Debelost in zasvojenost: Nevrobiološka prekrivanja. (2012) Nora Volkow

Obes Rev. 2012 september 27. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x.

Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD.

ključne besede:

  • Zasvojenost;
  • dopamin;
  • debelost;
  • prefrontal korteks

Povzetek

Zdi se, da imata odvisnost od drog in debelost več lastnosti. Oboje je mogoče opredeliti kot motnje, pri katerih je prepoznavnost določene vrste nagrade (hrane ali mamil) pretirana glede na nagrade in na njihov račun. Tako zdravila kot hrana imajo močne ojačevalne učinke, ki jih deloma posredujejo nenadni porasti dopamina v možganskih centrih za nagrajevanje. Naglo povečanje dopamina pri ranljivih posameznikih lahko preglasi možganske homeostatske mehanizme nadzora. Te vzporednice so vzbudile zanimanje za razumevanje skupnih ranljivosti med zasvojenostjo in debelostjo.

Predvidoma so sprožili tudi vroče razprave. Zlasti študije slikanja možganov začenjajo odkrivati ​​skupne značilnosti teh dveh stanj in ločujejo nekatere prekrivajoče se možganske sklope, katerih disfunkcije lahko temeljijo na opaženih primanjkljajih.

Kombinirani rezultati kažejo, da tako pri debelih kot pri odvisnikih od drog trpijo motnje v dopaminergičnih poteh, ki uravnavajo nevronske sisteme, povezane ne le z občutljivostjo za nagrajevanje in spodbujevalno motivacijo, temveč tudi s kondicijo, samokontrolo, stresno reaktivnostjo in interocepcijsko zavestjo.

Vzporedno tudi študije navajajo razlike med njimi, ki se osredotočajo na ključno vlogo, ki jo periferni signali, povezani s homeostatičnim nadzorom, izvajajo pri vnosu hrane. Tu se osredotočimo na skupne nevrobiološke podlage debelosti in odvisnosti.

Okrajšave 

  • D2R
  • dopaminski receptor 2
  • DA
  • dopamin
  • NAc
  • nucleus accumbens

Ozadje

Zloraba drog posega po nevronskih mehanizmih, ki modulirajo motivacijo za uživanje hrane, zato ne preseneča, da prihaja do prekrivanja nevronskih mehanizmov, povezanih z izgubo nadzora in preveliko porabo vnosa hrane, kar se kaže pri debelosti in kompulzivnem vnosu. drog, ki jih opazimo v odvisnosti.

Ključnega pomena za te dve patologiji je motenje možganskih dopaminskih poti (DA), ki modulirajo vedenjske odzive na spodbudo iz okoljajaz. Dopaminski nevroni prebivajo v jedrih srednjega možganov (ventralno tegmentalno območje ali VTA in substantia nigra pars compacta ali SN), ki štrlijo v striatalno (jedro accumbens ali NAc in dorzalni striatum), limbično (amigdala in hipokampus) in kortikalne regije (predfrontalna skorja, cingulati gyrus, časovni pol) in modulirati motivacijo in trajnost napora, potrebnega za doseganje vedenj, potrebnih za preživetje. To za dosego svojih funkcij nevroni DA prejemajo projekcije iz možganskih regij, ki sodelujejo z avtonomnimi odzivi (tj. hipotalamus, možganskim deblom), spominom (hipokampus), čustveno reaktivnostjo (amigdala), vzburjenjem (talamus) in kognitivnim nadzorom (predfrontalna skorja in cingulat) skozi ogromno niz nevrotransmiterjev in peptidov.

Tako ni presenetljivo, da nevrotransmiterji, ki so vpleteni v vedenje iskalcev drog, vključujejo tudi vnos hrane in, nasprotno, da peptidi, ki uravnavajo vnos hrane, vplivajo tudi na krepitev učinkov zdravil (Tabele 1 in 2). V presenetljivem nasprotju z zdravili, katerih delovanje sprožijo njihovi neposredni farmakološki učinki na možgansko nagrajevalno pot DA (NAc in ventralni palidum), uravnavanje prehranjevalnega vedenja in s tem odzivi na hrano modulirajo številni periferni in centralni mehanizmi, ki neposredno ali posredno posredujejo informacije na možgansko pot nagrajevanja DA s posebno vidno vlogo hipotalamusa (sl. 1).

ugotovimo    

Slika 1. Shematski prikaz močno medsebojno povezanega sistema, ki vpliva na vnos hrane in zdravil. Vključuje peptide in hormone, ki se odzivajo na hrano, energijske homeostatske strukture v hipotalamusu, jedro dopaminskega reaktivnega sistema v ventralnem tegmentalnem območju in striatumu ter različna kortikalna področja, zadolžena za obdelavo, motorične in kognitivne informacije. V nasprotju z zdravili, katerih učinki se izvajajo neposredno na ravni dopaminske poti možganske nagrade, hrana vpliva najprej na več perifernih in centralnih mehanizmov, ki neposredno in posredno prenašajo informacije na možgansko pot nagrajevanja DA. Hipotalamus ima pri tem še posebej pomembno vlogo, čeprav je močno vpleten tudi v nagrajevanje drog [225].

Tabela 1. Peptidi, ki uravnavajo vnos hrane, lahko vplivajo tudi na krepitev učinkov zlorabe drog
Endokrini hormoni izvor Nehipotalamični mehanizem Povezava z drogami / nagradami
Orexigenic
Grelin želodec Amygdala, OFC, sprednja izola, striatum [161]. Preko GHS-receptorja 1a ghrelin vpliva tudi na spomin, učenje in nevrozaščito [162]. Za nagrado za alkohol je potreben centralni grelin [163]
Orexin Bočni hipotalamus Olajša dolgotrajno potenciranje v nevronih VTA DA, odvisno od glutamata [164] Vloga v ponovni vzpostavitvi zaradi kokaina [165] in v mestu, ki je odvisen od morfina [166]
Melanokortin hipotalamus MC4R se sočasno izrazi z receptorjem za dopamin 1 (D1R) v ventralnem striatumu [167]. Različice 2 tipa receptorja za melanokortin so bile povezane z zaščitnim učinkom zaradi odvisnosti od heroina v Hispanics [168]
Nevropeptid Y (NPY) hipotalamus Najdeni so bili NPY receptorji (Y1, Y2, Y4 in Y5) v različnih limbičnih strukturah, kar je skladno z njegovo udeležbo pri debelosti in uravnavanju čustvenih stanj. [169, 170]. Igra vlogo pri pitju alkohola, umiku in odvisnosti. NPY modulira odvisnost od alkohola [163, 171].
Anoreksigene
Leptin Fat

Hipotalamične projekcije na VTA.

Tudi v otoški skorji [172], NAc [173], lateralno septalno jedro, medialno predoptično območje in linearno rostralno jedro [38, 174].

Alkohol [175]

Zdi se, da ima Leptin kritično vlogo pri signalizaciji DA mezoakumulacij, saj prispeva tudi k vključevanju ne motinega vedenja [176]. Kronična infuzija ICV leptina v ad libitum hranjene podgane reverzibilno potencialno vplivajo na d-AMP [177].
insulin Trebušna slinavka Hipotalamične projekcije na VTA. Kognitivna regulacija v hipokampusu [178]. Stimulans je zvišal raven insulina v PCZ-induciranem modelu shizofrenije [179]
Glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1) [180]

Tanko črevo

Ustni okusni rezanci

 Nekateri anoreksični učinki se kažejo na ravni mezloimbičnega sistema nagrajevanja [181] Exendin, agonist receptorjev GLP-1 modulira vedenjsko aktivacijo z amfetaminom [182]
Holecistokinin (CCK) Tanko črevo (dvanajstnik in ilealne celice). Zdi se, da se porazdelitev receptorjev CCK znatno prekriva z opioidom [183] in dopamin [184] sistemi v limbičnem sistemu. DA - interakcije CCK v akumulatorjih Nucleus prispevajo k vedenju psihostimulantnih nagrad [185, 186] [184]. Odrasle podgane OLETF (CCK-1 KO) kažejo spremenjeno signalizacijo D2R (lupina NAc), podobno preobčutljivosti, ki jo povzroča droga, kar kaže na povezavo z njihovo naklonjenostjo za saharozo in nenormalni odziv na hrepenenje [187].
Peptid YY (PYY) Endokrine celice ileuma in debelega črevesa Caudolateral OFC, ACC in ventral striatum. Visok plazemski PYY posnema nahranjeno stanje: spremembe nevronske aktivnosti znotraj kavbolateralnega OFC napovedujejo hranjenje obnašanja neodvisno od obrokov povezanih s senzoričnimi izkušnjami. Pod nizkim PYY hipotalamična aktivacija napoveduje vnos hrane. Po obroku PPY preklopi regulacijo vnosa hrane s homeostatske na hedonsko [188], (Ni najdenega)
Galanin (GAL) CNS

Antinociceptivni učinki galanina v jedru [189] amygdala [190].

Močan modulator nevrotransmisije serotonina v možganih [191].

 Alkohol, nikotin [192]. GAL poveča porabo maščobe ali alkohola, kar spodbuja izražanje GAL, kar vodi do čezmerne porabe [193].
Prepis s kokainom in amfetaminom (CART) [194] Široko izražen v centralnem živčnem sistemu NAc lupina. akumbalne projekcije na lateralni hipotalamus [195] Modulacija vezja opioidno-mezolimbično-dopamina in / ali odzivi na kokain in amfetamin [196]
Kortikotropin sproščajoči hormon (CRH) Paraventrikularno jedro (PVN) Amigdalarno izražanje CRH pri podganah modulira akutni stres [197] in odvisnosti od konoplje [198]. CRF receptorji in stres, ki ga povzroča stres, do kokaina [199] in alkohol [200].
Oksitocin Paraventrikularno jedro (PVN) Oksitocin lahko modulira razvoj amigdalarja in volumen [201] Oksitocin modulira CPP, povzročen z metamfetaminom: navzdol (med izumrtjem) ali navzgor (med ponovno vzpostavitvijo) [202].
 
Tabela 2. Nevrotransmiterji, vpleteni v vedenja, ki iščejo droge in za katere je bilo ugotovljeno, da vplivajo tudi na vnos hrane
nevrotransmiterji izvor Mehanizem Droge in hrana
Dopamin VTA, SN, hipotalamus Povečuje spodbudno vidnost, kondicijo

Vsa zdravila

Povečana razširjenost DRD2 TaqAlel 1A A1 pri debelih bolnikih z drugimi odvisnostmi od zdravil v primerjavi z bolniki, ki ne zlorabljajo debelih [203]
Opioidi Po vseh možganih

Hedonski odzivi, modulacija bolečine.

Interakcija z ghrelin in NPY1 za modulacijo nagrajevanja hrane [204]

Vse droge najbolj izstopajo analgetiki heroin in opiati

Endogeni opioidi olajšajo vnos sladkih in maščobnih okusov [205]. V ciljni študiji odvisnosti od hrane je bil funkcionalni polimorfizem A118G gena mu-opioidnega receptorja povezan z motnjami hranjenja [206]
Kanabinoidi Po vseh možganih Nagradna in homeostatska regulacija, kratkotrajna in dolgotrajna sinaptična plastičnost v vseh možganih [207]

Vse droge najbolj izrazita marihuana

Endokanabinoidi medsebojno delujejo s perifernimi signali, kot so leptin, inzulin, grelin in hormoni sitosti, ki vplivajo na energijsko ravnovesje in slabost [208]
serotonin Jedra Raphe Nadzor vedenjskih, zaznavnih (npr. Vonjav) in regulativnih sistemov, vključno z razpoloženjem, lakoto, telesno tempo. Spolno vedenje, kontrola mišic in senzorično zaznavanje. Hipotalamična kontrola vnosa hrane [209]

Ekstazi, halucinogeni (LSD, meskalin, psilocibin)

Zdravila 5-HT zmanjšujejo vnos hrane pri glodalcih na način, ki je skladen z izboljšanjem sitosti [210].
Histamin Tuberomamlarno jedro (zadnji del hipotalamusa) Uravnavanje cikla spanja-budnosti, apetita, endokrina homeostaza, telesna temperatura, zaznavanje bolečine, učenje, spomin in čustva [211].

Alkohol in nikotin [212, 213] [214].

Trajna histaminergična blokada pri podganah je povezana z zmanjšano telesno težo [215].
Holinergična [216] Nikotinski receptorji v VTA in hipotalamusu

Uravnava aktivnost v DA nevronih in v MCH nevronih.

Dajanje nikotina v lateralni hipotalamus znatno zmanjša vnos hrane [217]

Nikotin.

Hiperfagija: glavno sredstvo za opustitev kajenja [218]
Glutamat Po vseh možganih Zaznavanje bolečine, odzivi na okolje in spomin. Vbrizgavanje glutamata v stranski hipotalamus povzroča intenzivno hranjenje pri nasičenih podganah [219]

Vse droge najbolj izstopajo PCP in ketamin

Selektivna stimulacija AMPAR v LH zadostuje za pridobitev hranjenja [220].
GABA Po vseh možganih Modulira strijatalno signalizacijo iz D1R in D2R, ki izraža nevrone in modulira reaktivnost nevronov DA v srednjem možganu

Alkohol, opiati, inhalanti, benzodiazepini [171].

Ko se sprosti iz nevronov, ki zavirajo leptin, lahko GABA spodbuja povečanje telesne mase [221].
Norepinefrin Locus coeruleus NE (kot NPY in AGRP) poroča, da modulira vezje zaužitih zaužitnih odzivov s svojimi dejanji v hipotalamičnih in hrbtnih možganih [222].

