Prekrivanje nevronskih krogov v odvisnosti in debelosti: dokazi sistemske patologije (2008) Nora Volkow

PRIPOMBE: Volkow, vodja NIDA. Resnično preprosto - odvisnost od hrane je vzporednica z odvisnostjo od drog v mehanizmih odvisnosti in možganskih spremembah. Več dokazov, da lahko odvisnost od hrane spremeni možgane na enak način kot droge. Naše vprašanje - če lahko hrana povzroča zasvojenost, kako lahko masturbiranje do pornografije ne povzroči zasvojenosti? Še posebej ob upoštevanju dejstva, da je uporaba pornografije veliko bolj spodbudna in daljša od prehranjevanja.

Prekrivanje nevronskih vezij v odvisnosti in debelosti: dokazi sistemske patologije

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 okt 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Objavljeno na spletu 2008 julij 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 in Frank Telang2

Minimalizem

Droge in hrana imajo svoje okrepitvene učinke deloma s povečanjem dopamina (DA) v limbičnih regijah, kar je vzbudilo zanimanje za razumevanje, kako je zloraba / odvisnost od drog povezana z debelostjo. Tu združujemo ugotovitve študij slikanja pozitronske emisijske tomografije o vlogi DA pri zlorabi / zasvojenosti z drogami in pri debelosti ter predlagamo skupni model za ta dva stanja. Tako pri zlorabi / zasvojenosti kot pri debelosti obstaja večja vrednost ene vrste ojačevalcev (drog oziroma hrane) na račun drugih ojačevalcev, kar je posledica pogojenega učenja in ponastavitve pragov nagrajevanja, ki sta posledica ponavljajoče se stimulacije s drog (zloraba / odvisnost) in velike količine okusne hrane (debelost) pri ranljivih posameznikih (tj. genetski dejavniki). V tem modelu pričakovana nagrada (obdelana s pomnilniškimi vezji) med izpostavljenostjo ojačevalcu ali pogojenim napovedim preveč aktivira nagrajevalna in motivacijska vezja, hkrati pa zavira kognitivno krmilno vezje, kar povzroči nezmožnost zaviranja napora k uživanju zdravila ali hrane kljub poskusom tega. Ti nevronski tokokrogi, ki jih modulira DA, medsebojno delujejo, tako da lahko motnje v enem vezju blažijo drugi, kar poudarja potrebo po večprogenih pristopih pri zdravljenju odvisnosti in debelosti.

ključne besede: dopamin, pozitronsko-emisijska tomografija, slikanje, samokontrola, prisila

1. Predstavitev

Zlorabo drog in zasvojenost ter nekatere vrste debelosti je mogoče razumeti kot posledice navad, ki se s ponavljanjem vedenja krepijo in posameznika postajajo vse težje obvladljive kljub svojim katastrofalnim posledicam. Uživanje hrane, razen prehranjevanja z lakoto, in nekatera uporaba drog na začetku temeljijo na njihovih nagrajujočih lastnostih, kar v obeh primerih vključuje aktivacijo mezolimbičnih dopaminskih poti (DA). Zloraba hrane in drog aktivira poti DA drugače (tabela 1). Hrana aktivira strukturo nagrajevanja možganov tako prek okusnosti (vključuje endogene opioide in kanabinoide) kot zvišanja koncentracije glukoze in inzulina (vključuje povečanje DA), medtem ko zdravila aktivirajo to isto vezje preko svojih farmakoloških učinkov (prek neposrednih učinkov na celice DA ali posredno preko nevrotransmiterjev da modulirajo celice DA, kot so opiati, nikotin, γ-amino-maslačna kislina ali kanabinoidi; Volkow & Wise 2005).

Tabela 1  

Primerjava hrane in zdravil kot ojačevalcev. (Spremenjeno od Volkow & Wise 2005.)

Verjame se, da večkratno spodbujanje poti nagradne poti sproži nevrobiološke prilagoditve v drugih nevrotransmiterjih in v nižjih krogih, zaradi česar je vedenje vse bolj kompulzivno in vodi do izgube nadzora nad vnosom hrane in drog. V primeru zlorabe drog naj bi ponavljajoča suprafiziološka DA stimulacija zaradi kronične uporabe povzročila plastične spremembe v možganih (tj. Glutamatergične kortiko-strijalne poti), kar ima za posledico povečano čustveno reaktivnost na droge ali njihove znake, slab zaviralni nadzor nad uživanjem drog in kompulzivni vnos drog (Volkow & Li 2004). Vzporedno z dopaminergično stimulacijo med zastrupitvijo olajša kondicijo z drogami in dražljaji, povezanimi z drogami (opozorilne droge), s čimer se krepijo naučene navade, ki nato vodijo obnašanje k uživanju drog, kadar so izpostavljeni znakom ali stresom. Podobno je večkratna izpostavljenost nekaterim živilom (zlasti velikim količinam energijsko goste hrane z visoko vsebnostjo maščob in sladkorja; Avena sod. 2008) pri ranljivih posameznikih lahko povzroči tudi kompulzivno uživanje hrane, slab nadzor nad vnosom hrane in prilagajanje na dražitelje hrane. Pri ranljivih posameznikih (tj. Tistih z genetskimi ali razvojnimi predispozicijskimi dejavniki) lahko to povzroči debelost (za hrano) ali zasvojenost (za droge).

