Zmanjšana občutljivost na inzulin je povezana z manj endogenim dopaminom pri receptorjih D2 / 3 v Ventralnem zdravju Nonobese Humans (2015)

Int J Neuropsihofarmakol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Minimalizem

OZADJE:

Zasvojenost s hrano je razprava o nevroznanosti. Dokazi kažejo, da je sladkorna bolezen povezana z znižanjem ravni bazalnega dopamina v okolju jedra, podobno kot pri osebah z odvisnostjo od drog. Ni znano, ali je občutljivost na insulin povezana z endogenimi nivoji dopamina v ventralnem striatumu človeka. To smo preučili z uporabo agonista dopamina D2/3 receptor radiotracer [11C] - (+) - PHNO in izziv za akutno izčrpavanje dopamina. V ločenem vzorcu zdravih oseb smo preučili, ali lahko izčrpavanje dopamina spremeni občutljivost za inzulin.

METODE:

Občutljivost za inzulin je bila za vsakega posameznika ocenjena s plazemsko glukozo in insulinom na tešče z uporabo ocene homeostaze II. Enajst zdravih nebolečih in nediabetičnih oseb (ženska 3) je zagotovilo izhodišče [11C] - (+) - PHNO skeniranje, katerega 9 je omogočil pregled pod izčrpavanjem dopamina, kar je omogočilo ocene endogenega dopamina pri dopaminu D2/3 receptor. Izčrpavanje dopamina je bilo doseženo z alfa-metil-para-tirozinom (64mg / kg, PO). Pri zdravih osebah 25 (ženska 9) so pred in po izčrpanju dopamina pridobivali plazmo in glukozo na tešče.

REZULTATI:

Endogeni dopamin pri ventralnem striatumu dopamin D2/3 receptor je bil pozitivno povezan z občutljivostjo za inzulin (r(7) =. 84, P = .005) in negativno korelira z nivojem insulina (r (7) = -. 85, P = .004). Ravni glukoze niso bile povezane z endogenim dopaminom pri ventralnem striatumu dopaminu D2/3 sprejemnik (r (7) = -. 49, P = .18). Dosledno je akutno izčrpavanje dopamina pri zdravih osebah znatno zmanjšalo občutljivost za insulin (t (24) = 2.82, P = .01), povečana raven insulina (t (24) = - 2.62, P = .01), in ni spremenil ravni glukoze (t (24) = - 0.93, P = .36).

SKLEP:

Pri zdravih posameznikih je zmanjšana občutljivost za insulin povezana z manj endogenega dopamina pri dopaminu D2/3 receptor v ventralnem striatumu. Poleg tega akutno izčrpavanje dopamina zmanjša občutljivost za insulin. Te ugotovitve imajo lahko pomembne posledice za nevropsihiatrične populacije s presnovnimi nepravilnostmi.

© Avtor 2015. V imenu CINP objavil Oxford University Press.

KLJUČNE BESEDE:

D2; diabetes; dopamin; glukoza; inzulina

Predstavitev

Nenehno naraščanje razširjenosti debelosti in sladkorne bolezni v Severni Ameriki, za katero velja, da je povezano s čezmerno porabo hrane z veliko maščob / sladkorja, predstavlja resno breme za javno zdravje (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Koncept zasvojenosti s hrano, kjer je zelo okusna hrana videti kot koristna kot droga zlorabe (Lenoir in sod., 2007), ostaja vroče razpravljena tema (Ziauddeen in sod., 2012; Volkow et al., 2013a). Študije slikanja možganov in vivo na ljudeh so podprle ta koncept in pokazale podobne možganske spremembe med debelimi osebami in osebami z odvisnostjo od drog (Volkow et al., 2013a, 2013b). Natančneje, z uporabo pozitronsko-emisijske tomografije (PET) je bilo dokazano, da imajo debele osebe in osebe z odvisnostjo od drog manj dopamina D2/3 receptor (D2/3R) razpoložljivost v striatumu (Wang et al., 2001), nevronski marker podobnosti zasvojenosti, opažen tudi pri glodalcih, ki prekomerno uživajo okusno hrano (Johnson in Kenny, 2010).

Strialni dopamin, zlasti v ventralnem striatumu (VS), je pomemben modulator nagrajevanja in uživanja hrane in zdravil (Palmiter, 2007). Številni dokazi kažejo, da sta sladkorna bolezen in zmanjšana občutljivost na inzulin (IS) lahko povezana z zmanjšanim endogenim dopaminom v VS. Zmanjšanje možganske dopaminergične aktivnosti so opazili pri diabetičnih glodavcih in možganih po odmrtju, kar kažejo znižane stopnje sinteze dopamina (Crandall in Fernstrom, 1983; Trulson in Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar in sod., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono in Takada, 1994) in presnovo (Saller, 1984; Kwok in sod., 1985; Bitar in sod., 1986; Kwok in Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen in Yang, 1991; Lim et al., 1994). Glodalci, ki so preko streptozotocina naredili hipoinzulinemijo, kažejo znižano bazalno raven dopamina v jedru jedra (Murzi in sod., 1996; O'Dell et al., 2014) kot tudi izmučeno sproščanje dopamina kot odgovor na amfetamin (Murzi in sod., 1996; O'Dell et al., 2014). Zlasti inzulin modulira izražanje celične površine (Garcia in sod., 2005; Daws in sod., 2011) in delovanje (Owens in sod., 2005; Sevak in sod., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) prenosnika dopamina (DAT). Poleg tega se inzulinski receptorji izražajo v jedru jedra in dopaminergičnih nevronih srednjega mozga (Werther in sod., 1987; Figlewicz et al., 2003), kjer lahko modulirajo odstranjevanje nevronov, energijsko homeostazo in vedenjske odzive na nagrajevanje dražljajev, kot so hrana, kokain in amfetamin (Galici in sod., 2003; Konner in sod., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel in sod., 2012; Labouebe in sod., 2013). Ti podatki skupno kažejo, da je lahko zmanjšan IS povezan z nižjo stopnjo endogenega dopamina v VS.

Doslej so v raziskavah 2 PET raziskovali razmerje med strijatalnim dopaminom D2/3R razpoložljivost in raven nevroendokrinih hormonov na tešče (Dunn et al., 2012; Guo in sod., 2014). Uporaba antagonističnega radiotracerja [18F] -Fallypride, Dunn in sodelavci (2012) dokazali, da dopamin D2/3Razpoložljivost R v VS je bila negativno povezana z IS v vzorcu debelih in neobelih samic. Ker je vezava radiotracerjev na začetku občutljiva na endogeni dopamin (Laruelle et al., 1997; Verhoeff in sod., 2001), ena možna razlaga te ugotovitve je, da imajo osebe z zmanjšanim IS manj endogenega dopamina, ki zaseda D2/3R v VS in zato bolj vezana radiotracerja na izhodišču. Tudi s PET je bilo dokazano, da imajo posamezniki z odvisnostjo od kokaina manj endogenega dopamina pri D2/3R v VS (Martinez et al., 2009). Dokazi, da imajo posamezniki z višjo insulinsko odpornostjo tudi manj endogenega dopamina pri D2/3R v VS bi podpiral modulacijsko vlogo inzulinskega signalizacije v dopaminergičnih možganskih nagradnih vezjih (Daws in sod., 2011) in vedenja, ki iščejo hrano (Pal in sod., 2002). Vendar nobena raziskava in vivo ni preučila, kako so neposredne ocene endogenih ravni dopamina pri D2/3R v VS se nanašajo na ocene IS pri ljudeh.

