Norepinefrin v medialnem pred-frontalnem korteksu podpira prilegajoče se odzive na nove živahne jedi samo v omejenih miših (2018)

. 2018; 12: 7.

Objavljeno na spletu 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Minimalizem

Prejšnje ugotovitve tega laboratorija dokazujejo: (1), da različni razredi odvisnih zdravil zahtevajo nepoškodovani prenos norepinefrina (NE) v medialnem pred frontalnem korteksu (mpFC), da bi spodbudili prednost pogojenih mest in povečali ton dopamina (DA) v lupini jedra. (NAc Shell); (2), da samo miši z omejeno prehrano potrebujejo nepoškodovani prenos NE v mpFC, da razvijejo pogojno prednost za kontekst, povezan z mlečno čokolado; in (3), da miši, ki so omejene s hrano, kažejo znatno večje povečanje odtoka mpFC NE, potem brez miši, ki so bile hranjene, ko prvič občutijo okusno hrano. V pričujoči študiji smo preizkusili hipotezo, da le visoke ravni čelnega kortikalnega NE, ki se pojavljajo z naravno nagrado pri miših z omejeno prehrano, spodbujajo prenos mezoakumulacij DA. V ta namen smo raziskali zmožnost prve izkušnje z mlečno čokolado, da poveča odtok DA v izražanju školjk Shel in c-fos v strijatalnih in limbičnih območjih z omejeno hrano in ad-libitum krmile miši. Poleg tega smo preizkusili učinke selektivnega izčrpavanja čelne kortikalne NE na oba odziva v vsaki skupini hranjenja. Samo pri miših, ki so omejeni na hrano, je mlečna čokolada povzročila povečanje odtoka DA nad osnovno črto v oklepu školjk in izražanje c-fos večje od tistega, ki ga spodbuja nov neužiten predmet v jedru jedra. Poleg tega je izčrpavanje čelnega kortikalnega NE selektivno preprečilo tako povečan odtok DA kot tudi veliko izražanje c-fos, ki ga spodbuja mlečna čokolada v školjkah NAc z omejenimi živili. Te ugotovitve podpirajo sklep, da pri miših z omejeno količino hrane nova okusna hrana aktivira motivacijski krog, ki ga povzročajo zasvojena zdravila, in podpira razvoj noradrenergične farmakologije mozacijskih motenj.

ključne besede: zasvojenost, spodbujevalna motivacija, odziv na novosti, motivacijski krogi, vidni dražljaji, stres

Predstavitev

Disfunkcionalna obdelava motivacijsko vidnih dražljajev je bila predlagana kot trans-diagnostični fenotip motenj vedenja (Robinson in Berridge, ; Kapur in sod., ; Sinha in Jastreboff, ; Winton-Brown in sod., ; Nusslock in zlitine, ). Tako je odkrivanje nevrobioloških mehanizmov disfunkcionalne motivacije velik izziv za temeljne raziskave.

Čeprav prenašanje dopamina v školjki Nucleus Accumbens (NAc Shell) igra prvo pomembno vlogo pri motivaciji (Di Chiara in Bassareo, ; Cabib in Puglisi-Allegra, ; Berridge in Kringelbach, ), huda okvara prenosa NAc DA ne prepreči vedno razvoja ali izražanja motiviranih odzivov (Nader et al., ). Poleg tega farmakološka blokada receptorjev DA v lupini NAc moti izražanje apetitnih / izogibljivih odzivov na naravne spodbude, ki jih spodbuja lokalni antagonizem receptorjev glutamata, ne pa tistih, ki jih spodbuja GABAergični prenos (Faure et al., ; Richard in sod., ). Nenazadnje so DA in opioidi neodvisno vključeni v motivacijo hrane glede na stanje organizma (Bechara in van der Kooy, ; Baldo et al., ; Fields in Margolis, ). Te ugotovitve podpirajo vključevanje različnih možganskih vezij v motivacijo in nakazujejo hipotezo, da bi lahko disfunkcionalno motivacijo povezali z vključevanjem določenega možganskega vezja.

Vključevanje NAc v motivacijske procese nadzira medialni prednji čelni korteks (mpFC; Richard in Berridge, ; Fiore in sod., ; Pujara idr., ; Quiroz in sod., ) in frontalni kortikalni norepinefrin (NE) in DA moduliratata sproščanje DA v lupini NAc na nasprotne načine. Tako povečan prenos DA v mpFC omejitvah mezoakumulacij DA sprošča stres, ki ga povzročajo stres in nova prijetna hrana (Deutch et al., ; Doherty in Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), ker je okrepljen prenos NE odgovoren za povečanje DA v lupini NAc, ki ga spodbujajo različni razredi odvisnih zdravil in akutni stresni izziv (Darracq in sod., ; Ventura et al., , , ; Nicniocaill in Gratton, ; Pascucci et al., ). Ugotovitev, da mpFC NE odvisna aktivacija mezoakumulacij DA označuje možganski odziv na dva znana patogena, torej stres in odvisnost, nakazuje, da bi lahko vključitev tega vezja povečala tveganje za moteno motiviranje. V skladu s tem stališčem selektivno izčrpavanje mpFC NE preprečuje tako povečanje odtoka DA v NAc kot tudi razvoj preferenčnih pogojev za kondicijska mesta, ki jih povzročajo zasvojenost (Ventura et al., , , ).

Izboljšano sproščanje mezoakumulacij DA, ki ga spodbuja bodisi akutni stresni izziv (Nicniocaill in Gratton, ) ali dajanje amfetamina (Darracq et al., ) selektivno preprečimo z blokado adrenergičnih receptorjev alfa1 z nizko afiniteto, ki se aktivirajo z visokimi koncentracijami čelnega kortikalnega NE (Ramos in Arnsten, ). Te ugotovitve podpirajo stališče, da tako zasvojenost z zdravili kot stres aktivirata sproščanje mezoakumulacij DA s spodbujanjem večjega povečanja NE v mpFC. Nedavni dokazi kažejo, da se miši, omejene s hrano, odzovejo na prvo izkušnjo okusne hrane (mlečne čokolade) z bistveno večjim povečanjem mpFC NE potem ad libitum krmile miši. Čeprav se pri miših z omejeno prehrano in prosto hranjenimi mišmi razvije pogojena prednost glede na kontekst, ki je povezan z mlečno čokolado, le pri oblikovalcih ta odziv zahteva nepoškodovani prenos čelne NE korteksa (Ventura et al., ). Te ugotovitve kažejo na hipotezo, da izkušnje z novo okusno hrano pri miših omejujejo motivacijske kroge, ki jih običajno opazimo pri živalih, ki jih povzročajo zasvojenost. Za testiranje te hipoteze so bili ovrednoteni naslednji poskusi: (1) ali mlečna čokolada sproži mpFC NE-odvisno sproščanje DA v lupini NAc miši, ki je omejena na hrano; in (2), ali prva izkušnja z mlečno čokolado spodbuja drugačen vzorec izražanja c-fos v limbičnih in strijatalnih možganskih regijah ad libitum miši, hranjene in omejene s hrano.

