeh s težavami z zlorabo snovi (74), koristno bi bilo določiti, kako lahko ekspresija receptorjev D2 in njegova nadaljnja signalizacija nadzirata to povezavo.
SKLEPNE UGOTOVITVE IN PRIHODNE SMERNICE
Vse več dokazov je bilo za razmejitev možganskega vezja, ki nadzira homeostatsko regulacijo vnosa hrane. Nedavne ugotovitve so pripomogle k izjemni interakciji med homeostatičnim in nagradnim krogom prehranjevalnega vedenja. Študije na ljudeh presenetljivo kažejo pomen sistemov nagrajevanja, zlasti sistema DA, za nadzor prehranjevalnega vedenja in debelosti. Na podlagi znanih genetskih občutljivosti in regulacije D2 receptorja v študijah nagrajevanja hrane je jasno, da je funkcija receptorjev D2 kritična za motivacijo hrane in možgansko signalizacijo pri debelosti. Vendar je še vedno težko določiti okvir vpletenih možganskih vezij, ki vključuje molekularne substrate, pomembne za nadzor odvisnosti od hrane. Nedavne študije iz našega laboratorija so pokazale, da receptor D2 ni potreben za pridobivanje odvisnosti od drog, vendar ima ključno vlogo pri uravnavanju sinaptičnih sprememb, ki jih sprožijo izkušnje, kot je stres. Zato receptor D2 deluje kot mediator izkušenj, ki jih povzročajo izkušnje, ki iščejo droge in se ponavljajoče vedenje (75), kar kaže na njegovo specifično vlogo v odvisniškem vedenju.
Kar se tiče odvisnosti od drog, se zdi, da živčni dražljaji aktivirajo dopaminergični mezolimbični krog VTA-NAc, s fenotipskim pomenom prehranjevalnega vedenja, ki se prevaja s signalizacijo v kaudatah in dorsalnem striatumu, ki sodelujeta s predfrontalno skorjo za sprejemanje odločitev in izvajanje prehranjevalnega vedenja . Zgoraj navedeni homeostatični regulatorji, kot so leptin, inzulin in grelin, vplivajo na sistem srednjega možganov DA, tako da uravnavajo povezavo med homeostatičnim in hedonskim sistemom vnosa hrane, (6,9,76) (Slika 2). Ni dvoma, da so te preiskave dale podlago za prihodnje študije nevronskega vezja sistema DA, ki bodo pomagale pri razjasnitvi osnovne patofiziologije odvisnosti od hrane. Nedavni preboji orodij, kot so optogenetika in DREADD (oblikovalski receptorji, ki jih aktivirajo izključno oblikovalska zdravila), bodo te študije olajšali z omogočanjem dostopa do določenih nevronskih celic ali vezij, ki nadzirajo določeno vedenje, povezano z nagrajevanjem.
Vezje za nagrajevanje hrane, ki vključuje DA in D2 receptorje. Kot odvisnost od drog se zdi, da živčni dražljaji aktivirajo mezoimbični vezje VTA-NAc DA s fenotipskim pomenom prehranjevalnega vedenja, ki je prevedeno s signalizacijo v kaudatah, možgane ...
Priznanja
To delo je podprla donacija korejskega projekta za raziskave in razvoj na področju zdravstvene tehnologije (A111776) s strani Ministrstva za zdravje in blaginjo, delno pa tudi Program raziskav možganov prek Nacionalne raziskovalne fundacije Koreje (NRF), ki ga financira Ministrstvo za znanost, IKT. In načrtovanje prihodnosti (2013056101), Republika Koreja.
