Nagrada za hrano, hiperfagija in debelost (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenardin Andrew C. Shin

Glede na težavo z debelostjo, ki ni več, vedno več cen izrazov, kot so "moje oči so večje od mojega želodca", nedavne študije pri glodalcih in ljudeh pa kažejo, da motene poti do nagrajevanja možganov lahko prispevajo ne le k odvisnosti od drog, temveč tudi k večjemu vnosu okusna hrana in na koncu debelost. Po opisu nedavnega napredka pri razkrivanju nevronskih poti in mehanizmov, ki temeljijo na nagrajevanju hrane, in dodeljevanju spodbujevalne pameti s signali notranjega stanja, analiziramo potencialno krožni odnos med prijetnim vnosom hrane, hiperfagijo in debelostjo. Ali obstajajo posamezne razlike v funkcijah nagrajevanja že v zgodnji starosti in bi lahko bile odgovorne za razvoj debelosti pozneje v življenju? Ali večkratna izpostavljenost okusni hrani povzroči kaskado preobčutljivosti kot pri odvisnosti od drog in alkohola? Ali se funkcije nagrajevanja spreminjajo zaradi sekundarnih učinkov debelih stanj, kot je povečana signalizacija skozi vnetne, oksidativne in mitohondrijske stresne poti? Odgovor na ta vprašanja bo pomembno vplival na preprečevanje in zdravljenje debelosti ter z njo povezane spremljajoče bolezni, pa tudi na motnje prehranjevanja in odvisnosti od drog in alkohola.

Številni užitki jesti.

Prehranjevanje običajno doživljamo kot prijetno in koristno, zato se ugiba, da se je prijetna prehrana razvila, da bi zagotovila potrebno motivacijo za to ključno vedenje v neugodnih in sovražnih okoljih (94). Tako je hrana močan naravni ojačevalec, ki konkurira večini drugih vedenj, zlasti kadar je posameznik metabolično lačen. Zaužitje vedenja ni omejeno na dejanje prehranjevanja, ampak je sestavljeno iz pripravljalne, potrošniške in postkonzuminalne faze (15). Hedonsko vrednotenje in obdelava nagrad se izvaja v vsaki od teh treh faz zaužitnega vedenja in kritično določa njihov rezultat.

Pred pričetkom oralnega stika s hrano ima pričakovana pričakovanja življenjske dobe ključno vlogo. To fazo lahko nadalje razdelimo na fazo začetka (preusmeritev pozornosti z drugega vedenja), fazo nabave (načrtovanje, krmljenje) in fazo apetitnosti (ogled in vonj hrane). Faza iniciacije je ključni postopek, v katerem se sprejme odločitev, izbira ali odločitev za izvajanje določene ciljno usmerjene dejavnosti in ne druge. Proces odločanja, ki je odgovoren za preusmeritev pozornosti, je osrednjega pomena za sodobno področje nevroekonomije, pričakovana pričakovanje nagrade pa je morda glavni dejavnik, ki določa rezultat tega procesa. Raziskave kažejo, da možgani za to izbiro uporabijo predstave o pričakovani pričakovani dobi in zahtevi glede truda / tveganja iz predhodnih izkušenj za optimizacijo stroškov / koristi (76, 111, 118, 139, 148). Tako je odločitev za uresničitev tega novega cilja v veliki meri odvisna od pričakovanja, vendar ne dejanske porabe nagrade. Čas od odločitve do dejanske porabe nagrade je faza nabave. Ta faza je bila v naših človeških prednikih in današnjih prosto živečih živalih precej dolga, kot je na primer ponazorjena s kanadsko gorsko kozo, ki se je z višjih višin spuščala do rečne struge več kot sto milj, da bi zadovoljila svoj slani apetit. Zdi se, da je pričakovana nagrada glavno gonilo, da med tem potovanjem ostanemo osredotočeni. Med fazo apetita se neposredni senzorični atributi ciljnega predmeta, kot so videnje, vonjanje in navsezadnje okušanje prvega grižljaja hrane, začnejo zagotavljati prve povratne informacije o predvideni vrednosti nagrade in lahko močno povečajo njegovo motivacijsko moč. To povečanje apetita se odraža v ustvarjanju odzivov na cefalično fazo, ki so ga Francozi poznali kot l'appetit vient en mangeant (apetit raste s prvimi ugrizi). Prvi ugriz je tudi zadnja priložnost za zavrnitev hrane, če ne izpolnjuje pričakovanj ali je celo strupena.

Faza porabe (obrok) se začne, ko se na podlagi prvega ugriza potrdi ali preseže začetna pričakovana življenjska doba. Med uživanjem je neposreden, neposreden užitek, ki izvira predvsem iz občutkov in vonjav, zaradi česar uživamo skozi obrok, dokler ne prevladujejo signali zasičenosti (166). Dolžina faze zaužitja je zelo spremenljiva, saj je potreben le nekaj minut, da požreš hamburger, lahko pa traja nekaj ur, da uživamo obrok s petimi jedmi. Med takšnimi daljšimi obroki zaužita hrana vse pogosteje vključuje procese postojčnega nagrajevanja, ki vplivajo na oralno nagrajevanje.