Materiali in metode

Živali in stanovanja

Moške miši iz prirojenega seva C57BL / 6JIco (reka Charles, Como, Italija), v času poskusov, stare tedne 8 – 9, so bile nameščene, kot je bilo predhodno opisano in vzdrževane v ciklu svetlobe / temne ure 12 h / 12 h (svetloba med 07.00 am in 07.00 pm). Vsako poskusno skupino so sestavljale živali 5 – 8. Vse živali so bile obravnavane v skladu z načeli iz Helsinške deklaracije. Vsi poskusi so bili izvedeni v skladu z italijanskim nacionalnim pravom (DL 116 / 92 in DL 26 / 2014) o uporabi živali za raziskave na podlagi direktiv Sveta Evropskih skupnosti (86 / 609 / EGS in 2010 / 63 / UE), odobril pa ga bo etični odbor italijanskega ministrstva za zdravje (ID licence / odobritve št .: 10 / 2011-B in 42 / 2015-PR).

Miške so bile individualno nameščene in dodeljene različnim režimom hranjenja, in sicer bodisi za prejem hrane ad libitum (FF) ali pa je bil podvržen režimu omejitve hrane (FR). FR miši so dobile hrano enkrat na dan (07.00 pm) v količini, prilagojeni, da povzroči izgubo 15% prvotne telesne teže. V stanju FF so hrano dali enkrat na dan (07.00 pm) v količini, prilagojeni tako, da presega dnevno porabo (17 g; Ventura in Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). Diferencialni režim hranjenja se je začel 4 dni pred poskusi.

Droge

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italija (tiletamin HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) in Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italija (komercialno kupljen ksilazin 20 mg / ml) so bili uporabljeni kot anestetiki, 6- hidroksidopamin (6-OHDA) in GBR 12909 (GBR) sta bila kupljena od podjetja Sigma (Sigma Aldrich, Milano, Italija). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) in GBR (15 mg / kg) smo raztopili v fiziološki raztopini (0.9% NaCl) in injicirali intraperitonealno (ip) v prostornini 10 ml / kg. 6-OHDA smo raztopili v fiziološki raztopini, ki vsebuje Na-metabisulfit (0.1 M).

Stimuli

Košček mlečne čokolade (1 g, Milka ©: maščoba = 29.5%; ogljikovi hidrati 58.5%; beljakovine 6.6%) je bil uporabljen kot okusna hrana v vseh poskusih (MC). Košček Lego © iste velikosti je bil uporabljen za nadziranje novosti dražljajev v poskusih fos in v preferencialnih krajih (CPP; OBJ). FF miši so zaužile 0.1 ± 0.05 g MC in FR miši 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) v minuti izpostavljenosti 40, ne glede na eksperimentalno stanje.

NE Izčrpavanje mpFC

Živali so anestezirali z Zoletilom in Rompunom, nato pa jih namestili v stereotaksični okvir (David Kopf Instruments, Tujunga, Kalifornija, ZDA), opremljen z mišjim adapterjem. Miši smo injicirali GBR (15 mg / kg, ip) 30 min pred mikro injekcijo 6-OHDA, da bi zaščitili dopaminergične nevrone. Dvostransko injiciranje 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min za vsako stran) smo izvedli v mpFC (koordinate: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V glede na bregmo (Franklin in Paxinos, ) skozi kanilo iz nerjavečega jekla (zunanji premer 0.15 mm, UNIMED, Švica), povezano s polietilensko cevjo z brizgo 1 μl in poganja črpalka CMA / 100 (skupina z osiromašenimi NE). Kanilo je po koncu infuzije pustilo na mestu še dodatnih 2 min. Lažne živali so bile podvržene enakemu zdravljenju, vendar so prejele intracerebralno sredstvo. Upoštevajte, da v prejšnjih poskusih nismo opazili bistvene razlike med šamponsko zdravljenimi in naivnimi živalmi pri bazalnem ali farmakološkem / naravnem dražljaju, ki ga povzroča predfrontalni NE ali DA odtok, ali test CPP ali pogojena odpornost na mesto (CPA) (Ventura et al., , ; Pascucci et al., ), s čimer izključuje delovanje GBR na opažene učinke v sedanjih poskusih.

V vseh poskusih so živali uporabljali 7 dni po operaciji.

Ocenili smo nivo NE in DA v mpFC, kot je bilo predhodno opisano (Ventura et al., , , ), za oceno obsega izčrpavanja. V eksperimentih z mikrodializo smo miši ubili z obglavljanjem, da so zbrali vzorce tkiva iz mpFC, ko se je nivo DA v lupini NAc vrnil na izhodiščno vrednost (120 min po prvem vzorčenju). V primeru eksperimentov s c-fosom je frontalni pol izrezan tik pred potopitvijo možganov v formalin (glejte poglavje „Imunostainiranje in analize slik“). Nazadnje sta bili dve skupini (lažno izčrpani in NE-osiromašeni) neobdelanih miši žrtvovani 10 dni po operaciji za oceno ravni tkiva NE in DA v mpFC in NAc Shell. Slednja skupina miši je bila dodana za izključitev podkortikalnega razlitja nevrotoksina.

Mikrodializa

Anestezija in kirurški set sta enaka opisu za izčrpavanje NE. Miševe smo enostransko vsadili z vodilno kanilo (nerjaveče jeklo, gred OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Švedska) v školjko NAc (Ventura et al., , , ). Vodilno kanilo 4.5 v mm je bilo pritrjeno z epoksi lepilom; za večjo stabilnost so dodali zobni cement. Koordinate iz bregme (merjene v skladu z Franklin in Paxinos, ) sta bila: + 1.60 anteroposteriorno in 0.6 bočno. Sonda (dializna membrana dolžine 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 cuprophane mikrodilizalizacijska sonda, Metalant AB) je bila pred eksperimenti z mikrodializo uvedeno 24 h. Živali so rahlo pod anestezijo, da olajšajo ročno vstavljanje sonde za mikrodializo v vodilno kanilo, nato pa so jih vrnili v domače kletke. Odvodne in dovodne cevi sonde so bile zaščitene z lokalno nanesenim parafilmom. Membrane so bile testirane in vitro obnovitev DA (relativna obnovitev (%): 10.7 ± 0.82%) na dan pred uporabo, da se preveri okrevanje.