Uporaba PET s posebnimi radioligandi za D2/3R, je mogoče doseči neposredne ocene endogenega dopamina, ki zaseda D2/3R pri ljudeh in vivo. To je mogoče doseči s primerjavo odstotne spremembe vezivnega potenciala (BP)ND) med osnovnim skeniranjem PET in skeniranjem pod akutnim izčrpavanjem dopamina (Laruelle et al., 1997; Verhoeff in sod., 2001). Temelji na modelu zasedenosti od vezave radiotracerja na D2/3R je na začetni ravni občutljiv na ravni dopamina, spremembe v BPND po izčrpanju dopamina odražajo, koliko dopamina so na začetku zasedali receptorji (Laruelle et al., 1997; Verhoeff in sod., 2001). Akutno izčrpavanje dopamina je mogoče pri ljudeh doseči z zaviranjem sinteze dopamina prek zaviralca tirozin hidroksilaze alfa-metil-para-tirozina (AMPT). Ta paradigma je bila uporabljena za razjasnjevanje razlik v endogeni ravni dopamina, ki zaseda D2/3R v striatumu posameznikov z nevropsihiatričnimi boleznimi (Martinez et al., 2009).

Naša skupina se je razvila [11C] - (+) - PHNO, prvi agonist PET radiotracer za D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero in sod., 2008; Caravaggio in sod., 2014). Uporaba radiotracerja agonista, ki bi moral bolj podobno vezati endogeni ligand, lahko nudi občutljivejšo in funkcionalno pomembnejšo oceno endogenega dopamina pri človeku. Poleg tega smo pred kratkim potrdili uporabo [11C] - (+) - PHNO za oceno endogenih ravni dopamina pri D2/3R z izzivom AMPT (Caravaggio in sod., 2014). Kolektivni podatki in vivo pri ljudeh kažejo, da je ta sledilnik bolj občutljiv na razlike v endogeni ravni dopamina kot antagonistični radio sledilci, kot so [11C] -rakloprid (Shotbolt in sod., 2012; Caravaggio in sod., 2014) in je tako lahko boljši pri razjasnjevanju razlik v endogeni ravni dopamina pri D2/3R pri ljudeh. Uporaba [11C] - (+) - PHNO indeks telesne mase (BMI) znotraj območja, ki ga ne maščobe, je bilo pozitivno povezano z BPND v VS, ne pa tudi dorzalni striatum (Caravaggio in sod., 2015). Ena od možnih razlag za to ugotovitev je, da imajo osebe z večjim ITM manj endogenega dopamina, ki zaseda D2/3R v VS. Ta predhodna ugotovitev nadalje podpira raziskovanje razmerja med IS in endogenim dopaminom, posebej v VS, merjeno z [11C] - (+) - PHNO.

Uporaba [11C] - (+) - PHNO in paradigmo akutnega izčrpavanja dopamina, smo poskušali prvič preučiti, ali ocene endogenega dopamina pri D2/3R v VS zdravih, neobolelih ljudi so povezani z IS. Predpostavili smo, da bi imeli osebe z zmanjšanim IS manj endogenega dopamina, ki zaseda D2/3R v izhodišču VS. Zdravi udeleženci so bili ocenjeni, da so zagotovili: 1) dokaz koncepta povezanosti med IS in možganskim dopaminom brez prisotnosti zmedljivih sprememb, ki se lahko pojavijo v bolezenskih stanjih; in 2) merilo za prihodnje primerjave kliničnih populacij. Prav tako smo želeli ugotoviti, ali lahko zmanjšanje endogenega dopamina z AMPT pri zdravih ljudeh povzroči spremembe IS. Pojasnitev razmerja med ravnijo IS in dopamina v možganih človeka in vivo bi pomenila pomemben prvi korak pri razumevanju medsebojnega vpliva med metaboličnim zdravjem, energijsko homeostazo in nagradami možganov v zdravju in bolezni (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Metode in materiali

udeleženci

Podatki za 9 udeležencev, ki prispevajo k delu študije, ki ocenjuje endogeni dopamin s PET, so bili že poročani (Caravaggio in sod., 2014). Vsi udeleženci so bili z desno roko in brez večjih zdravstvenih ali psihiatričnih motenj, kot so določili klinični intervju, Mini International Neuropsychiatric Intervju, osnovni laboratorijski testi in elektrokardiografija. Udeleženci so bili nekadilci, ki so morali ob vključitvi in ​​pred vsakim PET pregledom negativno pregledati urin zaradi zlorabe drog in / ali nosečnosti. Študijo je odobril Odbor za raziskovalno etiko Centra za odvisnosti in duševno zdravje v Torontu, vsi udeleženci pa so dali pisno informirano privolitev.

Metirozin / AMPT uprava

Postopek za izčrpavanje dopamina, ki ga povzroča AMPT, je bil objavljen drugje (Verhoeff in sod., 2001; Caravaggio in sod., 2014). Na kratko je zmanjšanje dopamina povzročilo peroralno dajanje 64 mg metirozina na kilogram telesne teže 25 ur. Ne glede na težo noben udeleženec ni doziral> 4500 mg. Metirozin so dajali v 6 enakih odmerkih v naslednjih urah: 9:00, 12:30 (po 3.5 ure), 5:00 (po 8 urah) in 9:00 (po 12 urah) 1. dan , in 6. ure zjutraj (po 00 urah) in 21:10 zjutraj (po 00 urah) 25. dan. Pregled po AMPT PET je bil načrtovan ob 2. uri, 12 ur po začetnem odmerku metirozina. Preiskovanci so bili neposredno opazovani med dajanjem AMPT in so čez noč prespali v bolnišničnih raziskovalnih posteljah, da so olajšali urnik odmerjanja AMPT in spremljali morebitne neželene učinke. Poleg tega so preiskovanci dobili navodilo, naj med dvodnevnim sprejemom pijejo vsaj 28 litre tekočine, da se prepreči nastajanje kristalov AMPT v urinu, spremljali pa so tudi vnos tekočine, da se zagotovi skladnost. Poleg tega so za alkaliziranje urina, kar poveča topnost AMPT, natrijev bikarbonat (4 g) dajali peroralno ob 2:1.25 zvečer zvečer pred 10. dnevom in ob 00 zjutraj 1. dneva.

