Prekrivanje vzorcev možganske aktivacije s hrano in kokainskimi znaki pri uživalcih kokaina: povezava s striatnimi receptorji D2 / D3 (2015)

. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2016 Jan 1.

Objavljeno v končni obliki:

PMCID: PMC4306601

NIHMSID: NIHMS647431

Minimalizem

Kokain z aktiviranjem signala dopamina (DA) uzurpira poti, ki predelajo naravne nagrade. Vendar pa obseg, v katerem se prekrivajo mreže, ki predelajo naravne nagrade in droge, in ali signal DA, povezan z zlorabo kokaina, vpliva na te mreže, na ljudeh niso raziskali. Odzive možganske aktivacije na prehrano in kokain smo merili s fMRI in D2 / D3 receptorji v striatumu s [11C] rakloprid in PET pri aktivnih zlorabah kokaina v 20 V primerjavi z nevtralnimi znaki so se pri prehranjevanju in kokainu čedalje pogosteje uporabljali možganski, orbitofrontalni, inferiorni čelni in premotorni kortikuli in izola ter izklopljeno spletno mesto in omrežje privzetega načina (DMN). Ti fMRI signali so bili sorazmerni s strijatalnimi D2 / D3 receptorji. Presenetljivo je, da so kokain in hrana tudi onemogočili ventralni striatum in hipotalamus. V primerjavi z namigi za hrano kokain kaže na nižjo aktivacijo v insuli in postcentralnem girusu ter manj deaktivacije v hipotalamusu in DMN regijah. Aktivacija v kortikalnih regijah in možganskem deblu se je povečala sorazmerno z valenco signalov, prav tako pa se je sorazmerno s telesno maso povečala tudi aktivacija na prehrano v somatosenzornih in orbitofrontalnih kortikovih. Daljša izpostavljenost kokainu je bila povezana z nižjo aktivacijo obeh očes v okcipitalni skorji in možganskem deblu, kar bi lahko odražalo zmanjšanje D2 / D3 receptorjev, povezanih s kroničnostjo. Te ugotovitve kažejo, da kokain podpira podobne, čeprav ne identične poti do tistih, ki jih aktivirajo prehranjevalne tablete, in strijatalni receptorji D2 / D3 modulirajo te odzive, kar kaže na to, da kronična izpostavljenost kokainu lahko vpliva na občutljivost možganov ne le na droge, temveč tudi na prehrano.

ključne besede: nagrada, odvisnost, debelost, fMRI, PET

UVOD

Mezolimbična pot DA krepi vedenja, potrebna za preživetje, deloma tudi z aktiviranjem možganskih krogov, ki sodelujejo z nagrado in kondicijo. Zloraba drog, kot je kokain, spodbuja te poti DA (; ) sprožitev nevroadaptacij s ponavljajočo se uporabo (). Konkretno, predklinične študije kažejo, da kronični kokain zmanjšuje odstranjevanje toničnih DA celic in poveča fazično streljanje celic DA kot odziv na droge (; ) in zmanjšuje signalizacijo DA med zastrupitvijo s kokainom () in slikovne študije pri ljudeh so poročale o zmanjšanju razpoložljivosti D2 / D3 receptorjev () in zmanjšano signalizacijo DA med zastrupitvami pri uživalcih kokaina (; ). Študije PET in fMRI so pokazale tudi, da zasvojenost z drogami škoduje limbičnemu sistemu in regijam, ki so vključene v pripisovanje izrazitosti, kondicijo, motivacijo, izvršilno funkcijo in interocepcijo, ki posredujejo odzivi na naravne nagrade (). O vlogi strijatalnih D2 / D3 receptorjev pri modulaciji odzivov na zdravila ali naravne znake je malo znanega, prav tako pa je o prekrivanju med možganskimi omrežji, ki jih obdelujejo v človeških možganih, omejeno ().

Hrana in zdravila povečajo sproščanje DA v jedru jedra (NAc) (; ; ), kar je povezano z njihovimi učinki nagrajevanja (). Ob večkratni izpostavljenosti hrani ali drogam se ti odzivi DA preusmerijo na napotke, ki jih napovedujejo (). Ko se nevtralni dražljaji združijo z nagrajevajočim zdravilom, bodo s ponavljajočimi se asociacijami pridobili sposobnost povečanja DA pri NAc in dorzalnem striatumu (postanejo pogojeni znaki), ti nevrokemični odzivi pa so povezani z vedenjem, ki ga iščejo pri laboratorijskih živalih (; ; ) in s hrepenenjem pri ljudeh (; ). Pri ljudeh opozorilne droge sprožijo hrepenenje (želja po jemanju droge), ki igrajo kritično vlogo v ciklu ponovitve odvisnosti (). Mehanizmi, na katerih temeljijo odzivi na naravne namene in zdravila, vključujejo strijatalne regije (hrbtna in ventralna), ki jih modulira DA (pregledano ).

Predhodne študije z uporabo 18Fluorodeoksiglukoza-PET je dokumentiral, da kokain (slike kokaina in sorodnih predmetov) aktivirajo vizualno skorjo, ventralni striatum in orbitofrontalno skorjo (OFC) (). Vendar smo s podobno paradigmo pokazali nižjo presnovo glukoze v OFC in ventralnem striatumu, ko so preiskovanci s kokainom gledali video posnetek kokaina kot takrat, ko so gledali video z nevtralno barvo () paradoksalno je, da smo že prej pokazali, da je bilo to, ko so spodbujevalna zdravila uživala hrepenenje pri uživalcih kokaina, povečana aktivacija orbitofrontalne skorje (). Te nasprotne ugotovitve lahko odražajo razlike v paradigmah reaktivnosti izvlečkov (predmeti v primerjavi z videoposnetki). Študije lezij () in študije hrepenenja, ki jih povzroča; ; ; ; ; ) so vpletali tudi insulo v odvisnost od drog. Po drugi strani pa študije fMRI o stimulaciji hrane, ki so bile v nasprotju z možganskimi odzivi na saharozni okus in brez okusa vode, povezane z lakoto in aktivacijo fMRI v insuli, pa tudi v kortikalnih in podkortikalnih možganskih regijah ().

Tako znaki drog in hrane verjetno aktivirajo podobne, vendar ne identične poti. Vendar pa po našem vedenju nobena študija ni poročala o neposredni primerjavi učinkov drog in živil na aktivacijo možganov pri ljudeh. Tu smo primerjali odzive na kokain in prehrano pri uživalcih kokaina, pri katerih smo domnevali, da bodo droge (kokain) in naravne (hrana) aktivirale možganske mreže s pomembnim, vendar ne popolnim prostorskim prekrivanjem. Zlasti zato, ker vedenje prehranjevanja modulirajo tako homeostatični (odzivajo se na energijske in prehranske potrebe) kot pot nagrajevanja (), zato bo verjetno pripomoček za hrano vključil vezja, razen tistih, ki jih aktivirajo kokain. Po drugi strani pa lahko droge povzročijo večje motnje na poti DA kot tiste, ki jih sproži prekomerno uživanje hrane, saj te poti neposredno aktivirajo s svojim farmakološkim delovanjem ().

Cilj te študije je bil oceniti modulacijski učinek receptorjev D2 / D3 na aktivacijo možganov, neodvisno za hrano in za droge ter pri istih udeležencih. Tako smo testirali 20 kronične aktivne zlorabe kokaina s PET in [11C] rakloprid za merjenje razpoložljivosti receptorjev DA D2 / D3 v striatumu in z novo paradigmo video posnetka fMRI za oceno prekrivanja in diferencialnih vzorcev možganske aktivacije na kokaine, prehranjevalne in nevtralne znake. Videoposnetki so optimalni za vpetost v človeška čustva, saj zajamejo gibanje, življenjske prizore naredijo bolj žive in privlačne. Predhodne video paradigme so bile predlagano za neoblikovanje slik odvisnosti (; ) tudi zato, ker lahko povečanje možganske aktivnosti na določenem območju traja nekaj sekund. Prejšnje raziskave fMRI so pokazale, da je izpostavljenost videu kokaina, ki je povzročil hrepenenje, in posledične odzive fMRI pri osebah s kokainom (), ta ponovitev zlorabe kokaina pa je povezana s povečano aktivacijo v senzorični asociaciji, motoričnih in posteriornih kortiksah cingulata (). Drugi in mi smo pokazali, da je v primerjavi z nevtralnimi znaki izpostavljenost videu s kokainom zmanjšala presnovo glukoze v limbičnih možganskih regijah pri odvisnikih od kokaina () in povečano sproščanje DA v dorzalnem striatumu (; ).

Ukrepe fMRI smo ponavljali v enakih pogojih na drugi dan, da bi ocenili njihovo obnovljivost pri ponovnem testiranju. Predpostavili smo, da bi v primerjavi z nevtralnimi znaki kokain in hrana povzročili močnejšo aktivacijo v regijah, ki predelajo nagrado, motivacijo in kondicijo in da bi strijatalni receptorji DA D2 / D3 modulirali te odzive. Nadalje smo postavili hipotezo, da bi v primerjavi s kokainom pripomočki s hrano proizvajali močnejše fMRI signale v izoli in v somatosenzoričnih regijah, ki so vključene v okus).

