PRIPOMBE: Eden izmed najboljših raziskovalcev odvisnosti na svetu. Ta članek primerja in primerja hrano s kemično odvisnostjo. Kot pri drugih raziskavah tudi pri njih ugotovijo, da imajo enake mehanizme in možganske poti. Če lahko okusna hrana povzroči zasvojenost, potem lahko tudi internet.
POPOLNI ŠTUDIJ: Homeostatični in hedonski signali vplivajo na regulacijo vnosa hrane
Michael Lutter * in Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 marec; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Oddelek za psihiatrijo, Teksaški univerzi v Teksasu Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390
* Komu naj se naslovi korespondenca. E-naslov: [e-pošta zaščitena].
4Trenutni naslov: Oddelek za nevroznanost Fishberg, Medicinska šola Mount Sinai, New York, NY 10029.
POVZETEK
Vnos hrane urejajo dopolnilni pogoni 2: homeostatični in hedonski poti. Homeostatična pot nadzira energijsko ravnovesje s povečanjem motivacije za prehrano po izčrpavanju zalog energije. Nasprotno pa lahko hedonska ali nagradna ureditev v obdobjih relativne energetske številčnosti preglasi homeostatsko pot s povečanjem želje po uživanju živil, ki so zelo prijetna. Za razliko od uživanja hrane motivacijo za uporabo drog zlorabe posreduje le pot nagrajevanja. V tem članku pregledamo obsežno raziskavo, ki je identificirala več mehanizmov, s katerimi večkratna izpostavljenost zlorabi drog spremeni delovanje nevronov in poveča motivacijsko spodbudo za pridobivanje in uporabo teh snovi. Nato primerjamo naše trenutno razumevanje sprememb, ki jih povzročajo droge v nagradni shemi nevronov, s tistimi, kar je znano o posledicah večkratnega uživanja zelo okusne hrane, kot so diete z veliko maščob in z visoko vsebnostjo sladkorja. Nato razpravljamo o običajni homeostatski regulaciji vnosa hrane, ki je edinstven vidik odvisnosti od hrane. Na koncu razpravljamo o kliničnih posledicah teh nevronskih prilagoditev v kontekstu debelosti in nevropsihiatričnih sindromov, kot sta bulimija nervoza in Prader-Willijev sindrom.
UVOD
Na področju medicine se izraz odvisnost uporablja samo za droge zlorabe, kot sta alkohol in kokain. Čeprav je koncept zasvojenosti s hrano v zadnjih letih deležen velike pozornosti s strani priljubljenih medijev, v medicinski znanosti dejansko ni diagnoze za odvisnost od hrane. V nasprotju z odvisnostjo od zlorabe drog je o vedenjskih in nevrobioloških posledicah večkratne izpostavljenosti zelo okusni hrani znano veliko manj. Glede na potrebo po hrani po življenju se je veliko razprav osredotočilo na opredelitev izraza odvisnost od hrane. Za namene te razprave uporabljamo poenostavljeno, a uporabno opredelitev odvisnosti od hrane kot "izgubo nadzora nad vnosom hrane." [Za popolno razpravo o definiciji odvisnosti od hrane je bralca usmerjena k odličnemu pregledu Rogersa in Smit (1).] Z uporabo zlorabe drog kot vzorca primerjamo nevronsko regulacijo vnosa hrane z uživanjem drog in razpravljamo možnost, da se hrana šteje za zasvojenost.
HEDONIČNI ASPEKTI VZDRŽEVANJA SNOVI IN PREHRANE HRANE
Precej dokazov pri glodalcih in ljudeh zdaj podpira teorijo, da se tako zloraba drog kot uživanje zelo prijetne hrane združi na skupni poti znotraj limbičnega sistema, da posreduje motivirano vedenje (2,3). Velik del tega dela se je osredotočil na mezolimbično dopaminsko pot, ker vsa običajna zdravila za zlorabo povečujejo dopaminsko signalizacijo iz živčnih terminalov, ki izvirajo iz ventralnega tegmentalnega območja (VTA) 5 na nevrone v okolju jedra (imenovani tudi ventralni striatum) (sl. 1 ). Domneva se, da se povečan dopaminergični prenos zgodi z neposrednim delovanjem na dopaminergičnih nevronih (stimulansi, nikotin) ali posredno z zaviranjem GABAergičnih internevronov v VTA (alkohol, opiati) (2,3). Meditirano aktivacijo dopaminskih nevronov VTA, ki jih povzroči zdravilo, je tudi peptidni nevrotransmiter oreksin, ki se izrazi s populacijo lateralnih hipotalamičnih nevronov, ki široko innervirajo večji del možganov, vključno z VTA (4 – 6).