Postkonzorcijska faza se začne ob koncu obroka in traja vse do naslednjega zaužitja. Ta faza je verjetno najbolj zapletena in najmanj razumljena faza zaužitnega vedenja v smislu prejemkov nagrajevanja, čeprav so bili mehanizmi nasičenosti in sitosti izčrpno proučeni in je bil določen dolg seznam dejavnikov sitosti. Kot že omenjeno, se zdi, da senzorji za hranila v prebavilih in drugod po telesu prav tako prispevajo k ustvarjanju nagrade med hrano in po njej (153). Isti receptorji okusa, ki jih najdemo v ustni votlini, se izražajo tudi v epitelijskih celicah črevesja (144) in v hipotalamusu (131). Toda tudi ko se vsa predelava okusa odpravi z gensko manipulacijo, se miši še vedno naučijo raje sladkorja nad vodo, kar kaže na ustvarjanje nagrade za hrano s postopki izkoriščanja glukoze (44). Namesto akutnega užitka okusne hrane v ustih obstaja splošen občutek zadovoljstva, ki zadrži dolgo po odpovedi in najverjetneje prispeva k okrepitvi moči obroka. Poleg tega so pri ljudeh obroki pogosto vpeti v prijetne družbene interakcije in prijeten ambient. Nazadnje, vedenje, da se uživanje določene hrane ali zmanjšanje kaloričnega vnosa splača z zdravjem in življenjem dlje, lahko ustvari še eno obliko sreče ali nagrade.

Tako raznovrstni čutni dražljaji in čustvena stanja ali občutki z zelo različnimi časovnimi profili sestavljajo koristno izkušnjo prehranjevanja in osnovne nevronske funkcije šele začenjajo razumeti.

Nevronski mehanizmi funkcije nagrajevanja hrane: všečnost in želja.

Tako kot ni centra za lakoto, tudi v možganih ni središča užitka. Glede na zapleteno vključevanje užitka in nagrade v zaužitje (in drugo) motivirano vedenje, kot je opisano zgoraj, je jasno, da gre za več nevronskih sistemov. Nevronski sistemi, ki se aktivirajo z razmišljanjem o najljubši posodi, uživanju sladkarij v ustih ali naslonjenju nazaj po nasitnem obroku, so verjetno zelo različni, čeprav lahko vsebujejo skupne elemente. Prepoznavanje teh razlik in skupnih elementov je končni cilj raziskovalcev na področju zaužitnega vedenja.

Morda je najlažje dostopen postopek akutni užitek, ki ga ustvari sladkarije v ustih. Celo v sadni muhi s svojim primitivnim živčnim sistemom je stimulacija gustatornih nevronov s aktiviranim sladkorjem, medtem ko stimulacija z grenko snovjo zavira, par motoričnih nevronov v subesofagealnem gangliju, kar vodi v močno zaužitje ali zavrnitev (68), kar je dodalo vse trdne dokaze, da se je okus razvil kot žični sistem, ki živalju sporoča, naj sprejme ali zavrne določeno hrano. Pri miših s transgeno ekspresijo receptorja za običajno brez okusa ligand v celicah receptorjev sladkega ali grenkega okusa je stimulacija z ligandom povzročila bodisi močno privlačnost bodisi izogibanje sladkim raztopinam (197). Najbolj odmevno je, da je kinin, kognaten grenki ligand, pri miših izrazil privlačnost z izražanjem grenkega receptorja v celicah okusnih receptorjev za sladko občutljivost (114). Te ugotovitve kažejo, da je najbolj primitivna oblika všečkov in neljubščin že lahko lastna komponentam obrobnih gustatornih poti. Kot je prikazano na podganah za decerebrate (70) in anencefalni dojenček (171), izraz značilnega veselega obraza ob pokušanju sladkarij (11, 13) se zdi, da je v možganskem deblu nevrološko organiziran, kar kaže, da sprednji možgan ni potreben za izražanje te najbolj primitivne oblike jedra "všečkov" (13). Pri sesalcih je kaudalni možganski deblj ekvivalent subesofagealnega gangliona, kjer so neposredne senzorične povratne informacije iz jezika in črevesja vključene v osnovne motorične vzorce zaužitja (166, 179). Tako se zdi, da je to osnovno vezje možganskega debla sposobno prepoznati koristnost in morda prijetnost dražljaja okusa in sprožiti ustrezne vedenjske odzive.