Nevrobiološka regulacija hranjenja je veliko bolj zapletena kot ureditev zlorabe drog, saj uživanje hrane ne nadzirajo samo z nagrado, temveč tudi številni periferni, endokrinološki in osrednji dejavniki, ki presegajo tiste, ki sodelujejo pri nagrajevanju (Levine sod. 2003). V tem prispevku se osredotočamo izključno na nevrocircuitry, povezano s koristnimi lastnostmi hrane, saj bo verjetno ključni dejavnik pri izračunu velikega porasta debelosti, ki se je pojavil v zadnjih treh desetletjih. Naša hipoteza je, da je prilagajanje v nagradnem krogu in tudi v motivacijskih, spominskih in kontrolnih krogih, ki se pojavljajo ob ponavljajoči se izpostavljenosti velikim količinam zelo prijetne hrane, podobno tistemu, ki ga opazimo pri ponavljajočih se izpostavljenosti drogam (tabela 2). Predpostavljamo tudi, da razlike med posamezniki v delovanju teh vezij pred kompulzivnim prehranjevanjem ali zlorabo drog verjetno prispevajo k razlikam v ranljivosti za hrano ali droge kot prednostni ojačevalec. Sem spadajo razlike v občutljivosti za nagrajevanje lastnosti hrane v primerjavi z zdravili; razlike v njihovi zmožnosti izvajanja zaviralnega nadzora nad namero uživanja privlačne hrane zaradi njenih negativnih posledic (pridobivanje teže) ali jemanja prepovedanih drog (nezakonito dejanje); in razlike v nagnjenosti k razvoju pogojenih odzivov, kadar so izpostavljeni hrani v primerjavi z zdravili.

Tabela 2  

Motene možganske funkcije so povezane z vedenjskim fenotipom zasvojenosti in debelosti, možganske regije pa so bile podlaga za njihovo motnjo. (Spremenjeno od Volkow & O'Brien 2007.)

2. Nagrajevanje / zasičenost v odvisnosti in debelosti

Ker DA temelji na koristnih lastnostih hrane in številnih drog, predpostavljamo, da bi razlike v reaktivnosti sistema DA na hrano ali na droge lahko prilagajale verjetnost njihovega uživanja. Za testiranje te hipoteze smo uporabili pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) in pristop z več zasledovalnimi ocenami za oceno sistema DA v človeških možganih pri zdravih kontrolah, pa tudi pri osebah, odvisnih od drog, in pri tistih, ki so smrtno debeli. Od sinaptičnih markerjev nevrotransmisije DA je razpoložljivost DA D2 zaznava se, da receptorji v striatumu modulirajo okrepljene odzive tako na zdravila kot na hrano.

(a) Odzivi na droge in ranljivost zaradi zlorabe drog / odvisnosti

Pri zdravih kontrolah zlorabe drog smo pokazali, da je D2 razpoložljivost receptorjev v striatumu je modulirala njihove subjektivne odzive na stimulans drog metilfenidat (MP). Preiskovanci, ki opisujejo izkušnjo kot prijetno, so imeli bistveno nižjo raven receptorjev v primerjavi s tistimi, ki opisujejo MP kot neprijeten (Volkow sod. 1999a, 2002a). To kaže, da razmerje med ravnijo DA in okrepljenimi odzivi sledi obrnjeni krivulji v obliki črke U: premalo ni optimalno za ojačitev, preveč pa je odporno. Tako visok D2 raven receptorjev bi lahko zaščitila pred samo-dajanjem zdravil. Podporo temu dajejo predklinične študije, ki kažejo, da je uravnavanje D2 receptorji v jedru jedra (NAc; regija v striatumu, vpletena v nagrajevanje z drogami in hrano), so dramatično zmanjšali vnos alkohola pri živalih, predhodno usposobljenih za samo dajanje alkohola (Thanos sod. 2001) in s kliničnimi študijami, ki kažejo, da so imeli preiskovanci, ki kljub zasvojenosti v družini niso zasvojeni2 receptorji v striatumu kot posamezniki brez družinske zgodovine (Mintun sod. 2003; Volkow sod. 2006a).

Uporaba PET in D2 radioligandov receptorjev, smo z drugimi raziskovalci dokazali, da pri osebah z najrazličnejšimi zasvojenostmi z drogami (kokain, heroin, alkohol in metamfetamin) znatno zmanjšamo vrednost D2 razpoložljivost receptorjev v striatumu, ki trajajo mesece po dolgotrajni razstrupljanju (pregledal: Volkow sod. 2004). Poleg tega uživalci drog (kokain in alkohol) kažejo tudi zmanjšano sproščanje DA, kar verjetno odraža zmanjšano streljanje celic DA (Volkow sod. 1997; Martinez sod. 2005). Sprostitev DA smo izmerili z uporabo PET in [11C] rakloprid, ki je D2 receptorski radioligand, ki konkurira endogeni DA za vezavo na D2 receptorjev in jih je zato mogoče uporabiti za oceno sprememb DA, ki jih povzročajo zdravila. Striralno povečanje DA (kaže se kot zmanjšanje specifične vezave [11C] rakloprid), povzročen z intravenskim dajanjem stimulansov (MP ali amfetamina) pri uživalcih kokaina in alkoholikih, je bil v primerjavi s kontrolami izrazito okrnjen (več kot 50% manj; Volkow et al. 1997, 2007a; Martinez sod. 2005, 2007). Ker so povečanja DA, ki jih povzroča MP, odvisna od sproščanja DA, odvisno od sproščanja celic DA, smo razmišljali, da se je ta razlika verjetno odražala v zmanjšani aktivnosti celic DA pri zaviralcih kokaina in alkoholikih.