Sonda za mikrodializo je bila povezana s črpalko CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Švedska) s cevjo PE-20 in dvokanalnim tekočinskim vrtljičem ultra nizkega navora (Model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, ZDA), da se omogoči prosto gibanje. Umetni CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 in 4 mM KCl) smo črpali skozi dializno sondo s konstantno hitrostjo pretoka 2 μl / min. Po preskusu so bili izvedeni poskusi 22 – 24 h. Vsako žival smo postavili v krožno kletko, opremljeno z opremo za mikrodializo (Instech Laboratories, Inc.) in s tlemi za domače kletke na tleh. Dializno perfuzijo smo začeli 1 h kasneje, v tem času pa smo miši neprimerno pustili približno 2 h, preden so bili zbrani osnovni vzorci. Srednja koncentracija treh vzorcev, zbranih tik pred preskušanjem (manjša od 10% variacije), je bila vzeta kot bazna koncentracija.

Takoj po odvzemu treh osnovnih vzorcev je bil košček čokolade (MC) vstavljen v kletko. Dializat je bil zbran dvakrat med testom min 40, da bi izkušnjo ohranil v roku CPP vadbe. Poročajo se samo o podatkih z miši s pravilno postavljeno kanilo. Umestitve smo ocenili z barvanjem metilen modro. Dvajset mikrolitrov dializatnih vzorcev smo analizirali s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC). Preostali 20 μl smo hranili za morebitne nadaljnje analize. Koncentracije (pg / 20 μl) niso bile popravljene za obnovo sonde. Sistem HPLC je bil sestavljen iz sistema Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, ZDA) in kulometričnega detektorja (ESA Model 5200A Coulochem II), opremljenega s kondicionirajočo celico (M 5021) in analitično celico (M 5011). Kondicionirna celica je bila nastavljena na 400 mV, elektroda 1 na 200 mV in elektroda 2 na -150 mV. Uporabljen je bil stolpec Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm, vode), vzdrževan pri 30 ° C. Hitrost pretoka je bila 1.1 ml / min. Mobilna faza je bila, kot je opisano prej (Ventura et al., , ). Meja zaznavanja analize je bila 0.1 pg.

Analiza imunskih pregledov in slik

Miševe FF in FR, bodisi Sham ali NE, ki so bili izčrpani, smo bili posamezno izpostavljeni prazni kletki, podobno kot v domači kletki, vendar brez hrane ali vode, 1 h dnevno štiri zaporedne dni, da bi zmanjšali aktivacijo c-fos, ki jo spodbuja novo okolje. Na 5th dan je bila nova testna stimulacija (MC ali OBJ, za podrobnosti glejte poglavje "Stimuli") v kletko za testiranje pred miško. Miške so pustile spodbudo za 40 min, da se ujemajo s trajanjem treningov v CPP in odvzemom dialize, nato pa so jih odstranile in pustile v domačih kletkah naslednjih 20 min, preden so jih usmrtile z obglavljenjem. Ta postopek je bil sprejet zaradi predhodnih in predhodnih podatkov, ki kažejo, da je pri miših potrebnih 60 min za inducirano kopičenje c-fos proteinov (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Po odstranitvi čelnega droga, ki se uporablja za oceno izčrpavanja NE, so možgani potopljeni v ohlajen 10% nevtraliziran formalin in shranjeni čez noč ter nato krioprotetirani v 30% raztopini saharoze pri 4 ° C za 48 h (Conversi et al., ; Paolone idr., ; Colelli et al., , ). Zamrznjeni koronalni odseki (debelina 40 μm) so bili z drsnim mikrotomom razrezani skozi celotne možgane in nato imuno označeni z metodo imunoperoksidaze, kot je bilo prej opisano (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Zaječje anti-c-fos (1 / 20,000; Onkogene znanosti) je bilo uporabljeno kot primarno protitelo, sekundarna imunska detekcija pa je bila izvedena z biotiniliranim protitelesom (1: 1000 kozji proti zajec, Vector Laboratories Inc., Burlingame, Kalifornija, ZDA). Označevanje peroksidaze je bilo pridobljeno s standardnim postopkom avidin-biotin (Vectastain ABC elite kit, Vector Laboratories, razredčen 1: 500), kromogena reakcija pa je bila razvita z inkubiranjem odsekov z DAB (Vector Laboratories). Imunohistokemijske analize vzorcev tkiv, pridobljenih z mišmi FF in FR, smo izvedli v različnih serijah.

Odseke smo analizirali z mikroskopom Nikon Eclipse 80i, opremljenim z Nikon DS-5M CCD kamero, kot je bilo predhodno opisano (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Vzorci so bili podvrženi kvantitativni analizi slike z uporabo programske opreme za analizo slik v javni domeni IMAGEJ 1.38 g za Linux (Abramoff et al., ). Izmerjena je bila gostota imunoreaktivnih jeder in izražena kot število jeder / 0.1 mm2.

Kraj pogojev

Vedenjski eksperimenti so bili izvedeni z uporabo naprave za kondicioniranje (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Naprava je bila sestavljena iz dveh komorov iz pleksi stekla (15.6 × 15.6 × 20 cm) in osrednje uličice (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dve drsni vrati (4.6 × 20 cm) so alejo povezali s prekati. V vsaki komori sta bila kot pogojeni dražljaji uporabljena dva trikotna paralelepipeda (5.6 × 5.6 × 20 cm), izdelana iz črnega pleksi stekla in razporejena po različnih vzorcih (vedno pokrivajo površino komore). Postopek usposabljanja za kondicioniranje mesta je bil že opisan (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Na kratko, na dan 1 (predtestiranje) so miši prosile celotno napravo za min. 20. V naslednjih dneh 8 (faza kondicioniranja) smo miši vsakodnevno zaprli 40 min izmenično v eno od obeh preka. Za polovico živali (iz skupin FR in FF) je bil en vzorec dosledno seznanjen z MC (1 g), drugi pa s standardno hrano (mišja standardna prehrana 1 g); za drugo polovico je bil en vzorec dosledno seznanjen z MC (1 g), drugi pa z OBJ.