SLIKA 1
Shematski prikaz nevronskih vezij, ki uravnavajo hranjenje. Dopaminergični nevroni, ki izvirajo iz projekta VTA, do nevronov, ki se nahajajo znotraj jedra ventralnega striatuma. Bočni hipotalamus prejme vhod iz GABAergičnih projekcij iz jedrnih jezgrov kot tudi melanokortiergičnih nevronov iz loka hipotalamusa. Poleg tega se melanokortinski receptorji nahajajo tudi na nevronih v VTA in jedru accumben
Naravne nagrade, kot je hrana, spodbujajo podobne odzive znotraj mezolimbične dopaminske poti. Predstavitev zelo okusnih živil povzroča močno sproščanje dopamina v nucleus accumbens (3). Verjame se, da to sproščanje dopamina usklajuje številne vidike poskusov živali, da pridobi nagrade za hrano, vključno z večjim vzburjenjem, psihomotorično aktivacijo in pogojenim učenjem (spominjanje dražljajev, povezanih s hrano). Mehanizem, s katerim hrana spodbuja dopaminsko signalizacijo, ni jasen; vendar se zdi, da receptorji okusa niso potrebni, saj miši, ki nimajo sladkih receptorjev, še vedno lahko razvijejo močno naklonjenost raztopinam saharoze (7). Ena od možnosti je, da se med hranjenjem lahko aktivirajo oreksinski nevroni, s čimer se sprosti oreksin, ki neposredno stimulira dopaminske nevrone VTA (8).
Pomembnost poti mezolimbičnega dopamina v človeški bolezni je pred kratkim potrjena. Stoeckel in sod. poročali, da so pri ženskah z normalno telesno težo slike z energijsko gosto hrano spodbudile znatno povečanje aktivnosti dorzalnega kaudata, regije dorzalnega striatuma. V nasprotju s tem so debele ženske, ki so jih predstavile s hrano z visoko energijo, pokazale povečano aktivacijo v več limbičnih regijah, vključno z orbitofrontalnim in predfrontalnim kortiksom, amigdalo, dorzalnim in ventralnim striatumom, insulo, sprednjo cingulatno skorjo in hipokampusom (9). Ta razlika v aktivaciji kaže na to, da imajo lahko debeli posamezniki spremenjeno oceno nagrade za hrano, kar ima za posledico odklonilno motivacijo za uživanje visoko energijske hrane.
Kot je mogoče pričakovati, dolgotrajna aktivacija limbičnega sistema z zlorabo zdravil vodi do celičnih in molekularnih prilagoditev, ki deloma služijo za ohranitev homeostaze pri signalizaciji dopamina (2). Znotraj dopaminergičnih nevronov VTA je kronična uporaba drog povezana z zmanjšanim bazalnim izločanjem dopamina, zmanjšano velikostjo nevronov in povečano aktivnostjo tirozin hidroksilaze (encim, ki omejuje hitrost v biosintezi dopamina), in vezanega proteina na ciklični odzivni element faktorja AMP (CREB) (2,10). Znotraj ciljnih nevronov v striatumu kronična uporaba drog zviša raven CREB in ravni drugega transkripcijskega faktorja deltaFosB, oba pa spremenita odzivnost nevronov na dopaminsko signalizacijo (2). Menijo, da so te prilagoditve pomembne za odklonilno motivacijo za pridobivanje drog, ki so jih opazili pri bolnikih z odvisnostmi. Na primer, zvišanje ravni deltaFosB v striatumu poveča občutljivost za učinke zlorabe drog, kot sta kokain in morfij, in spodbudi motivacijo za njihovo pridobivanje (2).