Podatki o plazmi na tešče

Udeleženci so bili pozvani, naj se vzdržijo jesti in pitja tekočin, razen vode, za 10 do 12 ur pred odvzemom krvnega dela, zbranega ob 9: 00 am. Za udeležence, ki so posredovali PET preiskave (n = 11), so na dan osnovnega skeniranja PET zbrali odmerek krvi na tešče. Petindvajset zdravih udeležencev (samice 9, povprečna starost = 31 ± 11, BMI: 22 – 28) je zagotovilo krvno delo na tešče (9: 00 am) ob izhodišču in po prejemu odmerkov 5 AMPT. Pri teh osebah 13 je bilo mogoče odvzeti krvno delo 24 ur narazen. Za ostale preiskovance je 4 zagotavljal krvno delo 6 v razmiku 7 dni, 4 je zagotovil 10 do 14 dni narazen, 2 pa je zagotovil 36 do 43 dni ločeno. Kri za merjenje glukoze se je odvzela v sivi zamaški v epruveti 4-ml, ki vsebuje natrijev fluorid kot konzervans in kalijev oksalat kot antikoagulant. Plazmo so analizirali na glukozo na analizatorju EXL 200 (Siemens) s prilagoditvijo metode hekokinaza-glukoza-6-fosfat dehidrogenaza. Kri za merjenje insulina je bila odvzeta v rdeči epruveti z zamaškom 6-ml brez dodatkov. Serum smo analizirali na Access 2 analizatorju (Beckman Coulter) z uporabo paramagnetnega delca, hemiluminescentnega imunološkega testa za kvantitativno določanje ravni inzulina v človeškem serumu. Indeks IS za odstranjevanje glukoze je bil ocenjen za vsakega posameznika iz plazemske glukoze in inzulina na tešče s pomočjo modela ocene homeostaze II (HOMA2), izračunanega s kalkulatorjem HOMA2 Univerze v Oxfordu (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Ocene IS, dosežene z uporabo HOMA2, so zelo povezane z ocenami, doseženimi z metodo hiperinzulinemije-evglikemije (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

PET slikanje

Udeleženci so se podvrgli 2 [11C] - (+) - PHNO PET skenira, enega v izhodiščnih pogojih in drugega ob 25 urah po izčrpavanju dopamina, ki ga povzroči AMPT. Radiosinteza [11C] - (+) - PHNO in pridobivanje PET-slik so podrobno opisani drugje (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero in sod., 2010). Na kratko, slike so bile pridobljene z visoko ločljivim sistemom PET kamer (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging), ki meri radioaktivnost v možganskih rezinah 207 z debelino 1.2mm vsaka. Ločljivost v ravnini je bila ~ 2.8mm polne širine na pol maksimuma. Pregledi prenosa so bili pridobljeni z uporabo a 137Cs (T)1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) enofotonski vir točke za zagotovitev slabljenja in podatki o emisijah so bili pridobljeni v seznamu. Surovi podatki so bili obnovljeni s filtrirano nazaj projekcijo. Za izhodišče [11C] - (+) - PHNO skeniranje (n = 11), srednji odmerek radioaktivnosti je bil 9 (± 1.5) mCi, s specifično aktivnostjo 1087 (± 341) mCi / µmol in injicirano maso 2.2 (± 0.4) µg. Pri preiskavah z izčrpavanjem dopamina (n = 9) je bil srednji odmerek radioaktivnosti 9 (± 1.6) mCi, s specifično aktivnostjo 1044 (± 310) mCi / µmol in vbrizgano maso 2.1 (± 0.4) µg. Ni bilo razlike v povprečnem odmerku radioaktivnosti (t(8) = 0.98, P= .36), specifična dejavnost (t(8) = 1.09, P= .31) ali vbrizgana masa (t(8) = - 0.61, P= .56) med osnovnimi preiskavami in skeniranjem dopamina (n = 9). [11C] - (+) - podatki PHNO skeniranja so bili pridobljeni za 90 minut po injiciranju. Ko je skeniranje končano, so bili podatki na novo opredeljeni v okvirih 30 (1 – 15 dolžine 1 minut in 16 – 30 trajanja 5 minute).

Analiza slike

Analiza na območju zanimanja (ROI) za [11C] - (+) - PHNO je bil podrobno opisan drugje (Graff-Guerrero in sod., 2008; Tziortzi in sod., 2011). Na kratko, krivulje časovne aktivnosti (TAC) iz ROI smo dobili iz dinamičnih PET slik v domačem prostoru glede na soregistrirano MRI sliko vsakega subjekta. Soregistracija MRI v prostor za PET je bila dosežena s pomočjo normaliziranega algoritma medsebojnih informacij (Studholme in sod., 1997), kot je implementirano v SPM2 (SPM2, Welcome Department of Cognitive Nevrology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC so analizirali po metodi poenostavljenega referenčnega tkiva (Lammertsma in Hume, 1996) z uporabo možganov kot referenčnega območja za kvantitativno oceno vezave: vezni potencial glede na nepogrešljiv predel (BPND), kot je opredeljeno s konsenzno nomenklaturo za in vivo slikanje reverzibilno vezavnih radioligandov (Innis et al., 2007). Izvajanje osnovne metode poenostavljene metode referenčnega tkiva (Gunn in sod., 1997) je bila uporabljena za dinamične slike PET, da bi ustvarili parametrični BP-vrednostND zemljevidi z uporabo PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zürich, Švica). Obseg, v katerem so bile ustvarjene osnovne funkcije (K2min - K2max) je bil od 0.006 do 0.6. Te slike so prostorsko normalizirali v možganski prostor MNI z najbližjo sosednjo interpolacijo z velikostjo voxlov, ki je bila določena v 2 × 2 × 2mm3 z uporabo SPM2. Regionalni BPND ocene so nato izhajale iz ROI, definiranih v prostoru MNI. VS in dorzalni striatum (dorzalni kaudat, v nadaljevanju kaudata in dorzalni putamen, v nadaljevanju putamen) so bili opredeljeni v skladu z Mawlawi et al. (2001).

Ocenjevanje endogenih ravni dopamina

Ocene endogenih ravni dopamina pri D2/3R so temeljili na modelu zasedenosti, v katerem so vezave radiotraktorjev kot [11C] - (+) - PHNO za D2/3R je občutljiv na raven dopamina (Laruelle et al., 1997; Verhoeff in sod., 2001; Cumming et al., 2002). Za ta model predvidevamo, da: 1) osnovna črta D2/3R BPND je zmeden z endogenim dopaminom, torej višja je koncentracija dopamina, nižja je vrednost D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND pod izčrpavanjem natančneje odraža resnično stanje številke D2/3R; in 3) delno povečanje D2/3R BPND po izčrpanju dopamina [tj. 100 * (Depletion BP)ND - izhodiščna vrednost BPND) / Izhodiščna vrednost BPND = % ΔBPND] je linearno sorazmerna z izhodiščno koncentracijo dopamina pri D2/3R, pod pogojem, da postopek izčrpavanja dopamina ne spremeni števila in afinitete D2/3R. Tako je% ΔBPNDse ob ustreznih predpostavkah šteje za polkvanitativni indeks endogenih ravni dopamina pri D2/3R (Verhoeff in sod., 2001). Na podlagi predhodnih analiz nismo mogli oceniti endogenega dopamina v substantia nigra, niti nismo mogli zanesljivo oceniti endogenega dopamina v hipotalamusu in ventralnem palidumu za vse preiskovane osebe (Caravaggio in sod., 2014). Zato te donosnosti naložb v trenutni analizi niso bile raziskane.