Spomin na droge [223]

Spomini na lastnosti hrane [224]
 

Periferni signali vključujejo peptide in hormone (npr. Leptin, inzulin, holecistokinin ali CCK, dejavnik nekroze tumorja-α), pa tudi hranila (npr. Sladkorje in lipide), ki se prevažajo preko prizadetosti vagusnega živca do jedrskega trakta jedra in neposredno preko receptorjev, ki se nahajajo v hipotalamusu in drugih avtonomnih in limbičnih možganskih regijah. Te večkratne signalne poti zagotavljajo, da se hrana porabi po potrebi, tudi če kateri od teh odvečnih mehanizmov ne uspe. Vendar pa lahko s ponavljajočim se dostopom do zelo prijetne hrane nekateri posamezniki (tako ljudje kot tudi laboratorijske živali) sčasoma premagajo zaviralne procese, ki signalizirajo sitost in začnejo prisilno zaužiti velike količine hrane, kljub prehranski preobremenitvi in ​​celo odbojnosti pri tem vedenju v primeru ljudi. Ta izguba nadzora in kompulzivni vzorec vnosa hrane spominja na vzorce uživanja drog, ki se kažejo v odvisnosti, in privede do debelosti kot oblike "zasvojenosti s hrano" [1].

Nabor možganske nagradne sheme, ki modulira odzive na okolje, povečuje verjetnost, da se bodo vedenja, ki ga aktivirajo (uživanje hrane ali vnos drog), ponovila ob srečanju z istim ojačevalcem (določeno hrano ali drogo). Motnje nagradnega vezja DA se je odražalo v izgubi nadzora nad zasvojenostjo in debelostjo [2], čeprav fiziološki mehanizmi, ki motijo ​​delovanje strijskih vezij DA, vključno s tistimi, ki vključujejo nagrado (ventral striatum) in oblikovanje navad (dorzalni striatum), kažejo jasne razlike [3]. Poleg tega se v dimenzionalnem kontinuumu pojavlja samokontrola in kompulzivni vnos (bodisi hrane ali drog), ki ga močno vpliva kontekst, ki lahko preide iz popolnega nadzora v noben nadzor. Dejstvo, da lahko isti posameznik v nekaterih okoliščinah izvaja boljši nadzor kot v drugih, kaže na to, da gre za dinamične in prožne procese v možganih. Ko se ti vzorci (izguba nadzora in kompulzivni vnos) postanejo togi in narekujejo vedenje in izbire posameznika, kljub njihovim škodljivim posledicam, se lahko pripelje patološko stanje, podobno pojmu zasvojenosti. Vendar tako kot večina posameznikov, ki uživajo droge, ni zasvojen, tudi večina posameznikov, ki jedo pretirano, v nekaterih primerih ohrani nadzor nad vnosom hrane, v drugih pa ne.

Vendar razprava o tem, ali debelost odraža "zasvojenost s hrano", ne upošteva dimenzije teh dveh motenj.

Podani so tudi predlogi za modeliranje odvisnosti od drog kot nalezljive bolezni [4, 5], ki so koristne za analizo njegovih socialnih, epidemioloških in ekonomskih sestavin [4, 6] vendar vodijo k ideji, da so droge podobne povzročiteljem okužb in da se zasvojenost lahko reši z izkoreninjenjem drog. Posledica tega je prepričanje, da bi se znebitev okusne hrane rešila „zasvojenosti s hrano“. Toda ta konceptualni okvir, osredotočen na agenta, se spopada z našim trenutnim razumevanjem drog (in drugih vedenjskih vzorcev, vključno z neurejenim prehranjevanjem) kot del velike in raznolike družine "sprožilcev", s sposobnostjo izpostavitve, pod ustreznim ( okoljske) okoliščine, osnovna (biološka) ranljivost.

Nazadnje to razpravo še ovira sama beseda "zasvojenost", ki pričara stigmo, povezano z pomanjkljivostjo likov, s čimer se je težko izogniti negativnim konotacijam. Tu predlagamo stališče, ki priznava dejstvo, da imata ti dve bolezni skupne nevrobiološke procese, ki lahko ob motenju povzročijo kompulzivno porabo in izgubo nadzora v dimenzijskem kontinuumu, hkrati pa vključujejo tudi edinstvene nevrobiološke procese (sl. 2). Na različnih fenomenoloških nivojih predstavljamo ključne dokaze o skupnih nevrobioloških substratih.  

 

Slika 2. Debelost in zasvojenost sta zapleteni bio-vedenjski motnji, ki obstajata v različnih etioloških, patoloških in fizioloških razsežnostih, pri čemer bodo verjetno vse podobne, pa tudi razlike.

Presežna želja po iskanju in uživanju droge je eden od značilnosti zasvojenosti. Multidisciplinarne raziskave so povezale tako močno hrepenenje s prilagoditvami v možganskih vezjih, ki so zadolžene za predvidevanje in ocenjevanje nagrad in učenja pogojenih asociacij, ki poganjajo navade in samodejno vedenje [7]. Vzporedno se pojavljajo tudi motnje v vezjih, ki vključujejo samokontrolo in odločanje, interocepcijo ter regulacijo razpoloženja in stresa [8]. Ta funkcionalni model zasvojenosti lahko uporabimo tudi za razumevanje, zakaj nekaj debelih posameznikov je tako težko pravilno uravnavati vnos kalorij in vzdrževati energijsko homeostazo. Pomembno je omeniti, da „debelost“ uporabljamo zaradi enostavnosti, saj ta dimenzijska analiza vključuje tudi nebesede posameznike, ki trpijo zaradi drugih motenj hranjenja (npr. Motnja prehranjevanja s pikom [BED] in anoreksija nervoza) [9, 10], ki bodo verjetno vključevali tudi neravnovesja v krogih nagrajevanja in samokontrole.

Evolucijo prehranjevalnega vedenja je poganjala potreba po doseganju energijske homeostaze, ki je potrebna za preživetje, oblikovali pa so jo zapleteni regulativni mehanizmi, ki vključujejo centralne (npr. Hipotalamus) in periferne (npr. Želodec, prebavila, maščobno tkivo). Večina razlik med odvisnostnimi in debelostnimi patofiziologijami izhaja iz disfunkcij na tej ravni regulacije, in sicer energijske homeostaze. Toda na vedenje hranjenja vpliva tudi druga plast regulacije, ki vključuje predelavo nagrad s signalizacijo DA in njegovo sposobnost pogojevanja dražljajev, povezanih s hrano, ki nato sprožijo željo po pridruženi hrani. Raziskave odkrivajo visoko stopnjo komunikacije med tema dvema regulativnima procesoma, tako da je meja med homeostatičnim in hedonskim nadzorom vedenja hranjenja vedno bolj zabrisana (Tabele 1 in 2). Dober primer so novi genetski, farmakološki in nevro-slikovni dokazi, ki kažejo neposredne vplive nekaterih peptidnih hormonov (npr. Peptida YY [PYY], ghrelin in leptin) na regije, modulirane z DA, vključno s tistimi, ki sodelujejo pri nagrajevanju (VTA, NAc in ventralni palidum), samokontrola (predfrontalni kortiki), interocepcija (cingulat, insula), čustva (amigdala), navade in rutine (dorzalni striatum) in učni spomin (hipokampus) [11].

Dopamin v središču možganskih omrežij, ki posreduje reaktivnost na dražljaje iz okolja

Skoraj vsak zapleten sistem temelji na zelo organizirani mreži, ki posreduje učinkovite kompromise med učinkovitostjo, robustnostjo in evolvabilnostjo. Ugotovljeno je bilo, da proučevanje predvidljivih krhkosti takšnih mrež ponuja nekaj najboljših načinov za razumevanje patogeneze bolezni [12]. V večini primerov so ta omrežja urejena v večplastni arhitekturi, ki jo pogosto imenujejo "premček" [12], pri čemer se zoževalni lijak številnih potencialnih vhodov preusmeri na razmeroma majhno število procesov, preden se ponovno sproži v raznolikost rezultatov. Prehranjevalno vedenje je odličen primer te arhitekture, kjer hipotalamus vzdržuje "vozel" metaboličnega loputa (sl. 3a) in poti DA ohranjajo "vozel" za reaktivnost na pomembne zunanje dražljaje (vključno z zdravili in hrano) in notranje signale (vključno s hipotalamično signalizacijo in hormoni, kot sta leptin in inzulin; sl. 3b). Ker nevroni srednjega možganov DA (tako VTA kot SN) orkestrirajo ustrezne vedenjske odzive na nešteto zunanjih in notranjih dražljajev, predstavljajo kritičen "vozel", katerega krhkost je podlaga za nefunkcionalne odzive na široko paleto vnosov, vključno z drogami in nagrada za hrano.

ugotovimo    

Slika 3. Gnezdene arhitekture kravatih zapletenih sistemov omogočajo vnos širokega spektra elementov, bodisi hranilnih snovi (a) ali nagrajevalnih dražljajev (b), in proizvajajo veliko različnih izdelkov / makromolekule (a) ali ciljno usmerjena vedenja ( b) z uporabo relativno malo vmesnih skupnih valut. V tem primeru sta skupni valuti, ki tvorita "vozel" premca, različni oreksigeni / anoreksigeni signali (a) in dopamin (b) [12] (nekoliko spremenjeno z dovoljenjem izvirne predstavitve dr. Johna Doylea).

Vloga dopamina pri akutnem nagrajevanju zdravil in hrane

Zloraba drog deluje na nagrajevanje in pomožne kroge prek različnih mehanizmov; vendar pa vsi vodijo do močnega povečanja DA na NAc. Zanimivo je, da se zbirajo dokazi, da so primerljivi dopaminergični odzivi povezani z nagrajevanjem hrane in da bodo ti mehanizmi verjetno igrali vlogo pri čezmernem uživanju hrane in debelosti. Znano je, da se določena živila, zlasti bogata s sladkorji in maščobami, zelo obrestujejo [13] aV laboratorijskih živalih lahko sproži zasvojenost podobnega vedenja [14, 15]. Vendar je odziv na hrano pri ljudeh veliko bolj zapleten, nanj pa ne vplivajo le okusi, temveč tudi njegova razpoložljivostty (vzorci omejevanja in prenajedanja, imenovani topografija prehranjevanja) [16]), njeno vizualno privlačnost, ekonomičnost in spodbude (tj. ponudbe za super velikost, kombinacije soda), družabne rutine prehranjevanja, alternativne okrepitve in reklame [17].

Visokokalorična hrana lahko spodbuja prekomerno prehranjevanje (tj. Prehranjevanje, ki ni povezano z energijskimi potrebami) in sproži naučene povezave med dražljajem in nagrado (pogojem). IV evolucijskih pogojih je bila ta lastnost okusne hrane koristna v okoljih, kjer so bili vira hrane pomanjkljivi in ​​/ ali nezanesljivi, ker je zagotovila, da se hrana poje, ko je na voljo, kar omogoča shranjevanje energije v telesu (kot maščoba) za nadaljnjo uporabo. Vendar pa je v takih družbah, kjer je hrana bogata in vseprisotna, to prilagajanje postalo nevarna odgovornost.

Številni nevrotransmiterji, vključno z DA, kanabinoidi, opioidi, gama-aminobuterna kislina (GABA) in serotonin, pa tudi hormoni in nevropeptidi, vključeni v homeostatsko regulacijo vnosa hrane, kot so insulin, oreksin, leptin, grelin, PYY, glukagonu podoben peptid -1 (GLP-1) so bili vpleteni v koristne učinke hrane in zdravil (tabele 1 in 2) [18-21]. Od tega je bila DA najbolj temeljito raziskana in je najbolje označena. Poskusi na glodalcih so pokazali, da se ob prvem izpostavljenosti nagradi s hrano izgorevanje DA nevronov v VTA poveča s posledičnim povečanjem sproščanja DA v NAc [22]. Ttu je tudi obsežen dokaz, da periferni signali, ki modulirajo vnos hrane, deloma izvajajo svoje delovanje s hipotalamično signalizacijo na VTA, pa tudi z neposrednimi vplivi na mezo-akbajne in mezo-limbične poti VTA DA. Oreksigeni peptidi / hormoni povečajo aktivnost celic VTA DA in povečajo sproščanje DA v NAc (glavna tarča nevronov VTA DA), ko so izpostavljeni živilskim dražljajem, medtem ko anoreksigeni zavirajo sprožitev DA in zmanjšajo sproščanje DA [23]. Poleg tega nevroni v VTA in / ali NAc izražajo GLP-1 [24, 25], grelin [26, 27], leptin [28, 29], inzulin [30], oreksin [31] in melanokortinskih receptorjev [32]. Zato ni presenetljivo, da vse več študij poroča, da ti hormoni / peptidi lahko modulirajo koristne učinke zlorabe drog (tabela 1), kar je skladno tudi z ugotovitvami o oslabljenih odzivih na nagrade drog pri živalskih modelih debelosti [33, 34]. pri ljudeh so poročali o obratnem razmerju med indeksom telesne mase (BMI) in nedavno uporabo prepovedanih drog [35] in povezanost med debelostjo in manjšim tveganjem za motnje uporabe snovi [36]. Dejansko pri debelih posameznikih nižja količina nikotina [37] in zlorabe marihuane [38] kot ne debelih posameznikov. Poleg tega posegi, ki so izpostavljeni sukciji, ki zmanjšujejo indeks telesne mase in znižujejo raven insulina in leptina v plazmi, povečajo občutljivost na psihostimulantna zdravila [39]. To je skladno s predkliničnimi [40] in klinična [41] študije, ki kažejo dinamične povezave med spremembami nevroendokrinih hormonov (npr. inzulin, leptin, grelin), ki jih sproži omejitev hrane in možgansko DA-signalizacijo, ter tistimi iz nedavnih poročil o povezavi med zasvojenostjo z osebnostjo in motnjami prehranjevanja po bariatrični operaciji [42, 43]. Skupaj ti rezultati močno kažejo na možnost, da se hrana in droge lahko potegujejo za prekrivanje mehanizmov nagrajevanja.