Te študije kažejo na dve nepravilnosti pri osebah, odvisnih od odvisnosti, kar bi imelo za posledico zmanjšan izid nagradnih krogov DA: zmanjšanje DA D2 receptorji in DA se sproščajo v striatumu (vključno z NAc). Vsak bi prispeval k manjši občutljivosti oseb, zasvojenih z naravnimi ojačevalci. Zdi se, da so ljudje, odvisni od mamil, trpeči zaradi splošnega zmanjšanja občutljivosti svojih nagradnih vezi za naravne ojačevalce. Na primer, študija funkcionalnega slikanja z magnetno resonanco je pokazala zmanjšano možgansko aktivacijo kot odziv na spolne znake pri osebah, odvisnih od kokaina (Garavan sod. 2000). Prav tako je raziskava PET pokazala dokaze, da možgani kadilcev reagirajo na drugačen način na denarne in nedenarne nagrade v primerjavi z nekadilci (Martin-Solch sod. 2001). Ker so zdravila veliko močnejša pri spodbujanju nagradnih krogov, ki jih urejajo DA, kot naravni ojačevalci, bi še vedno lahko aktivirali ta znižana nagradna vezja. Zmanjšana občutljivost nagradnih krogov bi povzročila zmanjšano zanimanje za okoljske dražljaje, kar bi verjetno spodbudilo subjekte k iskanju stimulacije drog kot sredstva za začasno aktiviranje teh nagradnih krogov.

(b) Uživanje vedenjskih vzorcev in ranljivosti za debelost

Pri zdravih osebah z normalno telesno težo, D2 razpoložljivost receptorjev v striatumski moduliranih prehranjevalnih vedenjskih vzorcih (Volkow sod. 2003a). Natančneje, nagnjenost k uživanju negativnih čustev je bila negativno povezana z D2 razpoložljivost receptorjev (nižja je vrednost D2 receptorjev, večja je verjetnost, da bi subjekt pojedel, če bi bil čustveno pod stresom).

Pri bolnikih s prekomerno telesno težo (indeks telesne mase (ITM)> 40) smo pokazali nižji od običajnega D2 razpoložljivost receptorjev in ta zmanjšanja so bila sorazmerna z njihovim indeksom telesne mase (Wang sod. 2001). Se pravi, subjekti s spodnjim D2 receptorji so imeli višji BMI. Podobni rezultati zmanjšanega D2 receptorji pri debelih osebah so bili nedavno replicirani (Haltija sod. 2007). Te ugotovitve so nas pripeljale do tega, da smo postavili tako nizko vrednost D2 razpoložljivost receptorjev lahko posameznika ogrozi zaradi prenajedanja. V resnici je to skladno z ugotovitvami, ki kažejo, da blokiranje D2 receptorji (antipsihotična zdravila) povečajo vnos hrane in povečajo tveganje za debelost (Allison sod. 1999). Vendar mehanizmi, po katerih nizko D2 razpoložljivost receptorjev bi povečala tveganje za prenajedanje (ali kako povečujejo tveganje za zlorabo drog), slabo razumemo.

3. Inhibicijski sklop zaviranja / čustvena reaktivnost pri odvisnosti in debelosti

(a) Zloraba drog in odvisnosti

Razpoložljivost zdravil znatno poveča verjetnost eksperimentiranja in zlorabe (Volkow & Wise 2005). Tako lahko sposobnost zaviranja prepotentnih odzivov, ki se lahko pojavijo v okolju z enostavnim dostopom do zdravil, verjetno prispeva k sposobnosti posameznika, da se vzdrži jemanja drog. Podobno škodljivi okoljski stresorji (tj. Socialni stresorji) olajšajo tudi eksperimentiranje z drogami in zlorabo. Ker vsi subjekti ne reagirajo enako na stres, so razlike v čustveni reaktivnosti vključene tudi kot dejavnik, ki modulira ranljivost za zlorabo drog (Piazza sod. 1991).

V študijah o odvisnikih od drog in tistih, ki so izpostavljeni tveganju za odvisnost, smo ocenili razmerje med razpoložljivostjo D2 receptorjev in regionalnega metabolizma glukoze v možganih (označevalec možganske funkcije) za oceno možganskih regij, ki imajo zmanjšano aktivnost pri D2 receptorji se zmanjšajo. Pokazali smo, da je zmanjšanje strijatalnega D2 receptorji pri osebah z razstrupljenimi drogami so bili povezani z zmanjšano presnovno aktivnostjo v orbitofrontalni skorji (OFC), prednjem cingulatskem girusu (CG) in dorsolateralnem prefrontalnem korteksu (DLPFC); številka 1; Volkov sod. 1993, 2001, 2007a). Ker OFC, CG in DLPFC sodelujejo z zaviralnim nadzorom (Goldstein & Volkow 2002) in s čustveno obdelavo (Phan sod. 2002), smo domnevali, da lahko njihova nepravilna regulacija s strani odvisnih oseb podvrže izgubo nadzora nad vnosom drog in slabo čustveno samoregulacijo. Dejansko pri alkoholikih zmanjšanje D2 razpoložljivost receptorjev v ventralnem striatumu je povezana z resnostjo hrepenenja in večjo aktivacijo medialnega predfrontalnega korteksa in CGHeinz sod. 2004). Poleg tega, ker škoda na OFC povzroča vztrajno vedenje (Rolls 2000) in pri ljudeh so okvare OFC in CG povezane z obsesivno kompulzivnim vedenjem (Insel 1992) smo tudi izrazili stališče, da lahko oslabitev teh regij zaradi oslabelosti teh regij predstavlja kompulziven vnos drog, ki so značilni za odvisnost (Volkow sod. 2005).