Statistična analiza

Naša a priori hipoteza je bila preučiti razmerje med IS in endogenim dopaminom v VS. Izvedli smo raziskovalne analize med IS in endogenim dopaminom v ostalem striatumu: kaudata, putamen in globus pallidus.

Razmerja med izhodiščno BPND in IS smo raziskali v ROI samo zato, da smo razjasnili vse ugotovitve z endogenimi nivoji dopamina (če obstajajo). Statistične analize so bile izvedene z uporabo SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) in GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). Normalnost spremenljivk je bila določena s testom D'Agostino-Pearson. Stopnja pomembnosti za vse testise je bila določena na P<.05 (dvostranski).

Rezultati

V delu študije PET je sodelovalo enajst zdravih, neobolelih in nediabetičnih oseb (ženska 3); o podskupini teh podatkov smo že poročali (Tabela 1) (Caravaggio in sod., 2014). V celotnem vzorcu oseb (n = 11) je pregled korelacij med presnovnimi spremenljivkami udeležencev razkril, da je bila starost pozitivno povezana z obsegom pasu (r(9) =. 76, P= .007), obseg pasu pa je bil pozitivno povezan z inzulinom na tešče (r(9) =. 80, P= .003) (Tabela 2).

Tabela 1. 

Demografija udeležencev

 Izhodiščni udeleženci PET 

(n = 11)

AMPT-PET 

udeleženci

(n = 9)

Starost (leta)29 (8)29 (9)
razpon:20-4320-43
Glukoza na tešče (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
razpon:4.3-5.34.3-5.3
Inzulin na tešče (pmol / L)31 (25)34 (26)
razpon:15-10115-101
Občutljivost za inzulin (% S)211 (70)197 (70)
razpon:53-27653-276
Indeks telesne mase (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
razpon:22-2822-28
Obseg pasu (cm)35 (6)36 (7)
razpon:27-5227-52

  • Vrednosti označujejo sredstva s standardnim odklonom v oklepajih.

    Kratice: AMPT, alfa-metil-para-tirozin; PET, pozitronsko-emisijska tomografija.

Tabela 2. 

Pearsonove korelacije med presnovnimi spremenljivkami

 StarostITMObseg pasuGlukoza na teščeInsulin na tešče
Občutljivost na insulin-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Insulin na tešče0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Glukoza na tešče0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Obseg pasu0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Indeks telesne mase0.050 (P = .883)    

  • †Korelacija je na ravni trenda pomembnosti: 0.05 (2-repi).

  • **Korelacija je pomembna na ravni 0.01 (repo 2).

  • ***Korelacija je pomembna na ravni 0.001 (repo 2).

Devet od preiskovancev 11 je omogočilo osnovno PET skeniranje in tudi skeniranje ob akutnem izčrpavanju dopamina, ki ga povzroča AMPT; to je dalo ocene endogenega dopamina, ki je zasedel D2/3R v izhodiščni vrednosti VS (tj. Odstotek spremembe v [11C] - (+) - PHNO BPND pred in po izčrpanju dopamina). Ocenjena osnovna zasedenost dopamina D2/3R v VS je bil pozitivno povezan z IS (r(7) =. 84, P= .005) (Slika 1), a korelacija, ki je ostala po samostojnem statističnem nadzoru (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), obseg pasu (r (6) =. 75, P= .03) in ravni AMPT v plazmi (r(6) =. 84, P= .009). Hkrati ocenjena zasedenost D dopamina2/3R v VS je bil negativno povezan z nivojem insulina na tešče (r(7) = -. 85, P= .004), vendar ni bila povezana s stopnjami glukoze na tešče (r(7) = -. 49, P= .18). Zasedenost dopamina v VS ni bila povezana z ITM (r(7) =. 09, P= .80) ali obseg pasu (r(7) = -. 30, P= .41).

Slika 1. 

Razmerje med ocenjeno občutljivostjo za inzulin (IS) in endogenim dopaminom pri D2/3 receptorje (D2/3R) v ventralnem striatumu (VS) zdravih oseb 9.

Zlasti so zgornje korelacije z ocenjeno zasedenostjo dopamina v izhodiščni vrednosti D2/3R so poganjali predvsem zasedenosti dopamina v desnem VS, ne pa levega VS. Konkretno zasedenost dopamina v levem VS ni bila povezana z IS (r(7) =. 41, P= .28), raven insulina na tešče (r(7) = -. 46, P= .22) ali glukoza (r(7) = -. 33, P= .39), medtem ko je bila zasedenost dopamina v desnem VS pozitivno povezana z IS (r(7) =. 75, P= .01), negativno koreliran z nivojem insulina na tešče (r(7) = -. 73, P= .02) in ni v korelaciji s stopnjami glukoze (r(7) = - 39., P= .31).

V celotnem vzorcu oseb (n = 11) je bila izhodišče [11C] - (+) - PHNO BPND v desni je bil VS negativno povezan z ocenjeno IS (r(9) = -. 65, P= .02) (Slika 2). Tako so udeleženci z najnižjo stopnjo endogenega dopamina, ki zasedajo D2/3R je imel najvišjo BPND na začetku, skladno z zmanjšano konkurenco za vezavo sledilcev z endogenim dopaminom z zmanjšanim IS. Hkrati so bile stopnje insulina na tešče pozitivno povezane z [11C] - (+) - PHNO BPND v desni VS (r(9) =. 77, P= .006), medtem ko ni bilo povezave z ravnijo glukoze na tešče (r(9) =. 27, P= .43). Zlasti [11C] - (+) - PHNO BPND na levi strani VS ni bil povezan z IS (r(9) = -. 35, P= .29) ali ravni insulina na tešče (r(9) =. 53, P= .09) in glukoza (r(9) =. 08, P= .81).

Slika 2. 

Razmerje med osnovnim dopaminom D2/3 receptor (D2/3R) razpoložljivost - [11C] - (+) - PHNO BPND - in ocenjeno občutljivost na insulin (IS) pri zdravih osebah 11.