Študije slikanja možganov začenjajo dajati pomembne namige o takšnem prekrivajočem se funkcionalnem vezju. Na primer, pri zdravih ljudeh z normalno telesno težo zaužitje prijetne hrane sprošča DA v striatumu sorazmerno z ocenami prijetnosti obroka [44], medtem ko dražljaji s hrano aktivirajo možganske regije, ki so del nagradne sheme možganov [45]. Nedavno so poročali tudi o tem, da se zdravi človeški prostovoljci po prejemu mlečnega potresa pokažejo močne prožne aktivacije, in da pogosto uživanje sladoleda prikrade strijalne odzive [46]. Tudi druge slikovne študije so pokazale, da v skladu z ugotovitvami na laboratorijskih živalih anoreksigeni peptidi (npr. Inzulin, leptin, PYY) zmanjšujejo občutljivost sistema nagrajevanja možganov na nagrado za hrano, medtem ko jih oreksigeni (npr. Grelin) povečajo (glej pregled [47]).

Vendar pa tako kot pri drogah in odvisnostih tudi povečanje strijatalnega DA, ki ga povzroča hrana, ne more razložiti razlike med običajnim uživanjem hrane in čezmernim kompulzivnim uživanjem hrane, saj so ti odzivi prisotni pri zdravih ljudeh, ki ne jedo pretirano. Tako bodo prilagajanja na nižji stopnji verjetno vključena v izgubo nadzora nad vnosom hrane, tako kot to velja za vnos droge.

Prehod na kompulzivno porabo

Vloga dopamina pri okrepitvi je bolj zapletena kot samo kodiranje hedonskega užitka. Dražljaji, ki povzročajo hitro in veliko povečanje DA, povzročajo pogojene odzive in spodbujajo motivacijo, da jih pridobijo. [48]. To je pomembno, ker zahvaljujoč kondicioniranju nevtralni dražljaji, ki so povezani z ojačevalcem (bodisi naravnim ali z ojačevalcem drog), v pričakovanju nagrade prejmejo sposobnost povečanja DA v striatumu (vključno z NAc), na ta način se ustvari močna motivacija za izvajanje in vzdrževanje vedenj, potrebnih za iskanje droge ali iskanje hrane [48]. Ko se kondicioniranje zgodi, signali DA delujejo kot napovedovalec nagrade [49], spodbuditi žival k izvajanju vedenja, ki bo povzročilo uživanje pričakovane nagrade (droga ali hrana). Iz predkliničnih študij obstajajo tudi dokazi o postopnem premiku povečanja DA z NAc na dorzalni striatum, ki se pojavlja tako za hrano kot za zdravila. Posebej, ker novi dražljaji po naravi vključujejo ventralne regije striatuma (NAc), s ponavljajočo se izpostavljenostjo, znaki, povezani z nagrado, nato sprožijo povečanje DA v hrbtnih regijah striatuma [50]. Ta prehod je skladen s prvotno vključenostjo VTA in vse večjo vključenostjo SN in z njim povezane dorso-strijatalno-kortikalne mreže s konsolidiranimi odzivi in ​​rutino.

Obsežni glutamatergični aferanti na nevrone DA iz regij, ki se ukvarjajo s predelavo senzornih (izola ali primarna gustatorna skorja), homeostatskih (hipotalamus), nagrajevanja (NAc in ventralni pallidum), čustvenih (amigdala in hipokampus) in multimodalnih (orbitofrontalna skorja [OFC]) informacije o pripisovanju salience) prilagajajo svojo aktivnost kot odziv na nagrade in na pogojene naloge [51]. Podobno so glutamatergične projekcije hipotalamusa vključene v nevroplastične spremembe, ki sledijo na tešče in olajšajo hranjenje [52]. Pri mreži nagrad so v pogojenih odzivih na hrano vključene projekcije amigdale in OFC do DA nevronov in NAc. [53] in droge [54, 55]. ndeed, slikovne študije so pokazale, da ko so moški, ki niso bili debeli, prosili, da zavirajo hrepenenje po hrani, medtem ko so bili izpostavljeni prehrambnim vzorcem, so pokazali zmanjšano presnovno aktivnost v amigdali in OFC (pa tudi pri hipokampusu), otoku in striatumu ter da padec OFC je bil povezan z zmanjšanjem hrepenenja po hrani [56]. Podobno inhibicijo presnovne aktivnosti v OFC (in tudi NAc) so opazili pri zlorabah kokaina, ko so jih prosili, da ob izpostavljenosti kokainim zaviralcem zavirajo hrepenenje po drogah [57].

V zvezi s tem je treba omeniti, da so v primerjavi z namigi za hrano droge močnejši sprožitelji krepitvenega vedenja po obdobju abstinence, vsaj v primeru živali, ki niso bile prikrajšane za hrano [58]. Tudi po prenehanju vedenja, okrepljenega z drogami, so veliko bolj dovzetne za ponovno vzpostavitev stresa kot prehranska vedenja [58].

Vendar se zdi, da je razlika bolj stopnja in ne princip. Dejansko stres ni povezan le s povečano porabo okusne hrane in povečanjem telesne teže, ampak akutni stres odkriva tudi močno povezavo med BMI in potencialno aktivacijo kot odgovor na uživanje mlečnega potresa v OFC [59], možgansko regijo, ki prispeva k kodiranju pameti in motivacije. Odvisnost odzivov na prehranske napotke od prehranskega stanja [60, 61] poudarja vlogo homeostatskega omrežja pri nadzoru mreže nagrad, na kar pa vplivajo tudi nevronske poti, ki obdelujejo stres.

Vpliv disfunkcije v samokontroli

Pojav željnih pogojev ne bi bil tako škodljiv, če ne bi bil povezan z naraščajočim primanjkljajem v sposobnosti možganov, da zavirajo neprilagojeno vedenje. Dejansko bo zmožnost zaviranja prepotentnih odzivov in izvajanja samokontrole zagotovo prispevala k posameznikovi zmožnosti, da se izogne ​​pretiranemu vedenju, kot je uživanje mamil ali prehranjevanje mimo točke sitosti, in s tem poveča njegovo ranljivost za zasvojenost ( ali debelost) [62, 63].

Študije pozitronske emisijske tomografije (PET) so odkrile pomembna zmanjšanja razpoložljivosti dopaminskih receptorjev 2 (D2R) v striatumu zasvojenih oseb, ki trajajo mesece po dolgotrajni razstrupljanju (pregledano v [64]). Podobno so predklinične študije pri glodavcih in primatih razen človeka pokazale, da so ponavljajoče se izpostavljenosti drogam povezane z zmanjšanjem nivoja D2R v strijcih in D2R signalizacijo [65-67]. V striatumu D2Rs posredujejo signalizacijo v strijalni poti, ki modulira čelna kortikalna področja; njihovo znižanje pa povečuje občutljivost na učinke zdravil na živalskih modelih [68], ker njihova upravna ureditev vpliva na uživanje drog [69, 70]. Še več, inhibicija strijatalnega D2R ali aktiviranje striatalnih nevronov, ki izražajo D1R (ki posredujejo signalizacijo v strij neposredni poti) povečajo občutljivost na učinke zdravil [71-73]. Vendar je treba raziskati, v kolikšni meri obstajajo podobni nasprotni regulativni procesi za neposredne in posredne poti vedenja zaužite hrane.

IPri ljudeh, zasvojenih z drogami, je zmanjšanje strijatalnega D2R povezano z zmanjšano aktivnostjo predfrontalnih regij, OFC, prednjega cingulatskega giusa (ACC) in dorsolateralne prefrontalne skorje (DLPFC) [67, 74, 75]. V kolikor so OFC, ACC in DLPFC vključeni v pripisovanje tiščanja, zaviralni nadzor / uravnavanje čustev in sprejemanje odločitev, domneva se, da bi lahko njihova nepravilna regulacija s pomočjo D2R posredovane signalizacije DA pri odvisnih osebah podlaga za povečano motivacijsko vrednost mamil v njihovem vedenju in izgubo nadzora nad vnosom drog [62]. Poleg tega, ker so okvare OFC in ACC povezane s kompulzivnim vedenjem in impulzivnostjo, bo oslabljena modulacija DA v teh regijah verjetno prispevala k kompulzivnemu in impulzivnemu vnosu drog, ki ga opazimo pri zasvojenosti [76].

Povratni scenarij bi bil odvisen od že obstoječe ranljivosti za uporabo drog v predfrontalnih regijah, ki bi se lahko poslabšala z nadaljnjim zmanjšanjem strijatalnega D2R, ki ga sproži večkratna uporaba drog. V resnici je raziskava, opravljena pri osebah, ki kljub visokemu tveganju za alkoholizem (pozitivna družinska anamneza v družinski anamnezi) niso bili alkoholiki, razkrila večjo razpoložljivost D2R strija, ki je bila običajna, kar je povezano z normalnim metabolizmom v OFC, ACC in DLPFC [77]. To kaže, da je bila pri teh osebah, ki jim grozi alkoholizem, normalno prefrontalno delovanje povezano z okrepljeno striatalno D2R signalizacijo, kar jih je morda zaščitilo pred zlorabo alkohola. Zanimivo je, da je nedavna študija bratov in sester neskladna z odvisnostjo od stimulativnih drog [78] so pokazale možganske razlike v morfologiji OFC, ki so bile bistveno manjše pri sorodstvenih sestrah kot pri kontrolah, medtem ko se pri sestrah, ki niso zasvojeni, OFC ni razlikoval od tistih pri kontrolnih skupinah [79].

Dokazi o disregulirani D2R strijatalni signalizaciji so bili odkriti tudi pri debelih osebah. Tako predklinične kot klinične študije so dokazale zmanjšanje strijatalnega D2R, ki so s pomočjo NAc povezane z nagrajevanjem in skozi dorzalni striatum z vzpostavitvijo navad in rutin pri debelosti [80-82]. Do zdaj ena študija, ki ni uspela zaznati statistično pomembnega zmanjšanja strijatalnega D2R med debelimi posamezniki in neobčutljivimi kontrolami [83], jo je morda ovirala njegova nizka statistična moč (n  = 5 / skupina). Pomembno je poudariti, da čeprav te študije ne morejo obravnavati vprašanja, ali nastajajoča povezava med nizkim D2R in visokim ITM kaže na vzročnost, je zmanjšana razpoložljivost striatnega D2R povezana s kompulzivnim vnosom hrane pri debelih glodalcih [84] in z zmanjšano presnovno aktivnostjo pri OFC in ACC pri debelih ljudeh [63]. Glede na to, da disfunkcija v OFC in ACC povzroči vsestranskost (glej pregled [85]), to je lahko del mehanizma, s katerim nizko-strijska D2R signalizacija olajša hiperfagijo [86, 87]. Poleg tega, ker lahko zmanjšana strijatalna signalizacija, povezana z D2R, tudi zmanjša občutljivost za druge naravne nagrade, lahko tudi ta primanjkljaj pri debelih osebah prispeva k kompenzacijskemu prenajedanju. [88]. Pomembno je omeniti, da se relativno neravnovesje med nagrajevanjem možganov in zaviralnimi vezji razlikuje med bolniki, ki trpijo za sindromom Prader-Willi (za katere sta značilna hiperfagija in hipergrelinemija) in preprosto debelimi bolniki [87], ki poudarja kompleksno dimenzionalnost teh motenj in njihovo raznolikost.

Hipoteza kompenzacijskega prenajedanja je skladna s predkliničnimi dokazi, ki kažejo, da zmanjšana aktivnost DA v VTA povzroči dramatično povečanje uživanja hrane z veliko maščob [89]. Podobno je bilo v primerjavi s posamezniki z normalno telesno maso debelih oseb, ki so jim bile predstavljene slike visokokalorične hrane (dražljaji, na katere so pogojeni), pokazali povečano nevralno aktivacijo v regijah, ki so del nagradnih in motivacijskih krogov (NAc, dorzalni striatum, OFC , ACC, amigdala, hipokampus in insula) [90]. Nasprotno je bilo pri nadzoru normalne teže med predstavitvijo visokokalorične hrane ugotovljeno, da je aktiviranje ACC in OFC (regije, ki sodelujejo pri pripisovanju plišanosti, ki štrli v NAc) negativno povezano z njihovim indeksom telesne mase. [91]. To kaže na dinamično interakcijo med količino pojete hrane (ki se odraža delno v indeksu telesne mase) in reaktivnostjo regij nagrajevanja za visoko kalorično hrano (ki se odraža v aktivaciji OFC in ACC) pri posameznikih z normalno telesno težo, ki pa je niso opazili pri debelih posameznikih.

Presenetljivo je, da so debeli ljudje manj aktivirali nagradne vezi od dejanske porabe hrane (potrošniško nagrada za hrano) kot vitki posamezniki, medtem ko so pokazali večjo aktivacijo somatosenzornih kortikalnih regij, ki predelajo okusnost, ko so pričakovali porabo [91]. Slednje opazovanje je ustrezalo regijam, kjer je prejšnja študija pokazala, da je pri debelih osebah, ki so bili testirani, brez kakršne koli stimulacije povečana aktivnost [92]. Z okrepljeno dejavnostjo v možganskih regijah, ki obdelujejo okusnost, bi lahko debeli preiskovanci dajali prednost hrani pred drugimi naravnimi ojačevalci, medtem ko lahko zmanjšana aktivacija dopaminergičnih ciljev z dejansko porabo hrane povzroči prekomerno porabo kot sredstvo za kompenzacijo šibke signalizacije, ki jo posreduje D2R [93]. Ta izmučeni odziv na porabo hrane v krogu nagrad debelih posameznikov spominja na zmanjšano povečanje DA, ki ga sproži uživanje drog pri odvisnikih v primerjavi z osebami, ki niso zasvojene [94]. Kot je razvidno iz zasvojenosti, je možno tudi, da so nekatere motnje hranjenja dejansko posledica preobčutljivosti za pogoje pogojene hrane. Dejansko smo pri osebah, ki niso debeli, z BED, dokumentirali večje od običajnega sproščanja DA v dorzalnem striatumu (hudatu), ko smo bili izpostavljeni prehrambnim napotkom, in to povečanje je napovedovalo resnost vedenja, [95].