Statistika

Za eksperiment z mikrodializo smo uporabili štiri skupine miši: FF sham, n = 7; FF izčrpan, n = 5; FR sramota, n = 6; FR izčrpan, n = 6. Podatke (izhod DA) pg / 20 μl) smo analizirali z dvosmernimi ANOVA z faktorjem znotraj (minutni bloki po izpostavljenosti MC) in neodvisnim faktorjem: zdravljenje (izčrpavanje 6-OHDA ali izpadanje Sham). Enostaven učinek ponavljajočega ukrepa (časovno odvisna sprememba ravni DA) je bil ocenjen tudi v vsaki skupini.

Za poskuse fos so uporabili šest skupin miši (n = 5 vsak). Podatke (gostota imuno-obarvanih jeder c-fos) so analizirali dvosmerni ANOVA z dvema neodvisnima spremenljivkama: nov dražljaj (MC ali OBJ) in zdravljenje (6-OHDA izčrpavanje ali Sham izčrpavanje). Post hoc Kadar se je pokazala pomembna interakcija med dejavniki, so bile izvedene analize (Tukeyjeva korekcija).

Za poskuse s CPP smo uporabili štiri skupine miši: 1 skupina FF in 1 skupina FR miši (n = 8 vsak) je bil usposobljen za razlikovanje predalčka v paru z MC in enega v paketu s standardno jedilnico in drugo skupino FF (n = 8) in FR (n = 7) miši so bili usposobljeni za razlikovanje predela, seznanjenega z MC in enega, povezanega z neužitnim predmetom. Podatki o vedenju (sekunde, preživete v oddelku) so analizirali dvosmerni ANOVA z faktorjem znotraj (predelek) in neodvisnim faktorjem (stanje hranjenja: FF, FR). Enostaven učinek predela znotraj skupine je bil ocenjen znotraj vsake skupine, ko se je pokazala pomembna interakcija med dejavniki.

Rezultati

Učinki infundiranja 6-OHDA v mpFC na vsebnost tkivnih kateholaminov

Tkivne ravni DA in NE pri miših Sham in miši, ki so izčrpane NE, iz različnih poskusov, so prikazane v tabeli Tabela1.1. V vseh primerih je lokalna infuzija 6-OHDA pod zaščito GBR znatno zmanjšala NE, vendar ni vplivala na ravni mpFC DA. Ravni NE in DA v lupini NAc so bili ocenjeni tudi v ločenih skupinah miši (Unhandled) za testiranje difuzije nevrotoksina na tem območju možganov. Rezultati kažejo, da ni učinka izčrpavanja mpFC NE na DA ali NE v lupini NAc.

Tabela 1  

Tkivne ravni norepinefrina (NE) in dopamina (DA) pri miših, zdravljenih s Shamom in 6OHDA.

Eksperiment 1: DA odtok v lupino NAc miši, ki je bila prvič izpostavljena MC-ju

Učinki 40 min izkušenj z MC na iztok DA v lupino NAc so prikazani na sliki Slika1.1. Statistična analiza podatkov, zbranih pri miših s FF, ni pokazala nobenega glavnega učinka ali pomembne interakcije med dejavniki; niti izpostavljenost MC niti izčrpavanje mpFC NE ni vplivala na iztok DA v lupino NAc (slika (Figure1,1, levo). Namesto tega je bilo za podatke, zbrane pri miših FR, ugotovljeno pomembno medsebojno vplivanje (F(2,20) = 11.19; p <0.001), zaradi postopnega povečanja odtoka DA v primerjavi z izhodiščem (0) pri lažno operiranih živalih, ki je bilo odpravljeno z izčrpavanjem mpFC NE (slika (Figure1,1, prav).

Slika 1  

Učinki selektivnega medialnega izčrpavanja prednjega korteksa (mpFC) norepinefrina (NE) na odtok dopamina (DA) (povprečni pg / 20 μl ± SEM) v lupini jedra jedra (NAc školjka) brez hranjenih (FF) in s hrano ( FR) miši. * Pomembno ...

Eksperiment 2: C-fos Imunostaining v miših, ki so bile izpostavljene MC ali nejedivemu predmetu

Učinki min. Izpostavljenosti 40 MC ali OBJ na izražanje c-fos so prikazani na sliki Slika2.2. Reprezentativne slike izražanja NAc c-fos v različnih eksperimentalnih skupinah so prikazane na sliki Slika3.3. Poudariti je treba, da so bili zaradi velikega števila vzorcev tkiv, uporabljenih v teh poskusih, vzorci, zbrani pri miših s FF in FR, obdelani v različnih serijah, zato neposredna primerjava med rezultati v teh dveh skupinah ni smiselna.

Slika 2  

Izraz C-fos (srednja gostota ± SEM), ki ga povzroči prvo raziskovanje majhnega kosa plastike (OBJ) ali kosa mlečne čokolade (MC) v različnih eksperimentalnih pogojih. #Glavni učinek nove spodbude (OBJ vs. MC; podrobnosti glej v besedilu). ...
Slika 3  

Reprezentativne slike imuno obojenih vzorcev iz NAc jedra in lupine prosto hranjenih (FF, zgoraj) in s hrano omejenih (FR, spodaj) miši. (A) Lažno osiromašene miši, ki so bile izpostavljene MC, (B) lažno osiromašene miši, ki so bile izpostavljene OBJ, (C) NE izčrpan, izpostavljen MC, (D) NE izčrpan ...

Statistične analize, izvedene na podatkih, zbranih na miših s FF, so pokazale pomemben glavni učinek faktorskega dražljaja (MC proti OBJ) v centralni amigdali (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05) zaradi večje ekspresije c-fos pri miših, izpostavljenih MC ne glede na zdravljenje (slika (Figure2,2, spodaj levo) in v dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) zaradi večje ekspresije c-fos pri miših, izpostavljenih OBJ, ne glede na zdravljenje (slika (Figure2,2, zgoraj levo). S statističnimi analizami podatkov, zbranih pri miših s FF, ni bilo ugotovljeno učinka izčrpavanja NE niti pomembne interakcije med faktorjem dražljajem in zdravljenjem, kar kaže, da je bilo zmanjšanje mpFC NE popolnoma neučinkovito pri miših s FF.