Podobne celične in molekularne spremembe so bile opisane pri glodalcih, ki so bili izpostavljeni zelo prijetni hrani. Miške, ki so bile izpostavljene dieti z veliko maščobami za 4 wk in so se nato nenadoma umaknile na manj okusno polčiščeno dieto, so pokazale znižano raven aktivnega CREB v striatumu do 1 wk po prehodu (11). Te ugotovitve so skladne z delom Barrot in sod. (12), ki je poročal, da zmanjšanje aktivnosti CREB v ventralnem striatumu poveča prednost tako za raztopino saharoze (naravno nagrado) kot za morfij, dobro označeno drogo. Poleg tega so miši, ki so bile izpostavljene 4 wk prehrane z veliko maščob, pokazale znatno zvišanje ravni deltaFosB v jedru jedra (11), podobno kot spremembe, opažene po izpostavljenosti zlorabam drog (2). Poleg tega povečana ekspresija deltaFosB v tej možganski regiji povečuje odzivnost operaterja, ki je okrepljen s hrano, kar kaže na jasno vlogo deltaFosB pri povečanju motivacije za pridobitev nagrade za hrano (13). Skupaj te študije kažejo, da se v limbičnih regijah pojavijo podobne nevroadaptacije po izpostavljenosti nagradam za hrano in zdravila ter da te prilagoditve spreminjajo motivacijo za pridobitev obeh vrst nagrad.
HOMEOSTATNI VIDIKI VDELANJA HRANE
Za razliko od hedonskih vidikov hranjenja, ki se osredotočajo na nagrado, povezano z vnosom hrane, se homeostatski nadzor hranjenja ukvarja predvsem z uravnavanjem energijske uravnoteženosti. Večji del tega dela je bil osredotočen na kroženje hormonov, ki možganom prenašajo informacije o ravni periferne energije.
Dva najpomembnejša periferna hormona sta leptin in grelin. Leptin se sintetizira iz belega maščobnega tkiva, njegova raven pa se poveča sorazmerno z maščobno maso. Med številnimi učinki visoka raven leptina močno zavira vnos hrane in spodbuja presnovne procese, da razblinijo prekomerne zaloge energije (14). V nasprotju s tem je grelin želodčni peptid, katerega raven se poveča kot odziv na negativno energijsko ravnovesje in spodbuja vnos hrane in shranjevanje energije (14).
Čeprav se receptorji za leptin in grelin izražajo široko po telesu in osrednjem živčevju, je arkuatno jedro (Arc) hipotalamusa mesto posebnega pomena, saj ima dobro znano vlogo pri uravnavanju hranjenja in presnove (15). Znotraj loka so receptorji za leptin izraženi na različnih podskupinah nevronov 2 (slika 1). Prvi izraža peptidni nevrotransmiter pro-opiomelanokortin (POMC) in transkript, urejen s kokainom-amfetaminom (CART). Signalizacija receptorjev za leptin spodbuja aktivnost nevronov POMC / CART in zavira hranjenje ob povečanju hitrosti presnove. Drugič, aktiviranje receptorja za leptin inhibira drugi sklop nevronov, ki izražajo nevropeptid Y (NPY) in petid, povezan z agouti (AgRP); ti nevroni običajno povečajo vnos hrane. Tako POMC / CART nevroni in NPY / AgRP nevroni izvajajo nasprotne učinke na vnos hrane in porabo energije. Na ta način je leptin močan zaviralec hranjenja s spodbujanjem anoreksigenih nevronov POMC / CART ob hkratnem zaviranju delovanja nevronov proappetita NPY / AgRP (15). V nasprotju s tem se grelinski receptorji izražajo predvsem na nevronih NPY / AgRP znotraj loka; aktivacija grelinove signalizacije stimulira te nevrone in spodbuja vedenje hranjenja (14).