MATERIALI IN METODE

Predmeti

Udeleženci študije so bili moški, ki zlorabljajo kokain 20 (stari 46.4 ± 3.3 let; 12.8 ± 1.4 leta izobraževanja; indeks telesne mase (ITM) 26 ± 4 kg / m)2; povprečje ± SD). Udeleženci so bili zaposleni iz oglasov na javnih oglasnih deskah, v lokalnih časopisih in od ust do ust. Vsi subjekti so dali pisno soglasje, kot ga je odobril lokalni odbor za institucionalno presojo (Odbor za raziskave, ki vključujejo človeške subjekte Univerze Stony Brook, CORIHS) in so bili pregledani zaradi odsotnosti zdravstvenih, psihiatričnih ali nevroloških bolezni. Klinični psiholog je opravil polstrukturiran diagnostični intervju, ki je vključeval strukturirani klinični intervju za motnje osi I DSM-IV [različica raziskave (; )] in indeks resnosti odvisnosti ().

Med presejalnim obiskom so bili opravljeni standardni laboratorijski testi (npr. Elektrokardiogram, laboratorij krvi in ​​pregled urina), da so zagotovili merila za vključitev / izključitev študije. Moški so bili vključeni, če so bili: 1) sposobni razumeti in dati soglasje na podlagi informacij; imel 2) diagnozo DSM IV za aktivno odvisnost od kokaina; 3) vsaj 2-letna zgodovina zlorabe kokaina z uporabo vsaj 3 gramov kokaina na teden; 4) prevladujoča uporaba kokaina po dimu ali iv in 5) odsotnost zdravljenja s kokainom. Preiskovanci so bili izključeni, če so imeli 6) sedanjo ali preteklo zgodovino nevrološke bolezni osrednjega izvora ali psihiatrične bolezni, vključno z zlorabo ali odvisnostjo od alkohola ali drugih zdravil, razen kokaina in nikotina, 7) visoke stopnje tesnobe, napadi panike, psihoze, razen tiste, povezane z zlorabo kokaina; 8) trenutna zdravstvena bolezen, ki lahko vpliva na delovanje možganov; 9) trenutna ali pretekla zgodovina bolezni srca in ožilja, vključno s srčnimi boleznimi in visokim krvnim tlakom ali endokrinološko boleznijo; 10) travma glave z izgubo zavesti> 30 minut; 11) anamneza vaskularnih glavobolov; 12) kovinski vsadki ali druge kontraindikacije za magnetno resonanco.

Trinajst oseb je bilo kadilcev cigaret (kajenje 17 ± 7 let; cigarete 8 ± 7 na dan). Vsi preiskovanci so imeli pozitiven pregled urina za kokain v obeh študijskih dneh, kar je kazalo, da so v prejšnjih urah 72 uživali kokain.

Video paradigme s kokainom in prehrano

V tej študiji fMRI sta bili uporabljeni dve novi paradigmi z novimi iztočnicami. Naloga za video stimulacijo video posnetka s kokainom 6 (Slika 1A in 1B) je bilo sestavljeno iz šestih epoh kokaina, šestih nevtralnih in kontrolnih enot 6 (črni zaslon s sredstvom fiksacijskega križa), ki trajajo 20 sekunde in se pojavljajo v psevdo naključnem vrstnem redu. V epohah kokaina so bili prikazani video segmenti, ki niso ponavljali, ki prikazujejo prizore, ki so simulirali nakup, pripravo in kajenje kokaina, ki so bili že objavljeni (; ). Nevtralne epohe so kot kontrolne postavke predstavljale rutinsko upravno / tehnično delo.

Slika 1  

A: Naloge za pospeševanje video posnetkov vključujejo nadzor (črni zaslon s križem in fiksacijo), nevtralne epohe s kokainom ali hrano (dolga 20 sekunda), ki prikazujejo prizore, ki simulirajo nakup, pripravo in kajenje kokaina (kokain ...

Podobno je bila 6 minutna video stimulacija za video pospeševanje sestavljena iz šestih epoh "hrana", šest "nevtralnih" (rutinsko upravno / tehnično delo) in 6 "nadzor" (črni zaslon s fiksacijskim križem), pri čemer vsaka traja 20 sekunde in se pojavljajo v psevdo naključnem vrstnem redu. Prehrambne epohe so vsebovale neprekinjene video segmente, ki so bili nedavno objavljeni (), ki prikazujejo prizore postrežbe in uživanja pripravljene hrane za uživanje (tj. mesne kroglice, testenine, omlete, burger, palačinke).

Preiskovanci so dobili navodilo, da nenehno gledajo zaslon in pritisnejo gumb za odziv z desnim palcem, kadarkoli so jim všeč funkcije prizorov. Odlomke video posnetkov so profesionalni video osebji v Brookhaven National Laboratory posneli v zaprtih prostorih in jih v formatu Audio Video Interleave shranili. Ti video posnetki so bili predstavljeni osebam na MRI-kompatibilnih očalih (Resonance Technology Inc., Northridge, CA), povezanih z osebnim računalnikom. Prikazovalna programska oprema je bila napisana v jezikih Visual Basic in C v paketu Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) in je bila natančno sinhronizirana s pridobitvijo MRI s sprožilnim impulzom.

Hrana in kokain

Bolj ko so preiskovanci v času hrane, kokaina in / ali nevtralnih epoh pritiskali na tipko za odzive, bolj so jim bile všeč funkcije, prikazane v posameznih prizorih. Število pritiskov na gumbe je bilo uporabljeno za izračun relativnih odstopanj v merilu od 0 do 10. Natančneje, število pritiskov na gumbe med hrano (f), nevtralno (n) in nadzor nad osnovno linijo (b) Za izračun so bile uporabljene epohe v posnetku hrane hrana = f / (f + n + b) In nevtralna = n / (n + f + b) valenc, ki ustrezajo posnetku hrane. Podobno je tudi število pritiskov na gumbe med kokainom (c) epohe so bile uporabljene za izračun kokain = c / (c + n + b) kot tudi nevtralna = n / (n + c + b) valenc med video posnetkom kokaina. Upoštevajte, da so valenci za hrano in kokain normalizirani ukrepi, ki imajo negativno povezavo z ustrezno nevtralno valenco, in to b (število pritiskov na tipke med osnovnimi obdobji fiksacije) modelira raven hrupa in zmanjša negativno korelacijo med temi valencami iz popolne negativne korelacije.

Pridobitev MRI podatkov

Preiskovanci so se prijavili dan pred raziskavo, da bi se izognili uživanju drog noč pred raziskavo. Pripeljali so jih v Gostišče v Nacionalnem laboratoriju v Brookhavenu v 5: 00PM, kjer so večerjali in prenočevali. Naslednje jutro, med 8: 00AM in 8: 30AM, so preiskovanci privoščili lahek zajtrk, sestavljen iz vode in bagela, zvitka ali žitaric, odvisno od svojih želja. Možnost aktivacije možganov na kokain, prehrano in nevtralne znake je bila ocenjena med 9: 00AM in 10: 00AM dvakrat v različnih študijskih dneh 2, ločeno med tedni 2. Vrstni red predstavitve videov s hrano in kokainom je bil naključno razporejen med osebami. 4-Tesla celotno telo Varian (Palo Alto, Kalifornija) / Siemens (Erlangen, Nemčija) MRI optični bralnik s T2 * uteženim posnetkom impulza z ravnim posnetkom gradient-eho ravninskega slikanja (EPI) z enim strelom (TE / TR = 20 / 1600 ms, debelina rezine 4 mm, reža 1 mm, koronalne rezine 35, velikost matrice 64 × 64, 3.125 × 3.125 mm2 ločljivost v ravnini, kot odklona 90 °, 226 časovnih točk, pasovna širina 200.00 kHz) z vzorčenjem na rampi in pokritostjo celotnih možganov je bila uporabljena za zbiranje funkcionalnih slik s kontrastom, odvisnim od ravni oksigenacije krvi (BOLD). Podloga je bila uporabljena za zmanjšanje gibanja. Gibanje osebe so spremljali takoj po vsakem teku fMRI z uporabo algoritma zaznavanja gibanja k-space () napisana v jeziku Interaktivni podatki (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Ušesne vtičnice (−28 dB zmanjšanje nivoja zvočnega tlaka; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), slušalke (−30 dB atenuacija nivoja zvočnega tlaka; Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology inc., Northridge, CA) in "tihi" pristop pridobivanja so bili uporabljeni za zmanjšanje motenj učinka hrupa skenerja med fMRI (). Anatomske slike so bile zbrane z uporabo T1-tehtanega tridimenzionalnega spremenjenega ravnotežnega zaporedja impulza Fourierove transformacije (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm3 prostorska ločljivost, osna usmeritev, faze kodiranja faznega kodiranja 256 × 192 × 96 minut, čas skeniranja 16 minut) in spremenjeno T2 tehtano hipereho zaporedje (TE / TR = 0.042 / 10 sekunde, dolžina odmeva vlaka = 16, matrika 256 × 256 velikost, koronalne rezine 30, 0.86 × 0.86 mm2 ločljivost v ravnini, debelina 5 mm, brez vrzeli, min. čas skeniranja 2), da se izključijo velike morfološke nepravilnosti možganov.