Slika 1  

(a) Slike DA D2 receptorji (merjeno z [11C] rakloprid v striatumu) v (i) kontroli in (ii) zlorabi kokaina. (b) Diagram, ki prikazuje, kje je bil metabolizem glukoze povezan z DA D2 receptorjev za zaužitje kokaina, ki vključujejo orbitofrontal ...

Vendar bi to združenje lahko razlagali tudi tako, da bi lahko nakazujejo, da bi oslabljena aktivnost v predfrontalnih regijah lahko ogrozila posameznike zaradi zlorabe drog, potem pa bi lahko ponavljajoča se uporaba drog zmanjšala2 receptorji. Dejansko podporo tej možnosti zagotavljajo naše študije pri osebah, ki kljub visokemu tveganju za alkoholizem (zaradi goste družinske zgodovine alkoholizma) niso bile alkoholiki: pri teh smo pokazali višji D2 receptorji v striatumu kot pri posameznikih brez takšnih družinskih zgodovin (Volkow sod. 2006a). V teh predmetih je višji D2 receptorjev, večji je metabolizem v OFC, CG in DLPFC. Poleg tega je bil metabolizem OFC tudi pozitivno povezan z osebnostnimi merili pozitivne čustvenosti. Tako predpostavljamo visoke ravni D2 receptorji bi se lahko zaščitili pred zasvojenostjo z modulacijo prefrontalnih regij, vključenih v zaviralno kontrolo in regulacijo čustva.

(b) Vnos hrane in debelost

Ker razpoložljivost hrane in raznolikost povečujeta verjetnost jesti (Wardle 2007), enostaven dostop do privlačne hrane zahteva pogosto potrebo po zaužitju želje po njenem uživanju (Berthoud 2007). V kolikšni meri se posamezniki razlikujejo v svoji sposobnosti zaviranja teh odzivov in nadzora nad tem, koliko pojedo, bo verjetno spremenilo njihovo tveganje za prenajedanje v sedanjem okolju, bogatem s hrano (Berthoud 2007).

Kot je opisano zgoraj, smo že prej dokumentirali zmanjšanje D2 receptorji pri bolno debelih osebah. To nas je pripeljalo do tega, da smo postavili tako nizko D2 receptorji bi lahko posameznika ogrozili zaradi prenajedanja. Mehanizmi, po katerih je nizka D2 receptorji bi lahko povečali tveganje za prenajedanje, ni jasno, vendar smo postavili, da lahko tako kot v primeru zlorabe / odvisnosti od drog posreduje D2 regulacija predfrontalnih regij posredovana z receptorji.

Da bi ocenili, ali je zmanjšanje v D2 receptorji pri bolno debelih osebah so bili povezani z aktivnostjo v predfrontalnih regijah (CG, DLPFC in OFC), ocenili smo razmerje med D2 razpoložljivost receptorjev v striatumu in presnovi glukoze v možganih. Tako analiza SPM (za oceno korelacije na podlagi slikovnih pik brez vnaprejšnjega izbora regij) kot tudi neodvisno izrisane regije, ki nas zanimajo, so pokazale, da je D2 razpoložljivost receptorjev je bila povezana s presnovo v dorsolateralni prefrontalni skorji (Brodmannovi predeli (BA) 9 in 10), medialnem OFC (BA 11) in CG (BA 32 in 25; številka 2). Povezanost s prefrontalnim metabolizmom kaže na zmanjšanje vrednosti D2 receptorji pri debelih osebah prispevajo k prenajedanju delno z deregulacijo predfrontalnih regij, ki so vključeni v zaviralno kontrolo in čustveno uravnavanje.

Slika 2  

(a) Povprečne slike za DA D2 receptorji (merjeno z [11C] rakloprid) v skupini (i) kontrol (n= 10) in (ii) morbidno debelih oseb (n= 10). (b) Rezultati SPM, ki identificirajo področja v možganih, kjer je D2 razpoložljivost receptorjev je bila povezana z ...

4. Motivacija / nagon pri zlorabi drog / zasvojenosti in debelosti

(a) Zloraba drog in odvisnosti

V nasprotju z zmanjšanjem presnovne aktivnosti v predfrontalnih regijah pri razstrupljevalcih, ki zlorabljajo kokain, so te regije hipermetabolične pri aktivnih uživalcih kokaina (Volkow sod. 1991). Tako predpostavljamo, da med zastrupitvijo s kokainom ali ko zastrupitev popusti, DA, ki ga povzroči droga, v striatumu poveča aktivacijo OFC in CG, kar ima za posledico hrepenenje in kompulziven vnos drog. Dejansko smo pokazali, da je intravenski MP povečal metabolizem v OFC samo pri uživalcih kokaina, pri katerih je sprožil intenzivno hrepenenje (Volkow sod. 1999b). Poročalo se je tudi o aktivaciji OFC in CG pri uživalcih drog med hrepenenjem, ki se je pojavilo z ogledom videoposnetka o kokainu (Grant sod. 1996) in s priklicem prejšnjih izkušenj z mamili (Wang sod. 1999).

(b) Debelost

Slikovne študije pri debelih osebah so dokumentirale povečano aktivacijo predfrontalnih regij po izpostavljenosti obroku, ki je večja pri debelih kot vitkih oseb (Gautier sod. 2000). Kadar se dražilni subjekti dajejo prekomernim osebam (kot takrat, ko se dražniki dajejo odvisnikom; Volkow & Fowler 2000) aktivirana je medialna prefrontalna skorja in poročajo o hrepenenju (Gautier sod. 2000; Wang sod. 2004; Miller sod. 2007). Več motenj predfrontalne skorje (vključno z OFC in CG) je bilo vključenih v motivacijo za hranjenje (Rolls 2004). Te predfrontalne regije bi lahko odražale nevrobiološki substrat, ki je običajen za nagon jesti ali nagon za uživanje drog. Nenormalnosti teh regij bi lahko izboljšale vedenje, povezano z drogami ali hrano, odvisno od občutljivosti za nagrado in / ali uveljavljenih navad osebe.