Pojavljajoči se dokazi zdaj podpirajo idejo, da hormoni, za katere je znano, da uravnavajo hranjenje, kot sta leptin in grelin, vplivajo tudi na motivacijo za pridobivanje hrane z regulacijo mezolimbične signalizacije dopamina. Leptin lahko zmanjša bazalno izločanje dopamina kot tudi sproščanje dopamina, ki se spodbuja s hranjenjem, v ventralnem striatumu podgan (16). Poleg tega aktiviranje leptinskih receptorjev zavira sprožitev VTA dopaminskih nevronov (17), medtem ko dolgotrajna blokada signala leptina v VTA poveča lokomotorno aktivnost in vnos hrane (18). Slikovne študije pri človeških bolnikih potrjujejo vpletenost mezolimbične signalizacije dopamina v delovanje leptina. Farooqi in sod. (19) je poročal o rezultatih funkcionalnega slikanja pri bolnikih z 2, ki imajo prirojeno pomanjkanje leptina. Obe osebi sta pokazali okrepljeno aktivacijo strijatalnih regij, ko so videli slike hrane. Pomembno je, da bi lahko to okrepljeno proženje aktivacije normalizirali z nadomestnim zdravljenjem z leptinom 7 d. Pred kratkim se je pokazalo, da ghrelin uravnava mezolimbično dopaminsko signalizacijo. Številni preiskovalci poročajo, da receptor grelin izražajo nevroni VTA in da uporaba grelina spodbuja sproščanje dopamina v striatum (20 – 22). Poleg tega Malik in sod. (23) so potrdile vlogo ghrelina pri človeških bolnikih. Zdravi nadzorniki, ki so prejemali infuzije grelina, so pokazali povečano aktivnost v več limbičnih regijah, vključno z amigdalo, orbitofrontalno skorjo, sprednjo izolacijo in striatumom.
VPLIV STRESA NA HRANJENJE
Nadaljnji zaplet slike je vpliv psihosocialnega stresa na hranjenje in homeostazo telesne teže. Sprememba apetita 1 ni osnovna diagnostična značilnost glavne depresivne motnje (24), ampak obstaja tudi ∼25% stopnja povezanosti med motnjo razpoloženja in debelostjo (25). Zato je zelo verjetno, da stres lahko vpliva na hranjenje in telesno težo, neodvisno od okusnosti hrane ali energijskega stanja posameznika. V zadnjem času smo pokazali pomembno vlogo grelina in oreksina pri apetitnih spremembah, ki jih povzroča kronični stres (26). Miške, ki so bile podvržene kroničnemu socialnemu poraznemu stresu, so se odzvale s pomembnim zvišanjem ravni aktivnega grelina, ki je v povezavi s povečanjem vnosa hrane in telesne teže. Ta učinek na hranjenje in telesno težo se je izgubil, ko so bile miši, ki jim primanjkuje recepta za grelin, podvržene kroničnemu socialnemu stresu.
Pomembno je, da čeprav so bile pri miših, ki jim primanjkuje grelinskih receptorjev, stresna regulacija vnosa hrane in telesne teže blokirana, so živali pokazale večje stopnje depresivnih simptomov. Te ugotovitve kažejo, da zvišanje stresa, ki ga povzroča stres, ne samo da lahko spremeni vnos hrane, ampak lahko tudi pomaga nadoknaditi škodljiv učinek stresa na razpoloženje in motivacijo. Zdi se, da so ta različna dejanja grelina delno posredovana z aktivacijo oreksinskih nevronov v lateralnem hipotalamusu (27). Tudi druge skupine so pokazale spremembe v sistemih za hranjenje po kroničnem stresu. Lu je poročal, da imajo miši, ki so bile pod kroničnim blagim stresom, znižale raven leptina v obtoku (28). Teegarden in Bale sta v mišičini liniji, ki je genetsko ranljiva za učinke stresa, dokazala, da kronični spremenljivi stres povečuje prednost prehrani z veliko maščobami (29). Te študije poudarjajo dejstvo, da motnje razpoloženja verjetno vplivajo tako na hedonske kot na homeostatske vidike vnosa hrane, zaradi česar je jasna opredelitev zasvojenosti s hrano otežena (povzeta v tabeli 1).
TABELA 1
Nevronski dejavniki, ki uravnavajo vnos hrane
Faktor Poti regulirane Mesto delovanja Delovanje na hranjenje Učinek stresa
Leptin Oba Arcuate, VTA Zavira Zmanjša
Grelin Oba Arcuate, VTA Spodbuja Poveča
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA zavira povečanja
deltaFosB Hedonic N. Accumbens spodbuja rast
α-MSH1
Homeostatski PVN1
Zavira ?
AgRP Homeostatski PVN stimulira ?
NPY Homeostatik Več mest Stimulira ?
Orexin Hedonic VTA spodbuja zmanjšanje
1α-MSH, α-melanocit stimulirajoči hormon; PVN, paraventrikularno jedro.