Toda tudi če je nekaj tega primitivnega refleksnega vedenja, vodenega okusa, organizirano znotraj možganskega debla, je jasno, da vezja možganskega debla ponavadi ne delujejo izolirano, ampak tesno komunicirajo s sprednjim možganom. Celo v Drosophila, receptorske celice, specifične za okus, ne sinhronizirajo neposredno na motoričnih nevronih, ki so odgovorni za okusno vodeni vedenjski izhod (68), kar pušča veliko možnosti za modulacijske vplive z drugih področij živčnega sistema. Jasno je, da je okus za celoten senzorični vpliv okusne hrane in subjektivni občutek ugodja pri ljudeh povezan z drugimi senzoričnimi modalitetami, kot sta občutek vonja in ust na prednjih možganih, vključno z amigdalo, pa tudi s primarnim senzorjem kortiksa višjega razreda in višjega razreda. območja, vključno z otoško in orbitofrontalno skorjo, za oblikovanje senzoričnih predstavitev določene hrane (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Natančne nevronske poti, po katerih takšni senzorični zaznavajo ali predstavljajo, vodijo do ustvarjanja subjektivnega užitka (Berridgeova "všečnost", gl. Slovar) niso jasni. Študije nevrografiranja pri ljudeh kažejo, da se užitek, merjen s subjektivnimi ocenami, izračuna v delih orbitofrontalne in morda otoške skorje (13, 99).

Pri živalih so eksperimentalno dostopne le podzavestni komponenti užitka (Berridgeova jedra »všečnost«) in odpornosti, ena redkih specifičnih testnih paradigem pa je merjenje pozitivnih in negativnih izrazov obraza ob okušanju prijetnih (običajno sladkih) ali averzivnih dražljajev (11). Berridge in sodelavci s to metodo (12, 122) so pokazali ozko omejeno, vroče žarišče v „jedru“ in vdano palidum, ki ga posreduje µ-opioidni receptor. Nedavno smo pokazali, da jedro pospešuje injiciranje antagonista µ-opioidnih receptorjev, ki začasno potisne takšne pozitivne hedonske orofacialne reakcije, ki jih sproži saharoza (158). Ugotovitve skupaj kažejo, da je endogeno µ-opioidno signaliziranje v jedru jedra (ventralni striatum) kritično vključeno v izražanje "všeč". Ker je izmerjeni vedenjski izhod organiziran znotraj možganskega debla, mora ventralno strijska "všečna" vroča točka nekako komunicirati s tem osnovnim refleksnim vezjem, vendar so poti komunikacije nejasne.

Eno ključnih vprašanj je, kako se motivacija za pridobitev nagrade prevede v akcijo (113). V večini primerov se motivacija uresniči s prizadevanjem za nekaj, kar je v preteklosti ustvarilo užitek, ali z drugimi besedami, če želimo, kaj je všeč. Zdi se, da je dopaminska signalizacija znotraj mezolimbičnega sistema za projekcijo dopamina ključna sestavina tega procesa. Fazna aktivnost projekcij dopaminskih nevronov od ventralnega tegmentalnega območja do nukleusov v ventralnem striatumu je posebej vključena v postopek odločanja med pripravljalno (apetitivno) fazo zaužitnega vedenja (26, 148). Poleg tega se pri uživanju okusne hrane, kot je saharoza, v jedru pojavijo ravni dopamina in promet, ki je odvisen od sladkosti (75, 80, 165). Tako se zdi, da dopaminska signalizacija v jedru jedra igra vlogo tako v pripravljalni kot tudi v porabni fazi zaužitne borbe. Lupina nucleus accumbens je tako del nevronske zanke, ki vključuje bočni hipotalamus in ventralno tegmentalno območje, pri čemer imajo ključno vlogo oreksinski nevroni (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Ta zanka je verjetno pomembna za pripisovanje spodbujevalne značilnosti ciljnim objektom z metaboličnimi signali stanja, ki so na voljo stranskemu hipotalamusu, kot je razloženo spodaj.

Če povzamemo, da so bili v zadnjem času odlični poskusi ločevanja njegovih komponent, funkcionalni koncept in nevronsko vezje, ki je osnova za nagrado za hrano, še vedno slabo opredeljena. Natančneje, ni dobro razumeti, kako se izračunava in integrira nagrada, ustvarjena med pričakovanjem, zaužitjem in nasičenostjo. Za popolnejše razumevanje bodo potrebne prihodnje raziskave s sodobnimi nevro-slikanjem pri ljudeh in invazivnimi nevrokemičnimi analizami pri živalih. Morda je najpomembnejši korak prevajanja takšnih senzornih predstav v dejanje pripisovanje tega, kar Berridge imenuje "spodbujevalna slinavnost". Ta mehanizem stradajoči živali omogoča, da ve, da potrebuje kalorije ali organizem, ki izčrpava sol, da ve, da potrebuje sol. Spodaj je obravnavana modulacija hedonskih procesov glede na presnovno stanje.

Modulacija preko hipotalamusa.