Obdelava podatkov

Za obnovo slike je bila uporabljena iterativna metoda korekcije faz, ki minimizira artefakte izgube signala v EPI (). Prve štiri časovne točke slikanja so bile zavržene, da se prepreči neravnovesje v signalu fMRI. Za nadaljnje analize je bil uporabljen paket statističnega parametričnega preslikavanja SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK). Poravnava slike je bila izvedena z 4th funkcija stopnje B-vretena brez uteži in brez upogibanja; gibanje glave je bilo manj kot 2-mm prevodov in 2 ° -rotacij za vsa skeniranja. Prostorska normalizacija stereotaktičnega prostora Montrealskega nevrološkega inštituta (MNI) je bila izvedena s pomočjo afinine transformacije parametra 12 s srednjo regularizacijo, 16-nelinearnimi iteracijami in velikostjo voksela 3 × 3 × 3 mm3 in standardna predloga SPM8 EPI. Prostorsko glajenje smo izvedli z Gaussovim jedrom 8 mm polne širine in pol (FWHM). Odzive fMRI med paradigmami video stimulacije smo ocenili s splošnim linearnim modelom () in oblikovalsko matrico z regresorji 2, ki modelirajo začetke epohe kokain / hrana s hrano 20sec in dolge nevtralne epohe 20sec (Slika 1B), sestavljeno z nizkoprepustnimi (HRF) in visokopropustnimi (mejna frekvenca: 1 / 800 Hz) filtri. Tako so pri vsakem poteku fMRI za vsako osebo dobljeni kontrastni zemljevidi 2, ki odražajo spremembo% BOLD-fMRI signala od osnovne (črni zaslon s fiksacijskim križem), ki ga povzročajo kokain / hrana in nevtralni vzorci.

Zanesljivost ponovnega testiranja

Zanesljivost možganskih aktivacijskih odzivov na znake je bila ovrednotena za vsak slikovni voxel z dvosmerno mešano enojno mero medsebojne korelacije ().

ICC(3,1)=BMS-EMSBMS+(k-1)EMS

Konkretno, ICC (3,1) je bil preslikan v možganih glede na povprečne kvadratne vrednosti med subjekti (BMS) in rezidualnimi vrednostmi (EMS), izračunane za vsak voxel z uporabo orodja za nadzor matlab za preverjanje zanesljivosti IPN test-retest (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) in kontrastne karte fMRI, ki ustrezajo opisom kokaina / hrane iz vseh predmetov in sej (k = 2). Upoštevajte, da se koeficienti ICC (3, 1) gibljejo od 0 (brez zanesljivosti) do 1 (popolna zanesljivost).

PET skeniranje

Trideset minut po MRI skeniranju (približno 60 minut po koncu seje fMRI) so preiskovanci opravili PET pregled, da bi preslikali razpoložljivost receptorjev DA D2 / D3 v možganih. Uporabili smo HR + tomograf (ločljivost 4.5 × 4.5 × 4.5 mm3 pol-največja polna širina, rezine 63) z [11C] rakloprid, radiotracer, ki se veže na DA D2 / D3 receptorje, in predhodno opisane metode (). Na kratko, pregledovanje emisij smo začeli takoj po injiciranju 4-8 mCi (specifična aktivnost 0.5-1.5 Ci / μM). Od injiciranja do 54 minut smo dobili dvajset dinamičnih pregledov emisij. Arterijsko vzorčenje je bilo uporabljeno za količinsko določitev skupnega ogljika-11 in nespremenjeno [11C] rakloprid v plazmi. Porazdelitveni volumen (DV), ki ustreza ravnotežnemu merjenju razmerja med koncentracijo tkiva radiotracerja in njegovo koncentracijo v plazmi, je bil za vsak voksel ocenjen z uporabo grafične tehnike analize za reverzibilne sisteme, ki ne zahtevajo vzorčenja krvi (Logan J 1990). Te slike so bile nato prostorsko normalizirane v stereotaktični prostor MNI z uporabo SPM8 in razrezane z 2-mm izotropnimi vokseli. Predloga po meri MNI, ki je bila prej razvita z uporabo DV slik 34 zdravih oseb, pridobljenih z [11C] rakloprid in enaka metodologija skeniranja s PET (), je bil uporabljen v ta namen. DV razmerja, ki ustrezajo ne-premičljivemu veznemu potencialu (BP)ND) v vsakem voxlu, dobljeni z normalizacijo intenzivnosti DV-slik do intenzivnosti v možganov (levo in desno območje, ki nas zanima). Atlas avtomatskega anatomskega označevanja (AAL) () je bila uporabljena za iskanje koordinat MNI v središčih mase za putamen in kaudata; za ventralni striatum je bila izbrana osrednja koordinata meje med kaudata in putamen. Tako so bile izotropne (kubične) maske z volumenskim 1 ml (125 slikovni vokseli) osredotočene na začetnike [xyz = (± 26, 8, 2) mm], kaudata [xyz = (± 12, 12, 8) mm] in ventralni striatum [xyz = (± 20, 10, −12) mm] za izračun povprečne razpoložljivosti receptorjev D2 / D3 za vsakega posameznika v teh striatalnih regijah (Slika 2A).

Slika 2  

A: Povezujoči potencial, zasnovan na aksialnem MRI pogledu človeških možganov, ki kaže na razpoložljivost DA D2 / D3 receptorjev v striatumu. PET z [11C] raklopridom smo uporabili za izračun porazdelitvenih količin glede na vrednosti v možganu, ki ustrezajo ...

Statistične analize

Za testiranje pomena skupnih in diferencialnih možganskih aktivacijskih možganskih signalov na nevtralne, prehranske in kokainske vzorce je bila uporabljena enosmerna analiza variance v modelu SPM8 s starostjo, BMI in leti uporabe kokaina (ANCOVA). Regresijske analize Voxelwise SPM8 so bile dodatno uporabljene za testiranje linearne povezanosti možganskih aktivacijskih signalov z razpoložljivostjo D2 / D3 receptorja (BPND) pri kaudatah, kalibrih in ventralnem striatumu, pa tudi z leti uživanja kokaina, cue valence in BMI med osebami. Statistični pomen je bil postavljen kot PFWE <0.05, popravljeno za večkratne primerjave s teorijo naključnih polj in družinsko korekcijo napak na ravni grozda. V ta namen smo uporabili prag za oblikovanje grozdov P <0.005 in najmanjšo velikost grozda 200 vokslov. Za nadzor števila neodvisnih regresijskih analiz SPM je bila uporabljena tudi konzervativna Bonferronova metoda za več primerjav. V ta namen je bil uporabljen strog prag Pc <0.05, popravljen na ravni grozda, ki je hkrati predstavljal Bonferronijeve popravke in FWE-popravke celotnih možganov.

Funkcionalne ROI-analize

Grozdi za aktivacijo in deaktivacijo možganov so bili dodatno ovrednoteni z analizami ROI, da bi prepoznali odplake, ki bi lahko vplivali na močne korelacijske analize, in poročali o povprečnih vrednostih v obsegu, ki je primerljiv z gladkostjo slike (npr. Elementi ločljivosti ali "resels" ()) namesto najvišjih vrednosti z enim vokslom. Prostornina reseljev je bila ocenjena s pomočjo izračuna naključnega polja v SPM8 kot blizu kubične prostornine s kartezijansko FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Tako so bile opredeljene izotropne maske 9 mm, ki vsebujejo 27 voksele (0.73 ml) v središčih ustreznih aktivacijskih / deaktivacijskih / korelacijskih grozdov, da izvlečejo povprečni% BOLD signala iz posameznih kontrastnih zemljevidov. Te maske so bile izdelane in osredotočene na natančno določene koordinate v Tabele 1--44.

Tabela 1  

Statistični pomen za grozdne aktivacije možganov, ki jih je kokain pogosto aktiviral (C) in hrana (F) znaki v primerjavi z nevtralnimi (N) znaki.
Tabela 4  

Statistični pomen za povezavo med povprečnimi odzivi fMRI na hrano (F) in kokain (C) znaki in leta kokaina, ocene všečkov in indeks telesne mase (BMI).

REZULTATI

Vedenje

Valence so bile nižje pri nevtralnih znakih kot pri namigih za hrano ali kokain (P <10-6, t> 7.4, df = 19, parni t-test; Slika 3A), vendar se ni razlikoval glede navad za hrano in kokain. Med preiskovanci je obstajala negativna korelacija med valenco nevtralnih znakov in znaki kokaina / hrane, tako da bolj ko so bili preiskovanci všeč kokainu / namigi za hrano, manj so jim bili všeč nevtralni znaki (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, Pearsonova korelacija; Slika 3B).