KLINIČNE POSLEDICE. \ T
Izraz zasvojenost s hrano v medijih običajno uporablja za debelost. Poleg tega 3 vedenjske motnje, bulimija nervoza, motnja prehranjevanja in Prader-Willijev sindrom vključujejo kompulziven vnos hrane kot del kliničnega sindroma. Nedavno delo je povečalo možnost, da so pri teh motnjah vpleteni ablerantni mezolimbični signali dopamina.
Čeprav prekomerna teža očitno prispeva k razvoju številnih motenj, vključno s sladkorno boleznijo in presnovnim sindromom, sama po sebi ne velja za bolezen. Kljub temu je pomembno upoštevati učinek kronične izpostavljenosti zelo okusni hrani na sistem nagrajevanja pri razvoju debelosti. Predhodni dokazi iz funkcionalnih študij nevro-slikanja kažejo, da je limbični sistem pri debelih ženskah lahko pretirano odziven na nagrajevanje s hrano, kot je navedeno prej (9). Prihodnje raziskave so potrebne za določitev funkcionalnih razlik med normalnimi in debelimi posamezniki, vključno s sodelovanjem limbične aktivnosti pri ponovnem povečanju telesne mase, ki ga opazimo pri številnih ljudeh po uspešnem hujšanju. Za doseganje izgube teže je na voljo več kliničnih metod, vključno s prehrano in telesno aktivnostjo, bariatričnimi operacijami in zdravili, kot je rimonabant, antagonist kanabinoidnih receptorjev. Te populacije za zdravljenje ponujajo idealne preiskovance za funkcionalne nevro-slikovne tehnike za prepoznavanje mehanizmov izgube teže in dovzetnosti za odrivanje teže.
Predklinični modeli kažejo tudi na potencialni pomen nevronskih prilagoditev pri razvoju debelosti. Zgoraj omenjena transkripcijska faktorja CREB in deltaFosB sta še posebej zanimiva zaradi svoje dobro uveljavljene vloge v odvisnosti od drog. Vendar pa očitno primanjkuje človeških postmortem študij na debelih osebah. Človeško postmortem tkivo je treba analizirati na več nevronskih adaptacij, ki bi lahko potencirale ali povzročile debelost, vključno z velikostjo dopaminergičnih nevronov v VTA in stopnjo izražanja CREB in deltaFosB v ventralnem striatumu. Poleg tega je prikazano nadaljnje testiranje modelov na glodavcih. Trenutni podatki podpirajo vlogo CREB in deltaFosB pri posredovanju nagrade za hrano, vendar še niso dokazali zahteve po teh transkripcijskih dejavnikih pri razvoju prehrane, povzročene z debelostjo ali drugih modelov glodalcev. Za nadaljevanje te preiskave so že na voljo eksperimentalna orodja, vključno z transgeničnimi miši mišic in virusno posredovanim prenosom genov.
Še manj je znanega o patofiziologiji kompulzivnega vnosa hrane, ki jo opazimo pri bulimiji nervozi, motnji hranjenja zaradi napitkov in Prader-Willijevem sindromu. Čeprav klinične izkušnje kažejo na močno povečano motivacijo za pridobivanje hrane pri posameznikih s temi motnjami, kar kaže na možno vlogo mezolimbičnega dopaminskega sistema, ni malo dokazov, ki bi podprli to hipotezo. Dve študiji nevrografiranja sta pokazali nenormalno aktivacijo sprednje cingulatne skorje pri bolnikih z bulimijo nervozo (30,31), medtem ko je druga študija pokazala disfunkcijo hipotalamusa in orbitofrontalne skorje pri bolnikih s Prader-Willijevim sindromom (32). Mehanizem nenormalne limbične aktivacije ni znan, vendar lahko vključuje spremenjene ravni perifernih prehranjevalnih hormonov. Na primer, koncentracije grelina so pri Prader-Willijevem sindromu (33) močno povišane in lahko povzročijo povečanje motivacije za pridobivanje hrane pri teh bolnikih. Vendar pa študije o vlogi perifernih hormonov, kot je grelin, v etiologiji prehranjevalnih motenj, kot sta bulimija nervoza in motnja prehranjevanja, so v najboljšem primeru prinesle mešane rezultate (34) in poudarjajo, da bo patofiziologija teh motenj verjetno vključevala zapletene interakcije med številni genetski, okoljski in psihološki dejavniki.