V hipotalamusu je bilo prvotno mišljeno, da ima arkuatno jedro z nevropeptidom Y in proopiomelanokortin nevroni izključno vlogo pri vključevanju presnovnih signalov. Jasno pa je, da se receptorji za leptin nahajajo na drugih področjih hipotalamusa, kot so ventromedijska, dorsomedijska in premammilarna jedra, pa tudi na bočnih in periforničnih območjih, kjer verjetno prispevajo k vplivom leptina na vnos hrane in porabo energije (101, 102). Že dolgo je znano, da električna stimulacija stranskega hipotalamusa povzroča vnos hrane in da se podgane hitro naučijo samopridiprave z električno stimulacijo (83, 183). Metabolični signali modulirajo prag stimulacije za stransko hipotalamiko, ki sproži samo-stimulacijo in hranjenje (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Nedavne raziskave kažejo, da stranski hipotalamični nevroni, ki izražajo oreksin (77, 199) in druge oddajnike, kot je nevrotenzin (101, 107) zagotoviti modulacijski vnos dopaminskih nevronov srednjega možganov, za katere je znano, da so ključni akterji pri prevajanju motivacije v akcijo (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Oreksinski nevroni lahko integrirajo različne signale presnovnega stanja, kot so leptin, inzulin in glukoza (2, 25, 51, 107, 160). Poleg nevronov srednjega možganov oreksinski nevroni široko projicirajo tako v sprednji kot v zadnjični možgan. Zlasti hipotalamično-talamično-strijska zanka, ki vključuje projekcije oreksina v paraventrikularno jedro talamusa in holinergične striatalne internevrone (93) in projekcije oreksina na oromotorna in avtonomna motorna območja v možganskem možganskem deblu (6). Vse te strateške projekcije postavljajo stranske hipotalamične nererone hipotalamike v idealen položaj za povezovanje notranjih potreb z možnostmi okolja za optimalno prilagodljivo izbiro.

Modulacija "hoče" skozi mezolimbični dopaminski sistem.

V zadnjem času se je nabralo veliko dokazov o neposredni modulaciji nevronov srednjega možganov z signalnimi presnovnimi stanji. Po začetni demonstraciji, da je vbrizgavanje leptina in inzulina neposredno v to možgansko območje, je bilo izraženo preferenca na mestu, ki je pogojena s hrano (61), druge raziskave so pokazale, da takšne injekcije leptina zmanjšujejo aktivnost dopaminskih nevronov in akutno zavirajo vnos hrane, medtem ko adenovirusno uničenje leptinskih receptorjev posebej v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) povzroči povečano prednost saharozi in vzdržen vnos hrane (84). Nasprotno pa se zdi, da delovanje grelina neposredno znotraj VTA aktivira dopaminske nevrone, poveča promet dopamina in poveča vnos hrane (1, 88, 116). Skupaj te ugotovitve kažejo, da del oreksigenega nagona grelina in anoreksigeni nagon leptina dosežemo z neposredno modulacijo funkcij, ki iščejo nagrado, posredovanih z nevroni srednjega možganskega dopamina. Vendar je ta modulacija morda bolj zapletena, saj miši z pomanjkanjem leptina (odsotnost signalizacije leptin-receptorjev) kažejo potlačeno in ne povečano aktivnost nevrona dopamina [kot je bilo pričakovati z virusnimi poskusi krčenja pri podganah (84)], in z nadomestnim zdravljenjem z leptinom je bila obnovljena normalna aktivnost dopaminskih nevronov, pa tudi lokomotorna preobčutljivost, ki jo povzroča amfetamin (63). Tudi pri običajnih podganah leptin spodbuja aktivnost tirozin hidroksilaze in odtok dopamina, posredovanega z amfetaminom, v jedru jedra (119, 124). To odpira zanimivo možnost, da je potisnjen mezolimbični dopaminski signalni sistem (ne pa preveč aktiven) povezan z razvojem kompenzacijske hiperfagije in debelosti, kot predlaga hipoteza o nagradni primanjkljaju, obravnavana v naslednjem poglavju. V tem scenariju naj bi leptin povečal učinkovitost signala dopamina in ne zaviral.

Modulacija "všečkov" s pomočjo senzorične obdelave, kortikalne reprezentacije in kognitivnih kontrol.

Kot je razloženo zgoraj, se vidne, vohalne, gustatorne in druge informacije, povezane s hrano, zbližajo v polimodalnem povezovanju in sorodnih področjih, kot so orbitofrontalna skorja, insola in amigdala, kjer naj bi sestavljali predstavitve izkušenj s hrano za usmerjanje sedanjih in prihodnjih vedenje. Nedavne študije kažejo, da se občutljivost teh senzoričnih kanalov in aktivnost znotraj orbitofrontalne skorje, amigdale in insule modulira s signali presnovnega stanja.