Raziskovalne analize so pokazale, da ocenjeni IS ni povezan z ocenami endogenega dopamina pri D2/3R v kavdatu (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15) ali globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Prav tako ni bilo povezav med ocenami zasedenosti dopamina v teh regijah in nivojem insulina ali glukoze na tešče, pa tudi z indeksom telesne mase in pasu (vse P> .05; podatki niso prikazani).

Da bi preučili, kako zmanjšanje endogenega dopamina vpliva na IS, so zdrave kontrolne skupine 25 (povprečna starost = 31 ± 11; ženska 9) prav tako omogočile plazemske ravni insulina in glukoze na tešče pred in po AMPT izčrpanju dopamina. AMPT je občutno zvišal plazemske ravni inzulina na tešče (t(24) = - 2.62, P= .01), ne da bi bistveno spremenili plazemske ravni glukoze na tešče (t(24) = - 0.93, P= .36). Omeniti velja, da je AMPT občutno zmanjšal ocenjeno stopnjo IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Slika 3). Odstranjevanje tistih oseb, ki so imele odvzem krvnega dela več kot teden 2, zgoraj omenjenih rezultatov ni bistveno spremenilo (podatki niso prikazani).

Slika 3. 

Vpliv akutnega izčrpavanja dopamina prek alfa-metil-para-tirozina (AMPT) na ocenjeno inzulinsko občutljivost (IS) in ravni insulina in glukoze v plazmi na tešče pri zdravih osebah 25 (stolpci z napakami predstavljajo SD). Pri osebah 8 so bile vrednosti IS po izčrpanju v nasprotju s splošnim trendom: 6 se je povečal in 2 je ostal enak.

Razprava

Uporaba radiotracerja agonista [11C] - (+) - PHNO in paradigma akutnega izčrpavanja dopamina prvič dokazujemo, da je IS pozitivno povezan z endogenimi nivoji dopamina pri D2/3R v VS. Ker ni debelosti ali očitne disregulacije glukoze, so nižje vrednosti endogenega dopamina v VS povezane z zmanjšanim IS. Ta nova ugotovitev je v skladu s prejšnjimi študijami in vivo PET, ki so preučevale izhodiščno vrednost D2/3R razpoložljivost debelih oseb v VS (Dunn et al., 2012) in podpira prejšnja odkritja človeka po smrti (Lackovic et al., 1990) pa tudi predkliničnih ugotovitev pri živalih (Murzi in sod., 1996; O'Dell et al., 2014). V skladu z ugotovitvami PET je bilo eksperimentalno zmanjšanje endogenega dopamina v vzorcu zdravih oseb povezano z zmanjšanim IS.

Dokazi kažejo, da se možganska odpornost na inzulin pojavlja skupaj s periferno odpornostjo na inzulin, pri posameznikih, odpornih na inzulin, ki kažejo zmanjšano presnovo glukoze v VS in prefrontalni skorji kot odziv na periferni insulin (Anthony in sod., 2006). Zanimivo je, da je osrednji D2/3R agonizem pri glodalcih lahko poveča koncentracijo glukoze na obrobju, ne le v možganih (Arneric in sod., 1984; Saller in Kreamer, 1991). V tem okviru upravičeno komentira, da je bromokriptin, nespecifični agonist dopaminskih receptorjev, indiciran za zdravljenje sladkorne bolezni (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Tako ima lahko centralno spreminjanje delovanja dopaminskih / inzulinskih receptorjev pri VS pri ljudeh klinične posledice pri zdravljenju presnovnih motenj. Upoštevati je treba, da čeprav se dopamin v okolju spreminja s spremembami glukoze v krvi kot odziv na hiperinzulinemijo, je lahko ta odnos zapleten, časovni (akutni proti kronični) in odmerek (fiziološki v primerjavi s suprafiziološkimi) pa se zdita pomembna (Bello in Hajnal, 2006).

Omejitve naše trenutne študije vključujejo ne vzorčenje posameznikov z disregulacijo glukoze; zato klinične posledice, značilne za očitno kardiometabolično patologijo, težko komentiramo. Priporočamo, da se v prihodnjih raziskavah preuči, kako različne stopnje glukozne dismetabolizma (npr. Odpornost na inzulin, preddiabetes, diabetes) so povezane z endogenimi nivoji dopamina in sproščanjem dopamina v VS pri ljudeh. Poleg tega naj bi prihodnje študije preučile, ali se te vrednosti spreminjajo v primeru zdravljenja presnovnega primanjkljaja. Poleg tega je pomembno preučiti spekter disregulacije glukoze pri ljudeh, kako se koncentracije dopamina in delovanje v VS nanašajo na razpoloženje, motivacijo in predelavo nagrad. Končno je naš vzorec v trenutni študiji majhen. Čeprav nismo izrecno nadzirali večkratnih primerjav, je pomembno upoštevati, da bi opaženo razmerje med IS in ocenjenim endogenim dopaminom v VS preživelo Bonferronijevo korekcijo (popravljeno) P vrednostni prag za pomen: P= .01 (ROI-ji 0.05 / 4). Prihodnje študije AMPT, ki preučujejo razmerje med endogenim dopaminom v možganih in IS, bi morale poskusiti uporabiti večje velikosti vzorca. Zaradi majhne velikosti vzorca smo se vzdržali raziskovanja odnosov med izhodiščem [11C] - (+) - PHNO BPND in je v ROI, ki niso VS. Zlasti prihodnost [11C] - (+) - Študije PHNO z uporabo večjih velikosti vzorcev bi morale preučiti razmerje med IS in izhodiščno vrednostjo BPND v substantia nigra in hipotalamus: regije, v katerih je 100% [11C] - (+) - PHNO BPND signal zaradi D3R proti D2R (Searle in sod., 2010; Tziortzi in sod., 2011). Kolikor vemo, študije niso preučile, ali obstaja razlika med osrednjim D3R proti D2R ekspresija s periferno inzulinsko rezistenco pri živalih ali ljudeh. To upravičuje preiskavo, saj je D3R ima lahko vlogo pri izločanju insulina na periferiji (Ustione in bat, 2012) in D3R knockout miši so bile značilne, da imajo nagnjeni k debelosti fenotip (McQuade in sod., 2004).

Kakšen je odnos med insulinom, spremembami koncentracije dopamina in nagrado za hrano? Kaže, da spremembe insulina spreminjajo delovanje mezolimbičnega dopaminskega sistema, kar vpliva na hranjenje in nagrado s hrano (Figlewicz et al., 2006; Labouebe in sod., 2013). Predlagano je, da lahko inzulin zavira dopaminske nevrone v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) in tako zmanjša sproščanje dopamina v okolju (Palmiter, 2007). Zlasti je bilo dokazano, da akutne injekcije insulina v VTA zavirajo prenajedanje sladkane hrane z veliko maščob pri nasičenih glodavcih, ne da bi spremenile lakotno hranjenje (Mebel in sod., 2012). Poleg tega hipoinsulinemični glodalci kažejo na povečano hranjenje, povezano s spremenjenim delovanjem jedrskih jeder (Pal in sod., 2002). Podatki o zdravih glodavcih kažejo, da lahko periferne injekcije insulina povečajo sproščanje dopamina v jedru jedra (Potter in sod., 1999), in insulin pa se sam po sebi morda obrestuje (Jouhaneau in Le Magnen, 1980; Castonguay in Dubuc, 1989). Tako natančni mehanizmi, s katerimi akutna ali kronična aktivacija receptorjev inzulina vpliva na mezolimbični dopaminski sistem in ravni dopamina v njem niso povsem jasni. Poleg tega ni jasno, kako se lahko ti sistemi spremenijo v zdravih presnovnih stanjih v primerjavi z obolelimi.