Kar zadeva podatke, zbrane pri miših FR (slika (Figure2,2, desno) statistične analize so pokazale pomembne interakcije med faktorjem dražljaja (OBJ v primerjavi z MC) in zdravljenjem (Sham v primerjavi z NE-izčrpanim) v DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc jedro (F(1,24) = 12.28; p <0.005) in NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Pri lažno operiranih miših je MC spodbujal večje povečanje c-fos imunsko obarvanih jeder, nato pa OBJ v NAc Core in Shell (slika (Figure2,2, prav). Tega učinka pri živalih, izčrpanih z NE, niso opazili zaradi zmanjšanja ekspresije c-fos, povzročenega z MC, v lupini NAc in povečanja izražanja c-fos, ki ga povzroča OBJ, v jedru NAc. V DMS lažno upravljanih FR miši OBJ ni mogel spodbujati izražanja c-fos višjega od tistega, ki ga je spodbujal MC (slika (Figure2,2, zgoraj desno). Izčrpavanje čelne kortikalne NE je znatno povečalo izražanje c-fos, ki ga je spodbujal OBJ v DMS, s čimer je bil obnovljen vzorec aktivacije c-fos, opažen pri mišjih FF.

V CeA FR na miših so statistične analize pokazale le glavni učinek faktorskega dražljaja (MC proti OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) zaradi večje ekspresije c-fos pri miših, izpostavljenih MC ne glede na zdravljenje (slika (Figure2,2, spodaj desno).

Eksperiment 3: pogojena nastavitev za MC-seznanjen kontekst

Na sliki Slika44 poročajo podatki iz poskusov CPP. Miševe FR ali FF so pokazale veliko prednost predelu, ki je bil v paru z MC, ko je bil drugi seznanjen z običajno hrano za goveje meso (glavni učinek združevanja ne glede na stanje hranjenja F(1,13) = 12.36; p <0.005; Slika Slika4A) .4A). Namesto tega, ko je bil drugi predel seznanjen z OBJ (slika (Figure4B), 4B), samo FR miške so pokazale veliko prednost pred MC-jem (pomembna interakcija med združevanjem in pogojem hranjenja: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Slika 4  

Učinki omejenega hranjenja (FR) na pogojeno preferenco (sekunde, preživete v oddelku ± SEM), za kontekst, kombiniran z mlečno čokolado (MC) v različnih poskusnih pogojih. () Prednost za predal, ki je v paru MC, v primerjavi s predelkom ...

Razprava

Glavne ugotovitve te študije so: (1) samo miši, ki so bile zdravljene s FR, so pokazale povečan odtok DA v lupini NAc med prvo izkušnjo z MC; (2) samo miši, ki so bile obdelane s FR, so pokazale MC-inducirano c-fos izražanje v lupini NAc večje od tiste, ki jo je ustvaril nov neužiten predmet; (3) v DMS miših FF in pri miših, ki so bili osiromašeni s mpFC NE, je nov neužiten objekt spodbujal izražanje c-fos večje od tiste, ki jo spodbuja okusna hrana; in (4), čeprav sta tako miši FF kot FR razvila pogojno prednost za kontekst, ki je povezan s MC, ko je bila druga povezana z navadno hrano, samo FR miške so razvile prednost predelkom, seznanjenim z okusno hrano, ko so druge povezale z novostjo predmeta.

Hrana omejena, vendar ne ad libitum Fed Mice Show Povečan odtok DA v lupini NAc, ko prvič preizkusite mlečno čokolado in ta odziv prepreči izčrpavanje čelne kortikalne NE

Prvi sklop eksperimentov je pokazal, da začetne izkušnje z MC spodbujajo povečan odtok DA v lupino NAc Shell FR, ne pa mišje FF. Opozoriti je treba na neskladje med sedanjimi in prejšnjimi rezultati pri podganah (Bassareo in Di Chiara, ), kar je enostavno razložiti tako z razliko v vrstah kot tudi z razlikami v vrsti uporabljene mlečne čokolade (bela čokolada v prejšnji študiji: glej Ventura idr., za podrobnosti).

Naši podatki kažejo tudi, da odziv mezoakumulacij DA na novo okusno hrano z mišmi FR zahteva nepoškodovani čelni noradrenergični prenos črevesja, ker ga je odpravil s selektivnim izčrpavanjem čelne kortikalne NE. Noradrenergično izčrpavanje ni vplivalo na odtok DA v NAc miši FF, čeprav je bilo dokazano, da preprečuje zmerno povečanje odliva mpFC NE, ki ga pri teh miših povzroči MC (Ventura et al., ). Ta ugotovitev nudi močno podporo mnenju, da odtok DA v školjko NAc nadzirajo le velike koncentracije NE v mpFC.

Izčrpavanja mpFC NE ni bilo na količino zaužite čokolade, čeprav so miši miši pojedle bistveno več MC kot miši FF (glejte poglavje »Materiali in metode«), ti podatki so v skladu s podatki, pridobljenimi pri miših, ki so bile izpostavljene okusni hrani za precej daljši čas (Ventura idr., ) in s splošnim opažanjem, da obnašanje hranjenja ne zahteva okrepljenega prenosa mezoakumulacij DA (Nicola, ; Boekhoudt in sod., ).

Prva izkušnja MC spodbuja drugačen vzorec izražanja c-fos v Striatumu od ad libitum Miševi s hranjenjem in s hrano z omejenimi omejitvami ter čelno kortikalno NE izčrpavanje vpliva samo na izražanje c-fos, ki ga vzpodbujajo spodbujevalni stimuli pri miših z omejeno hrano

Drugi sklop poskusov je ocenil, ali prva izkušnja z MC vključuje različne možganske kroge, odvisno od stanja hranjenja organizma. V ta namen smo ocenili vzorec aktivacije možganskega c-fos, ki ga povzroča okusna hrana, ker vedno več dokazov podpira uporabo te strategije preslikave možganov pri glodalcih (Knapska idr., ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez in sod., ). Za nadzor učinka novosti dražljaja, za katero je znano, da aktivira izražanje c-fos v možganih (Jenkins et al., ; Struthers in sod., ; Knapska idr., ; Rinaldi in sod., ), uporabili smo izpostavljenost novemu neužitnemu predmetu (OBJ).