Predfrontalna skorja (PFC) ima ključno vlogo pri izvršilni funkciji, vključno s samokontrolo. Te procese modulirata z D1R in D2R (predvidoma tudi D4R), zato bo zmanjšana aktivnost PFC, tako v odvisnosti kot pri debelosti, verjetno prispevala k slabemu samokontroli, impulzivnosti in visoki kompulzivnosti. Manjša razpoložljivost D2R v striatumu debelih posameznikov, kar je povezano z zmanjšano aktivnostjo v PFC in ACC [63] bo verjetno prispeval k pomanjkljivemu nadzoru nad vnosom hrane. Dejansko je bila pri debelih poročana o negativni korelaciji med BMI in striatalnim D2R [81] in pri prekomerni teži [96] posameznikov, pa tudi povezava med BMI in zmanjšanim krvnim pretokom v predfrontalnih regijah pri zdravih posameznikih [97, 98] in zmanjšan prefrontalni metabolizem pri debelih osebah [63] podprite to. Boljše razumevanje mehanizmov, ki vodijo k oslabljenemu delovanju PFC pri debelosti (ali zasvojenosti), bi lahko olajšalo razvoj strategij za izboljšanje ali celo obratno spremembo specifičnih okvar na ključnih kognitivnih področjih. Na primer, diskontiranje z zamudami, ki je težnja po razvrednotenju nagrade, ki je odvisna od časovne zamude pri njeni izročitvi, je ena izmed najobsežnejših kognitivnih operacij v povezavi z motnjami, povezanimi z impulzivnostjo in kompulzivnostjo. Zamudno diskontiranje je bilo najbolj izčrpno raziskano pri uživalcih drog, ki imajo pretirano prednost majhnih, vendar takoj, nad velikimi, vendar z zamudo [99]. Vendar pa so študije, opravljene z debelimi osebami, začele odkrivati ​​dokaze o nagnjenosti k visokim, takojšnjim nagradam, kljub povečani možnosti, da bodo v prihodnosti utrpeli večje izgube [100, 101]. Nedavna študija funkcionalnega slikanja z magnetno resonanco (fMRI) izvršilne funkcije pri debelih ženskah je na primer ugotovila regionalne razlike v aktivaciji možganov med zamudnimi diskontnimi nalogami, ki so napovedovale prihodnje povečanje telesne teže [102]. Še ena študija je pokazala pozitivno povezavo med BMI in hiperbolični popust, pri čemer prihodnost negativna izplačila se diskontirajo manj kot prihodnja pozitivna izplačila [103]. Zanimivo je, da se zdi, da je diskont z zamudo odvisen od funkcije ventralnega striatuma [104] in PFC, vključno z OFC [105] in njegove povezave z NAc [106], in je občutljiv na manipulacije DA [107].

Prekrivajoča se disfunkcija v motivacijskih vezjih

Dopaminergična signalizacija modulira tudi motivacijo. Vedenjske lastnosti, kot so živahnost, vztrajnost in nenehno vlaganje v doseganje cilja, so podvrženi modulaciji, ki jo DA deluje skozi več ciljnih regij, vključno z NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, dorzalnim striatumom in ventralnim palidumom [108]. Disregulirana signalizacija DA je povezana z večjo motivacijo za nabavo drog, kar je značilnost zasvojenosti, zato se ljudje, odvisni od drog, pogosto ukvarjajo s skrajnim vedenjem za pridobivanje drog, tudi če imajo znane hude in škodljive posledice in lahko zahtevajo trajno in kompleksno vedenje pridobite jih [109]. Ker jemanje drog postane glavno motivacijsko sredstvo pri odvisnosti od drog [110]zasvojene osebe vzbujajo in motivirajo s postopkom pridobivanja droge, vendar so običajno izpostavljene in apatične, kadar so izpostavljene dejavnostim, ki niso povezane z drogo. Ta premik so preučevali s primerjanjem vzorcev možganske aktivacije, ki se pojavijo ob izpostavljenosti kondicioniranim nakaznicam, in tistih, ki se pojavijo v odsotnosti takšnih signalov. V nasprotju s zmanjšanjem prefrontalne aktivnosti, o katerem poročajo pri razstrupljenih uživalcih kokaina, kadar ga ne spodbujajo z drogami ali drogami (glejte pregled [64]) se ti predfrontalni predeli aktivirajo, ko so zlorabniki kokaina izpostavljeni dražljajem (bodisi drogam ali znakom) [111-113]. Poleg tega se primerjajo odzivi na iv metilfenidat med posamezniki, ki so uživali kokain, in osebe, ki niso odvisni od odvisnosti od kokaina, so se prvi odzvali s povečano presnovo v ventralnem ACC in medialnem OFC (učinek, povezan s hrepenenjem), medtem ko so drugi pokazali zmanjšan metabolizem v teh regijah [114]. To kaže, da je lahko aktiviranje teh predfrontalnih regij z izpostavljenostjo drogam specifično za zasvojenost in povezano s povečano željo po drogu. Poleg tega je raziskava, ki je preiskovala odvisnike od kokaina, da namerno zavirajo hrepenenje, ko so bili izpostavljeni drogam, pokazala, da so tisti, ki so bili uspešni pri zaviranju hrepenenja, pokazali zmanjšan metabolizem v medialnem OFC (ki obdeluje motivacijsko vrednost ojačevalca) in NAc (ki napoveduje nagrado) [57]. Te ugotovitve še dodatno potrjujejo vpletenost OFC, ACC in striatum v okrepljeno motivacijo za nabavo drog, zasvojenih z odvisnostjo.

OFC sodeluje tudi pri pripisovanju vrednosti strpnosti hrani [115, 116], pomaga oceniti njegovo pričakovano prijetnost in okusnost kot funkcijo njegovega konteksta. Študije PET s FDG za merjenje metabolizma glukoze v možganih pri ljudeh z normalno telesno maso so poročale, da je izpostavljenost prehranskim izdelkom povečala presnovno aktivnost v OFC, kar je bilo povezano z željo po hrani [117]. Okrepljena aktivacija OFC s stimulacijo hrane bo verjetno odražala dopaminergične učinke v nadaljnjem toku in sodelovala pri vključevanju DA v prizadevanja za uživanje hrane. OFC igra vlogo pri učenju združenj za krepitev spodbud in pogojevanju [118, 119], podpira hranjenje pod pogojem [120] in verjetno prispeva k prenajedanju ne glede na signale lakote [121]. Dejansko lahko poškodba OFC povzroči hiperfagijo [122, 123].

Jasno je, da lahko nekatere posamezne razlike v izvršilni funkciji predstavljajo prodromalno tveganje za kasnejšo debelost pri nekaterih posameznikih, kar je razkrila nedavna analiza latentnih razredov četrtošolcev 997 v šolskem programu preprečevanja debelosti. [124]. Zanimivo je, da čeprav previdno, preiskava sposobnosti otrok, da se samoregulirajo, rešujejo težave in se usmerjajo v ciljno usmerjeno zdravstveno vedenje, razkriva, da je usposobljenost izvršilne funkcije v negativni korelaciji ne le z uživanjem snovi, temveč tudi z uživanjem visoko kaloričnih snovi. prigrizki in s sedečim vedenjem [125].

Podatki o slikanju možganov kljub nekaterim nedoslednostim med raziskavami podpirajo tudi mnenje, da so strukturne in funkcionalne spremembe v možganskih regijah, vključenih v izvršilno funkcijo (vključno z zaviralnim nadzorom), lahko povezane z visokim indeksom telesne mase pri sicer zdravih ljudeh. Na primer, raziskava MRI, narejena pri starejših ženskah, z uporabo morfometrije na osnovi vokselov, je odkrila negativno povezavo med BMI in količino sive snovi (vključno s čelnimi regijami), kar je bilo v OFC povezano z oslabljeno izvršilno funkcijo [126]. Z uporabo PET za merjenje presnove glukoze v možganih pri zdravih kontrolah smo poročali o negativni korelaciji med ITM in presnovno aktivnostjo v DLPFC, OFC in ACC. V tej študiji je presnovna aktivnost v prefrontalnih regijah napovedovala uspešnost preiskovancev pri testih izvršilne funkcije [98]. Podobno je spektroskopska študija jedrske magnetne resonance pri zdravih srednjih in starejših kontrolah pokazala, da je bil BMI negativno povezan z ravnmi N-acetil-aspartata (označevalca celovitosti nevronov) v čelni skorji in ACC [98, 127].

Študije slikanja možganov, ki primerjajo debele in vitke osebe, so poročale tudi o nižji gostoti sive snovi v čelnih regijah (čelni operkulum in srednji čelni gyrus) ter v post-centralnem gyrusu in putamen [128]. Druga študija ni pokazala razlik v količini sive snovi med debelimi in vitkimi osebki; vendar je zabeležil pozitivno povezavo med volumnom bele snovi v bazalnih možganskih strukturah in razmerjem pasu in kolkov, kar je delno spremenil dieta [129]. Zanimivo je, da so se kortikalna območja, kot sta DPFC in OFC, ki sodelujejo pri zaviralnem nadzoru, tudi pri uspešnih dietih aktivirala kot odgovor na uživanje obroka [130], kar kaže na potencialno tarčo vedenjske prekvalifikacije pri zdravljenju debelosti (in tudi pri zasvojenosti).

Vključenost interoceptivnih vezij

Neuroimaging študije so pokazale, da ima srednja izola kritično vlogo pri hrepenenju po hrani, kokainu in cigaretah [131-133]. Pomembnost insule je bila poudarjena v študiji, v kateri so poročali, da so kadilci s poškodbo te regije (vendar ne kadilci, ki so utrpeli zunajtelesne poškodbe) lahko enostavno prenehali kaditi in brez občutka hrepenenja ali ponovitve. [134]. Izola, zlasti njena bolj sprednja območja, je vzajemno povezana z več limbičnimi regijami (npr. Ventromedialna prefrontalna skorja, amigdala in ventralni striatum) in se zdi, da ima interoceptivno funkcijo, ki povezuje avtonomne in visceralne informacije s čustvi in ​​motivacijo ter tako zagotavlja zavestno zavedanje teh pozivov [135]. Študije lezij možganov res kažejo, da sta ventromedial PFC in insula nujni sestavni deli porazdeljenih vezij, ki podpirajo čustveno odločanje [136]. V skladu s to hipotezo številne slikovne študije kažejo na različno aktivacijo izolacije med hrepenenjem [135]. V skladu s tem se predlaga, da reaktivnost tega možganskega območja služi kot biomarker za pomoč pri napovedovanju ponovitve [137].

Izola je tudi primarno gustatorno območje, ki sodeluje v mnogih vidikih prehranjevalnega vedenja, kot je okus. Poleg tega rostralna izola (povezana s primarno skorjo okusa) zagotavlja OFC informacije, ki vplivajo na njegovo multimodalno predstavitev prijetnosti ali vrednosti donosa dohodne hrane [138]. Zaradi vpletenosti otoka v interoceptivni občutek telesa, v čustveno zavedanje [139] ter v motivaciji in čustvovanju [138], prispevek otoške oslabitve pri debelosti ne bi smel biti presenetljiv. In resnično, želodčna distenzija ima za posledico aktivacijo zadnjega insula v skladu z njegovo vlogo pri zavedanju telesnih stanj (v tem primeru polnosti) [140]. Poleg tega je pri vitkih, vendar ne pri debelih osebah želodčna distenzija povzročila aktiviranje amigdale in deaktivacijo sprednje izolacije [141]. Pomanjkanje amigdalarnega odziva pri debelih osebah bi lahko odražalo zapleteno interocepcijsko zavedanje telesnih stanj, povezanih s sitostjo (poln želodec). Čeprav je modulacija otoške aktivnosti s strani DA slabo raziskana, je prepoznano, da je DA vključen v odzive na degustacijo okusne hrane, ki je posredovana prek insule. [142]. Študije slikanja ljudi so pokazale, da je okušanje okusne hrane aktiviralo območja otoka in srednjega možganov [143, 144]. DA-signalizacija je morda potrebna tudi za zaznavanje vsebnosti kalorij v hrani. Na primer, ko so ženske z normalno telesno težo okusile sladilo s kalorijami (saharoza), sta se aktivirala območje insule in dopaminergični srednji možgan, medtem ko je degustacija sladila brez kalorij (sukraloza) samo aktivirala insulo [144]. Pri okušanju tekočega obroka, ki je sestavljen iz sladkorja in maščobe, imajo debeli preiskovanci večjo izolacijsko aktivacijo kot običajni nadzor [143]. Nasprotno pa pri okušanju saharoze preiskovanci, ki so si opomogli od anoreksije nervoze, kažejo manj otoške aktivacije in nobene povezanosti z občutki prijetnosti, kot so jih opazili pri kontrolah [145]. Poleg tega je bila nedavna raziskava fMRI, ki je primerjala možganske odzive na ponavljajoče se slike apetitnih in nežne hrane pri obolelih debelih v primerjavi z nebeležnimi posamezniki [146] odkril je funkcionalne spremembe v odzivnosti in medsebojni povezanosti med ključnimi regijami nagrajevalnega kroga, ki bi lahko pomagale razložiti preobčutljivost za prehrano pri debelih ljudeh. Opažene spremembe kažejo na pretiran vnos amigdale in insule; ti pa lahko sprožijo pretirano učenje na odziv na dražljaje in spodbujevalno motivacijo na prehranske naloge v jedru dorzalnega kaudata, kar bi lahko postalo pretirano zaradi šibkega zaviralnega nadzora s strani fronto-kortikalnih regij.