Slika 3  

Vedenjski odzivi med video stimulacijami. A: Preiskovanci so dobili navodila, da pritisnejo tipko za odzive, kadar so jim všeč funkcije scene. Število pritiskov na gumbe je bilo določeno, koliko osebam je bilo všeč kokain, hrana in ...

Strijatalni receptorji DA D2 / D3

Povprečna razpoložljivost receptorjev DA D2 / D3 v striatnih ROI je bila večja za putamen kot za kavdate in za kavdate kot za ventralni striatum (P <10-9, povprečje vrednosti leve in desne poloble). Razpoložljivost receptorjev D2 / D3 v striatumu ni pokazala pomembne povezave s starostjo, BMI, kroničnostjo ali valenco nazornih signalov.

Aktivacija možganov

V primerjavi z osnovno vrednostjo fiksacije nevtralne znake proizvedla dvostransko aktivacijo v srednjem okcipitalnem, fusiformnem in superiornem čelnem giriju (BAs 19 in 6), možgancu (zadnjični reženj), inferiorni parietalni skorji (BA 40), spodnjem čelnemu operkulu (BA 44) in hipokampusu ter dvostranskemu deaktivaciji v zadnjem privzeto regije omrežja (DMN) (cuneus, precuneus in kotni gyrus) (strFWE <0.0005; Slika 4).

Slika 4  

Statistični pomen možganskih aktivacij (rdeče-rumeni) / deaktivacije (modro-cijan) odzivov na posnetke iz iztočnic glede na epohe fiksacije izhodišča, prikazanih na stranskih in ventralnih pogledih na možgan in na hrbtni pogled na možgan.

V primerjavi z osnovno vrednostjo fiksacije znaki kokaina povzročil dvostransko aktivacijo v kalcarinskih in inferiornih parietalnih korteksih (BAs 18 in 40), fusiform (BA 19), precentralno (BA 6) in srednjem čelnem žiriju (BA 44) ter hipokampusu ter dvostransko deaktivacijo v zadnjih regijah DMN (cuneus, precuneus, posterior cingulum and kotgular gyrus) (strFWE <0.0005; Slika 4).

V primerjavi z osnovno vrednostjo fiksacije namigi za hrano proizvedla dvostransko aktivacijo v kalcarinski skorji (BA 18), fuziformnem girusu (BA 19), temporalnem polu (BA 38), spodnjem parietalnem korteksu (BA 40), spodnjem čelnem operkulumu (BA 45), OFC (BA 11) in hipokampusu, in dvostranska deaktivacija v rostralni / ventralni ACC (rvACC, BAs 10, 11 in 32), cuneus (BAs 18 in19), precuneus (BA 7) in kotni girus (BA 39) (PFWE <0.0005; Slika 4).

Zanesljivost ponovnega testiranja

Analiza ICC podatkov o ponovnem testiranju fMRI je pokazala zmerno do visoko zanesljivost odzivov BOLD-fMRI na znake. Natančneje, signali fMRI v rvACC, okcipitalni skorji, ventralnem striatumu, malih možganih, spodnjem čelnem operkulumu, postcentralnem, precentralnem in spodnjem čelnem gyrusu, klenusu, prekuneusu in kotnem girusu imajo ICC (3,1)> 0.5 (Slika 5).

Slika 5  

Karte medrebrne korelacije (ICC), ki so prikazane na stranskih in ventralnih pogledih na možgan in na dorzalni pogled na možgan, prikazujejo zanesljivost signalov fMRI. ICC (3,1) vrednosti voxlov so bile izračunane iz odzivov BOLD-fMRI na hrano in kokain ...

Pogosti vzorci aktivacije za hrano in kokain

Podobe kokaina in hrane so povzročile večjo aktivacijo kot nevtralne podobe v možganov, spodnji čelni in precentralni žiri, OFC in inkuli ter nižjo aktivacijo kot nevtralne podobe v ventralnem striatumu, rvACC in možganski skorji (PFWE <0.0005; ANCOVA; Slika 6 in Tabela 1).

Slika 6  

Statistični pomen možganskih reakcij na soaktivacijo možganov na kokain in hrano glede na nevtralne znake, prikazane na aksialnih pogledih človeških možganov. SPM8 model: ANCOVA. Barvne vrstice so t-ocene.

Specifični aktivacijski vzorci za hrano in kokain

Znaki kokaina so pri spodnjih čelnih in okcipitalnih, parahippokampalnih in postcentralnih girih in možgancih povzročili večjo aktivacijo kot nevtralni znaki ter nižjo aktivacijo kot nevtralne podobe v vidnih območjih, slušni skorji, OFC, rvACC, zadnjični insuli, paracentralni lobuli in precentralnem girusu, kaudatu, putamen in ventralni striatum (lokacija NAc) (strFWE <0.05, ANCOVA; Dodatna tabela S1, Figs 6 in In7) .7). Podobno so prehranjevalne tablete povzročile večjo aktivacijo kot nevtralne podobe v postcentralnem gyrusu, temporalnem polomiju in nadrejenem čelnem korteksu, instrici in možganski skorji ter nižjo aktivacijo kot nevtralne podobe v primarnem vidnem korteksu, precuneusu, cuneusu, srednjem okcipitalnem girusu, ventralnem striatumu, hipotalamusu in srednjega mozga [lokacija ventralnega tegmentalnega območja (VTA) in substantia nigra (SN); PFWE <0.01; Tabela S1 in Slika 7].

Slika 7  

Statistični pomen diferencialnih aktivacijskih odzivov na signale, ki so bili prikazani na osnih pogledih človeških možganov. SPM8 model: ANCOVA. Barvne vrstice so t-ocene.

V primerjavi s prehranskimi pripomočki je kokain ustvaril nižjo aktivacijo v izoli in postcentralnem girusu, nižjo deaktivacijo v hipotalamusu, precuneusu in posteriornem cingulu ter večjo aktivacijo v srednjem temporalnem girusu in nižji parietalni skorji (Tabela 2; PFWE <0.005; Slika 7). V nasprotju s kokainimi restavracijami so pripomočki za hrano povzročili večjo deaktivacijo v hipotalamusu / srednjem možganu in v zadnjem cingulumu ter deaktivacijo zadnjega cinguluma, medtem ko so ga kokain aktivirali.

Tabela 2  

Statistični pomen za grozde za aktivacijo možganov, ki so bili različno aktivirani s kokainom, hrano in nevtralnimi znaki.

Razpoložljivost D2 / D3 receptorjev in možganska aktivacija

Ocenili smo linearno povezavo med aktivacijo možganov in receptorji D2 / D3 neodvisno za dorzalni kaudat in možmen ter ventralni striatum, ker so različna območja striatuma pokazala različne kortikalne projekcije in imajo različne modulacijske učinke na možganske regije, vključene v nadzor vedenja (), pripisovanje salience in obdelava nagrad (). Med razpoložljivostjo receptorjev DA D2 / D3 v striatumu in povprečnimi odzivi na soaktivacijo, ki jih povzročajo prehranjevalne hrane in kokain, so bile pomembne korelacije (PFWE <0.05; Tabela 3; Fig 2B in 2C). Konkretno zvišan krvni tlakND pri kaudatu je bila povezana z močnejšo aktivacijo v hipokampusu in parahippokampusu, rvACC in OFC ter šibkejšo aktivacijo v cuneusu, vrhunskem čelnem girusu in kavdalnem dorzalnem ACC (cdACC). Zvišan krvni tlakND v putamenih je bila povezana z močnejšo aktivacijo v OFC, srednjem možganu, možganu in superiornem čelnem in parahippokampalnem žiriju ter s šibkejšo aktivacijo v cdACC in srednjem čelnem girusu, cuneusu ter vrhunski okcipitalni in jezični žiri. Linearne povezave z BPND v caudate in putamen preživeli dodatne Bonferronijeve korekcije števila regresij BP (Pc <0.05, raven grozda popravljena v celotnih možganih s korekcijo FWE in za tri regresije BP z Bonferronijevo metodo). Povečan BPND v ventralnem striatumu je bila povezana z močnejšo aktivacijo v nižjih in nadrejenih parietalnih korteksih, paracentralno lobulo, postcentralnim girusom in precentralnim gyrusom ter šibkejšo aktivacijo v možganov. Vendar pa so linearne povezave z BPND v ventralnem striatumu niso preživeli dodatnih Bonferronijevih popravkov za število regresij BP. Te korelacije se niso bistveno razlikovale pri vzorcih kokaina in hrane (Slika 2C). Korelacijski vzorci kaudata in kapljic so se znatno prekrivali v okcipitalni skorji, cdACC in rvACC (Slika 2B). Korelacijski vzorci ventralnega striatuma se niso pokazali pomembnega prekrivanja s tistimi za kaudate in moške.