Pri glodalcih se je pokazalo, da odsotnost leptina povečuje in dodaja leptin, da blaži obodni okus in občutljivost za vonj (66, 90, 157). Leptin lahko modulira tudi senzorično obdelavo v višjih stopnjah predelave in vonja, kar kaže prisotnost receptorjev leptina in izražanje fos, ki ga povzroča leptin, v jedru solitarnega trakta, parabrahialnem jedru, vonjalni čebulici ter otoški in piriformni kortiki glodavcev (53, 74, 86, 112, 159).

V orbitofrontalni skorji in amigdali opic so posamezni nevroni, ki se odzivajo na okus posebnih hranilnih snovi, kot so glukoza, aminokisline in maščobe, lakoto spreminjali na lakoto na občutljiv način (137, 138, 140, 141). Podobno je bilo subjektivno prijetnost pri ljudeh kodirano z nevronsko aktivnostjo v medialni orbitofrontalni skorji, merjeno s funkcionalno MRI (fMRI) in je bilo podvrženo senzorično specifični sitosti, obliki devalvacijske ojačitve (45, 100, 117, 135).

Tudi z merjenjem fMRI smo pokazali, da so se spremembe okusa nevronskih aktivacij, ki jih povzročajo okusi, dogajale na več območjih človeške otoške in orbitofrontalne skorje ter prednostno na desni polobli (164). V primerjavi s stanjem na tešče in hranjenjem je pomanjkanje hrane povečalo aktivacijo vidnih (okcipitotemporalne skorje) in gustatornih (otočna skorja) senzoričnih obdelovalnih površin zaradi vida in okusa hrane (181). V drugi študiji so slike hrane, ki so v evkaloričnih pogojih povzročile močno aktivacijo vidne in premotorne skorje, hipokampusa in hipotalamusa, povzročile precej šibkejšo aktivacijo po 2 dneh prenajedanja (30). V nedavni študiji, ki je raziskovala funkcionalne nevrološke posledice diete pri debelih ljudeh, so ugotovili, da so se po več kot možganski izgubi telesne teže 10% telesne teže nevronske spremembe, ki jih povzročajo vizualni napisi hrane, bistveno okrepile na več možganskih področjih, ki se ukvarjajo s senzorji višjega reda. zaznavanje in obdelava delovnega spomina, vključno z območjem v srednjem temporalnem girusu, vključenem v vizualno obdelavo višjega razreda (142). Obe razliki, ki ju povzročata izguba teže, sta bili po zdravljenju z leptinom razveljavljeni, kar kaže na to, da nizek leptin občutljivo vpliva na možganska območja, ki se odzivajo na prehranske napotke. Nevronska aktivacija v jedru jedra, ki jo povzročajo vizualni dražljaji s hrano, je pri mladostnikih z pomanjkanjem leptina zelo velika in se po dajanju leptina takoj vrne na normalno raven (57). V stanju s pomanjkanjem leptina je bila aktivacija jedrnih jezgrov pozitivno povezana z oceno všečkov za hrano, prikazano na slikah v stanju na tešče in hranjenju. Tudi živila, ki se v normalnih pogojih štejejo za blaga (z leptinom v nasičenem stanju), so bila zelo všeč, če leptin ni signaliziral. Po zdravljenju z leptinom pri teh bolnikih z pomanjkanjem leptina in pri običajnih osebah je bila aktivacija jedrskih jezgrov le povezana z ocenami všečkov na tešče (57).

Poleg tega nevronsko aktivnost na možganskih območjih, za katero se domneva, da sodeluje pri kognitivni obdelavi predstavitev hrane, kot sta kompleks amigdala in hipokamp, ​​modulira leptin (78, 79, 105) in ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Tako je povsem jasno, da procese podzavestnega hedonskega ocenjevanja in subjektivnega doživljanja prijetnosti pri živalih in ljudeh modulira notranje stanje.

Če povzamemo, metabolična stanja signalizirajo skoraj vsak nevronski proces, ki je vključen v pridobivanje, uživanje in spoznavanje hrane. Zato ni verjetno, da mehanizmi, ki pripisujejo spodbujevalno privlačnost apetitnim dražljajem, izvirajo izključno iz območij, ki zaznavajo hranila v mediobasalnem hipotalamusu. Namesto tega je ta proces vzdrževanja življenja organiziran na odvečen in porazdeljen način.

Ali genetske in druge že obstoječe razlike v nagradnih funkcijah povzročajo debelost?

Temeljna predpostavka je, da neomejen dostop do okusne hrane vodi v hedonsko prenajedanje in sčasoma debelost, ki se ji zdi preprostost hipoteza zaradi preprostosti. To hipotezo podpirajo številne študije na živalih, ki dokazujejo povečan vnos okusne hrane in razvoj debelosti, tako imenovana prehrana zaradi debelosti (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Obstaja tudi veliko študij na ljudeh, ki kažejo akutne učinke manipulacije okusnosti, spremenljivosti in razpoložljivosti hrane (191, 192), čeprav malo kontroliranih študij kaže dolgoročne učinke na energetsko bilanco (120, 134).