5. Spomin, kondicija in navade na droge in hrano

(a) Zloraba drog in odvisnosti

Krogi, na katerih temelji spomin in učenje, vključno s pogojenim spodbujevalnim učenjem, učenjem navad in deklarativnim spominom (pregledal: Vanderschuren & Everitt 2005) so predlagali vključevanje v odvisnost od drog. Učinki zdravil na spominske sisteme kažejo na načine, kako lahko nevtralni dražljaji pridobijo okrepitvene lastnosti in motivacijsko izrazitost, tj. S pogojnim spodbujevalnim učenjem. Pri raziskavah relapsa je pomembno razumeti, zakaj pri osebah, odvisnih od drog, pride do močne želje po drogu, ko so izpostavljeni na mestih, kjer so jemali drogo, do ljudi, s katerimi se je zgodila predhodna uporaba drog, in do pripomočkov za uporabo drog. To je klinično pomembno, saj je izpostavljenost pogojnim znakom (dražljajem, povezanim z zdravilom) ključni dejavnik za ponovitev. Ker je DA vključen v napovedovanje nagrade (pregledal ga Schultz 2002), smo domnevali, da lahko DA temelji na pogojenih odzivih, ki sprožijo hrepenenje. Študije na laboratorijskih živalih podpirajo to hipotezo: ko nevtralni dražljaji združijo z zdravilom, bodo s ponavljajočimi se asociacijami pridobili sposobnost povečanja DA v NAc in dorzalnem striatumu (ki so postali pogojeni znaki). Poleg tega so ti nevrokemični odzivi povezani z vedenjem drog (pregledal ga Vanderschuren & Everitt 2005).

Študije PET pri ljudeh11C] rakloprid je nedavno to hipotezo potrdil s tem, da je pokazal, da je pri drogah, ki uživajo kokain, posnetek kokaina s posnetki kokaina bistveno povečal DA v dorzalnem striatumu in so bila ta povečanja povezana s hrepenenjem kokaina (številka 3; Volkow sod. 2006b; Wong sod. 2006). Ker je hrbtni striatum vpleten v učenje navad, bo ta povezanost odražala krepitev navad, ko kroničnost odvisnosti napreduje. To kaže, da je osnovna nevrobiološka motnja odvisnosti lahko pogojeni odzivi, ki jih sproži DA, kar povzroči navade, ki vodijo do kompulzivnega uživanja drog. Verjetno je, da ti pogojeni odzivi vključujejo prilagoditve kortiko-strijatalnih glutamatergičnih poti, ki uravnavajo sproščanje DA (pregledano Kalivas sod. 2005). Torej, čeprav lahko droge (pa tudi hrana) sprva privedejo do sproščanja DA v ventralnem striatumu (nagrada za signalizacijo), s ponavljajočim se dajanjem in z razvojem navad se zdi, da se povečanje DA-ja pojavi v dorzalnem striatumu.

Slika 3  

(a) Povprečne slike DA D2 receptorji (merjeno z [11C] rakloprid) v skupini oseb, odvisnih od kokaina (n= 16) preizkušen med gledanjem nevtralnega videoposnetka in med gledanjem videoposnetka s kokainom. (b) Histogram, ki prikazuje ukrepe DA D2 razpoložljivosti receptorjev ...

(b) Hrana in debelost

DA regulira porabo hrane ne samo z modulacijo svojih nagradnih lastnosti (Martel & Fantino 1996), pa tudi s tem, da olajšamo pripravo dražljajev na hrani, ki nato spodbudijo motivacijo za uživanje hrane (Kiyatkin & Gratton 1994; Označi sod. 1994). Eden prvih opisov pogojnega odziva je bil Pavlov, ki je pokazal, da bi pri samih psih, ki so bili izpostavljeni večkratnemu združevanju tona s kosom mesa, pri teh živalih prišlo do slinjenja. Od takrat so raziskave voltammetrije pokazale, da je zaradi nevtralnega dražljaja, ki je pogojen s hrano, povečan strijatalni DA in da so povečanja DA povezana z motoričnim vedenjem, potrebnim za pridobivanje hrane (stiskanje ročice; Roitman sod. 2004).

Za oceno teh pogojenih odzivov pri zdravih kontrolah smo uporabili PET. Hipotetiziramo, da bi prehrambeni nakazili povečali zunajcelični DA v striatumu in da bi ta povečanja napovedovala željo po hrani. Preiskovanci, prikrajšani za hrano, so preučevali, medtem ko so jih spodbudili z nevtralnim ali s hrano povezanim dražljajem (pogojeni znaki). Za okrepitev sprememb DA smo preiskovali predmete z MP (20 mg oralno), stimulativnim zdravilom, ki blokira transporterje DA (glavni mehanizem za odstranjevanje zunajcelične DA; Giros sod. 1996). Stimulacija hrane je znatno povečala DA v striatumu in ta povečanja so bila povezana s povečanjem samoporočanja o lakoti in želji po hrani (Volkow sod. 2002b; številka 4). Podobne ugotovitve so bile predstavljene, ko so bile zdrave kontrole brez predhodne obdelave z MP predstavljene zdrave prehrane. Te ugotovitve potrjujejo vključitev strijatalne DA signalizacije v pogojene odzive na hrano in udeležbo te poti pri motivaciji hrane pri ljudeh. Ker so bili ti odzivi dobljeni, ko preiskovanci niso zaužili hrane, to odziva kot ločene od vloge DA pri urejanju nagrajevanja preko NAc.