Tabela 3  

Statistični pomen za povezanost med povprečnimi odzivi fMRI na hrano (F) in kokain (C) nasveti in razpoložljivost DA D2 receptorjev (D2R) v caudate, putamen in ventral striatumu.

Povezave s kroničnostjo, vedenjskimi odzivi in ​​ITM

Linearne regresijske analize so pokazale povezavo med povprečno koaktivacijo hrane in kokaina, številom let uživanja kokaina in številom hrane in kokaina (PFWE <0.05; Tabela 4; Slika 8). Natančneje, daljša izpostavljenost kokainu je bila povezana z nižjo aktivacijo v grozdnem predelu, ki je vseboval desno možgansko skorjo ter desni in levi možgan tako za hrano kot za kokain (Tabela 4, Slika 8). Povečana valenca za hrano in kokain je bila povezana s povečano aktivacijo v nižjih in nadrejenih parietalnih in srednjih ter nižjih časovnih kortiksov, možganov in postcentralnih girusov ter z nižjo aktivacijo v cuneusu tako za kokain kot za hrano. Poleg tega je bil višji indeks telesne mase povezan s povečano aktivacijo na prehrano v OFC (BA 11) in postcentralnem gyrusu (PFWE <0.05; Tabela 4; Slika 8). Te linearne povezave z leti uporabe kokaina, valenco iztočnice in ITM so preživele dodatne Bonferronijeve popravke za število regresij (Pc <0.05).

Slika 8  

Korelacijski vzorci med povprečno aktivacijo na kokain in prehrambeno opremo ter indeksom telesne mase, izločanje valence in leti uporabe kokaina in njihovo prekrivanje (valenca ∩ leta uživanja kokaina), ki se nalagajo na stranski in ventralni pogled na možgan in hrbtenico ...

DISKUSIJA

Trenutna študija prvič prikazuje skupna in izrazita funkcionalna vezja, ki sodelujejo pri uživanju drog (kokain) in naravni (prehrambeni izdelki) za moške, ki aktivno zlorabljajo kokain, in kaže na pomembno povezavo med strijatalnimi receptorji D2 / D3 in aktivacijo možganov na kokain in namigi za hrano.

D2 / D3 receptorji in aktivacija možganov

Razpoložljivost receptorjev DA D2 / D3 v striatumu je bila povezana z aktivacijo možganov na kokain in hrano. Zanimivo je, da so bili korelacijski vzorci podobni kot za kokain in hrano, vendar so se linearne povezave med strij D2 / D3 receptorji in odzivi BOLD znatno prekrivale za kaudate in kapnike (dorzalni striatum), vendar je ventralni striatum pokazal izrazit vzorec. Te ugotovitve so skladne z modulacijsko vlogo receptorjev DA in D2 / D3 v reaktivnosti na prehrano in zdravila () in z izrazito vlogo, ki jo imata hrbtenična in ventralna progastna regija pri modulaciji odzivov na izrezu ().

Vzorec korelacij med strijatalnimi D2 / D3 receptorji in BOLD aktivacijo je vključeval kortikalna območja (parietalna skorja) in možganski možgan, ki so možganske regije, ki imajo relativno nizko raven D2 / D3 receptorjev (). Ta razširjeni vzorec korelacij verjetno odraža modulacijsko vlogo, ki jo imajo receptorji D2 / D3, ki vsebujejo nevrone v striatumu, v kortikalni aktivnosti s svojimi talamokortikalnimi projekcijami (). Tako bi moč korelacije med D2 / D3 receptorji in BOLD aktivacijo v določenem območju odražala modulacijsko vlogo strijatalnih D2 in D3 receptorjev, ki izražajo štrleče v ustrezne kortikalne in podkortikalne mreže, ki jih aktivirajo znaki.

Vloga receptorjev D2 / D3 v reaktivnosti na hrano in zdravila je skladna s predhodnimi kliničnimi ugotovitvami. Zlasti z uporabo PET in [11C] rakloprid in drugi smo pokazali, da izpostavljenost drogam povečuje dopamin po izpostavljenosti kokainu (; ), amfetamin () in heroin () znaki. Farmakološke študije s haloperidolom in amisulpiridom so prav tako pokazale, da blokada receptorjev D2 / D3 zmanjšuje pozorno pristranskost na heroinove zasvojenosti s heroinskimi odvisniki () in normalizira hipo aktivacijo na kajenje pri ACC in PFC pri kadilcih () in alkoholom v ACC in OFC pri alkoholikih (). Tako so naše ugotovitve skupaj z ugotovitvami drugih () navajajo, da ima DA, delno prek D2 receptorjev, verjetno pa tudi D3 receptorjev, ključno vlogo pri predelavi zdravil in živil. Različno od naših predhodnih študij (), striatal BPND v tej študiji ni bil povezan z ITM, kar bi lahko odražalo razlike med vzorci. Natančneje, ker ta študija vključuje le majhen del debelih posameznikov (3/20 oseb z ITM> 30 kg / m2; Obseg BMI: 20-35 kg / m2) in vsi so bili zlorabniki kokaina, naša prejšnja študija je vključevala 10, ki močno zlorablja debele osebe z BMI, višjim od 40 kg / m2 (območje: 42-60 kg / m2) in 10 zdrave kontrole za zlorabo drog (območje: 21-28 kg / m)2).

Skupna mreža

Identifikacija prekrivajočih se možganskih vezij, ki se aktivirajo s pomočjo hrane in drog, bi lahko pomagala določiti strategije zdravljenja, ki bi lahko koristile tako odvisnikom od drog kot debelim osebam. Naravne nagrade sproščajo dopamin v ventralnem striatumu, za katerega se verjame, da je podlaga za njegove koristne učinke. Vendar se ob večkratni izpostavljenosti nagradi zvišanje dopamina prenaša z nagrade na napovednike, ki jih napovedujejo () in tako sproži motivacijski nagon, potreben za zagotovitev vedenj, potrebnih za porabo nagrade (). Ponavljajoča izpostavljenost zlorabi drog povzroči tudi kondicijo. Na ta način pogojeni odzivi na hrano in droge preusmerijo spodbujevalno motivacijo na pogojene dražljaje, ki napovedujejo nagrado ().

Zanimivo je, da prikazujemo, da so dopaminergična območja, kjer jih onesposobimo z izpostavljanjem nagradnim nagradam, vključno z ventralnim striatumom (tako s hrano kot z zdravili), kot tudi s hipotalamusom in srednjim možganom (z namigi za hrano) v primerjavi z nevtralnimi znaki (Tabela 2 in Slika 4), kar je skladno z zaviralnimi lastnostmi DA pri primatih razen človeka () in pri ljudeh () in s povečanjem DA v striatumu po navodilih za droge pri uživalcih kokaina () in namigi za hrano v kontrolah (). Vsa zdravila, ki zasvojijo, povečajo DA v ventralnem striatumu (NAc) (), njihovi učinki nagrajevanja pa so povezani s temi povečuje sproščanje DA (; ; ). Hrana lahko poveča tudi DA v ventralnem striatumu (; ) in potencialno nagrajujejo (). Po drugi strani sta možgan in insula pokazala močnejšo aktivacijo na kokain in hrano kot na nevtralne znake (Tabela 2 in Slika 4). Te ugotovitve so skladne z aktiviranjem možganca in izolate med zaznavanjem okusa v stanju lakote () in z možganimi () in izolirno aktivacijo pri uživalcih kokaina, ki so bili izpostavljeni znakom kokaina (). Poleg tega zlorabniki kokaina, kadar so izpostavljeni kokainam, zahtevajo, da zavirajo svoje hrepenenje, deaktivirajo izolacijo () in poškodbe insule lahko motijo ​​zasvojenost s kajenjem cigaret (). Dejansko je izola vedno bolj prepoznana kot kritični nevralni substrat za odvisnost, deloma s posredovanjem interocepcijske zavesti o hrepenenju po drogah (). Naši rezultati se razlikujejo od tistih, ki so jih dobili pri podganah, usposobljenih za povezavo vonja z razpoložljivostjo ojačevalca (intravenski kokain / peroralna saharoza), ki pri kokainu kaže na drugačno možgansko aktivnost kot na saharozo (). To neskladje bi lahko odražalo razlike med vrstami (ljudje, odvisni od podgan, ki so bili izpostavljeni kokainu), uporaba vonjav v primerjavi z vidnimi znaki in omejuje učinke anestezije, uporabljene za študije na glodavcih.