Več študij je preučilo, kako inzulin vpliva na DAT in vedenjsko vedenje do zlorabe drog, ki delujejo na DAT, kot sta kokain in amfetamin (Daws in sod., 2011). Na primer, hipoinsulinemični glodalci sami dajejo manj amfetamina (Galici in sod., 2003), medtem ko povečanje inzulina v okoliščinah poveča impulzivnost, ki jo povzroča kokain (Schoffelmeer et al., 2011). Kljub temu, da so molekularne poti, s katerimi lahko inzulin spreminja delovanje in izražanje DAT, znane, pa so med študijami z akutnimi ali kroničnimi manipulacijami z insulinom za striatum opazili mešane rezultate (Galici in sod., 2003; Owens in sod., 2005; Sevak in sod., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens in sod., 2012; O'Dell et al., 2014) in VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel in sod., 2012). Mnoge od teh raziskav niso različno raziskovale, kako inzulin vpliva na DAT v dorzalnem striatumu proti VS ali na osrednjem jedru proti lupini. To je lahko potencialni vir razhajanj, saj so izražanje, regulacija in funkcija DAT lahko različni v različnih progastnih podregijah (Nirenberg in sod., 1997; Siciliano in sod., 2014). Kolikor vemo, nobena študija slikanja možganov in vivo ni raziskovala povezave med odpornostjo na inzulin in strij DAT. Ugotovitve o razmerju med BMI in razpoložljivo razpoložljivo DAT pri ljudeh so mešane (Chen et al., 2008; Thomsen in sod., 2013; van de Giessen in sod., 2013), čeprav te študije niso preučile VS. Zanimivo je, da uporabniki amfetamina poročajo o visoki incidenci debelosti pri otrocih in uživanju psihopatologije (Ricca in sod., 2009), ki še dodatno poudarja pomembna vedenjska in nevrokemična prekrivanja med nagrajevanjem hrane in drog (Volkow et al., 2013b).

Sedanja ugotovitev, da je nižji IS povezan z zmanjšanim dopaminom v VS, bi lahko vplivala na teorije odvisnosti od hrane in drog. Predlagamo, da sta povečan indeks telesne mase in prenajedanja povezana z zmanjšano zmožnostjo presinaptične sinteze dopamina v striatumu zdravih ljudi (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Podatki iz Wang in sodelavci (2014) predlagajo, da debeli posamezniki pokažejo oslabljeno sproščanje dopamina v VS kot odgovor na porabo kalorij v primerjavi z osebami brez debelosti. Poleg tega z uporabo zdravila SPECT kažejo, da debele samice kažejo zmanjšano sproščanje dopamina v obliki strija kot odgovor na amfetamin (van de Giessen in sod., 2014). To je lahko odraz zakrpanega sproščanja dopamina proti VS, opaženega pri diabetičnih glodavcih in osebah z odvisnostjo od drog kot odziva na psihostimulante (Volkow et al., 2009). Pomembno bo razjasniti, ali se pri osebah s sladkorno boleznijo pojavi tudi motnje strijatalnega sproščanja dopamina kot odgovor na hrano, pripomočke za hrano in / ali psihostimulante. Skupne študije slikanja možganov in vivo pri ljudeh kažejo, da sta debelost in morda odpornost na inzulin povezana z zmanjšano sintezo dopamina, sproščanjem in endogenim tonom v VS.

Medtem ko v dorzalnem striatumu nismo ugotovili nobene povezave med IS in ravnmi endogenega dopamina, je pomembno poudariti, da je več študij na živalih poročalo o spremembah dorzalnega strijatalnega dopamina in delovanju nevronov v substantia nigra glede na inzulinsko rezistenco (Morris et al., 2011). Zlasti pri ljudeh je bilo ugotovljeno, da je sproščanje dopamina kot hrana na dorzalnem striatumu povezano z ocenami prijetnosti obroka (Small et al., 2003). Morda zmanjšan IS vpliva najprej na delovanje VS dopamina, spremembe v delovanju dorzalnega strijatalnega dopamina pa se kažejo le z večjo odpornostjo na inzulin. Mogoče je bilo, da je bila ta študija premajhna in / ali ni vzorčila dovolj širokega razpona IS, da bi zaznala učinek v dorzalnem striatumu.

Ti podatki imajo pomembne posledice za tiste nevropsihiatrične motnje, pri katerih je odpornost na inzulin lahko sočasna ali sočasna. Na primer, več dokazil kaže na povezavo med odpornostjo na inzulin in razvojem Parkinsonove bolezni (Santiago in Potashkin), Alzheimerjeve bolezni (Willette in sod., 2014) in depresijo (Pan et al., 2010). V skladu s hipotezo, da je odpornost na inzulin lahko povezana z zmanjšanim strijatalnim dopaminom, je skušnjava, da bi nižji IS lahko zaščitne učinke na psihozo povzročil pri osebah s shizofrenijo. V kitajski prvi epizodi nikoli zdravljenih oseb s shizofrenijo je bila večja odpornost na inzulin povezana z zmanjšano resnostjo pozitivnih simptomov (Chen et al., 2013). Dobro je ugotovljeno, da osebe s shizofrenijo in tudi njihovi prizadeti sorodniki (Fernandez-Egea in sod., 2008), bolj verjetno je, da bodo imeli presnovne nepravilnosti; to so ugotovili pred uporabo antipsihotikov in po nadzorovanju življenjskih navad (Kirkpatrick in sod., 2012). Poleg tega lahko razlike v toleranci na glukozo razlikujejo podskupine oseb s shizofrenijo, za katere so značilni različni poteki resnosti simptomov (Kirkpatrick in sod., 2009). V okviru teh ugotovitev, skupaj z zgodovinskim opazovanjem, da lahko inzulinske veje izboljšajo psihotične simptome (West in sod., 1955), je privlačno razmišljati o tem, da lahko centralna signalizacija inzulina na dopaminskih nevronih igra vlogo pri patologiji in zdravljenju shizofrenije (Lovestone in sod., 2007). Prihodnje študije PET, ki raziskujejo interakcijo med psihopatologijo in odpornostjo na inzulin na centralni ravni dopamina, zagotovo izgledajo upravičeno.