Slika 4  

(a) Povprečne slike DA D2 receptorji (merjeno z [11C] rakloprid) v skupini kontrol (n= 10) testirano med poročanjem o družinski rodovniki (nevtralni dražljaji) ali med izpostavljenostjo hrani. (b) Histogram, ki prikazuje ukrepe DA D2 sprejemnik ...

Trenutno ocenjujemo te pogojene odzive pri debelih osebah, pri katerih domnevamo, da je povečan DA pri izpostavljenosti nakaznicam v primerjavi s tistimi, ki imajo normalno težo.

6. Sistemski model zlorabe / odvisnosti in debelosti

Kot je bilo že povzeto, je bilo s slikovnimi študijami ugotovljeno več običajnih možganskih vezij, ki so pomembna pri nevrobiologiji zlorabe drog / odvisnosti in debelosti. Tu izpostavljamo štiri od teh sklopov: (i) nagrajevanje / varnost, (ii) motivacija / nagon, (iii) učenje / kondiciranje in (iv) zaviranje nadzora / čustvene regulacije / izvršilne funkcije. Upoštevajte, da tudi ostala dva vezja (uravnavanje čustev / razpoloženja in interocepcija) sodelujeta pri moduliranju nagnjenosti k uživanju drog ali drog, vendar zaradi poenostavitve niso vključeni v model. Predlagamo, da je posledica motenj teh štirih vezij povečana vrednost ene vrste ojačevalcev (drog za uživalce drog in hrane z visoko gostoto za debele osebe) na račun drugih ojačevalcev, kar je posledica pogojenih učenje in ponastavitev pragov za nagrado, ki so sekundarni ponavljajočemu se spodbujanju s prepovedanimi drogami (uživalec drog / odvisnik) in večjih količinah hrane z visoko gostoto (debelih).

Posledica okvare v krogu nagrajevanja / izpostavljanja (procesi, ki so delno posredovani preko NAc, ventralnega paliduma, medialnega OFC in hipotalamusa), ki modulira naš odziv tako na pozitivne kot negativne ojačevalce, je manjša vrednost dražljajev, ki bi sicer motivirala vedenje verjetno povzroči koristne rezultate ob izogibanju vedenju, ki bi lahko povzročilo kazen. V primeru zlorabe drog / odvisnosti je mogoče napovedati, da bi bila zaradi motenj delovanja tega nevrocirkuta oseba manj verjetno motivirana, da se vzdrži uporabe drog, ker so alternativni ojačevalci (naravni dražljaji) veliko manj vznemirljive in negativne posledice ( npr. zapor, razveza) so manj izraziti. V primeru debelosti je mogoče napovedati, da bi bila oseba zaradi motenj v tem nevrocircuti manj verjetno motivirana, da se vzdrži prehranjevanja, ker so nadomestni okrepitelji (telesna aktivnost in socialne interakcije) manj vznemirljive in negativne posledice (npr. Pridobivanje teža, diabetes) so manj vidni.

Posledica motenj vezja zaviralne kontrole / čustvene regulacije je okvara posameznika, da izvaja zaviralno kontrolo in čustveno regulacijo (procesi, ki so delno posredovani prek DLPFC, CG in stranskega OFC), ki so ključne sestavine substratov, potrebnih za zaviranje odmevni odzivi, kot je intenzivna želja po uživanju drog pri odvisnikih ali uživanju hrane z visoko gostoto pri debelih. Zaradi tega je manj verjetno, da bo človek uspel zavirati namerna dejanja in uravnati čustvene reakcije, povezane z močnimi željami (bodisi, da vzame drogo ali poje hrano).

Posledice vpletenosti vezja spomina / kondicioniranja / navad (deloma posredovanih preko hipokampusa, amigdale in dorzalnega striatuma) so, da je večkratna uporaba drog (uživalec drog / odvisnik) ali večkratno uživanje večjih količin hrane z visoko gostoto (debelih posameznikov ) ima za posledico oblikovanje novih povezanih spominov (procesov, ki so delno posredovani preko hipokampusa in amigdale), ki pogojujejo posameznika, da pričakuje prijetne odzive, ne le ob izpostavitvi drogi (uživalec drog / odvisnik) ali na hrano (debelih) pa tudi zaradi izpostavljenosti dražljajem, ki so pogojene z drogo (tj. vonjem cigaret) ali pogojene s hrano (tj. gledanjem televizije). Ti dražljaji sprožijo samodejne odzive, ki pogosto povzročijo ponovitev pri uživalcih drog / odvisnikih in prenajedanju hrane, tudi pri tistih, ki so motivirani, da prenehajo jemati droge ali hujšajo.

Motivacijsko / vozno in akcijsko vezje (deloma posredovano z OFC, dorzalnim striatumom in dodatnimi motornimi kortikli) sodeluje tako pri izvršitvi dejanja kot tudi pri zaviranju le-tega, njegova dejanja pa so odvisna od informacij o nagradi / pomirjenosti, spominu / kondiciji in vezja zaviralne / čustvene reaktivnosti. Ko se vrednost nagrade zaradi predhodnega pogoja poveča, ima večjo spodbujevalno motivacijo in če se to zgodi vzporedno z motnjo zaviralnega krmilnega vezja, bi to lahko sprožilo vedenje refleksno (brez kognitivnega nadzora; številka 5). To bi lahko razložilo, zakaj preiskovanci, odvisni od drog, poročajo o jemanju drog, tudi če se tega ne zavedajo in zakaj imajo debeli posamezniki tako težko nadzorovati vnos hrane in zakaj nekateri trdijo, da drogo ali hrano jemljejo obvezno, tudi kadar ni zaznati po sebi kot prijetno.