Cerebellarna aktivacija je bila močnejša za kokain in hrano kot za nevtralne znake, kar je skladno s predhodnimi študijami, ki dokumentirajo vlogo možganov pri učenju na osnovi nagrad (), kokain, spomin () in pri urejanju visceralnih funkcij in nadzora krmljenja (). Aktivacija možganov na hrano in kokain se je z leti uživanja kokaina zmanjšala (Tabela 4). Ta ugotovitev se sklada s šibkejšim možganskim odzivom preiskovancev v kokainu v primerjavi s kontrolo (; ; ; ; ; ) in z našimi predhodnimi ugotovitvami, ki kažejo, da je bilo povečanje presnove cerebelarnih snovi, ugotovljeno po izzivu z intravenskim stimulansom (metilfenidat), povezano s strijatalno razpoložljivostjo D2 / D3 receptorjev (), ki se pogosto zmanjšajo pri uživalcih kokaina (; ; ).

V primerjavi z nevtralnimi znaki kokain / hrana kaže tudi večjo aktivacijo v stranskih OFC, slabših čelnih in premotornih kortiksah in močnejšo deaktivacijo v rvACC, precuneusu in vidnih območjih (Tabela 1). Dosedanje študije so pokazale, da v primerjavi z nevtralnimi znaki prehranjevalne tablete pridobijo veliko Aktivacija odzivi v insuli, somatosenzoričnem korteksu, parietalnem in vidnem kortiksu () in otroci, ki jim grozi debelost, kažejo močnejšo aktivacijo na prehrano v somatosenzorni skorji (). Poleg tega sta prednja izola ter spodnji frontalni in OFC medsebojno povezana s striatumom s kortiko-strijatalnimi projekcijami, ki jih modulira DA () in igrajo pomembno vlogo pri zaviranju nadzora, odločanju, čustveni ureditvi, motivaciji in pripisovanju strpnosti (; ; ). Poleg tega je količina sive snovi OFC pokazala negativne povezave z indeksom telesne mase pri odvisnikih od kokaina in nadzorovanju ter z leti uživanja kokaina pri odvisnikih od kokaina (), kar lahko odraža tudi učinke kokaina v regijah, na katerih temeljijo naravni odzivi na nagrade, kot je OFC.

Diferencialna omrežja

Znaki kokaina so povzročili močnejšo aktivacijo fMRI v možganskih, okcipitalnih in prefrontalnih kortiksah in večjo deaktivacijo v rvACC in ventralnem striatumu kot nevtralni signali. Te ugotovitve so skladne s hrepenenjem, povezano s presnovo PFC, medial temporalnega režnja in možganov () in z zmanjšanjem presnove v ventralnem striatumu () in možganski pretok krvi se zmanjša v bazalnih ganglijih () med odvisniki od kokaina med paradigmami stimulacije kokaina.

Oznake za hrano so povzročile močnejšo aktivacijo fMRI kot nevtralni znaki v kortiksah za insolo, gustatorne in vizualne asociacije ter večjo deaktivacijo pri rvACC, hipotalamusu, srednjem možganu in primarni vidni skorji, precuneusu in kotnem girusu. Ker znaki kokaina niso aktivirali BA 43 (gustatorna skorja; Tabela 2) občutno med osebami so bili odzivi fMRI na prehranjevalne izdelke v BA 43 pomembni (Tabela 2) in je v pozitivni korelaciji z razpoložljivostjo receptorjev DA D2 / D3 v ventralnem striatumu (Slika 2C), kar bi nakazovalo na dopaminergično modulacijo te možganske regije. V podporo temu so bile pomembne povezave med odzivi na aktivacijo fMRI v gustatorni skorji in valenco izvlečka hrane (Tabela 4), ker DA modulira vrednost nagrad za hrano ().

Deaktivacija v posteriornih območjih DMN je bila večja pri hrani kot pri kokainskih. Aktivacija DMN je bila povezana z ustvarjanjem spontanih misli med potepanjem uma () in njegova deaktivacija nastane med izvajanjem kognitivnih nalog, ki so zahtevne (). Pomembno je, da se stopnja deaktivacije DMN med pozornimi zahtevnimi kognitivnimi nalogami razlikuje med nalogami (), ki verjetno odraža stopnjo zatiranja spontanih misli. Tako bi lahko šibkejša deaktivacija DMN za kokain kot odziv na hrano odražala večjo stopnjo ustvarjanja spontanih misli med kokainimi restavracijami kot med prehrano. To bi se lahko deloma odrazilo v razliki sproščanja dopamina med prehrambenimi in kokainimi, ker so povečanja DA povezana z deaktivacijo DMN (; ). Negativna korelacija, opažena med receptorji D2 / D3 v dorzalnem striatumu in fMRI odzivi v cuneusu, tako da je višja raven receptorja, večja je deaktivacija cuneusa, skladna z zaviralno vlogo DA v DMN (; ).

Signali BOLD-fMRI v tej študiji se med dnevi študije niso bistveno razlikovali, kar kaže na manjšo variabilnost znotraj kot med preiskovanci. Poleg tega je bila zanesljivost preizkusov ponovnega testiranja vzorcev aktiviranja in deaktivacije, ki jih oddajajo znaki, podobna kot pri standardnih nalogah fMRI delovnega pomnilnika, ki uporabljajo blokirane zasnove (). Natančneje, zanesljivost fMRI signalov se je gibala od 0.4 (zmerna zanesljivost) do 0.8 (visoka zanesljivost), kar kaže tudi na nižjo variabilnost možganske aktivacije na prehrano in kokain, za ukrepe znotraj subjekta kot med subjekti.

Pri razlagi naših rezultatov smo upoštevali možnost, da bi bili uživalci kokaina še posebej občutljivi za nagrajevanje (naravno in nagradno uživanje drog), kar bi lahko prispevalo k njihovi ranljivosti za zasvojenost (). Še več, v naših rezultatih je bila valenca kokainskih vzorcev korelirana z valenco živil, kar je skladno s skupno občutljivostjo za splošno reaktivnost iztočnic (). Zato ne moremo izključiti možnosti, da so razlike, ki jih opažamo pri uživalcih kokaina, predhodno uživale droge in bi jih morda naredile bolj izpostavljene zlorabi kokaina. V zvezi s tem bi bilo zaželeno vključiti kontrolno skupino, ki bo ocenila specifičnost učinkov hrane in kokaina pri odvisnikih od odvisnikov, ki niso zasvojeni, in ugotovila, ali se njihova občutljivost na prehranske naloge razlikuje tudi med skupinami. Predpostavljamo, da bi bile razlike v vedenjskih odzivih in možganski aktivaciji, ki jih povzročajo prehranjevalne tablete v primerjavi s kokainom, bistveno večje kot za nadzor nad zlorabniki kokaina. Poleg tega smo uporabili [11C] rakloprid, ki preslika razpoložljivost receptorjev D2 / D3 in bi bilo zaželeno uporabiti radiotraceratorje, ki bi nam pomagali razlikovati med prispevkom D2 receptorjev in D3 receptorjem. Tudi [11C] rakloprid je občutljiv na konkurenco endogenemu DA (), zato ne moremo ugotoviti, ali povezava z možgansko aktivacijo odraža razlike v nivojih D2 / D3 receptorjev ali konkurenco dopamina z radiotracerjem za vezavo na D2 / D3 receptorje. Ker pa smo mi in drugi dosledno pokazali, da uživalci kokaina kažejo zmanjšano sproščanje DA () je zelo verjetno, da razlike v aktivaciji možganov odražajo različne ravni D2 / D3 receptorjev v striatumu. Poleg tega je seja fMRI predhodno skenirala PET s 60 minutami in bi lahko povečala endogeno sproščanje DA, s tem pa sistematično znižala BPND ukrepi. Vendar so povečanja sproščanja DA, ki jih sprožijo znaki, hitra in kratkotrajna (2-3 minute) () in tako je pričakovati, da bi se sprostitev DA že vrnila na izhodiščno točko v času postopka skeniranja PET. Kljub temu, da njegove odsotnosti ne moremo potrditi, je sproščanje DA med fMRI zmeden dejavnik naše študije.

Naši rezultati kažejo, da so s hrano in kokainom sodelovali v skupnem omrežju, ki ga modulirajo DA-D2 / D3 receptorji, ki vključuje možganski inzolat, inferior frontalni, OFC, ACC, somatosenzorični in okcipitalni kortiks, ventralni striatum in DMN. Namigi za hrano so nastale močnejše Aktivacija odzivi kot kokain v zadnjični izoli in postcentralnem girusu, večja deaktivacija v DMN in hipotalamičnih regijah ter nižja aktivacija v časovnih in parietalnih kortiksah. Odzivi možganske aktivacije na prehrano in kokain v predfrontalnih in temporalnih kortikalnih regijah, vključenih v procese nagrajevanja, so se povečevali z valenco in so bili povezani z D2 / D3 receptorji; skladno s skupnim nevronskim substratom za vrednost naravnih in opozorilnih drog, ki se modulira z D2 / D3 receptorjem v odvisnosti.

Dodatni material

Priznanja

To delo je bilo izvedeno s podporo Nacionalnih inštitutov za zlorabo alkohola in alkoholizem (2RO1AA09481).

Opombe

Avtorji ne poročajo o biomedicinskih finančnih interesih ali morebitnih navzkrižjih interesov.