Vezje odpornosti in reaktivne napetosti

Kot smo že omenili, trening (kondicioniranje) na iztočnici, ki napoveduje nagrado, vodi v odstranjevanje dopaminergičnih celic kot odziv na napovedovanje nagrade in ne do same nagrade. Po drugi strani in v skladu s to logiko so opazili, da bodo dopaminergične celice izgorele manj kot običajno če se pričakovana nagrada ne uresniči [147]. Kumulativni dokazi [148-151] opozarja na habenulo kot eno od regij, ki nadzoruje zmanjšanja odstranjevanja dopaminergičnih celic v VTA, ki lahko sledijo prejemu pričakovane nagrade [152]. Tako bi lahko povečana občutljivost habenule, ki je posledica kronične izpostavljenosti drogam, podlaga za večjo reaktivnost na napotke zdravil, če temu ne bi sledilo uživanje zdravila ali če učinki zdravila ne dosegajo pričakovanega rezultata nagrajevanja. Dejansko je bila aktivacija habenule pri živalskih modelih odvisnosti od kokaina povezana z ponovitvijo ponovnega jemanja drog po izpostavitvi [153, 154]. V primeru nikotina se zdi, da nikotinski receptorji α5 v habenuli modulirajo averzivne odzive na velike odmerke nikotina [155]ter receptorjev α5 in α2 za modulacijo odvajanja nikotina [156]. Zaradi nasprotnega odziva habenule na odziv nevronov DA z izpostavljenostjo nagradi (deaktiviranje v primerjavi z aktivacijo) in njegovo aktivacijo z izpostavljenostjo averzivnim dražljajem se tu sklicujemo na signalizacijo habenule kot na vnos "proti nagrajevanju".

Zdi se, da habenula igra podobno vlogo pri nagrajevanju hrane. Zelo prijetna prehrana lahko pri podganah povzroči debelost, pri čemer se teža povečuje s povečanjem vezave μ-opioidnih peptidov v bazolateralno in basomedialno amigdalo. Zanimivo je, da je medialna habenula pokazala občutno večjo vezavo μ-opioidnega peptida (za približno 40%) po izpostavitvi okusni hrani pri podganah, ki so pridobile na teži (tistih, ki so zaužile več hrane), ne pa pri tistih, ki niso [157]. To kaže, da je lahko habenula vpletena v prekomerno uživanje hrane, ko je na voljo prijetna hrana. Poleg tega nevroni v rostromedialnem tegmentalnem jedru, ki dobijo velik vložek iz lateralne habenule, štrlijo v nevrone VTA DA in se aktivirajo po odvzemu hrane [158]. Te ugotovitve so skladne z vlogo habenule (tako medialno kot stransko) pri posredovanju odzivov na averzivne dražljaje ali stanja prikrajšanosti, kot sta na primer dieta ali odvzem zdravil.

Vključenost habenule kot antireward pesto v čustvenih omrežjih je skladna s predhodnimi teoretičnimi modeli odvisnosti, ki so postavili to senzibilizirano stresno reaktivnost in negativno razpoloženje (posredovano s povečano občutljivostjo amigdale in povečano signalizacijo, čeprav kortikotropin sprošča faktor) poganja vnos drog v odvisnosti [159]. Podobni antirewardski odzivi (vključno s povečano reaktivnostjo na stres, negativno razpoloženje in nelagodje) lahko prav tako prispevajo k čezmernemu uživanju hrane pri debelosti in k visoki nagnjenosti k ponovitvi, ko se dieta po izpostavitvi stresnemu ali frustrirajočemu dogodku.

V zaključnem

Da bi se uprli nagonu po uživanju droge ali prehranjevanju mimo sitosti, je potrebno pravilno delovanje nevronskih vezij, vključenih v nadzor od zgoraj navzdol, da bi nasprotovali pogojenim odzivom, ki sprožijo željo po zaužitju hrane / droge. Ne glede na to, ali je treba nekatere vrste debelosti opredeliti kot vedenjske odvisnosti ali ne [160], v možganih je več prepoznavnih vezij [2], katere disfunkcije odkrijejo resnične in klinično pomembne vzporednice med obema motnjama. Pojavlja se slika debelosti, podobne zasvojenosti z drogami [226], kaže, da je posledica neuravnotežene obdelave v različnih regijah, ki so vključene v nagrajevanje / varnost, motivacijo / nagon, reaktivnost na čustva / stres, spomin / kondicijo, izvršilno funkcijo / samokontrolo in interocepcijo, poleg možnih neravnovesij v homeostatski regulaciji vnos hrane.

Do sedaj zbrani podatki kažejo, da je razhajanje med pričakovanjem učinkov drog / hrana (pogojeni odzivi) in izkušnjo nagrajevanja, ki vzdržuje vedenje uživanja drog / prekomernega uživanja hrane, da bi dosegli pričakovano nagrado. Tudi pri testiranju med zgodnjimi ali daljšimi obdobji abstinence / diete zasvojeni / debeli preiskovanci kažejo nižji D2R v striatumu (vključno z NAc), ki je povezan z zmanjšanjem izhodiščne aktivnosti v čelnih možganskih regijah, povezanih z atribucijo izločanja (OFC) in zaviralnim nadzorom. (ACC in DLPFC), katere motnje povzročajo kompulzivnost in impulzivnost. Nazadnje so se pojavili tudi dokazi o vlogi interoceptivnega in averzivnega vezja v sistemskih neravnovesjih, ki povzročajo kompulzivni vnos zdravil ali hrane. Zaradi zaporednih motenj v teh krogih lahko posamezniki občutijo (i) povečano motivacijsko vrednost zdravila / živila (ki je sekundarna za učeno združenje s kondicijo in navadami) na račun drugih ojačevalcev (sekundarno na zmanjšano občutljivost nagradnega kroga ), (ii) oslabljena sposobnost zaviranja namernih (ciljno usmerjenih) ukrepov, ki jih sproži močna želja po jemanju drog / živil (sekundarno do okvarjene izvršilne funkcije), ki povzročajo kompulzivno jemanje drog / hrane in (iii) povečan stres "antireward reaktivnost", ki povzroči impulzivno jemanje drog, da bi se izognili averzivnemu stanju.

Številne mehanične in vedenjske vzporednice, ki so bile ugotovljene med odvisnostjo in debelostjo, kažejo na vrednost večprojenskih vzporednih terapevtskih pristopov za obe bolezni. Takšni pristopi naj bi poskušali zmanjšati okrepitvene lastnosti drog / hrane, ponovno vzpostaviti / okrepiti nagrajevalne lastnosti nadomestnih ojačevalcev, zavirati pogojene asociacije, izboljšati motivacijo za dejavnosti, ki niso povezane z drogami / hrano, zmanjšati stresno reaktivnost, izboljšati razpoloženje in okrepiti splošni namen samokontrole.

Izjava o konfliktu interesov

Brez izjave o navzkrižju interesov.

Reference

  • 1
    Volkow ND, O'Brien CP. Vprašanja za DSM-V: Ali je treba debelost vključiti kot možgansko motnjo? Am J Psihiatrija 2007; 164: 708–710.    

  • 2
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Nagrada za hrano in droge: prekrivanje krogov pri človeški debelosti in zasvojenosti. Curr Top Behav Neurosci 2011; 11: 1 – 24.    

  • 3
    Ziauddeen H, Fletcher P. Ali je zasvojenost s hrano veljaven in uporaben koncept? Obes Rev 2012; v tisku.
  • 4
    Spear HB. Rast odvisnosti od heroina v Združenem kraljestvu. Br J odvisnik od alkohola druge droge 1969; 64: 245 – 255.    

  • 5
    Goldstein A. Zasvojenost: od biologije do politike drog, 2nd edn. Oxford University Press: New York, 2001.
  • 6
    Alamar B, Glantz SA. Modeliranje odvisnosti od porabe kot nalezljiva bolezen. Prispevajte politiko analize ekon 2006; 5: 1 – 22.
  • 7
    Koob GF, Le Moal M. Zloraba drog: hedonska homeostatska disregulacija. Science 1997; 278: 52 – 58.    

  • 8
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Zasvojenost: zmanjšana občutljivost na nagrado in povečana občutljivost na pričakovanja se zarotijo, da prevzamejo krmilno vezje možganov. BioEssay 2010; 32: 748–755.    

  • 9
    Umberg EN, Shader RI, Hsu LK, Greenblatt DJ. Od neurejenega prehranjevanja do zasvojenosti: 'živilska droga' pri bulimiji nervozi. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 376 – 389.    

  • 10
    Speranza M, Revah-Levy A, Giquel L et al. Preiskava Goodmanovih meril zasvojenosti z motnjami hranjenja. Eur Eat Disord Rev 2011; 20: 182–189.    

  • 11
    Schloegl H, Percik R, Horstmann A, Villringer A, Stumvoll M. Peptidni hormoni, ki uravnavajo apetit, se osredotočajo na študije nevrografskih slik pri ljudeh. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 104 – 112.    

  • 12
    Csete M, Doyle J. Vezi, metabolizem in bolezen. Trendi Biotechnol 2004; 22: 446 – 450.    

  • 13
    Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzivna sladkoba presega nagrado kokaina. Plos ENO 2007; 2: e698.    

  • 14
    Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dokazi za odvisnost od sladkorja: vedenjski in nevrokemični učinki prekinitve, prekomernega vnosa sladkorja. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 20 – 39.    

  • 15
    Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Popivanje sladkorja in maščob ima občutne razlike v vedenju, podobnem zasvojenosti. J Nutr 2009; 139: 623 – 628.    

  • 16
    Korzika JA, Pelchat ML. Zasvojenost s hrano: resnična ali napačna? Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: 165 – 169.    

  • 17
    Garber AK, Lustig RH. Je zasvojenost s hitro hrano? Zloraba drog Curr Rev 2011; 4: 146 – 162.    

  • 18
    Atkinson TJ. Centralni in periferni nevroendokrini peptidi in signalizacija pri uravnavanju apetita: upoštevanje farmakoterapije za debelost. Obes Rev 2008; 9: 108 – 120.    

  • 19
    Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS. Kanabinoidi, opioidi in prehranjevalno vedenje: molekularni obraz hedonizma? Brain Res Rev 2006; 51: 85 – 107.    

  • 20
    Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Vloga oreksina / hipokretina pri iskanju nagrade in odvisnosti: posledice za debelost. Physiol Behav 2010; 100: 419 – 428.    

  • 21
    Dickson S, Shirazi RH, Hansson C, Bergquist F, Nissbrandt H, Skibicka KP. Analog peptida 1 (GLP-1) glukagonu, Exendin-4, zmanjšuje nagrajevalno vrednost hrane: nova vloga za mezolimbične GLP-1 receptorje. J Nevrosci 2012; 32: 4812 – 4820.    

  • 22
    Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. Gustatorna nagrada in jedro se pripoveduje. Physiol Behav 2006; 89: 531 – 535.    

  • 23
    Opland DM, Leinninger GM, Myers MG Jr. Modulacija mezolimbičnega dopaminskega sistema z leptinom. Brain Res 2011; 1350: 65 – 70.    

  • 24
    Alhadeff AL, Rupprecht LE, Hayes MR. GLP-1 nevroni v jedru solitarnega trakta štrlijo neposredno na ventralno tegmentalno območje in se jedro nadzira za vnos hrane. Endokrinologija 2012; 153: 647 – 658.    

  • 25
    Rinaman L. Naraščajoče projekcije iz kaudalnega visceralnega jedra solitarnega trakta do možganskih regij, ki sodelujejo pri vnosu hrane in porabi energije. Brain Res 2010; 1350: 18 – 34.    

  • 26
    Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB et al. Ghrelin modulira aktivnost in sinaptično organizacijo vnosa dopaminskih nevronov srednjega mozga, hkrati pa spodbuja apetit. J Clin Invest 2006; 116: 3229 – 3239.    

  • 27
    Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Dajanje Ghrelina v tegmentalna območja spodbuja lokomotorno aktivnost in poveča zunajcelično koncentracijo dopamina v jedrih jedra. Odvisnik Biol 2007; 12: 6 – 16.    

  • 28
    Figlewicz D, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Myers M, Baskin DG. Izražanje receptorjev za inzulin in leptin v ventralnem tegmentalnem območju / substantia nigra (VTA / SN) podgane. Brain Res 2003; 964: 107 – 115.    

  • 29
    Leshan R, Opland DM, Louis GW et al. Nevroni receptorjev za leptinski predel v vegralnem tegmentalnem območju posebej načrtujejo in uravnavajo transkripcijske nevrone s kokainom in amfetaminom razširjenih osrednjih amigdala. J Nevrosci 2010; 30: 5713 – 5723.    

  • 30
    Figlewicz D, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Inzulin deluje na različnih mestih centralnega živčnega sistema, da zmanjša akutni vnos saharoze in samo-dajanje saharoze pri podganah. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 295: R388 – 394.    

  • 31
    Fadel J, Deutch AY. Anatomske podlage interakcij oreksin-dopamin: stranske hipotalamične projekcije na ventralno tegmentalno območje. Nevroznanost 2002; 111: 379 – 387.    

  • 32
    Davis JF, Choi DL, Shurdak JD et al. Centralni melanokortiini modulirajo mezokortikolimbično aktivnost in obnašanje hrane pri podganah. Physiol Behav 2011; 102: 491 – 495.    

  • 33
    Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD et al. Izpostavljenost povišani ravni prehranske maščobe zmanjšuje nagrado psihostimulantov in promet mezolimbičnega dopamina pri podganah. Behav Neurosci 2008; 122: 1257 – 1263.    

  • 34
    Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Oslabitev pridobitve kokaina pri podganah, ki se vzdržujejo na dieti z veliko maščob. Pharmacol Biochem Behav 2007; 88: 89 – 93.    

  • 35
    Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Razmerje med uživanjem snovi in ​​indeksom telesne mase pri mladih samcih. Am J Addict 2012; 21: 72 – 77.    

  • 36
    Simon G, Von Korff M, Saunders K et al. Povezava med debelostjo in psihičnimi motnjami v odrasli populaciji ZDA. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 824 – 830.    

  • 37
    Blendy JA, Strasser A, Walters CL et al. Znižana nikotinska nagrada pri debelosti: navzkrižna primerjava pri ljudeh in miših. Psihofarmakologija (Berl) 2005; 180: 306 – 315.    

  • 38
    Warren M, Frost-Pineda K, Gold M. Indeks telesne mase in uporaba marihuane. J Addict Dis 2005; 24: 95 – 100.    

  • 39
    Davis JF, Choi DL, Benoit SC. Insulin, leptin in nagrada. Trendi Endocrinol Metab 2010; 21: 68 – 74.    