Reference
1. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hidroksitiramin) in delovanje možganov. Farmakol. Rev. (1966); 18: 925 – 964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopaminski nevronski sistemi v možganih: posodobitev. Trendi Neurosci. (2007); 30: 194 – 202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fiziologija, signalizacija in farmakologija dopaminskih receptorjev. Farmakol. Rev. (2011); 63: 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminergična modulacija sinaptičnega prenosa v korteksu in striatumu. Nevron. (2012); 76: 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Centralni živčni sistem nadzor nad vnosom hrane in telesno težo. Narava. (2006); 443: 289 – 295. doi: 10.1038 / narava05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD Ali je dopamin fiziološko pomemben mediator hranjenja? Trendi Neurosci. (2007); 30: 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Mezoimbični nagradni vezje dopamina v depresiji. Biol. Psihiatrija. (2006); 59: 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Želeli droge: vedenjska preobčutljivost in ponovitev vedenja, ki išče drogo. Farmakol. Rev. (2011); 63: 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Skupni celični in molekularni mehanizmi pri debelosti in odvisnosti od drog. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Napovedni nagradni signal dopaminskih nevronov. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1 – 27. [PubMed]
11. Schultz W. Vedenjski dopaminski signali. Trendi Neurosci. (2007); 30: 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Posodabljanje nagradnih signalov. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
13. Modri RA Dopamin, učenje in motivacija. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Molekularno kloniranje in ekspresija gena za človeški receptor za dopamin D1. Narava. (1990); 347: 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Kloniranje in izražanje človeških in podganskih D1 receptorjev za dopamin. Narava. (1990); 347: 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Več človeških genov dopaminskih receptorjev D5: funkcionalni receptor in dva psevdogena. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA (1991); 88: 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Kloniranje gena za humani dopaminski receptor D5 z večjo pripadnostjo dopaminu kot D1. Narava. (1991); 350: 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Kloniranje in ekspresija cDNA D2 receptorja za dopamin. Narava. (1988); 336: 783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Receptor dopamina D2: dve molekularni obliki, ki sta nastali z alternativnim spajanjem. EMBO J. (1989); 8: 4025 – 4034. [PMC brez članka] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molekularno kloniranje in karakterizacija novega dopaminskega receptorja (D3) kot tarče nevroleptikov. Narava. (1990); 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Kloniranje gena za humani dopaminski receptor D4 z visoko afiniteto za antipsihotični klozapin. Narava. (1991); 350: 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Diferencialna ekspresija mišjih D2 izoform dopaminskih receptorjev. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsonian podobna lokomotorna okvara pri miših, ki jim primanjkuje dopaminskih D2 receptorjev. Narava. (1995); 377: 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Razlikovati funkcije obeh izoform dopaminskih D2 receptorjev. Narava. (2000); 408: 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., MP Kung, Sankoorikal EB Dopamine D2 miši, ki imajo pomanjkljive receptorje, kažejo spremembe v funkcijah, odvisnih od striatumov. J. Neurosci. (2000); 20: 8305 – 8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Intronični polimorfizmi, ki vplivajo na alternativno spajanje človeškega dopaminskega receptorja D2, so povezani z zlorabo kokaina. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetics of dopamine receptorjev in odvisnosti od drog. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultrastrukturna lokalizacija D2 receptorju podobne imunoreaktivnosti v nevronih srednjih možganov in njihovih striatalnih tarčah. J. Neurosci. (1994); 14: 88 – 106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Membranske lastnosti identificiranih mezencefalnih dopaminskih nevronov v primarni disociirani celični kulturi. Synapse. (1992); 11: 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamin deluje na D2 receptorje, da poveča prevodnost kalija v nevronih podgane restia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397 – 416. [PMC brez članka] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Dokazi, da adenozin A2 in dopaminski avtooreceptorji antagonistično uravnavajo aktivnost tirozin hidroksilaze v striptiznih sinaptosomih podgane. Možgani Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presinaptični posnetek kvante iz dopaminskih nevronov srednjega mozga in modulacija kvantalne velikosti. J. Neurosci. (1998); 18: 4106 – 4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Blokatorji kalijevih kanalčkov zavirajo D2 dopamin, vendar ne A1 adenozin, inhibicijo strijatalnega dopamina, ki ga povzroča receptor. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dinamično opazovanje učinkov dopaminskih avtoreceptorjev v strij strij podgane. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2receptorji zavirajo sekretorni proces navzdol od priliva kalcija v dopaminergične nevrone: implikacija K + kanalov. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046 – 1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Receptor dopamina D2 uravnava razvoj dopaminergičnih nevronov s pomočjo zunajcelične kinaze, ki je regulirana s signalom in aktivacijo Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamin D2 receptorski učinki uravnavajo razvoj dopaminskega nevrona z aktiviranjem zunajcelične signala regulirane kinaze (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamin D2 z receptorjem reaktivacija receptorjev epidermalnega faktorja rastnega faktorja z dezintegrinom in metaloproteazo uravnava razvoj dopaminergičnega nevrona s pomočjo zunajcelične aktivacije kinaze, povezane s signalom. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435 – 28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Preobčutljivost za kokain in večja motivacija za nagrado pri miših, ki jim primanjkuje avtoceptorjev dopamina D (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Možganski dopamin in debelost. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Majhni DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Spremembe možganske aktivnosti, povezane z uživanjem čokolade: od užitka do averzije. Brain. (2001); 124: 1720 – 1733. doi: 10.1093 / možgani / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. Majhna DM, Jones-Gotman M., Dagher A. S sproščanjem dopamina, ki ga povzroča hranjenje v dorzalnem striatumu, je v korelaciji z oceno prijetnosti obrokov pri zdravih človeških prostovoljcih. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, dopamin in nadzor nad vnosom hrane: Posledice zaradi debelosti. Trendi Cogn. Sci. (2011); 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Droge, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečujejo sinaptične koncentracije dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA (1988); 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Diferencialni vpliv asociativnih in nesosocialnih učnih mehanizmov na odzivnost prefrontalnega in akumbalnega prenosa dopamina na živčne dražljaje pri podganah, hranjenih ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851 – 861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Nagrada za hrano in kokain povečujeta zunajcelični dopamin v jedru, kot ga merimo z mikrodializo. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamin deluje kot podsekundni modulator iskanja hrane. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Mikroinjekcije flupentiksola v hroščevke, ne pa v jedro jeder, amigdalo ali čelno skorjo podgan, povzročajo zmanjšanje znotraj seje, ki se odziva na hrano, ki se odziva na hrano. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., MD Brot, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Proizvodnja dopamina v kaudatah vzpostavi hranjenje pri miših, ki jim primanjkuje dopamina. Nevron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre, obnavljanje nigrostriatalnega dopamina pri miših s pomanjkanjem dopamina, odpravi hipofagijo in bradikinezijo. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA (2006); 103: 8858 – 8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolateralno odstranjevanje stripam dopamina poslabša hranjenje in hrano pri podganah. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Učinki selektivne blokade receptorjev dopamina D1 ali D2 znotraj nukleusov obkrožijo podregije na zaužitje in vezano motorično aktivnost. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Gostota vezave na prenosnik dopamina in receptorje D2 pri miših, nagnjenih ali odpornih na kronično debelost, ki je vključena v prehrano z veliko maščob. Behav Brain Res. (2006); 175: 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Izpostavljenost povišani ravni prehranske maščobe zmanjšuje nagrado psihostimulantov in mezolimbični promet dopamina pri podganah. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Amelioration of binge prehranjevanje z jedrom acumbens lupina globoko možgansko stimulacijo pri miših vključuje modulacijo D2 receptorjev. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamin D2 receptorji pri odvisnosti nagrajujejo disfunkcijo in kompulzivno prehranjevanje pri debelih podganah. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Vloga za inzulinsko signalizacijo v kateholaminergični nevroni za nadzor energijske homeostaze. Celični metab. (2011); 13: 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Izboljšana hipotalamična leptinska signalizacija pri miših, ki jim primanjkuje dopaminskih D2 receptorjev. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Odzivnost vezja, genetika in prenajedanje na osnovi dopamina. Curr Vrhunski Behav. Nevrosci. (2011); 6: 81 – 93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamin in odvisnost od hrane: leksikon je zelo potreben. Biol. Psihiatrija. (2013); 73: e15 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Slikanje možganskih dopaminskih poti: Posledice za razumevanje debelosti. J. odvisnik med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Zamišljanje vloge dopamina pri zlorabi drog in odvisnosti. Neurofarmakologija. (2009); 56: 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Nizki dopaminski striatalni D2 receptorji so povezani s predfrontalno presnovo pri debelih subjekti: možni dejavniki, ki prispevajo. Neuroimage. (2008); 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., plemenita zveza EP sedmih polimorfizmov gena za receptorje D2 z značilnostmi vezave možganskih receptorjev. Nevrohem. Res. (2003); 28: 73 – 82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Vrednotenje strukturnega polimorfizma v domeni ankirina ponovitev in kinaza, ki vsebuje gen 1 (ANKK1), in aktiviranje mrež skrbniške pozornosti. Znan. Učinek. Behav. Nevrosci. (2006); 6: 71 – 78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Plemenit gen za receptor EP D2 za psihiatrične in nevrološke motnje in njegovi fenotipi. Am. J. Med. Genet. B. Nevropsihiatr. Genet. (2003); 116B: 103 – 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Razmerje med okrepitvijo hrane in genotipi dopamina ter njegov vpliv na vnos hrane pri kadilcih. Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82 – 88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Okrepitev hrane, genotip receptorja dopamina D2 in vnos energije pri debelih in neobolelih ljudeh. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Razmerje med debelostjo in okrnjenim strijatalnim odzivom na hrano moderira alel TaqIA A1. Znanost. (2008); 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / znanost.1161550. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Razmerje med nagrajevanjem od zaužite hrane in predvidenim vnosom do debelosti: funkcionalna magnetna resonančna slikarska študija. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Odzivnost nagradnih vezij na hrano napoveduje prihodnje povečanje telesne mase: umirjanje učinkov DRD2 in DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618 – 1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge motnja prehranjevanja in receptor dopamina D2: Genotipi in subfenotipi. Prog. Nevro-psihofarmakol. Biol. Psihiatrija. (2012); 38: 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Ventralni striatumski vezavi agonista receptorjev dopamina D2 / 3, ne pa antagonista, napoveduje normalen indeks telesne mase. Biol. Psihiatrija. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC brez članka] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Odvisnost od kokaina in d2 receptorja v razpoložljivosti funkcionalne pododdelke striatuma: odnos do vedenja, ki iščejo kokain. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Vloga receptorjev dopamina D2 v plastičnosti odvisnosti, ki jih povzroča stres. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamin signalizacija v vedenju, povezanem z nagradami. Spredaj. Nevronski. Vezja. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
;