Za zaključek smo z uporabo PET in akutnim izzivom izčrpavanja dopamina prvič dokazali, da so ocene IS povezane z ravnjo endogenega dopamina pri D2/3R v VS zdravih ljudi. Poleg tega lahko akutno zmanjšanje endogenega dopamina pri zdravih ljudeh spremeni ocenjeno vrednost IS. Skupaj so te ugotovitve pomemben predhodni korak pri razjasnitvi, kako se lahko metabolični status poveže z večjimi duševnimi boleznimi, kot je shizofrenija.

Izjava o interesu

Dr Nakajima poroča, da je v zadnjih 3 letih od Japonskega združenja za promocijo znanosti in raziskovalnega sklada bolnišnice Inokashira prejel nepovratna sredstva ter govornikove honorarje GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer in Yoshitomiyakuhin. Dr. Graff-Guerrerro trenutno prejema raziskovalno podporo naslednjih zunanjih agencij za financiranje: kanadskih inštitutov za zdravstvene raziskave, ameriškega Nacionalnega inštituta za zdravje in mehiškega inštituta za civilno univerzo v zvezni državi Distrito Federal (ICyTDF). Odškodnino za poklicne storitve je prejel tudi od Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc in Lundbeck; odobriti podporo Janssena; in kompenzacija zvočnikov od Eli Lilly. Dr. Remington je prejel podporo za raziskave, svetovanje ali stroške govorca od Kanadskega združenja za diabetes, Kanadskega instituta za zdravstvene raziskave, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Kanada, Fund Research Research Fund - Canada Canada za inovacije in družbo za shizofrenijo v Ontariu. Drugi avtorji nimajo nobenega konkurenčnega interesa za razkritje.

Priznanja

To študijo sta financirala Kanadski inštitut za zdravstvene raziskave (MOP-114989) in Ameriški nacionalni inštitut za zdravje (RO1MH084886-01A2). Avtorji se zahvaljujejo osebju centra PET v Centru za zasvojenost in duševno zdravje za tehnično pomoč pri zbiranju podatkov. Iskreno se zahvaljujejo tudi Yukiko Mihash, Wanna Mar, Takohanthi Balakumar in Danielle Uy za pomoč.

To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod pogoji licence Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), ki omogoča neomejeno ponovno uporabo, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli nosilcu, če je originalno delo pravilno citirano.

Reference

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Slabljenje reakcij, povzročenih z insulinom, v možganskih omrežjih, ki nadzorujejo apetit in nagrajujejo inzulinsko rezistenco: možganska osnova za oslabljen nadzor nad vnosom hrane pri presnovnem sindromu? Sladkorna bolezen 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Dolga JP

    (1984) Dokazi, da centralni dopaminski receptorji modulirajo simpatično nevronsko aktivnost v nadledvični medulji, da spremenijo glukoregulacijske mehanizme. Neurofarmakologija 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Spremembe ravni glukoze v krvi v hiperinzulinemiji vplivajo na dopamin. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Sladkorna sprememba pri presnovi možganskega monoamina pri podganah. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karašic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Regionalno specifične spremembe pri sintezi mezotelencfaličnega dopamina pri diabetičnih podganah: povezava s predhodnikom tirozina. J Sekt nevronskih transm 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Ocenjevanje endogenih ravni dopamina pri receptorjih D2 in D3 pri ljudeh z uporabo radiotraktorja agonista [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff – Guerrero A

    (2015) Ventralni striatumski vezavi agonista receptorja za dopamin d2 / 3, ne pa antagonista, napoveduje normalen indeks telesne mase. Biol Psychiatry 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Samozadostna uporaba insulina: učinki na parametre obroka. Appetite 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Učinki kratkotrajnega diabetesa mellitusa na mišje možganske monoamine. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Korelacija med indeksom telesne mase in razpoložljivostjo transporterja dopamina pri zdravih prostovoljcih - študija SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-ti,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Povezava med insulinsko rezistenco, dislipidemijo in pozitivnim simptomom pri kitajskih antipsihotično-naivnih bolnikih prve epizode s shizofrenijo. Psychiatry Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Vpliv eksperimentalnega diabetesa na ravni aromatičnih in razvejanih aminokislin v krvi podgane in možganih. Sladkorna bolezen 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Konkurenca endogenega dopamina in radioligandov za specifično vezavo na dopaminske receptorje. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Inzulinska signalizacija in odvisnost. Neurofarmakologija 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. ID Feurerja,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Povezava potenciala vezanja receptorjev za dopaminski 2 receptorja z nevroendokrinimi hormoni na tešče in občutljivost na inzulin pri človeški debelosti. Diabetes Care 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Spoznaj,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Glukozne nepravilnosti pri sorodnikih ljudi s shizofrenijo. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Sladkorna bolezen povzroča razlike v noradrenergičnih in dopaminergičnih nevronih CNS pri podganah: molekularna študija. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin GD

    (2003) Izražanje receptorjev za inzulin in leptin v ventralnem tegmentalnem območju / substantia nigra (VTA / SN) podgane. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventrikularni inzulin in leptin zmanjšujejo samo dajanje saharoze pri podganah. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Francija CP

    (2003) Selektivno zmanjšuje samo dajanje amfetamina in uravnavanje funkcije prenašalcev dopamina pri diabetičnih podganah. Neuroendokrinologija 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javič JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt je nujen za inzulinsko modulacijo prerazporeditve celic na površino transporterja človeškega dopamina, ki jo povzroča amfetamin. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Vezava možganske regije agonista D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO in antagonista D2 / 3 [11C] rakloprida pri zdravih ljudeh. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Blokada vezave [11C] (+) - PHNO pri ljudeh s strani antagonista receptorja dopamina D3 receptorja ABT-925. Int J Neuropsihofarmakol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Nove terapije za zdravljenje diabetesa mellitusa tipa 2: del 1. pramlintid in bromokriptin-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Parametrično slikanje vezave ligand-receptorjev v PET z uporabo poenostavljenega modela referenčnega območja. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Dvorana KD

    (2014) Striptalni dopaminski D2 podobni vzorci korelacije receptorjev s človeško debelostjo in oportunističnim načinom prehranjevanja. Mol psihiatrija 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Konsenzorska nomenklatura za in vivo slikanje reverzibilno vezavnih radioligandov. J Cereb krvnega tlaka Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopaminski D2 receptorji v odvisnosti od nagradne disfunkcije in kompulzivnega prehranjevanja pri debelih podganah. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Vedenjska regulacija ravni glukoze v krvi pri podganah. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Razlike v toleranci za glukozo med primanjkljajem in pomanjkljivo shizofrenijo. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Ali je nenormalna toleranca za glukozo pri antipsihotično naivnih bolnikih z neučinkovito psihozo ogrožena zaradi slabih zdravstvenih navad? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Vloga za inzulinsko signalizacijo v kateholaminergičnih nevronih za nadzor energijske homeostaze. Cell Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Izčrpavanje dopamina v nigrostriatalnih nevronih pri gensko diabetični podgani. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil UN