VIRI

  • Bennett C, Miller M. fMRI zanesljivost: Vplivi naloge in eksperimentalne zasnove. Cogn vpliva na Behav Nevrosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
  • Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Prejšnja izkušnja z etanolom povečuje sinaptično plastičnost NMDA receptorjev na ventralnem tegmentalnem območju. J Nevrosci. 2011; 31: 5205 – 5212. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Berridge K, Robinson T. Parsing nagrada. Trendi Nevrosci. 2003; 26 (9): 507 – 513. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Pogojno sproščanje dopamina pri ljudeh: pozitronska emisijska tomografija [11C] raklopridna študija amfetamina. J Nevrosci. 2007; 27 (15): 3998 – 4003. [PubMed]
  • Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Prefrontalna kortikalna disfunkcija pri abstinentnih zlorabah kokaina. J Klinika za nevropsihiatrijo Neurosci. 2004; 16 (4): 456 – 464. drugi. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Povezave J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Nevronski sistemi in hrepenenje po kokainu, povzročeno z izrezom. Nevropsihoparmakologija. 2002; 26 (3): 376 – 386. [PubMed]
  • Caparelli E, Tomasi D. Prostorni filtri z nizkim prehodom K-space lahko povečajo artefakte izgube signala v Echo-Planar Imaging. Nadzor procesa biomed signalov. 2008; 3 (1): 107 – 114. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-space Povzetek gibanja na osnovi vesolja za funkcionalno slikanje z magnetno resonanco. NeuroImage. 2003; 20: 1411 – 1418. [PubMed]
  • Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Vključevanje možganov v spomin, ki ga povzroča kokain: vzorec izražanja cFos pri miših, usposobljenih za pridobivanje kondicioniranih prednost kokainu. Zasvojeni Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub pred tiskom] [PubMed]
  • Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Limbična aktivacija med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Am J Psihiatrija. 1999; 156 (1): 11–18. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Razlike v odzivu nevronov na hrano pri odpornosti proti debelosti v primerjavi s posamezniki, nagnjenimi k debelosti. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122 – 128. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Cue-povzročena možganska aktivnost pri patoloških igralcih. Biološka psihiatrija. 2005; 58 (10): 787 – 795. [PubMed]
  • de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Hrana nagradi zaradi pomanjkanja signala za receptorje okusa. Neuron. 2008; 57 (6): 930 – 941. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt B. Neposredne interakcije med bazolateralno amigdalo in jedrom so jedro, ki temelji na vedenju, ki išče kokain. J Nevrosci. 2004; 24 (32): 7167 – 7173. [PubMed]
  • Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Diferencialni učinki jedra, lupine ali dorzalnih strižnih inaktivacij na vztrajnost, ponovno pridobitev ali ponovno vzpostavitev odzivanja na kondicionirani ojačevalnik v paru z zdravili. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33 (6): 1413 – 1425. [PubMed]
  • Drevets W, Gautier C, cena J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Cena J, Mathis C. S sproščanjem amfetamina dopamin v človeškem ventralnem striatumu korelira z evforijo. Biološka psihiatrija. 2001; 49 (2): 81 – 96. [PubMed]
  • Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Vznemirljivi in ​​zaviralni odzivi dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju na nikotin. Sinopsija. 2002; 43 (4): 227 – 237. [PubMed]
  • First M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Strukturirani klinični intervju za motnje osi I DSM-IV - izdaja bolnika (SCID-I / P, različica 2.0) Oddelek za biometrične raziskave, New York State Psychiatric Institute; New York: 1996.
  • Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Človeški možgani so lastno organizirani v dinamična, antikorelirana funkcionalna omrežja. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (27): 9673 – 9678. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Vloga dopamina pri predelavi drog pri bolnikih, odvisnih od heroina. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503 – 508. [PubMed]
  • Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Prostorska registracija in normalizacija slik. Zemljevid možganov Hum. 1995; 2: 165 – 189.
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-inducirano hrepenenje po kokainu: nevroanatomska specifičnost za uporabnike drog in dražljaje. Am J Psihiatrija. 2000; 157 (11): 1789 – 1798. [PubMed]
  • Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Hipoaktivacije korteksa sprednjega cingulata na čustveno vidno opravilo v odvisnosti od kokaina. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (23): 9453 – 9458. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Goldstein R, Volkow N. Zasvojenost z drogami in njena osnovna nevrobiološka podlaga: dokazi, ki kažejo na nevro, za vpletenost čelne skorje. Am J Psihiatrija. 2002; 159 (10): 1642 – 52. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Grace A. Tonični / fazni model regulacije dopaminskega sistema in njegove posledice za razumevanje hrepenenja po alkoholu in psihostimulantu. Zasvojenost 2000; 95 (Supp 2): S119 – S128. [PubMed]
  • Grahn J, Parkinson J, Owen A. Kognitivne funkcije jedra kaudata. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141 – 155. [PubMed]
  • Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Aktiviranje pomnilniških vezij med hrepenenjem po kokainu. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 (21): 12040 – 12045. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Kortikalna aktivacija kot odgovor na čiste okušalne dražljaje med fiziološkimi stanji lakote in sitosti. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008 – 1021. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Haber S. Primalni bazalni gangliji: vzporedne in integrativne mreže. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317 – 330. [PubMed]
  • Haber S, Calzavara R. Integrativna mreža kortiko-bazalnih ganglijev: vloga talamusa. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69 – 74. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hipotalamo-cerebelarna in cerebelo-hipotalamična pot: pregled in hipoteza o možganskih vezjih, ki lahko vplivajo na avtonomno vedenje avtonomnih centrov. Možgani Behav Evol. 1984; 24 (4): 198 – 220. [PubMed]
  • Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blokada izvlečene možganske aktivacije abstinentnih alkoholikov z enim samim dajanjem amisulprida, merjenega s fMRI . Klinika za alkohol Exp Res. 2006; 30 (8): 1349 – 1354. [PubMed]
  • Hester R, Garavan H. Izvršna disfunkcija pri odvisnosti od kokaina: dokazi za diskrentno frontalno, cingulatno in možgansko delovanje. J Nevrosci. 2004; 24 (49): 11017 – 11022. [PubMed]
  • Kilts C, Bruto R, Ely T, Drexler K. Nevronski korelati hrepenenja s pomočjo iztočnic pri ženskah, odvisnih od kokaina. Am J Psihiatrija. 2004; 161 (2): 233 – 241. [PubMed]
  • Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Nevronske aktivnosti, povezane s hrepenenjem po drogah pri odvisnosti od kokaina. 2001; 58 (4): 334 – 341. [PubMed]
  • Koob G. Nevronski mehanizmi krepitve zdravil. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171 – 191. [PubMed]
  • Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Spremembe možganske aktivnosti, ki jih povzroča Cue, se spreminjajo in se pojavijo pri bolnikih, odvisnih od kokaina. Nevropsihoparmakologija. 2006; 31 (3): 644 – 650. [PubMed]
  • Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Intenzivna sladkoba presega nagrado kokaina. Ploster ena. 2007; 2: e698. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Nevronski korelati nadzora impulzov med zaviranjem stop signala pri moških, odvisnih od kokaina. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33 (8): 1798 – 1806. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. Dorsolateralno kavtatno jedro razlikuje kokain od naravnih nagrad, povezanih z nagradami. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 (10): 4093 – 4098. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ in sod. Grafična analiza reverzibilne vezave radioligand iz meritev časovne aktivnosti, uporabljene pri [N-11C-metil] - (-) - kokain PET raziskavah pri ljudeh. J Cereb pretok krvi metab. 1990; 10 (5): 740 – 747. [PubMed]
  • Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Aktivacijo možganov, povezano z naklonjenostjo pozornosti pri kadilcih, modulira antagonist dopamina. Nevropsihoparmakologija. 2012; 37 (13): 2772 – 2779. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Sinaptična plastičnost, ki jo povzroča kokain: obstojnost v VTA sproži prilagoditve v NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036 – 1041. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Odvisnost od kokaina in razpoložljivosti receptorjev d2 v funkcionalnih pododdelkih striatuma: odnos do vedenja, ki išče kokain . Nevropsihoparmakologija. 2004; 29 (6): 1190 – 1202. drugi. [PubMed]
  • Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Potujoči umi: privzeta mreža in spodbujevalna misel. Znanost. 2007; 315 (5810): 393 – 395. [PMC brez članka] [PubMed]
  • McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Peta izdaja indeksa resnosti odvisnosti. J Obravnavajte zlorabo. 1992; 9: 199 – 213. [PubMed]
  • Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Aktivacija fMRI fMRI pri subjektih, odvisnih od kokaina: Združenje z odzivom na zdravljenje. Psych Res Neuroimaging. 2010; 181: 174 – 182. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Podoba možganov 18F-fallypride pri običajnih prostovoljcih: analiza krvi, distribucija, študije testnega testiranja in predhodna ocena občutljivosti na učinke staranja na dopaminskih receptorjev D-2 / D-3. Sinopsija. 2002; 46 (3): 170 – 188. [PubMed]