Slika 5  

Model možganskih vezij, povezanih z odvisnostjo in debelostjo: nagrada / motivacija / spodbuda za strjevanje, spomin / kondicioniranje in zaviralni nadzor / čustveni predpisi. Motena aktivnost v možganskih regijah, ki sodelujejo z zaviralnim nadzorom / čustveno regulacijo ...

V tem modelu med izpostavljenostjo armaturju ali nastavkom, ki so pogojeni z ojačevalcem, pričakovana nagrada (obdelana s pomnilniškim vezjem) povzroči prekomerno aktiviranje nagradnih in motivacijskih vezij, hkrati pa zmanjšuje aktivnost v kognitivnem krmilnem vezju. To prispeva k nezmožnosti zaviranja želje po iskanju in uživanju droge (uživalec drog / odvisnik) ali hrane (debela oseba) kljub poskusu tega (številka 5). Ker ti nevronski tokokrogi, ki jih modulira DA, medsebojno delujejo, lahko motnje v enem vezju ogrozijo z aktivnostjo drugega, kar bi razložilo, zakaj lahko posameznik lažje izvaja nadzor nad svojim vedenjem zaradi uživanja drog ali hrane v nekaterih primerih, pri drugih pa ne.

7. Klinični pomen

Ta model ima terapevtske posledice, saj predlaga večnamenski pristop, ki je usmerjen v strategije za: zmanjšanje koristnih lastnosti ojačevalca težav (drog ali živil); izboljšanje koristnih lastnosti alternativnih ojačevalcev (tj. socialnih interakcij, telesne dejavnosti); posegajo v pogojno povezana učenja (tj. spodbujajo nove navade za nadomeščanje starih); in okrepiti zaviralni nadzor (tj. biofeedback) pri zdravljenju zlorabe drog / zasvojenosti in debelosti Volkow sod. (2003b).

Opombe

En prispevek 17 k vprašanju za razpravo "Nevrobiologija zasvojenosti: nove vidike".