Pridobljeni rezultati nudijo močno podporo preizkušeni hipotezi. Tako je bila samo v FR miših izraženost c-fos NAc, ki jo je spodbujal MC, večja od tiste, ki jo je spodbujal OBJ; poleg tega pri teh miših, vendar ne v ad-libitum krmljene miši, izčrpavanje mpFC NE selektivno zmanjša izražanje c-fos, ki ga sproži MC v lupini NAc, kar kaže na potrebo po neokrnjenem mpFC NE prenosu. Te ugotovitve so vzporedne z rezultati, pridobljenimi z mikrodializo, in podpirajo vzročno zvezo med obema zaradi močnih dokazov za glavno vlogo stimulacije receptorjev DA pri izražanju striatalnega c-fos (Badiani et al., ; Barrot in sod., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). V nasprotju s tem so pri DMS Shamp-osiromašenih miši opazili večje povečanje izražanja c-fos pri miših, izpostavljenih OBJ- in MC-jem. Močna aktivacija novega nejestnega predmeta v DMS je skladna s prejšnjimi ugotovitvami pri miših in podganah (Struthers et al., ; Rinaldi in sod., ) in z glavno vlogo delovanja DMS za raziskovanje novih predmetov (Durieux et al., ). Omejeno hranjenje je zmanjšalo izražanje c-fos, povzročenega s OBJ, pri izčrpavanju DMS in mpFC NE, odpravilo učinek omejitve hrane, kar kaže na zaviralno kontrolo čelnega kortikalnega NE na indukcijo izražanja c-fos v DMS miši FR. Čeprav je prva izkušnja MC-ja sprožila večje izražanje c-fos kot OBJ v NAc jedru FR miši, je izčrpavanje mpFC-NE to razliko odpravilo s povečanjem izražanja c-fos pri miših, ki so bili izpostavljeni OBJ, in ne z zmanjšanjem izražanja c-fos pri miših, ki so bili izpostavljeni MC. Skupaj ti izsledki podpirajo hipotezo, da pri mišjih FR povečan prenos čelne kortikalne NE poveča ekspresijo c-fos, ki jo spodbuja raziskovanje MC v školjki NAc in zavira izražanje c-fos, ki ga povzroči raziskovanje novega neužitnega predmeta tako v DMS kot tudi NAc jedro.

Po drugi strani so tako miši FF kot FR pokazale večje povečanje ekspresije c-fos v CeA, ko smo bili izpostavljeni MC, kot kadar smo bili izpostavljeni OBJ, in v obeh skupinah je bil odziv še vedno očiten po izčrpavanju mpFC NE. Slednja ugotovitev je v skladu s stališčem, da indukcijo izražanja c-fos v CeA z novimi okusnimi okusi posredujejo gustatorne aferentne informacije iz parabrahialnih jeder ponov (Koh et al., ; Knapska idr., ). Čeprav je za pospeševanje prehranske neofobije predlagano aktivacijo CeA z novimi okusi: averziven odziv, so to razlago izzvali rezultati študij lezij (Reilly in Bornovalova, ) in s pripombo, da stimulacija ceA μ-opioidnih receptorjev poveča spodbujevalno izrazitost različnih dražljajev, vključno s okusno hrano (Mahler in Berridge, ). Poleg tega obstajajo dosledni dokazi o vlogi CeA v Pavlovićevi apetitni kondiciji in zlasti pri kondicioniranju na mestu (Knapska idr., ; Rezayof et al., ). Zato lahko aktiviranje CeA prispeva k mpFC NE-neodvisnemu MCP-induciranemu CPP pri mišjih FF (Ventura et al., ).

Samo FR miši razvijejo pogojeno prednost za kontekst, seznanjen z novo palabilno hrano, kadar je drugi povezan z neužitnim romanskim predmetom

Pri miših s FF ni bilo razlike v izražanju NAc c-fos, ki ga je povzročil MC ali OBJ. Najbolj konservativna razlaga te ugotovitve je, da sta bila dva dražljaja enako vidna, morda tudi zaradi svoje novosti. Dejansko so novi predmeti močna spodbuda za glodalce (Reichel in Bevins, ). Ta interpretacija bi lahko pojasnila tudi, zakaj tako miši FF kot FR razvijejo pogojno prednost za kontekst, ki je seznanjen z MC, kadar je drugi povezan z običajnim laboratorijskim chow-om, čeprav samo pri FR miših to kondicijo prepreči izčrpavanje mpFC NE (Ventura et al., ). Z drugimi besedami, motivacijska vidnost MC je lahko odvisna od novosti pri FF, ne pa tudi pri miših FR. Da bi preizkusili to hipotezo, smo trenirali miši FF in FR v napravi, ki je primerjala predel, povezan z novo okusno hrano, z enim, povezanim z novimi predmeti. Utemeljeni smo bili, da če novost motivira pogojeno prednost za MC seznanjen kontekst pri miših s FF, nobena preferenca ne bi smela biti opazna, kadar je drugačen nov dražljaj povezan z drugim oddelkom.

Pridobljeni rezultati so močno podprli to hipotezo. Dejansko mišje mišice FF niso razvile pogojene preference za predel, povezan z MC, kadar je bil drugi povezan z novostjo predmeta, čeprav, kot smo že poročali (Ventura et al., ), so pokazali pogojeno prednost predalčku, ki je povezan z MC, ko je bil drugi povezan z dobro znanim okusom. V nasprotju s tem so FR miši v obeh eksperimentalnih okoljih dajale oddelek, povezan z MC, kar podpira zaključek, da spodbujevalna značilnost MC in MC-povezanih dražljajev za te miši ni povezana z novostjo. Ta zaključek podpira vlogo CeA v CPP, ki ga MC sproži pri FF, ne pa tudi pri miših FR. Zato se v vedenjskih in c-fos ugotovitvah pričujočih poskusov zbližajo, kar kaže na to, da različna možganska vezja obdelujejo novo motivacijsko živilo v obeh pogojih hranjenja.

Nenazadnje opažanje, da OBJ tekmuje z MC za kondicioniranje v miših FF, ne pa pri miših FR, kaže, da je motivacijska vidnost nove okusne hrane večja pri zadnji skupini. V prejšnji študiji so poročali, da novi predmeti tekmujejo z nizkimi, vendar ne z visokimi odmerki kokaina za kondicioniranje prostora (Reichel in Bevins, ). Ker prve izkušnje MC povzročajo povečanje čelnega kortikalnega NE večjega v FR kot pri miših s FF (Ventura et al., ) te ugotovitve podpirajo hipotezo, da je obseg sproščanja čelnega kortikalnega NE, ki ga povzroči spodbujevalni dražljaj, odvisen od moči njegove motivacijske značilnosti (Puglisi-Allegra in Ventura, ).

Splošni sklep in posledice

Ugotovitve te študije podpirajo splošni sklep, da specifično možgansko vezje, ki vključuje NAc Shell zaradi visokih ravni NE v mpFC, vključuje zasvojenost z drogami, stresom in okusno hrano pri miših, ki omejujejo hrano. Tako je, kot smo že razpravljali, le blokada receptorjev alpha1, občutljivih na visoke, vendar ne zmerne koncentracije NE v čelnem kortikalu (Ramos in Arnsten, ), preprečuje stres- (Nicniocaill in Gratton, ) in mezoakumulacije DA, ki jih povzroča amfetamin, sproščajo DA (Darracq in sod., ). Zdi se, da samo pri miših FR, značilnih za bistveno večji odziv mpFC NE MC kot miši FF (Ventura et al., ), okusna hrana poveča sproščanje DA in izražanje c-fos v lupini NAc, ta učinek pa prepreči selektivno izčrpavanje mpFC NE.