  • 40
    Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Omejitev hrane izrazito poveča dopaminski receptor D2 (D2R) v modelu debelosti pri podganah, ocenjenega s slikanjem in vivo muPET ([11C] rakloprid) in avtoradiografijo in vitro ([3H] spiperon). Synapse 2008; 62: 50 – 61.    

  • 41
    Dunn JP, Kessler RM, Feurer ID et al. Povezava potenciala vezave receptorjev dopamina 2 z nevroendokrinimi hormoni na tešče in občutljivost na inzulin pri človeški debelosti. Diabetes Care 2012; 35: 1105 – 1111.    

  • 42
    Lent MR, Swencionis C. Zasvojenost z osebnostjo in neprilagojeno prehranjevalno vedenje pri odraslih, ki iščejo bariatrično operacijo. Jejte Behav 2012; 13: 67 – 70.    

  • 43
    King WC, Chen JY, Mitchell JE et al. Razširjenost motenj uporabe alkohola pred in po bariatrični operaciji. JAMA 2012; 307: 2516 – 2525.    

  • 44
    Majhna DM, Jones-Gotman M, Dagher A. S sproščanjem dopamina, ki ga povzroča hranjenje v dorzalnem striatumu, je v korelaciji z oceno prijetnosti obrokov pri zdravih človeških prostovoljcih. Neuroimage 2003; 19: 1709 – 1715.    

  • 45
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Prekrivanje nevronskih vezij pri odvisnosti in debelosti: dokazi patologije sistemov. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3191 – 3200.    

  • 46
    Burger KS, Stice E. Pogosto uživanje sladoleda je povezano z zmanjšanim strijatalnim odzivom na prejem mlečnega kolača na osnovi sladoleda. Am J Clin Nutr 2012; 95: 810 – 817.    

  • 47
    Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Nagrada, dopamin in nadzor nad vnosom hrane: posledice za debelost. Trendi Cogn Sci 2011; 15: 37 – 46.    

  • 48
    Owesson-White CA, Ariansen J, Stuber GD et al. Nevronsko kodiranje vedenja, ki išče kokain, sovpada s faznim sproščanjem dopamina v jedru in lupini. Eur J Neurosci 2009; 30: 1117 – 1127.    

  • 49
    Schultz W. Dopamin signali za vrednost in tveganje nagrade: osnovni in najnovejši podatki. Behav Brain Funct 2010; 6: 24.    

  • 50
    Robbins TW, Cador M, Taylor JR, Everitt BJ. Limbično-strijska interakcija v nagradnih procesih. Neurosci Biobehav Rev 1989; 13: 155 – 162.    

  • 51
    Geisler S, Wise RA. Funkcionalne posledice glutamatergičnih projekcij na ventralno tegmentalno območje. Rev Neurosci 2008; 19: 227 – 244.    

  • 52
    Liu T, Kong D, Shah BP et al. Potezna aktivacija nevronov AgRP zahteva receptorje NMDA in vključuje spinogenezo in povečan ekscitatorni ton. Neuron 2012; 73: 511 – 522.    

  • 53
    Petrovič GD. Sprednji možganski krogi in nadzor hranjenja s pomočjo naučenih znakov. Neurobiol Learn Mem 2010; 95: 152 – 158.    

  • 54
    Lasseter HC, Wells AM, Xie X, Fuchs RA. Medsebojno delovanje bazolateralne amigdale in orbitofrontalne skorje je ključnega pomena za ponovno vzpostavitev drog, ki jih povzročajo kokain, pri podganah. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 711 – 720.    

  • 55
    Glej RE. Nevronski substrati združenj kokaina, ki sprožijo ponovitev. Eur J Pharmacol 2005; 526: 140 – 146.    

  • 56
    Wang GJ, Volkow ND, Telang F et al. Dokazi o razlikah med spoloma v sposobnosti zaviranja možganske aktivacije, ki jo povzroči stimulacija hrane. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 1249 – 1254.    

  • 57
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ et al. Kognitivni nadzor hrepenenja po drogah zavira možganske regije nagrajevanja kokaina. Neuroimage 2009; 49: 2536 – 2543.    

  • 58
    Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Pregled predkliničnih raziskav, ki dokazujejo, da ojačevalci drog in zdravila, ki ne uživajo drog, vplivajo na vedenje. Zloraba drog Curr Rev 2011; 4: 261 – 269.    

  • 59
    Rudenga KJ, Sinha R, mali DM. Akutni stres potencira odziv možganov na mlečni potres kot funkcijo telesne teže in kroničnega stresa. Int J Obes (Lond) 2012; doi: 10.1038 / ijo.2012.39. [Epub pred tiskom].    

  • 60
    Bragulat V, Dzemidžić M, Bruno C et al. Sonda z vonjem zaradi prehranskih možganov v lakoti: pilotska študija FMRI. Debelost (srebrna pomlad) 2012; 18: 1566 – 1571.    

  • 61
    Stockburger J, Schmalzle R, Flaisch T, Bublatzky F, Schupp HT. Vpliv lakote na obdelavo izvlečkov hrane: študija možganskega potenciala povezana z dogodki. Neuroimage 2009; 47: 1819 – 1829.    

  • 62
    Volkow ND, Fowler JS. Zasvojenost, bolezen prisile in vožnje: vpletenost orbitofrontalne skorje. Cereb Cortex 2000; 10: 318 – 325.    

  • 63
    Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Strialni D2 receptorji z nizkim dopaminom so povezani s prefrontalnim metabolizmom pri debelih osebah: možni dejavniki, ki prispevajo. Neuroimage 2008; 42: 1537 – 1543.    

  • 64
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Vloga slikanja dopamina pri zlorabi drog in zasvojenosti. Nevrofarmakologija 2009; 56 (priloga 1): 3–8.    

  • 65
    Thanos PK, Michaelides M, Benveniste H, Wang GJ, Volkow ND. Učinki kroničnega peroralnega metilfenidata na samo dajanje kokaina in receptorje D2 striatalnega dopamina pri glodalcih. Pharmacol Biochem Behav 2007; 87: 426 – 433.    

  • 66
    Nader MA, Morgan D, Gage HD et al. PET-slikanje dopaminskih receptorjev D2 med kronično samo-uporabo kokaina pri opicah. Nat Neurosci 2006; 9: 1050 – 1056.    

  • 67
    Volkow ND, Chang L, Wang GJ et al. Nizka raven D2 receptorjev za možgane pri zlorabah metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am J Psihiatrija 2001; 158: 2015 – 2021.    

  • 68
    Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M et al. Začasna inhibicija nevronov razkriva nasprotne vloge posrednih in neposrednih poti v preobčutljivosti. Nat Neurosci 2011; 14: 22 – 24.    

  • 69
    Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND. Prenos DNK D2R v jedro okoliščine zmanjšuje samo dajanje kokaina pri podganah. Synapse 2008; 62: 481 – 486.    

  • 70
    Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P et al. Prekomerna ekspresija dopaminskih receptorjev D2 zmanjšuje samo-dajanje alkohola. J Neurochem 2001; 78: 1094 – 1103.    

  • 71
    Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M et al. Začasna inhibicija nevronov razkriva nasprotne vloge posrednih in neposrednih poti v preobčutljivosti. Nat Neurosci 2010; 14: 22 – 24.    

  • 72
    Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Razločljive vloge sinaptičnega prenosa v neposrednih in posrednih poteznih poteh za nagrajevanje in averzivno vedenje. Neuron 2010; 66: 896 – 907.    

  • 73
    Lobo MK, Covington HE 3rd, Chaudhury D et al. Za celice izguba signala BDNF posnema optogenetsko kontrolo nagrade kokaina. Science 2010; 330: 385 – 390.    

  • 74
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ et al. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev D2 za dopamin je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse 1993; 14: 169 – 177.    

  • 75
    Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Pri detoksificiranih alkoholikih se močno zmanjšuje sproščanje dopamina v striatumu: možno orbitofrontalno sodelovanje. J Nevrosci 2007; 27: 12700 – 12706.    

  • 76
    Goldstein RZ, Volkow ND. Zasvojenost z drogami in njena osnovna nevrobiološka podlaga: dokazi, ki kažejo na nevrografijo, za vpletenost čelne skorje. Am J Psihiatrija 2002; 159: 1642 – 1652.    

  • 77
    Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H et al. Visoka raven D2 receptorjev dopamina pri prizadetih članih družin alkoholikov: možni zaščitni dejavniki. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 999 – 1008.    

  • 78
    Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET. Nenormalna možganska struktura, vpletena v odvisnost od stimulativnih drog. Science 2012; 335: 601 – 604.    

  • 79
    Parvaz MA, Maloney T, Moeller SJ et al. Občutljivost za denarno nagrado je najbolj ogrožena pri nedavno vzdržanih osebah, odvisnih od kokaina: presečna študija ERP. Psihiatrija Res 2012; 203: 75 – 82.    

  • 80
    Geiger BM, Haburčak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Primanjkljaji nevrotransmisije mezolimbičnega dopamina pri prehranski debelosti podgan. Nevroznanost 2009; 159: 1193 – 1199.    

  • 81
    Wang GJ, Volkow ND, Logan J et al. Možganski dopamin in debelost. Lancet 2001; 357: 354 – 357.    

  • 82
    de Weijer BA, van Giessen E, van Amelsvoort TA et al. Razpoložljivost D2 / 3 receptorjev nižje striatalne dopamina pri debelih v primerjavi z osebami, ki niso debele. EJNMMI Res 2012; 1: 37.    

  • 83
    Steele KE, Prokopowicz GP, Schweitzer MA et al. Spremembe centralnih dopaminskih receptorjev pred in po operaciji obvodov želodca. Obes Surg 2010; 20: 369 – 374.    

  • 84
    Johnson PM, Kenny PJ. Dopaminski D2 receptorji v odvisnosti od nagradne disfunkcije in kompulzivnega prehranjevanja pri debelih podganah. Nat Neurosci 2010; 13: 635 – 641.    

  • 85
    Fineberg NA, Poneza MN, Chamberlain SR et al. Sondiranje kompulzivnega in impulzivnega vedenja, od modelov živali do endofenotipov: pripovedni pregled. Neuropsychopharmacology 2009; 35: 591 – 604.    

  • 86
    Davis LM, Michaelides M, Cheskin LJ et al. Dajanje bromokriptina zmanjšuje hiperfagijo in prizadetost ter različno vpliva na vezavo dopaminskih receptorjev D2 in prenašalce pri Zuckerjevih podganah in podganah, ki jim primanjkuje leptinskih receptorjev, in podganah z debelostjo, ki jo povzroča dieta. Nevroendokrinologija 2009; 89: 152 – 162.    

  • 87
    Holsen LM, Savage CR, Martin LE et al. Pomen nagrajevanja in predfrontalnega kroženja pri lakoti in sitosti: Prader-Willijev sindrom v primerjavi s preprosto debelostjo. Int J Obes (Lond) 2012; 36: 638 – 647.    

  • 88
    Geiger BM, Behr GG, Frank LE et al. Dokazi za pomanjkljivo mezolimbično eksocitozo dopamina pri podganah, nagnjenih k debelosti. FASEB J 2008; 22: 2740 – 2746.    

  • 89
    Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Široka aktivacija sistema nagrajevanja pri debelih ženskah kot odziv na slike visoko kalorične hrane. Neuroimage 2008; 41: 636 – 647.    

  • 90
    Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Telesna masa napoveduje orbitofrontalno aktivnost med vizualnimi predstavitvami visokokalorične hrane. Neuroreport 2005; 16: 859 – 863.    

  • 91
    Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Razmerje med nagrajevanjem in pričakovanim vnosom hrane z debelostjo: funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924 – 935.    

  • 92
    Wang GJ, Volkow ND, Felder C et al. Povečana aktivnost počitka ustnega somatosenzoričnega korteksa pri debelih osebah. Neuroreport 2002; 13: 1151 – 1155.    

  • 93
    Stice E, Spoor S, Bohon C, Majhen DM. Razmerje med debelostjo in okrnjenim strijatalnim odzivom na hrano moderira alel TaqIA A1. Science 2008; 322: 449 – 452.    

  • 94
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Zmanjšana striga dopaminergična odzivnost pri osebah, ki so odvisne od razstrupljanja kokaina. Narava 1997; 386: 830 – 833.    

  • 95
    Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND et al. Izboljšano sproščanje stripam dopamina med stimulacijo hrane pri motnji prehranjevanja. Debelost 2011; 19: 1601 – 1608.    

  • 96
    Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H et al. Učinki intravenske glukoze na dopaminergično delovanje v človeških možganih vivo. Synapse 2007; 61: 748 – 756.    

  • 97
    Willeumier KC, Taylor DV, Amen DG. Zvišan BMI je povezan z zmanjšanim pretokom krvi v predfrontalni skorji z uporabo SPECT slikanja pri zdravih odraslih. Debelost (srebrna pomlad) 2011; 19: 1095 – 1097.    

  • 98
    Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Obratna povezava med BMI in prefrontalno presnovno aktivnostjo pri zdravih odraslih. Debelost 2009; 17: 60 – 65.    

  • 99
    Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Vedenjska in nevroekonomika odvisnosti od drog: konkurenčni nevronski sistemi in časovni diskontski procesi. Odvisnost od alkohola drog 2007; 90 (Suppl. 1): S85 – S91.    

  • 100
    Brogan A, Hevey D, Pignatti R. Anoreksija, bulimija in debelost: deljeni primanjkljaji odločanja pri igralniški nalogi Iowa (IGT). J Int Neuropsychol Soc 2010; 16: 711 – 715.    

  • 101
    Weller RE, Cook EW 3rd, Avsar KB, Cox JE. Debele ženske kažejo večje zamude pri zamudah kot ženske z zdravo težo. Apetit 2008; 51: 563 – 569.    

  • 102
    Kishinevsky FI, Cox JE, Murdaugh DL, Stoeckel LE, Cook EW 3rd, Weller RE. Reaktivnost fMRI na nalogo z diskontiranjem z zamudo napoveduje povečanje telesne teže pri debelih ženskah. Apetit 2012; 58: 582 – 592.    