V najčistejši obliki hipoteza o požrešnosti ne zahteva, da bi bile funkcije nagrajevanja nenormalne; zahteva le, da so okoljski pogoji nenormalni (povečan dostop do okusne hrane in izpostavljenost rezilom). Čeprav okoljski pritisk nedvomno potiska splošno populacijo k večjemu vnosu hrane in telesne teže, ta preprosta razlaga ne upošteva dejstva, da vsi subjekti, ki so izpostavljeni istem strupenemu okolju, ne pridobijo teže. To kaže na to, da že obstoječe razlike nekatere posameznike bolj ogrožajo zaradi večje razpoložljivosti okusne hrane in živil, ključno vprašanje pa je, kakšne bi lahko bile te razlike. Tu trdimo, da so razlike v funkcijah nagrajevanja odgovorne, vendar je enako mogoče, da so pomembne razlike v načinu homeostatskega sistema, ki obravnava hedonsko prenajedanje. Po tem scenariju bi posameznik pokazal vse znake akutnega hedonskega prenajedanja, vendar bi homeostatični regulator (ali drugi mehanizmi, ki povzročajo negativno energijsko ravnovesje), lahko dolgoročno preprečil ta učinek.

Prvotne razlike bi lahko določili genetske in epigenetske spremembe ter zgodnje življenjske izkušnje z razvojnim programiranjem. Med glavnimi geni 20 (tako jasni dokazi vsaj dveh neodvisnih študij), povezanih z razvojem debelosti (129) noben ni neposredno vpleten v znane mehanizme nagradnih funkcij. Ker pa skupni učinek teh genov predstavlja le manj kot ∼5% človeške debelosti, je zelo verjetno, da še niso odkrili številnih pomembnih genov, od katerih bi nekateri lahko delovali znotraj sistema nagrad.

Obstaja veliko literature, ki prikazuje razlike v funkcijah nagrajevanja vitkih in debelih živali in ljudi (40, 162, 173, 174). Takšne razlike bi lahko obstajale pred razvojem debelosti ali bi lahko bile sekundarne v stanju debelosti, vendar je le malo raziskav poskušalo ločiti ta dva mehanizma. Pomembno je tudi opozoriti, da že obstoječe razlike v nagradnih funkcijah ne povzročijo samodejno debelosti pozneje v življenju.

Primerjava vitkih in debelih oseb, ki prenašajo različne alele bodisi dopaminskih D2-receptorjev bodisi μ-opioidnih receptorskih genov, razkriva razlike v vedenjskih in nevronskih odzivih na okusno hrano (39, 40, 60, 172). V selektivno vzrejenih linijah podgan, ki so nagnjene k debelosti in debelosti, so poročali o več razlik v mezolimbični signalizaciji dopamina (41, 65), vendar je večina teh raziskav uporabljala odrasle, že debele živali. V samo eni predhodni študiji so razliko opazili že v zgodnji starosti (65), zato ni jasno, ali razlike v funkcijah nagrajevanja obstajajo in so gensko določene ali pridobljene z izpostavljenostjo okusnim dražljajem na živilih in / ali so sekundarni v debelem stanju. Ker podgane, ki so nagnjene k debelosti, razvijejo določeno stopnjo debelosti tudi pri redni prehrani z zajtrkom, tudi ni jasno, v kolikšni meri je genetska razlika odvisna od razpoložljivosti okusne prehrane v primerjavi s črevesjem, ki jo je treba fenotipično izraziti (občutljivi geni). Mesolimbična dopaminska signalizacija je tudi močno zavirana pri pomanjkanju leptina ob / ob miši in jih rešili s sistemsko zamenjavo leptina (63). Toda pri ljudeh s pomanjkanjem leptina je bila nevronska aktivnost v jedru jedra, ki se pojavlja s pregledovanjem slik okusne hrane, v odsotnosti leptina pretirana in odpravljena po dajanju leptina (57). Poleg tega je PET slikanje nevrografij pokazalo zmanjšano razpoložljivost dopaminskih D2-receptorjev večinoma v hrbtni in lateralni, ne pa tudi ventralni, striatumi (187). Na podlagi tega zadnjega opažanja je bila oblikovana hipoteza o pomanjkanju nagrajevanja, ki nakazuje, da je povečan vnos hrane poskus ustvariti več nagrade kot nadomestilo za zmanjšano mezolimbično dopaminsko signalizacijo (19, 128, 187). Jasno je, da so za jasnost razumevanja, kako mesolimbična signalizacija dopamina vključena v hiperfagijo okusne hrane in razvoj debelosti, potrebni jasni dokazi, ki jih ne omejujejo različne teme in metodologija.

Poleg klasičnih genetskih, epigenetskih in negenetskih mehanizmov (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) bi lahko bili tudi potencialno odgovorni za razlike v nevronskih nagradnih shemah in vedenju nagrajevanja v mladosti, kar je nagnjeno k hiperfagiji in debelosti pozneje v življenju. Takšni učinki so najbolje prikazani pri gensko identičnih C57 / BL6J inbrednih miših ali enakih dvojčkih. V eni od takšnih raziskav je le približno polovica moških miši C57 / BL6J postala debela na prijetni dieti z veliko maščobami (55), vendar funkcije nagrad niso bile ocenjene.