Ugotovitev, da pri miših FR nova romantična hrana posega v možgansko vezje zaradi odvisnih zdravil in stresa, ni presenetljiva. Miše in podgane z omejeno hrano kažejo v laboratoriju vedenjske in nevronske fenotipe, podobne odvisnosti (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) in podatki o ljudeh kažejo, da je omejeno prehranjevanje povezano z izgubo nadzora, popivanja in kontraproduktivnim povečanjem telesne teže, medtem ko je stroga dieta dejavnik tveganja za patologijo popivanja in zlorabo snovi (Carr, ). Zato izsledki te študije podpirajo hipotezo, da je visoka koncentracija NE v čelnem kortiku lahko odgovorna za disfunkcionalno motivacijo z vključevanjem določenega možganskega vezja.

Disfunkcionalna obdelava motivacijsko vidnih dražljajev je bila predlagana kot trans-diagnostični fenotip zelo različnih motenj (Robinson in Berridge, ; Sinha in Jastreboff, ; Winton-Brown in sod., ; Nusslock in zlitine, ), vključno s shizofrenijo (Kapur et al., ; Velligan idr., ; Reckless et al., ). Vključenost prenosa NE v psihopatologijo je že dolgo znana in je podpirala razvoj farmakoloških zdravljenj, usmerjenih v adrenergične receptorje (Ramos in Arnsten, ; Borodovitsyna in sod., ; Maletic et al., ). Glavni cilj teh posegov je kognitivno delovanje (Arnsten, ), čeprav obstajajo tudi dokazi, da lahko manipulacija z NE vpliva na pozitivne simptome, povezane s shizofrenijo (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Tem ciljem sedanje ugotovitve dodajajo disfunkcionalno motivacijo s podpiranjem vključitve visoko prenosnega čelnega kortikalnega NE v ta trans-diagnostični fenotip (Robinson in Berridge, ; Kapur in sod., ; Sinha in Jastreboff, ; Winton-Brown in sod., ; Nusslock in zlitine, ).

Prispevki avtorjev

SC, ECL in SP-A so načrtovali poskuse in obdelali podatke; SC, ECL, SP-A in RV so delali na rokopisu; ECL in RV sta izvedla poskuse; SC je rokopis napisal.

Izjava o konfliktu interesov

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi jih bilo mogoče razumeti kot potencialno navzkrižje interesov. Recenziralni LP in urejevalnik Editor sta razglasila svojo skupno pripadnost.

Opombe

 

Financiranje. Raziskava je bila financirana s strani štipendije Rimske univerze Sapienza št. ATENEO AA 2016.

 