  • 103
    Ikeda S, Kang MI, Ohtake F. Hiperbolično popust, učinek znaka in indeks telesne mase. J Health Econ 2010; 29: 268 – 284.    

  • 104
    Gregorios-Pippas L, Tobler PN, Schultz W. Kratkoročno časovno diskontiranje vrednosti nagrade v človeškem ventralnem striatumu. J Nevrofiziol 2009; 101: 1507 – 1523.    

  • 105
    Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Zamudno diskontiranje je v korelaciji s sorazmernimi volumni bočnega prednjega korteksa. Biol Psychiatry 2009; 65: 710 – 713.    

  • 106
    Bezzina G, Body S, Cheung TH et al. Vpliv prekinitve orbitalne prefrontalne skorje z jedrom akumulacijskega jedra na vedenje medčasovne izbire: kvantitativna analiza. Behav Brain Res 2008; 191: 272 – 279.    

  • 107
    Pine A, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ. Dopamin, čas in impulzivnost pri ljudeh. J Nevrosci 2010; 30: 8888 – 8896.    

  • 108
    Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Naloge, povezane z naporom, jedro obdajajo dopamin in s tem povezana vezja sprednjega možganov. Psihofarmakologija (Berl) 2007; 191: 461 – 482.    

  • 109
    Volkow N, Li TK. Nevroznanost odvisnosti. Nat Neurosci 2005; 8: 1429 – 1430.    

  • 110
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Človeški možgani zasvojeni: vpogledi v slikovne študije. J Clin Invest 2003; 111: 1444 – 1451.    

  • 111
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Povezanost hrepenenja, ki ga povzroča metilfenidat, s spremembami v desnem striato-orbitofrontalnem metabolizmu pri zastrupiteljih kokaina: posledice odvisnosti. Am J Psihiatrija 1999; 156: 19 – 26.    

  • 112
    Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS et al. Regionalna presnovna aktivacija možganov med hrepenenjem je povzročila odpoklic prejšnjih izkušenj z drogami. Life Sci 1999; 64: 775 – 784.    

  • 113
    Grant S, London ED, Newlin DB et al. Aktiviranje spominskih vezij med hrepenenjem po kokainu. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 12040 – 12045.    

  • 114
    Volkow ND, Wang GJ, Ma Y et al. Aktivacija orbitalne in medialne prefrontalne skorje z metilfenidatom pri osebah, odvisnih od kokaina, ne pa pri kontrolah: pomembnost za zasvojenost. J Nevrosci 2005; 25: 3932 – 3939.    

  • 115
    Rolls ET, McCabe C. Okrepljeno afektivno predstavljanje čokolade čokolade v craverjih in ne-cravers. Eur J Neurosci 2007; 26: 1067 – 1076.    

  • 116
    Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Kako kognicija modulira afektivne odzive na okus in aromo: od zgoraj navzdol vpliva na orbitofrontalne in pregenualne cingulate. Cereb Cortex 2008; 18: 1549 – 1559.    

  • 117
    Wang GJ, Volkow ND, Telang F et al. Izpostavljenost apetitnim dražljajem hrane izrazito aktivira človeške možgane. Neuroimage 2004; 21: 1790 – 1797.    

  • 118
    Cox SM, Andrade A, Johnsrude IS. Naučiti se radi: vloga za človeško orbitofrontalno skorjo pri pogojeni nagradi. J Nevrosci 2005; 25: 2733 – 2740.    

  • 119
    Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontalna skorja in zastopanje vrednosti spodbude pri asociativnem učenju. J Nevrosci 1999; 19: 6610 – 6614.    

  • 120
    Weingarten HP. Pogojene naloge zahtevajo hranjenje pri podiranih podganah: vloga pri učenju pri obroku. Science 1983; 220: 431 – 433.    

  • 121
    Ogden J, Wardle J. Kognitivna zadržanost in občutljivost za potešitev lakote in sitosti. Physiol Behav 1990; 47: 477 – 481.    

  • 122
    Machado CJ, Bachevalier J. Učinki selektivnih poškodb amigdale, orbitalne čelne skorje ali hipokampalnih lezij na presojo nagrade pri nečloveških primatih. Eur J Neurosci 2007; 25: 2885 – 2904.    

  • 123
    Maayan L, Hoogendoorn C, Sweat V, Convit A. Prepovedano prehranjevanje pri debelih mladostnikih je povezano z orbitofrontalnim zmanjšanjem volumna in izvršilno disfunkcijo. Debelost (srebrna pomlad) 2011; 19: 1382 – 1387.    

  • 124
    Riggs NR, Huh J, Chou CP, Spruijt-Metz D, Pentz MA. Izvršna funkcija in latentni razredi tveganja za debelost pri otrocih. J Behav Med 2012; v tisku.    

  • 125
    Riggs NR, Spruijt-Metz D, Chou CP, Pentz MA. Razmerja med izvajalsko kognitivno funkcijo in vseživljenjsko uporabo snovi ter vedenjem, povezano z debelostjo, v mladosti četrtega razreda. Otroški nevropsihol 2012; 18: 1 – 11.    

  • 126
    Walther K, Birdsill AC, Glisky EL, Ryan L. Strukturne razlike v možganih in kognitivno delovanje, povezano z indeksom telesne mase pri starejših ženskah. Hum Brain Mapp 2010; 31: 1052 – 1064.    

  • 127
    Gazdzinski S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ. Indeks telesne mase in označevalci magnetne resonance možganske celovitosti pri odraslih. Ann Neurol 2008; 63: 652 – 657.    

  • 128
    Pangeonulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA. Motnje v možganih pri človeški debelosti: morfometrična študija na osnovi vokselov. Neuroimage 2006; 31: 1419 – 1425.    

  • 129
    Haltia LT, Viljanen A, Parkkola R et al. Širitev možganske bele snovi pri človeški debelosti in okrevalni učinek diete. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3278 – 3284.    

  • 130
    DelParigi A, Chen K, Salbe AD et al. Uspešni dietetiki so povečali nevronsko aktivnost na kortikalnih območjih, ki sodelujejo pri nadzoru vedenja. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 440 – 448.    

  • 131
    Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS et al. Nevronski sistemi in hrepenenje po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 376 – 386.    

  • 132
    Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Slike želje: aktivacija hrepenenja po hrani med fMRI. Neuroimage 2004; 23: 1486 – 1493.    

  • 133
    Wang Z, Faith M, Patterson F et al. Nevronski substrati hrepenenja, ki jih povzroča abstinenca, pri kroničnih kadilcih. J Nevrosci 2007; 27: 14035 – 14040.    

  • 134
    Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Poškodba insule moti zasvojenost s kajenjem cigaret. Science 2007; 315: 531 – 534.    

  • 135
    Naqvi NH, Bechara A. Skriti otok zasvojenosti: insula. Trendi Neurosci 2009; 32: 56 – 67.    

  • 136
    Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Diferencialni učinki otožnih in ventromedialnih prefrontalnih lezij možganske skorje na tvegano odločanje. Možgani 2008; 131: 1311 – 1322.    

  • 137
    Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S et al. Reaktivnost možganov na kajenje pred opustitvijo kajenja napoveduje sposobnost vzdrževanja tobačne abstinence. Biol Psychiatry 2010; 67: 722 – 729.    

  • 138
    Rolls ET. Funkcije orbitofrontalne in pregenualne cingulatske skorje v okusu, vonju, apetitu in čustvu. Acta Physiol Hung 2008; 95: 131 – 164.    

  • 139
    Craig AD. Interocepcija: občutek fiziološkega stanja telesa. Curr Mnenje Neurobiol 2003; 13: 500 – 505.    

  • 140
    Wang GJ, Tomasi D, Backus W et al. Želodčna distanca aktivira kroženje sitosti v človeških možganih. Neuroimage 2008; 39: 1824 – 1831.    

  • 141
    Tomasi D, Wang GJ, Wang R et al. Povezava telesne mase in aktivacije možganov med želodčno distanco: posledice za debelost. Plos ENO 2009; 4: e6847.    

  • 142
    Hajnal A, Norgren R. Okusne poti, ki posredujejo sproščanje dopamina s sapid saharozo. Physiol Behav 2005; 84: 363 – 369.    

  • 143
    DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Reiman EM, Tataranni PA. Senzorična izkušnja s hrano in debelostjo: študija pozitronske emisijske tomografije možganskih regij, na katere je vplival pokušina tekočega obroka po dolgotrajnem naporu. Neuroimage 2005; 24: 436 – 443.    

  • 144
    Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN et al. Saharoza aktivira človeške okusne poti drugače kot umetna sladila. Neuroimage 2008; 39: 1559 – 1569.    

  • 145
    Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L et al. Spremenjen inzulinski odziv na okušalne dražljaje pri posameznikih, ki so si opomogli zaradi anoreksije nervoze omejevalnega tipa. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 513 – 523.    

  • 146
    Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen JC et al. Spodnji striatum in njegova limbična povezanost posredujejo pri nenormalni predvideni predelavi nagrade pri debelosti. Plos ENO 2012; 7: e31089.    

  • 147
    Schultz W, Dayan P, Montague PR. Nevronski substrat napovedovanja in nagrajevanja. Science 1997; 275: 1593 – 1599.    

  • 148
    Matsumoto M, Hikosaka O. Lateralna habenula kot vir negativnih nagradnih signalov v dopaminskih nevronih. Narava 2007; 447: 1111 – 1115.    

  • 149
    Christoph GR, Leonzio RJ, Wilcox KS. Stimulacija stranske habenule zavira nevrone, ki vsebujejo dopamin, v substanci nigra in ventralnem tegmentalnem območju podgane. J Nevrosci 1986; 6: 613 – 619.    

  • 150
    Lisoprawski A, Herve D, Blanc G, Glowinski J, Tassin JP. Selektivna aktivacija mezokortiko-frontalnih dopaminergičnih nevronov, ki jo povzroči lezija habenule pri podganah. Brain Res 1980; 183: 229 – 234.    

  • 151
    Nishikawa T, Fage D, Scatton B. Dokazi in narava toničnega zaviralnega vpliva habenulointerpedukularnih poti na cerebralni dopaminergični prenos pri podganah. Brain Res 1986; 373: 324 – 336.    

  • 152
    Kimura M, Satoh T, Matsumoto N. Kaj habenula pove dopaminskim nevronom? Nat Neurosci 2007; 10: 677 – 678.    

  • 153
    Zhang F, Zhou W, Liu H et al. Povečana ekspresija c-Fos v medialnem delu lateralne habenule med iskanjem heroina pri podganah. Neurosci Lett 2005; 386: 133 – 137.    

  • 154
    Brown RM, kratek JL, Lawrence AJ. Prepoznavanje možganskih jeder, vpletenih v ponovno vzpostavitev kokaina, ki ima prednost za pogojena mesta: vedenje, ki ni ločeno od preobčutljivosti. Plos ENO 2011; 5: e15889.    

  • 155
    Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Habenularna signalizacija nikotinske receptorske alfa5 nadzoruje vnos nikotina. Narava 2011; 471: 597 – 601.    

  • 156
    Salas R, Sturm R, Boulter J, De Biasi M. Nikotinski receptorji v habenulo-interpedunkularnem sistemu so potrebni za odvzem nikotina pri miših. J Nevrosci 2009; 29: 3014 – 3018.    

  • 157
    Smith SL, Harrold JA, Williams G. Prekomerna debelost, ki jo povzroča dieta, poveča vezavo mu opioidnih receptorjev na specifičnih območjih možganov podgane. Brain Res 2002; 953: 215 – 222.    

  • 158
    Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. Rostromedialno tegmentalno jedro (RMTg), GABAergično vpliva na dopaminske nevrone srednjih možganov, kodira averzivne dražljaje in zavira motorične odzive. Neuron 2009; 61: 786 – 800.    

  • 159
    Koob GF, Le Moal M. Zasvojenost in sistem proti možganov proti možganom. Annu Rev Psychol 2008; 59: 29 – 53.    

  • 160
    Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Debelost in možgani: kako prepričljiv je model zasvojenosti? Nat Rev Neurosci 2012; 13: 279 – 286.    

  • 161
    Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin modulira možgansko aktivnost na področjih, ki nadzorujejo apetitno vedenje. Cell Metab 2008; 7: 400 – 409.    

  • 162
    Albarran-Zeckler RG, Sun Y, Smith RG. Fiziološke vloge, ki so jih razkrili miši z pomanjkanjem receptorjev grelina in grelina. Peptidi 2011; 32: 2229 – 2235.    

  • 163
    Leggio L, Addolorato G, Cippitelli A, Jerlhag E, Kampov-Polevoy AB, Swift RM. Vloga prehranjevanja v odvisnosti od alkohola: poudarek na sladkih preferencah, NPY in ghrelinu. Alkohol Clin Exp Res 2011; 35: 194 – 202.    

  • 164
    Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC et al. Bočni nevroni hipotalamičnega oreksina / hipokretina: vloga pri iskanju nagrade in zasvojenosti. Brain Res 2010; 1314: 74 – 90.    

  • 165
    James MH, Charnley JL, Levi EM et al. Signalizacija receptorja za oreksin-1 znotraj ventralnega tegmentalnega območja, ne pa paraventrikularnega talamusa, je ključnega pomena za uravnavanje ponovne vzpostavitve kokaina, ki jo povzroča iztočnica. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 14: 684 – 690.    

  • 166
    Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Lateralni hipotalamični oreksinski nevroni so kritično vključeni v učenje povezovanja okolja z nagrado morfija. Behav Brain Res 2007; 183: 43 – 51.    

  • 167
    Cui H, Mason BL, Lee C, Nishi A, Elmquist JK, Lutter M. Melanocortin 4 receptor signalizira v nevronih receptorjev dopamina 1 je potreben za procesno učenje spomina. Physiol Behav 2012; 106: 201 – 210.    