Reference

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Antipsihotično povzročeno povečanje telesne mase: celovita sinteza raziskav. Am. J. Psihiatrija. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Dokazi o odvisnosti od sladkorja: vedenjski in nevrokemični učinki prekinitve, prekomernega vnosa sladkorja. Nevrosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 20 – 39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [PMC brez članka] [PubMed]
  • Berthoud HR Interakcije med „kognitivnimi“ in „presnovnimi“ možgani pri nadzoru vnosa hrane. Fiziol. Behav. 2007; 91: 486 – 498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H in sod. Cue-inducirano hrepenenje po kokainu: nevroanatomska specifičnost za uporabnike drog in dražljaje. Am. J. Psihiatrija. 2000; 157: 1789 – 1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Diferencialni možganski odzivi na satje pri debelih in vitkih moških. Sladkorna bolezen. 2000; 49: 838 – 846. doi: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion in brezbrižnost do kokaina in amfetamina pri miših, ki jim primanjkuje prenašalca dopamina. Narava. 1996; 379: 606 – 612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Zasvojenost z drogami in njena osnovna nevrobiološka podlaga: dokazi, ki kažejo na nevro, za vpletenost čelne skorje. Am. J. Psihiatrija. 2002; 159: 1642 – 1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC brez članka] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktiviranje pomnilniških vezij med hrepenenjem po kokainu. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 1996; 93: 12 040 – 12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [PMC brez članka] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Vplivi intravenske glukoze na dopaminergično funkcijo v človeških možganih vivo. Sinopsija. 2007; 61: 748 – 756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A in sod. Povezava med receptorji dopamina D (2) v ventralnem striatumu in centralno obdelavo alkoholnih napojev in hrepenenja. Am. J. Psihiatrija. 2004; 161: 1783 – 1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Proti nevroanatomiji obsesivno-kompulzivne motnje. Arh. Psihiatrija gene. 1992; 49: 739 – 744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Neobvladljiva motivacija v odvisnosti: patologija v prefrontalno-akumenskem prenosu glutamata. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Elektrokemijsko spremljanje zunajceličnega dopamina v jedrih podgan podgan, ki pritiskajo na hrano. Možgani Res. 1994; 652: 225 – 234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA sladkorji: hedonski vidiki, nevroregulacija in energetsko ravnovesje. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 78: 834S – 842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Prijetno pogojen okus povzroči prednostno povečanje sproščanja mezolimbičnega dopamina. Farmakol. Biochem. Behav. 1994; 48: 651 – 660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Mesolimbična aktivnost dopaminergičnega sistema kot funkcija nagrajevanja hrane: študija mikrodialize. Farmakol. Biochem. Behav. 1996; 53: 221 – 226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Spremembe možganske aktivacije, povezane z obdelavo nagrad pri kadilcih in nekadilcih. Študija pozitronske emisijske tomografije. Exp Možgani Res. 2001; 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Odvisnost od alkohola je povezana z motenim prenosom dopamina v ventralnem striatumu. Biol. Psihiatrija. 2005; 58: 779 – 786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Sproščanje dopamina, povzročeno z amfetaminom: izrazito zavito v odvisnosti od kokaina in napovedovanje izbire za samo-dajanje kokaina. Am. J. Psihiatrija. 2007, 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Okrepljeno aktiviranje nagrad, ki posredujejo predfrontalne regije kot odziv na živčne dražljaje pri sindromu Prader-Willi. J. Neurol. Nevrosurg. Psihiatrija. 2007; 78: 615 – 619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [PMC brez članka] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Družinska študija odvisnosti od kokaina z uporabo PET meril striatalne [11C] vezava na rakloprid: predhodni dokazi, da so lahko neodvisni bratje in sestre edinstvena skupina s povišano vrednostjo [11C] vezava rakloprida. V prispevku, predstavljenem na: 42nd letno srečanje Ameriškega kolegija za nevropsihoparmakologijo, San Juan, Portoriko
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funkcionalna nevroanatomija čustev: metaanaliza študij aktivacije čustva pri PET in fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331 – 348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Ravni kortikosterona določajo posamezno ranljivost za samo dajanje amfetamina. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 1991; 88: 2088 – 2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [PMC brez članka] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamin deluje kot podsekundni modulator iskanja hrane. J. Nevrosci. 2004; 24: 1265 – 1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Orbitofrontalna skorja in nagrada. Cereb. Cortex. 2000; 10: 284 – 294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Funkcije orbitofrontalne skorje. Možgansko spoznanje. 2004; 55: 11 – 29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Pridobitev formalnosti z dopaminom in nagrado. Neuron. 2002; 36: 241 – 263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Prekomerna ekspresija dopamina D2 receptorji zmanjšujejo samo dajanje alkohola. J. Neurochem. 2001; 78: 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Vedenjski in nevronski mehanizmi kompulzivnega iskanja drog. EUR. J. Pharmacol. 2005; 526: 77 – 88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Zasvojenost, bolezen prisile in pogona: vpletenost orbitofrontalne skorje. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Znanost in družba: odvisnost od drog: nevrobiologija vedenja je šla narobe. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 963 – 970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP Vprašanja za DSM-V: ali je treba debelost vključiti kot možgansko motnjo? Am. J. Psihiatrija. 2007; 164: 708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Kako nam lahko odvisnost od drog pomaga razumeti debelost? Nat. Nevrosci. 2005; 8: 555 – 560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Spremembe presnove glukoze v možganih pri odvisnosti od kokaina in odtegnitvi. Am. J. Psihiatrija. 1991; 148: 621 – 626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Zmanjšan dopamin D2 razpoložljivost receptorjev je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Sinopsija. 1993; 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Zmanjšal se je strijatalna dopaminergična odzivnost pri razstrupljenem uživalcih kokaina. Narava. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Napoved okrepljenih odzivov na psihostimulante pri ljudeh z možganskim dopaminom D2 ravni receptorjev. Am. J. Psihiatrija. 1999a; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Združenje hrepenenja, povzročenega z metilfenidatom, s spremembami desnega striato-orbitofrontalnega metabolizma pri zlorabah kokaina : posledice odvisnosti. Am. J. Psihiatrija. 1999b; 156: 19 – 26. [PubMed]
  • Volkow ND in sod. Nizka raven receptorjev možganskega dopamina D (2) pri zlorabah metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am. J. Psihiatrija. 2001; 158: 2015 – 2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND in sod. Možgani DA D2 receptorji napovedujejo okrepitev učinkov stimulansov pri ljudeh: študija replikacije. Sinopsija. 2002a; 46: 79 – 82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND in sod. Motivacija "nonhedonic" hrane pri ljudeh vključuje dopamin v dorzalnem striatumu in metilfenidat ta učinek še poveča. Sinopsija. 2002b; 44: 175 – 180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND in sod. Možganski dopamin je povezan z vedenjem prehranjevanja pri ljudeh. Int. J. Eat. Neskladje. 2003a; 33: 136 – 142. doi: 10.1002 / jesti.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Človeški možgani zasvojeni: vpogledi v slikovne študije. J. Clin. Naložite. 2003b; 111: 1444 – 1451. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamin pri zlorabi drog in odvisnosti: rezultati slikarskih študij in posledic zdravljenja. Mol. Psihiatrija. 2004; 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Aktivacija orbitalne in medialne prefrontalne skorje z metilfenidatom pri osebah, odvisnih od kokaina, vendar ne v kontrola: pomembnost za odvisnost. J. Nevrosci. 2005; 25: 3932 – 3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND in sod. Visoka raven dopamina D2 receptorji pri prizadetih članih alkoholnih družin: možni zaščitni dejavniki. Arh. Psihiatrija gene. 2006a; 63: 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokain in dopamin v dorzalnem striatumu: mehanizem hrepenenja pri odvisnosti od kokaina. J. Nevrosci. 2006b; 26: 6583 – 6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Pri razstrupljenih alkoholikih se močno zmanjša sproščanje dopamina v striatumu: možna orbitofrontalna vpletenost. J. Nevrosci. 2007a; 27: 12 700 – 12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamin pri zlorabi drog in zasvojenosti: rezultati slikovnih študij in posledice zdravljenja. Arh. Nevrol. 2007b; 64: 1575 – 1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. V tisku. Nizko dopaminski striatni receptorji D2 so povezani s predfrontalno presnovo pri debelih osebah: možni dejavniki, ki prispevajo k temu. Neuroimage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Regionalna presnovna aktivacija možganov med hrepenenjem, ki se sproži s spominjanjem prejšnjih izkušenj z drogami. Life Sci. 1999; 64: 775 – 784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Možganska dopamin in debelost. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J in sod. Izpostavljenost apetitnim dražljajem hrane izrazito aktivira človeške možgane. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Prehranjevalno vedenje in debelost. Debelost Rev. 2007; 8: 73 – 75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF in sod. Povečana zasedenost dopaminskih receptorjev v človeškem striatumu med hrepenenjem po kokainu. Nevropsihoparmakologija. 2006; 31: 2716 – 2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]