Če povzamemo, razlike v mezolimbični signali dopamina so najmočneje vpletene v spremenjeno vedenje hrane in zaužitje ter debelost. Vendar še vedno ni jasno, v kolikšni meri že obstoječe razlike in / ali sekundarni učinki določajo te vedenjske spremembe in povzročajo debelost. Le vzdolžne študije na gensko definirani populaciji bodo dale bolj prepričljive odgovore.

Ali večkratna izpostavljenost hrano zasvojenosti spreminja mehanizme nagrajevanja in vodi k pospešenemu razvoju debelosti?

Vztrajno razpravlja o podobnostih med odvisnostjo od hrane in drog (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Medtem ko ima področje odvisnosti od drog dolgo tradicijo (npr. Ref. 96, 132), koncept odvisnosti od hrane še vedno ni splošno sprejet, njeni vedenjski in nevrološki mehanizmi pa ostajajo prikriti. Znano je, da ponavljajoča izpostavljenost zlorabi drog povzroča nevroadaptivne spremembe, kar vodi do zvišanja mejnih vrednosti (znižana nagrada), ki spodbujajo pospešen vnos drog (4, 87, 96, 97, 110, 145). Vprašanje je, ali lahko ponavljajoča izpostavljenost okusni hrani vodi do podobnih nevroadaptivnih sprememb v sistemu nagrajevanja hrane in vedenjske odvisnosti (hrepenenje po okusni hrani in odtegnitvenih simptomih) in ali je to neodvisno od debelosti, ki običajno nastane po dolgotrajni izpostavljenosti okusni hrani . Omejene razpoložljive informacije kažejo, da ponavljajoč se dostop do saharoze lahko poveča izpust dopamina5) in prevoznika dopamina (9) in spremenite razpoložljivost receptorjev D1 in D2 za dopamin (5, 8) v jedru accumbens. Te spremembe so lahko odgovorne za opaženo stopnjevanje pihanja saharoze, navzkrižno občutljivost na lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča amfetamin, odtegnitvene simptome, kot sta povečana tesnoba in depresija (5), pa tudi zmanjšano povečanje učinkovitosti običajnih živil (33). Za nesladko okusno hrano (navadno živila z veliko maščob) je manj prepričljivih dokazov za razvoj odvisnosti (21, 31), čeprav lahko občasni dostop do koruznega olja spodbudi sproščanje dopamina v jedru jedra (106).

Pri podganah Wistar je izpostavljenost prijetni prehrani s kafeterijami povzročila dolgotrajno hiperfagijo v dneh 40 in stranski hipotalamični električni prag za samo-stimulacijo se je povečal vzporedno s povečanjem telesne teže (89). Podobna neobčutljivost sistema nagrajevanja je bila prej opažena pri zasvojenih podganah, ki so same dajale intravensko kokain ali heroin (4, 110). Poleg tega se je izražanje receptorja dopamina D2 v dorzalnem striatumu znatno zmanjšalo vzporedno s poslabšanjem praga nagrad (89) na ravni podgan, zasvojenih s kokainom (35). Zanimivo je, da se po tem, ko so se 14 dni odpovedali dieti, nagradni prag ni normaliziral, čeprav so bile podgane hipofagične in so izgubile ∼10% telesne teže (89). To je v nasprotju s sorazmerno hitro (∼48 h) normalizacijo mejnih vrednosti pri podganah, ki se vzdržijo samoulaganja s kokainom (110) in lahko kažejo na prisotnost nepovratnih sprememb, ki jih povzroča prehrana z veliko maščob (glej naslednje poglavje). Glede na ugotovitev, da so odvisniki od kokaina in debeli ljudje preiskovani z nizko vsebnostjo D2R v dorzalnem striatumu (190), te ugotovitve kažejo, da je plastičnost dopamina zaradi večkratnega uživanja okusne hrane nekoliko podobna tisti zaradi večkratnega uživanja drog.

Kot pri drogah (71, 96, 156) in alkohola (18, 185) zasvojenost, abstinenca od saharoze lahko povzroči hrepenenje in odtegnitvene simptome (5), kar sčasoma vodi do ponovnega vedenja (72, 73). Mislimo, da abstinenca inkubira nadaljnje nevronske in molekularne spremembe (28, 185) omogoča lažje iskanje avtomatiziranih vedenjskih programov s pomočjo iztočnic. Zato se je ponovno vedenje začelo intenzivno preiskovati, saj je ključno za prekinitev zasvojenostnega cikla in preprečevanje nadaljnje spiralne odvisnosti (156). Malo je znano, kako ta inkubacija vpliva na "všečkanje" in "željo" okusne hrane in kako vpliva na debelost ter na shematski diagram v Slika 3 je poskus orisa glavnih poti in procesov.