Reference

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Obdelava slike s ImageJ. Biofotonika Int. 11, 36 – 42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H. et al. . (2015). Test ženskega srečanja: nova metoda za vrednotenje vedenja ali motivacije pri miših. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Stres oslabi prefrontalne mreže: molekularne žalitve do večje kognicije. Nat. Nevrosci. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Obnašanje z amfetaminom, sproščanje dopamina in izražanje mRNA c-fos: modulacija z okoljsko novostjo. J. Nevrosci. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Načela motivacije, ki jih razkrivajo različne funkcije nevrofarmakoloških in nevroanatomskih substratov, na katerih temelji vedenje. Nevrosci. Biobehav. Rev. 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Dopaminergična hiper-odzivnost lupine jedra jedra je odvisna od hormonov. EUR. J. Nevrosci. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulacija hranjenja zaradi aktiviranja prenosa mezolimbičnega dopamina z apetitivnimi dražljaji in njegova povezanost z motivacijskim stanjem. EUR. J. Nevrosci. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). En substrat možganskega stebla posreduje motivacijske učinke tako opiatov kot hrane pri nepotrjenih podganah, ne pa pri prikrajšanih podganah. Behav. Nevrosci. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Sistemi užitkov v možganih. Nevron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E. et al. . (2008). Nasprotujoči se vzorci aktiviranja signalov v striatalnih nevronih, ki izražajo receptorje Dopamina D1 in D2, kot odgovor na kokain in haloperidol. J. Nevrosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., mag. De Luca, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Lezija medialnih prefrontalnih terminalov dopamina odpravlja navadnost odzivnosti lupine na dopamin na okusne dražljaje. EUR. J. Nevrosci. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG in sod. . (2017). Ali aktiviranje dopaminskih nevronov srednjega mozga spodbuja ali zmanjšuje hranjenje? Int. J. Obes. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenergična modulacija kognicije v zdravju in bolezni. Nevronski plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Po kratki izkušnji odprava in odprava razlik v vedenju v vedenjskih odzivih na droge. Znanost 289, 463 – 465. 10.1126 / znanost.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mezoakumulacije dopamina pri soočanju s stresom. Nevrosci. Biobehav. Rev. 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Zmanjšanje stresa zaradi dorzalnih strijatalnih D2 receptorjev za dopamin preprečuje zadrževanje novo pridobljene prilagodljive strategije obvladovanja. Spredaj. Farmakol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Pomanjkanje hrane, nevroadaptacije in patogeni potencial diete v nenaravni ekologiji: prehranjevanje z mamili in zloraba drog. Fiziol. Behav. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Dokazi o povečani signalizaciji dopaminskih receptorjev pri podganah s hrano. Nevroznanost 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Dorzalni hipokampus ali dorsolateralni striatum selektivno sodeluje pri utrjevanju prisilne plavanja, povzročene nepokretnosti, odvisno od genetskega ozadja. Neurobiol. Naučite se. Mem. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Debelo specifičen delež obeh izoform dopamin D2 receptorja v mišjem striatumu: pridruženi nevronski in vedenjski fenotipi. Geni Brain Behav. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Navaditev v kletki vpliva na gibanje, ki ga povzroča amfetamin, in ekspresijo Fos ter poveča imunoreaktivnost, podobno fosB / ∆FosB, pri miših. Nevroznanost 141, 597 – 605. 10.1016 / j.nevroznanost.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Razločni vzorci Fosove ekspresije, ki jih povzroča sistemski amfetamin v strijnem kompleksu C57BL / 6JICo in DBA / 2JICo sevov miši. Možgani Res. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Pomen spajanja noradrenalina in dopamina v učinkih D-amfetamina, ki aktivira lokomotorno energijo. J. Nevrosci. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Prefrontalno izčrpavanje kortikalnega dopamina povečuje odzivnost mezolimbičnih dopaminskih nevronov na stres. Možgani Res. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Sistem nagrad in odvisnosti: kaj dopamin počne in česa ne. Curr Mnenje. Farmakol. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Medijska predfrontalna kortikalna modulacija D1 receptorja mezoakumenskega odziva dopamina na stres: elektrokemična študija pri prosto obnašajočih se podganah. Možgani Res. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Diferencialna regulacija motoričnega nadzora in odziva na dopaminergična zdravila z nevroni D1R in D2R v različnih podregijah dorzalnega striatuma. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mezolimbični dopamin v želji in strahu: omogoči motivacijo, ki jo ustvarijo lokalizirane motnje glutamata v jedrih. J. Nevrosci. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Polja HL, Margolis EB (2015). Razumevanje nagrade za opioide. Trendi Nevrosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S. et al. . (2015). Kortikolimimski kateholamini v stresu: računski model ocene nadzorovanja. Struktura možganov Deluj. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Mišji možgani v stereotaksičnih koordinatah. San Diego, Kalifornija: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nove prostorske ureditve znanih vizualnih dražljajev spodbujajo aktivnost v hipokampalni formaciji podgan, ne pakorpipokalnih kortiksov: študija izražanja c-fos. Nevroznanost 124, 43 – 52. 10.1016 / j.nevroznanost.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L. in sod. . (2016). Aktivacija receptorjev AMPA posreduje antidepresivno delovanje globoke možganske stimulacije infralimbične prefrontalne skorje. Cereb. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Od dopamina do vidljivosti do psihoze - ki povezuje biologijo, farmakologijo in fenomenologijo psihoze. Šizofr. Res. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Funkcionalna notranja zapletenost amigdale: osredotočenost na kartiranje genskih aktivnosti po vedenjskem treningu in zlorabah drog. Fiziol. Rev. 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Novostni okusi povečajo izražanje c-fos v osrednji amigdali in otoški skorji: posledice za učenje averzije okusa. Behav. Nevrosci. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Kaj in kdaj "želeti"? Osredotočanje na spodbudno poudarjanje sladkorja in seksa na osnovi Amigdale. Psihoparmakologija 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Vloga norepinefrina in njegovih α-adrenergičnih receptorjev v patofiziologiji in zdravljenju večjih depresivnih motenj in shizofrenije: sistematični pregled. Spredaj. Psihiatrija 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Nevrobiološke omejitve na vedenjskih modelih motivacije. Annu Rev. Psihola. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Medijska prefrontalna kortikalna α1 adrenoreceptorska modulacija jedra obvlada dopaminski odziv na stres pri podganah Long-Evans. Psihoparmakologija 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). Ponovno ocenjevanje želja in všečkov pri preučevanju mezolimbičnega vpliva na vnos hrane. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Fiziol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Obdelava nagrade in simptomi, povezani z razpoloženjem: perspektiva RDoC in translacijska nevroznanost. J. Učinek. Neskladje. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S. et al. . (2007). Modulacijski vpliv okoljskega konteksta in zgodovine drog na psihomotorno aktivnost, ki jo povzroča heroin, in izražanje fos proteinov v možganih podgane. Neuropsychopharmacology 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Medialni prefrontalni korteks določa odzivnost dopamina na stres zaradi nasprotnih vplivov norepinefrina in dopamina. Cereb. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Prefrontalni / akumbalni kateholaminski sistem obdeluje visoko motivacijsko izrazitost. Spredaj. Behav. Nevrosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Ventromedialna prefrontalna poškodba možganske skorje je povezana z zmanjšanjem obsega ventralnega striatuma in odzivom na nagrado. J. Nevrosci. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Lokalna kontrola ravni zunajceličnega dopamina v medialnem jedru se pojavlja z glutamatergično projekcijo iz infralimbične skorje. J. Nevrosci. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenergična farmakologija in kognicija: poudarek na prefrontalni skorji. Farmakol. Ther. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Negativni simptomi pri shizofreniji so povezani z naklonjeno striato-kortikalno povezanostjo pri nagrajeni percepcijski odločitvi. Neuroimage Clin. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Konkurenca med pogojenimi učinki kokaina in novostmi. Behav. Nevrosci. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Konkurenca med novostjo in kokainsko pogojeno nagrado je občutljiva na odmerek drog in retencijski interval. Behav. Nevrosci. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Pogojena odbojnost okusa in poškodbe amigdale pri podganah: kritični pregled. Nevrosci. Biobehav. Rev. 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Morfij-inducirana prednostna mesta: vključenost centralnih amigdala NMDA receptorjev. Možgani Res. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Prefrontalna skorja modulira željo in strah, ki nastane zaradi jedra, ki prizadene motnjo glutamata. Biol. Psihiatrija 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergična inhibicija ustvarja intenzivno prehranjevanje in strah, ki se upira ponovnemu obnovi okolja in ne potrebuje lokalnega dopamina. EUR. J. Nevrosci. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Razločni vzorci Fos imunoreaktivnosti v striatumu in hipokampusu, ki jih povzročajo različne vrste novosti pri miših. Neurobiol. Naučite se. Mem. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Spodbuda-preobčutljivost in odvisnost. Zasvojenost 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stres kot pogost dejavnik tveganja za debelost in zasvojenost. Biol. Psihiatrija 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habituacija zmanjša izražanje FOS, ki ga povzroča novost, v striatumu in cingulatu. Exp Možgani Res. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Kognitivna rehabilitacija za shizofrenijo in domnevna vloga motivacije in pričakovanja. Šizofr. Bik. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Prefrontalno kortikalno sproščanje norepinefrina je kritično za nagrajevanje, povzročeno z morfinom, ponovno namestitev in sproščanje dopamina v jedru jedra. Cereb. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefrin v prefrontalni skorji je kritičen za nagrajevanje, ki ga povzroča amfetamin, in mezoakumenstvo dopamina. J. Nevrosci. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontalni norepinefrin določa pripisovanje "visoke" motivacijske občutljivosti. PLOS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Prefrontalni / akumbalni kateholaminski sistem določa pripisovanje motivacijskemu pljusk tako dražljajem kot odvračanju. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Okolje sprošča amfetamin sproščanje dopamina v jedru, ki je popolnoma impulzno odvisno. Synapse 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopaminergične osnove disregulacije izločanja v psihozi. Trendi Nevrosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]