Ustvarjanje nove diagnoze za odvisnost od hrane zahteva natančno analizo ne samo ustreznih znanstvenih informacij, temveč tudi socialnih, pravnih, epidemioloških in ekonomskih vidikov, ki so zunaj obsega tega pregleda. Vendar je jasno, da lahko kronično uživanje zelo okusne hrane spremeni možgansko delovanje na načine, podobne zlorabi drog, zlasti na mezolimbični nagradni poti dopamina. Določitev dolgoročnih posledic diete z veliko sladkorja in maščob na limbično delovanje in motivirano vedenje lahko prinese pomembna nova spoznanja o vzroku in zdravljenju kompulzivnega prehranjevanja.
Drugi članki v tem dodatku vključujejo reference (35 – 37).
Opombe
1Izloženo kot dodatek k The Journal of Nutrition. Predstavljen kot del simpozija »Zasvojenost s hrano: dejstvo ali fikcija?«, Ki je bil predstavljen na srečanju eksperimentalne biologije 2008, aprila 8, 2008 v San Diegu, CA. Simpozij je sponzoriralo Ameriško društvo za prehrano, podprlo pa ga je s štipendijo za izobraževanje Nacionalnega inštituta za zlorabo drog, Nacionalnega inštituta za zlorabo alkohola in alkoholizma ter Nacionalnega sveta za mleko. Simpozija sta vodila Rebecca L. Corwin in Patricia S. Grigson.
2Podprto z naslednjimi štipendijami: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD Young Investigator Award, Program Astro-Zeneca, znanstvenik programa
Razkritja 3Author: M. Lutter in E. Nestler, ni navzkrižja interesov.
Uporabljeni 5Abrebrevizacije: AgRP, agouti sorodni peptid; Lok, ločno jedro; CART, prepis s kokainom in amfetaminom; CREB, ciklični protein, ki veže odzivni element AMP; NPY, nevropeptid Y; POMC, pro-opiomelanokortin; VTA, ventralno tegmentalno območje.
VIRI
1. Rogers PJ, Smit HJ. Hrepenenje po hrani in "zasvojenost s hrano": kritični pregled dokazov z biopsihosocialne perspektive. Farmakol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
2. Nestler EJ. Ali obstaja skupna molekularna pot za zasvojenost? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 9. [PubMed]
3. Nestler EJ. Molekularna osnova dolgoročne plastičnosti, ki temelji na odvisnosti. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 28. [PubMed]
4. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A v VTA je kritičen za induciranje sinaptične plastičnosti in vedenjske preobčutljivosti na kokain. Neuron. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
5. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Vloga za hipokretin pri posredovanju, ki ga povzroča stres, zaradi ponovnega vzpostavljanja vedenja, ki išče kokain. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2005; 102: 19168 – 73. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
6. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Vloga stranskih hipotalamičnih nevronov oreksina pri iskanju nagrade. Narava. 2005; 437: 556 – 9. [PubMed]
7. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Nagrada za hrano, če ni signala za receptorje okusa. Neuron. 2008; 57: 930 – 41. [PubMed]
8. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Oreksinsko signaliziranje v ventralnem tegmentalnem območju je potrebno za apetit z visoko vsebnostjo maščob, ki ga povzroča opioidna stimulacija jedra. J Nevrosci. 2007; 27: 11075 – 82. [PubMed]
9. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Široka aktivacija sistema nagrajevanja pri debelih ženskah kot odziv na slike visoko kalorične hrane. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 47. [PubMed]
10. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD in dr. Pot IRS2-Akt v nevronih srednjih možganov uravnava vedenjske in celične odzive na opiate. Nat Neurosci. 2007; 10: 93 – 9. [PubMed]
11. Teegarden SL, Bale TL. Zmanjšanje prehranske preference povzroča povečano čustvenost in tveganje za prehranski recidiv. Biološka psihiatrija. 2007; 61: 1021 – 9. [PubMed]
12. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL in sod. CREB aktivnost v lupini jezgra nadzira nadziranje vedenjskih odzivov na čustvene dražljaje. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2002; 99: 11435 – 40. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
13. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB v jedru accumens uravnava instrumentalno vedenje in motivacijo, ki je ojačana s hrano. J Nevrosci. 2006; 26: 9196 – 204. [PubMed]
14. Zigman JM, Elmquist JK. Mini pregled: Od anoreksije do debelosti - yin in jang telesne teže. Endokrinologija. 2003; 144: 3749 – 56. [PubMed]
15. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Potreba po hranjenju: homeostatski in hedonski nadzor prehranjevanja. Neuron. 2002; 36: 199 – 211. [PubMed]
16. Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Bazal in sproščanje dopamina, ki ga povzroča hranjenje, v jajcu podgane podgane, depresijo leptin. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 185 – 7. [PubMed]
17. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Uravnavanje leptinske poti dopaminskih mezoakumulacij. Neuron. 2006; 51: 811 – 22. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Signalizacija leptinskih receptorjev v nevronih srednjega mozga uravnava hranjenje. Neuron. 2006; 51: 801 – 10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin uravnava striatne regije in prehranjevalno vedenje ljudi. Znanost. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR in sod. Ghrelin modulira aktivnost in sinaptično organizacijo vnosa dopaminskih nevronov srednjega mozga, hkrati pa spodbuja apetit. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 39. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
21. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Dajanje Ghrelina v tegmentalna območja spodbuja lokomotorno aktivnost in poveča zunajcelično koncentracijo dopamina v jedrih jedra. Zasvojeni Biol. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
22. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin inducira hranjenje na mezolimbični nagrajevalni poti med ventralnim tegmentalnim območjem in jedrom jedra. Peptidi. 2005; 26: 2274 – 9. [PubMed]
23. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin modulira možgansko aktivnost na področjih, ki nadzorujejo apetitno vedenje. Celični metab. 2008; 7: 400 – 9. [PubMed]
24. Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj, izdaja 4. Washington, DC: Ameriško psihiatrično združenje; 1994.
25. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Žerjav PK, van Belle G, Kessler RC. Povezava med debelostjo in psihičnimi motnjami v odrasli populaciji ZDA. Psihiatrija arh. 2006; 63: 824 – 30. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
26. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK idr. Oreksigenski hormon grelin se brani pred depresivnimi simptomi kroničnega stresa. Nat Neurosci. 2008; 11: 752 – 3. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
27. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Orexinova signalizacija posreduje podoben antidepresivu učinek omejevanja kalorij. J Nevrosci. 2008; 28: 3071 – 5. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
28. Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: potencialni novi antidepresiv. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2006; 103: 1593 – 8. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
29. Teegarden SL, Bale TL. Učinki stresa na prehranske preference in vnos so odvisni od dostopa in občutljivosti na stres. Physiol Behav. 2008; 93: 713 – 23. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
30. Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Spremenjena možganska aktivnost pri ženskah si je opomogla zaradi motenj prehranjevanja z bulimičnim tipom po izzivu z glukozo: pilotna študija. Int J Jejte neskladje. 2006; 39: 76 – 9. [PubMed]
31. Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Aktivnost sprednjega cingulata pri bulimiji nervozi: študija primera fMRI. Jejte neskladnost teže 2007; 12: e78 – 82. [PubMed]
32. Dimitropoulos A, Schultz RT. Nevronsko vezje, povezano s hrano, pri Prader-Willijevem sindromu: odziv na visoko kalorično hrano. J Avtizem Dev Nesklad. 2008; 38: 1642 – 53. [PubMed]
33. Cummings DE. Ghrelin ter kratkoročno in dolgoročno uravnavanje apetita in telesne teže. Physiol Behav. 2006; 89: 71 – 84. [PubMed]
34. Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, Leo R, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S in sod. Plazemski grelin pri anoreksiji, bulimiji in motnji prehranjevanja: odnosi z vzorci prehranjevanja in koncentracijami kortizola in ščitničnih hormonov v obtoku. Nevroendokrinologija. 2005; 81: 259 – 66. [PubMed]
35. Corwin RL, Grigson PS. Pregled simpozija Zasvojenost s hrano: dejstvo ali fikcija? J Nutr. 2009; 139: 617 – 9. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
36. Pelchat ML. Zasvojenost s hrano pri ljudeh. J Nutr. 2009; 139: 620 – 2. [PubMed]
37. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Popivanje sladkorja in maščob ima občutne razlike v vedenju, podobnem zasvojenosti. J Nutr. 2009; 139: 623 – 8. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
;