  • 168
    Proudnikov D, Hamon S, Ott J, Kreek MJ. Združenje polimorfizmov v genu za receptorje melanokortina tipa 2 (MC2R, ACTH receptor) z odvisnostjo od heroina. Neurosci Lett 2008; 435: 234 – 239.    

  • 169
    Sajdyk TJ, Shekhar A, Gehlert DR. Interakcije med NPY in CRF v amigdali za uravnavanje čustvenosti. Nevropeptidi 2004; 38: 225 – 234.    

  • 170
    Wu G, Feder A, Wegener G et al. Centralne funkcije nevropeptida Y pri motnjah razpoloženja in anksioznosti. TherNet Targets 2011; 15: 1317 – 1331.    

  • 171
    Gilpin NW, Roberto M. Nevropeptidna modulacija nevroplastičnosti centralne amigdale je ključni mediator odvisnosti od alkohola. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 873 – 888.    

  • 172
    Baicy K, London ED, Monterosso J et al. Nadomeščanje leptina spremeni odziv možganov na prehrano pri odraslih z pomanjkanjem leptina. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 18276 – 18279.    

  • 173
    Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin uravnava striatne regije in prehranjevalno vedenje ljudi. Znanost 2007; 317: 1355.    

  • 174
    Scott MM, Lachey JL, Sternson SM et al. Leptinski cilji v mišjih možganih. J Comp Neurol 2009; 514: 518 – 532.    

  • 175
    Pravdova E, Macho L, Fickova M. Vnos alkohola spreminja nivoje leptina, adiponektina in rezin v serumu in njihove izražanje mRNA v masnem tkivu podgan. Endocr Regul 2009; 43: 117 – 125.    

  • 176
    Fulton S, Pissios P, Manchon RP et al. Uravnavanje leptinske poti dopaminskih mezoakumulacij. Neuron 2006; 51: 811 – 822.    

  • 177
    Carr KD. Kronična omejitev hrane: povečanje učinka na nagrajevanje zdravil in pronicljivo celično signalizacijo. Physiol Behav 2007; 91: 459 – 472.    

  • 178
    Costello DA, Claret M, Al-Qassab H et al. Z brisanjem substrata insulina za receptorje 2 v možganih se moti sinaptična plastičnost in metaplastičnost hipokamp. Plos ENO 2012; 7: e31124.    

  • 179
    Ernst A, Ma D, Garcia-Perez I et al. Molekularna validacija modela akutne fenciklidinske podgane za shizofrenijo: prepoznavanje translacijskih sprememb v presnovi energije in nevrotransmisiji. J Proteome Res 2012; 11: 3704 – 3714.    

  • 180
    Dube PE, Brubaker PL. Hranilna, nevronska in endokrina kontrola izločanja peptidov, podobnih glukagonu. Horm Metab Res 2004; 36: 755 – 760.    

  • 181
    Dickson SL, Shirazi RH, Hansson C, Bergquist F, Nissbrandt H, Skibicka KP. Analog peptida 1 (GLP-1) glukagonu, Exendin-4, zmanjšuje nagrajevalno vrednost hrane: nova vloga za mezolimbične GLP-1 receptorje. J Nevrosci 2012; 32: 4812 – 4820.    

  • 182
    Erreger K, Davis AR, Poe AM, Greig NH, Stanwood GD, Galli A. Exendin-4 zmanjša lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča amfetamin. Physiol Behav 2012; 106: 574 – 578.    

  • 183
    Hebb AL, Poulin JF, Roach SP, Zacharko RM, Drolet G. Cholecystokinin in endogeni opioidni peptidi: interaktivni vpliv na bolečino, spoznanje in čustva. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 1225 – 1238.    

  • 184
    Beinfeld MC Kaj vemo in kaj moramo vedeti o vlogi endogenega CCK pri preobčutljivosti za psihostimulans. Life Sci 2003; 73: 643 – 654.    

  • 185
    Vaccarino FJ. Nucleus acunens dopamin-CCK interakcije pri nagrajevanju psihostimulantov in s tem povezanih vedenj. Neurosci Biobehav Rev 1994; 18: 207 – 214.    

  • 186
    Crawley JN. Kolecistokinin potencira vedenje, ki ga posreduje dopamin v jedru jedra, mesto CCK-DA sobivanja. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 523 – 527.    

  • 187
    Marco A, Schroeder M, Weller A. Hranjenje in nagrajevanje: ontogenetske spremembe v živalskem modelu debelosti. Nevrofarmakologija 2012; 62: 2447 – 2454.    

  • 188
    Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM et al. PYY modulacija kortikalnih in hipotalamičnih možganskih področij napoveduje prehranjevalno vedenje pri ljudeh. Narava 2007; 450: 106 – 109.    

  • 189
    Xu SL, Li J, Zhang JJ, Yu LC. Antinociceptivni učinki galanina v jedru podgan. Neurosci Lett 2012; 520: 43 – 46.    

  • 190
    Jin WY, Liu Z, Liu D, Yu LC. Antinociceptivni učinki galanina v osrednjem jedru amigdale podgan, vpletenost opioidnih receptorjev. Brain Res 2010; 1320: 16 – 21.    

  • 191
    Ogren SO, Razani H, Elvander-Tottie E, Kehr J. Nevropeptid galanin kot vivo modulator možganskih receptorjev 5-HT1A: možen pomen pri afektivnih motnjah. Physiol Behav 2007; 92: 172 – 179.    

  • 192
    Morganstern I, Barson JR, Leibowitz SF. Uravnavanje čezmerne porabe zdravil in okusne hrane s podobnimi peptidnimi sistemi. Zloraba drog Curr Rev 2011; 4: 163 – 173.    

  • 193
    Barson JR, Morganstern I, Leibowitz SF. Galanin in vedenje: poseben odnos s prehransko maščobo, alkoholom in krožilnimi lipidi. EXS 2011; 102: 87 – 111.
  • 194
    Fekete C, Lechan RM. Nevroendokrine posledice za povezavo med transkriptom, urejenim s kokainom in amfetaminom (CART), in hipofiziotropnim hormonom, ki sprošča tirotropin (TRH). Peptidi 2006; 27: 2012 – 2018.    

  • 195
    Millan EZ, Furlong TM, McNally GP. Medsebojno delovanje lupine in hipotalamusa je sredstvo za izumrtje iskanja alkohola. J Nevrosci 2010; 30: 4626 – 4635.    

  • 196
    Upadhya MA, Nakhate KT, Kokare DM, Singh U, Singru PS, Subhedar NK. CART peptid v lupini jedra jedra deluje navzdol proti dopaminu in posreduje pri nagrajevanju in okrepitvi dejanja morfija. Nevrofarmakologija 2012; 62: 1823 – 1833.    

  • 197
    Zambello E, Jimenez-Vasquez PA, El Khoury A, Mathe AA, Caberlotto L. Akutni stres različno vpliva na izražanje mRNA, ki sprošča kortikotropin, sproščajoči hormon v osrednji amigdali, občutljive črte na depresivne flindre in na podgane, odporne na krmilne pasti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 651 – 661.    

  • 198
    Caberlotto L, Rimondini R, Hansson A, Eriksson S, Heilig M. Izražanje mRNA mRNK sproščajočega hormona kortikotropina (CRH) v osrednji amigdali podgan pri toleranci na kanabinoide in odvzemu: dokazi za alostatski premik? Neuropsychopharmacology 2004; 29: 15 – 22.    

  • 199
    Cippitelli A, Damadžić R, Singley E et al. Farmakološka blokada receptorja hormona, ki sprošča kortikotropin 1 (CRH1R), zmanjšuje prostovoljno uživanje visokih koncentracij alkohola pri neodvisnih podganah Wistar. Pharmacol Biochem Behav 2012; 100: 522 – 529.    

  • 200
    Le Strat Y, Dubertret C. [Vloga genetskih dejavnikov na povezavi stresa in uživanja alkohola: primer CRH-R1]. Presse Med 2012; 41: 32 – 36.    

  • 201
    Inoue H, Yamasue H, Tochigi M et al. Povezava med genskim receptorjem za oksitocin in amigdalarno prostornino pri zdravih odraslih. Biol Psychiatry 2010; 68: 1066 – 1072.    

  • 202
    Subiah CO, Mabandla MV, Phulukdaree A, Chuturgoon AA, Daniels WM. Učinki vazopresina in oksitocina na vedenje o mestu, ki ga povzročajo metamfetamin. Metab Brain Dis 2012; 27: 341 – 350.    

  • 203
    Blum K, Braverman ER, Wood RC et al. Povečana razširjenost alela Taq I A1 gena za dopaminski receptor (DRD2) pri debelosti z motnjo uporabe komorbidne snovi: predhodno poročilo. Farmakogenetika 1996; 6: 297 – 305.    

  • 204
    Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C, Dickson SL. Ghrelin sodeluje z nevropeptidom Y Y1 in opioidnimi receptorji za povečanje nagrade za hrano. Endokrinologija 2012; 153: 1194 – 1205.    

  • 205
    Olszewski PK, Alsio J, Schioth HB, Levine AS. Opioidi kot olajševalci hranjenja: ali se lahko katera hrana obrestuje? Physiol Behav 2011; 104: 105 – 110.    

  • 206
    Davis CA, Levitan RD, Reid C et al. Dopamin za "željo" in opioidi za "všeč": primerjava debelih odraslih z in brez pojedosti. Debelost (srebrna pomlad) 2009; 17: 1220 – 1225.    

  • 207
    Katona I, Freund TF. Več funkcij endokanabinoidne signalizacije v možganih. Annu Rev Neurosci 2012; 35: 529 – 558.    

  • 208
    Bermudez-Silva FJ, kardinal P, Cota D. Vloga endokanabinoidnega sistema pri nevroendokrini uravnavi energijskega ravnovesja. J Psychopharmacol 2011; 26: 114 – 124.    

  • 209
    Leibowitz SF, Alexander JT. Hipotalamični serotonin za nadzor prehranjevalnega vedenja, velikosti obroka in telesne teže. Biol Psychiatry 1998; 44: 851 – 864.    

  • 210
    Halford JC, Harrold JA. Agonisti receptorjev 5-HT (2C) in nadzor apetita. Handb Exp Pharmacol 2012; 209: 349 – 356.    

  • 211
    Blandina P, Munari L, Provensi G, Passani MB. Histaminski nevroni v tuberomamillary jedru: celotno središče ali izrazite subpopulacije? Sprednji Syst Neurosci 2012; 6: 33.    

  • 212
    Nuutinen S, Lintunen M, Vanhanen J, Ojala T, Rozov S, Panula P. Dokazi za vlogo histaminskega receptorja H3 pri uživanju alkohola in nagrajevanju z alkoholom pri miših. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 2030 – 2040.    

  • 213
    Galici R, Rezvani AH, Aluisio L et al. JNJ-39220675, nov selektivni antagonist receptorjev H3 za histamin, zmanjšuje učinke alkohola pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2011; 214: 829 – 841.    

  • 214
    Miszkiel J, Kruk M, McCreary AC, Przegalinski E, Biala G, Filip M. Učinki antagonista histaminskih (H) 3 receptorjev ABT-239 na akutne in ponavljajoče se nikotinske lokomotorne odzive pri podganah. Pharmacol Rep 2011; 63: 1553 – 1559.    

  • 215
    Malmlof K, Zaragoza F, Golozoubova V et al. Vpliv selektivnega antagonista histaminskih receptorjev H3 na hipotalamično nevronsko aktivnost, vnos hrane in telesno težo. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 1402 – 1412.    

  • 216
    Jo Y, Talmage D, Role L. Vplivi nikotinskih receptorjev na apetit in vnos hrane. J Neurobiol 2002; 53: 618 – 632.    

  • 217
    Miyata G, Meguid MM, Fetissov SO, Torelli GF, Kim HJ. Učinek nikotina na hipotalamične nevrotransmiterje in regulacijo apetita. Kirurgija 1999; 126: 255–263.    

  • 218
    White MA, Masheb RM, Grilo CM. Povečanje telesne teže po prenehanju kajenja: funkcija vedenja zaradi prenajedanja. Int J Eat Disord 2009; 43: 572 – 575.    

  • 219
    Stanley BG, Willett VL 3rd, Donias HW, Ha LH, Spears LC. Bočni hipotalamus: primarno mesto, ki posreduje ekscitatorno uživanje aminokislin. Brain Res 1993; 630: 41 – 49.    

  • 220
    Hettes SR, Gonzaga WJ, Heyming TW, Nguyen JK, Perez S, Stanley BG. Stimulacija lateralnih hipotalamičnih AMPA receptorjev lahko sproži hranjenje pri podganah. Brain Res 2010; 1346: 112 – 120.    

  • 221
    Xu Y, O'Brien WG 3rd, Lee CC, Myers MG Jr, Tong Q. Vloga sproščanja GABA iz nevronov, ki izražajo leptinski receptor, pri uravnavanju telesne teže. Endokrinologija 2012; 153: 2223–2233.    

  • 222
    Taylor K, Lester E, Hudson B, Ritter S. Hipotalamični in zadnjični možgani NPY, AGRP in NE povečajo odziv na hranjenje. Physiol Behav 2007; 90: 744 – 750.    

  • 223
    Otis JM, Mueller D. Inhibicija beta-adrenergičnih receptorjev povzroči trajen primanjkljaj pri pridobivanju spomina, povezanega s kokainom, in tako zaščiti pred ponovno vzpostavitvijo. Neuropsychopharmacology 2011; 9: 1912 – 1920.    

  • 224
    Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokada noradrenergičnih receptorjev v bazolateralni amigdali poslabša spomin na okus. Eur J Neurosci 2003; 18: 2605 – 2610.    

  • 225
    Gutierrez R, Lobo MK, Zhang F, de Lecea L. Nevronska integracija nagrajevanja, vzburjenja in hranjenja: rekrutacija VTA, stranski hipotalamus in ventralni striatalni nevroni. IUBMB Življenje. 2011; 63: 824 – 830.    

  • 226
    Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Nevro slikanje in debelost: trenutno znanje in prihodnje smeri. Obes Rev 2011; 13: 43 – 56.