  • Naqvi N, Bechara A. Insula in odvisnost od drog: interoceptivni pogled na užitek, pozive in odločanje. Funkcija možganske strukture. 2010; 214 (5-6): 435 – 450. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Poškodba insule moti zasvojenost s kajenjem cigaret. Znanost. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Gustatory nagradijo in nukleus pripoji. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531 – 535. [PMC brez članka] [PubMed]
  • O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Pogojni dejavniki pri zlorabi mamil: ali lahko pojasnijo prisilo? J Psihofarmakol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
  • Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Kronični kokain duši dopaminsko signalizacijo med zastrupitvijo s kokainom in neravnovesja D1 nad signalizacijo D2 receptorjev. J Nevrosci. 2013; 33 (40): 15827 – 15836. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Pasquereau B, Turner R. Omejeno kodiranje napora dopaminskih nevronov pri nadomestitvi stroškov in koristi. 2013; 33 (19): 8288 – 82300. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Funkcionalna nevroanatomija čustev: metaanaliza študij aktivacije čustva pri PET in fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331 – 348. [PubMed]
  • Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Podsekunda sproščanja dopamina spodbuja iskanje kokaina. Narava. 2003; 422 (6932): 614 – 618. [PubMed]
  • Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Nevronski korelati stresnega in iztočnega hrepenenja po drogah: vplivi spola in kokaindependence. Am J Psihiatrija. 2012; 169 (4): 406 – 414. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Salamone J, Correa M. Skrivnostne motivacijske funkcije mezolimbičnega dopamina. Neuron. 2012; 76 (3): 470 – 485. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Saunders B, Robinson T. Posamezna variacija odpora skušnjavi: Posledice odvisnosti. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague P. Nevronski substrat napovedovanja in nagrajevanja. Znanost. 1997; 275 (5306): 1593 – 1599. [PubMed]
  • Shrout P, ​​Fleiss J. Medsebojne korelacije: uporabe pri ocenjevanju zanesljivosti raterjev. Psihola Bik. 1979; 86 (2): 420 – 428. [PubMed]
  • Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Zmanjševanje obsega orbitofrontalne sive snovi v povezavi z uživanjem kokaina in indeksom telesne mase. Zasvojeni Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Mladi, ki jim grozi debelost, kažejo večjo aktivacijo strijatalnih in somatosenzoričnih regij na hrano. J Nevrosci. 2011; 31 (12): 4360 – 4366. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Kartiranje možganske presnovne povezanosti pri budnih podganah z μPET in optogenetsko stimulacijo. J Nevrosci. 2013; 33 (15): 6343 – 6349. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Cerebelum je vključen v izobraževanje o povratnem učenju na osnovi nagrad. Cerebellum. 2008; 7 (3): 433 – 443. [PubMed]
  • Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Nevroplastičnost mezolimbičnega dopaminskega sistema in odvisnosti od kokaina. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 342. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-akustični hrup spremeni aktivacijo možganov med delovnimi spominskimi nalogami. Neuroimage. 2005; 27: 377 – 386. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Splošni vzorci deaktivacije med delovnim pomnilnikom in nalogami vidne pozornosti: Študija fMRI znotraj subjekta na 4 Tesla. Zemljevid možganov Hum. 2006; 27: 694 – 705. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N. Disfunkcija striatokortikalne poti pri odvisnosti in debelosti: razlike in podobnosti. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1 – 19. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Transporterji dopamina v Striatumu so v korelaciji z deaktivacijo v privzeti mreži med vizualno prostorsko pozornostjo. PLOŠČE ENO. 2009; 4 (6): e6102. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Avtomatsko anatomsko označevanje aktivacij v SPM z uporabo makroskopske anatomske parcelacije MNI MRI enopredmetnih možganov. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273 – 289. [PubMed]
  • Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Trening in zagotavljanje kakovosti s strukturiranim kliničnim intervjujem za DSM-IV (SCID-I / P). Psihiatrija Res. 1998; 79 (2): 163 – 173. [PubMed]
  • Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Odvisnost od kokaina: hipoteza, ki izhaja iz slikovnih študij s PET. J odvisnik Dis. 1996; 15 (4): 55 – 71. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Ponovljivost večkratnih ukrepov vezave ogljika-11-rakloprida v človeških možganih. J Nucl Med. 1993a; 34: 609 – 613. al e. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Kognitivni nadzor hrepenenja po drogah zavira možganske regije nagrajevanja kokaina. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536 – 2543. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Baler R. Nagrada, dopamin in nadzor vnosa hrane: posledice za debelost. Trendi Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37 – 46. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Združenje hrepenenja, povzročenega z metilfenidatom, s spremembami desnega striato-orbitofrontalnega metabolizma pri uživalcih kokaina: posledice odvisnosti. Am J Psihiatrija. 1999a; 156 (1): 19 – 26. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Vplivi metilfenidata na regionalno presnovo glukoze v možganih pri ljudeh: odnos do receptorjev dopamina D2. Am J Psihiatrija. 1997a; 154 (1): 50 – 55. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Zmanjšana prosta dopaminergična odzivnost pri razstrupljenih oseb, odvisnih od kokaina. Narava. 1997b; 386 (6627): 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Okrepitveni učinki psihostimulantov pri ljudeh so povezani s povečanjem možganskega dopamina in zasedenost D (2) receptorjev. J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409 – 415. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. "Nonhedonic" motivacija hrane pri ljudeh vključuje dopamin v dorzalnem striatumu in metilfenidat ta učinek še poveča. Sinopsija. 2002; 44 (3): 175 – 180. drugi. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Zamišljanje konkurence endogenega dopamina z raklopridom [11C] v človeških možganih. Sinopsija. 1994; 16 (4): 255 – 262. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. vezje odvisnosti v človeških možganih. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321 – 336. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Nagrada za hrano in droge: prekrivajoča se vezja pri človeški debelosti in odvisnosti. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub pred tiskanjem]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Zasvojenost: presega vezje dopamina. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037 – 15042. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokain in dopamin v dorzalnem striatumu: mehanizem hrepenenja v odvisnosti od kokaina. J Nevrosci. 2006; 26 (4): 6583 – 6588. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Zasvojenost z debelostjo. Biološka psihiatrija. 2013; 73 (9): 811 – 818. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Metilfenidat zmanjšuje limbično inhibicijo možganov po izpostavljenosti kokainom, ki zlorabljajo kokain. PLOŠČE ENO. 2010b; 5 (6): e11509. drugi. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev za dopamin D2 je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse. 1993b; 14 (2): 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Učinki kronične zlorabe kokaina na postsinaptične receptorje dopamina. Am J Psihiatrija. 1990; 147: 719 – 724. drugi. [PubMed]
  • Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Fazično sproščanje dopamina pri apetitnem vedenju in odvisnosti od drog. Zloraba drog Curr Rev. 2009; 2: 195 – 213. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Zmanjšana aktivnost dopamina napoveduje ponovitev pri zlorabah metamfetamina. Mol psihiatrija. 2011; 17 (9): 918 – 925. drugi. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Vpliv kombinirane terapije z naltreksonom in bupropionom na reaktivnost možganov na znake hrane. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Povečana aktivnost počitka ustnega somatosenzoričnega korteksa pri debelih osebah. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151 – 1155. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Regionalna presnovna aktivacija možganov med hrepenenjem, ki se je pojavila s spominom na prejšnje izkušnje z drogami. Life Sci. 1999; 64 (9): 775 – 784. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Dopamin in debelost v možganih. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 357. [PubMed]
  • Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Nadzor vedenja, ki iščejo kokain, s podražljivimi dražljaji pri podganah: učinki na obnovo ugaslih operantnih odzivnih in zunajceličnih ravni dopamina v amigdali in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (8): 4321 – 4326. [PMC brez članka] [PubMed]
  • West A, Grace A. Nasprotni vplivi endogene dopaminske D1 in D2 receptorske aktivacije na stanje aktivnosti in elektrofiziološke lastnosti striatalnih nevronov: študije, ki združujejo incevocelične posnetke in vivo in reverzno mikrodijalizo. J Nevrosci. 2002; 22 (1): 294 – 304. [PubMed]
  • Wise R. Vloge za nigrostriatal - ne le mezokortikolimbik - dopamin v nagradi in odvisnosti. Trendi Nevrosci. 2009; 32: 517 – 524. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Povečana zasedenost dopaminskih receptorjev v človeškem striatumu med hrepenenjem po kokainu. Nevropsihoparmakologija. 2006; 31 (12): 2716 – 2727. drugi. [PubMed]
  • Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Tridimenzionalna statistična analiza za študije aktivacije CBF v človeških možganih. J Cereb pretok krvi metab. 1992; 12 (6): 900 – 918. [PubMed]
  • Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Strijalna vezava D2 receptorjev dopamina in sproščanje dopamina med izkašljevanjem hrepenenja pri moških, ki so bili od abstinentov odvisni od opiata. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262 – 270. [PubMed]