 

Fig. 3.

Konceptualna predstavitev mehanizmov pri prijetni hiperfagiji, ki jo povzroča hrana. Okolje obilja daje prednost običajnemu vnosu okusne hrane, ki se lahko pospeši v stanje, podobno odvisnosti, ko običajna predelava nagrad pokvari hiperaktivnost ...

Če povzamemo, zgodnja opažanja pri glodalcih kažejo, da imajo nekateri okusni živili, kot je saharoza, zasvojenost v nekaterih poskusnih živalskih modelih, saj rekapitulirajo vsaj nekatera ključna merila, določena za droge in alkohol. Vendar pa je potrebno veliko nadaljnjih raziskav, da dobimo jasnejšo sliko potenciala zlorabe nekaterih živil in nevronskih poti.

Ali debelo stanje spreminja mehanizme nagrajevanja in pospešuje postopek?

Debelost je povezana z disreguliranimi signalnimi sistemi, kot sta leptin in inzulinska rezistenca, pa tudi s povečano signalizacijo skozi vnetne citokine in poti, aktivirana z oksidacijskim in endoplazmatičnim retikulumskim stresom (3). Postaja jasno, da strupeno notranje okolje, ki ga povzroča debelost, ne prizanaša možganom (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Verjame se, da ima odpornost možganov na inzulin z debelostjo neposreden učinek na razvoj Alzheimerjeve bolezni, ki se zdaj imenuje tudi diabetes tipa 3 (46, 47) kot tudi druge nevrodegenerativne bolezni (161).

Številne nedavne študije so usmerile pozornost na hipotalamus, kjer diete z veliko maščob motijo ​​občutljivo razmerje med glialnimi celicami in nevroni s pomočjo povečanega endoplazmatskega retikuluma in oksidativnega stresa, kar vodi v pot odziva na stres s splošno citotoksičnimi učinki (48, 121, 177, 198). Končni učinki teh sprememb so centralna odpornost na inzulin in leptin ter oslabljena hipotalamična regulacija energijskega ravnovesja, kar še spodbuja razvoj debelosti in posledično nevrodegeneracijo. Vendar se ti strupeni učinki ne ustavijo na ravni hipotalamusa, temveč lahko vplivajo tudi na področja možganov, ki sodelujejo pri predelavi nagrad. Debela miš z pomanjkanjem leptina je veliko bolj občutljiva na kemično povzročeno nevrodegeneracijo, kot je na primer degeneracija živčnega terminala dopamina, ki jo povzroča metamphetamin, kar kažejo znižane ravni dopamina v strij (170). Debelost in hipertrigliceridemija povzročata kognitivno oslabitev pri miših, vključno z zmanjšanim pritiskom na ročico za nagrado s hrano (59), epidemiološke študije pa kažejo na povezavo indeksa telesne mase in tveganja za Parkinsonovo bolezen in kognitivni upad (85). Podgane, nagnjene k debelosti, ki so jih lahko redno prehranjevale z rednimi hrenovkami ali nahranjene količine diete z veliko maščobami, da ne bi pridobile dodatne telesne teže, so pokazale znatno zmanjšano odzivnost operaterja (progresivno prelomno razmerje) za saharozo, prednostno pogojeno mesto, ki ga povzroča amfetamin, in promet dopamina v jedru (41). Ti rezultati kažejo, da lahko debelost sama po sebi in dieta z veliko maščob povzroči spremembe v mezolimbični signali dopamina in vedenjsko vedenje. Prikazani so možni načini in mehanizmi, s katerimi lahko prehranske manipulacije in debelost vplivajo na nevronsko nagrajevanje Slika 4.

 

Fig. 4.

Sekundarni učinki debelosti na nagradno vezje in regulacijo hipotalamične energijske bilance. Diete z okusom in z veliko maščobo lahko privedejo do debelosti s hiperfagijo ali brez nje. Povečana signalizacija vnetnega, mitohondrijskega in oksidativnega stresa znotraj ...

Če povzamemo, se zdi jasno, da se notranje strupeno okolje, ki ga povzroča debelost, ne ustavi na ravni možganov in se znotraj možganov ne ustavi pri nagradnem krogu. Tako kot možganska območja, ki so vključena v regulacijo homeostatske energijske ravnotežja, kot je hipotalamus, in pri kognitivnem nadzoru, kot sta hipokampus in neokorteks, bo nagradna vezja na kortikolimbičnih in drugih območjih verjetno vplivala zaradi sprememb debelosti v perifernih signalih možganska in lokalna možganska signalizacija po vnetnih, oksidativnih in mitohondrijskih stresnih poteh.

Laurel Patterson in Katie Bailey se zahvaljujemo za pomoč pri urejanju ter Christopherju Morrisonu in Heike Muenzberg za številne razprave.