    (2013) Bromokriptin, agonist receptorja za dopamin (d2), ki se uporablja samostojno in v kombinaciji z glipizidom v subterapevtskih odmerkih za izboljšanje hiperglikemije. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Stene EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Koncentracija dopamina, 5-hidroksitriptamina in nekaterih njihovih kislinskih presnovkov v možganih genetsko diabetičnih podgan. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Koncentracija metabolizma striatalnega tiramina in dopamina pri diabetičnih podganah in učinek dajanja insulina. Neuroendokrinologija 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insulin povzroča dolgotrajno depresijo dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju prek endokanabinoidov. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovič Z,
    2. Salkovič M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Vpliv dolgotrajnega diabetesa mellitusa na monoamine podgan in človeških možganov. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Poenostavljeni model referenčnega tkiva za študije receptorjev PET. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Kosilnice MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Snemanje zasedenosti D2 receptorjev z endogenim dopaminom pri ljudeh. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Intenzivna sladkost presega nagrado kokaina. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans MP

    (1998) Ocenjevanje modela pravilne homeostaze (HOMA) uporablja računalniški program. Diabetes Care 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Spremembe centralnih dopaminergičnih sistemov pri sladkornih podganah, ki jih povzroča streptozotocin. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Šizofrenija kot motnja disregulacije GSK-3. Trendi Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Nižja raven endogenega dopamina pri bolnikih s kokainsko odvisnostjo: ugotovitve PET slikanja D (2) / D (3) receptorjev po akutnem izčrpanju dopamina. Am J Psychiatry 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Ocena modela homeostaze: odpornost na inzulin in delovanje beta-celic zaradi plazemske glukoze na tešče in koncentracije insulina pri človeku. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Slikovni prenos človeškega mezolimbičnega dopamina s pozitronsko emisijsko tomografijo: I. Natančnost in natančnost meritev parametrov D (2) receptorja v ventralnem striatumu. J Cereb krvnega tlaka Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Prehrana z veliko maščobami je pri miših povzročila adipoznost z usmerjeno motnjo gena za receptorje dopamin-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Inzulin v ventralnem tegmentalnem območju zmanjšuje hedonsko hranjenje in zavira koncentracijo dopamina s povečanim ponovnim zajemom. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Marks JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Stalne epidemije debelosti in diabetesa v Združenih državah Amerike. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) Inzulinska rezistenca poslabša delovanje nigrostriatalnega dopamina. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabetes zmanjšuje limbični zunajcelični dopamin pri podganah. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Prenosnik dopamina: primerjalna ultrastruktura dopaminergičnih aksonov v limbičnih in motoričnih oddelkih jedra jedra. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarija A

    (2014) Izboljšana samostojna uporaba nikotina in zatirani dopaminergični sistemi pri modelu sladkorne bolezni podgan. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Francija CP,
    8. Daws LC

    (2005) Primanjkljaji pri očistku dopamina in lokomociji pri hipoinsulinemskih podganah razkrijejo novo modulacijo dopaminskih prenašalcev z amfetaminom. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Rešitev funkcije prenašalcev dopamina pri hipoinzulinemskih podganah z mehanizmom, ki je odvisen od receptorja D2 in ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Spreminjanje zaužitnega vedenja s strani jeder pri običajnih in s streptozotocinom diabetičnimi podganami. Indijski J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Ali je dopamin fiziološko pomemben mediator hranjenja? Trendi Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Ponev A,
    2. Lucas M,
    3. Ned Q,
    4. kombi RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Dvosmerna povezava med depresijo in diabetesom mellitus tipa 2 pri ženskah. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Inzulin vpliva na dopaminski preliv v jedru jedra in striatum. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Derivati ​​amfetamina in debelost. Appetite 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Dopaminergična aktivnost je pri diabetičnih podganah zmanjšana. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Koncentracije glukoze v možganih in krvi: uravnavanje s podtipi receptorjev dopamina. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potaškin JA

    Sistemsko utemeljeni pristopi za dekodiranje molekulskih povezav pri Parkinsonovi bolezni in diabetesu. Neurobiol Dis. 2014 april 6. pii: S0969 – 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Inzulin modulira funkcijo prenašanja monoamina na kokain in impulzivno vedenje. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Reševanje bremena sladkorne bolezni. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Snemanje receptorjev dopamina D3 v človeških možganih s pozitronsko-emisijsko tomografijo, [11C] PHNO in selektivnim antagonistom D3 receptorjev. Biol Psychiatry 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Francija CP

    (2007) Dokazi za posredovanje receptorjev D2 za normalizacijo lokomocije in prenašalcev dopamina, ki jo povzroča amfetamin, pri hipoinzulinemskih podganah. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabbit EA

    (2012) Primerjava znotraj [(11) C] - (+) - PHNO in [(11) C] občutljivosti za rakloprid na akutni izziv na amfetamin pri zdravih ljudeh. J Cereb krvnega tlaka Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Potencial amfetamina se razlikuje glede na hitrost vnosa dopamina v strijatalnih podregijih. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Majhen DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) S sprostitvijo dopamina, ki ga povzroča hranjenje v dorzalnem striatumu, je v korelaciji z oceno prijetnosti obrokov pri zdravih človeških prostovoljcih. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Avtomatizirano tridimenzionalno registracijo slik možganov z magnetno resonanco in pozitronsko emisijsko tomografijo z multirezolucijsko optimizacijo ukrepov za podobnost vokselov. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Ni povezave med indeksom telesne mase in razpoložljivimi transporterji dopamina pri zdravih prostovoljcih, ki uporabljajo SPECT in [123I] PE2I. Debelost 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Himmel CD

    (1983) Zmanjšana hitrost sinteze dopamina v možganih in povečana vezava [3H] spiroperidola pri podganah s streptozotocinom. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Posnemanje dopaminskih receptorjev pri ljudeh z [11C] - (+) - PHNO: sekcija signala D3 in anatomije. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Bat DW

    (2012) Sinteza dopamina in aktivacija D3 receptorjev v beta-celicah trebušne slinavke uravnava izločanje inzulina in medcelična [Ca (2 +)] nihanja. Mol endokrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Ni povezave med strijatalnim dopaminskim transporterjem in indeksom telesne mase: večcentrična evropska študija pri zdravih prostovoljcih. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Čelik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dopamin D2 / 3 receptor in sproščanje dopamina zaradi amfetamina pri debelosti. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Preprosta metoda za merjenje izhodiščne zasedenosti neostriatalnih receptorjev D2 za dopamin in vivo pri zdravih osebah. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Zamišljanje vloge dopamina pri zlorabi drog in zasvojenosti. Neurofarmakologija 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Zasvojenost z debelostjo. Biol Psychiatry 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Debelost in zasvojenost: nevrobiološka prekrivanja. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorzalni strijatalni dopamin, naklonjenost hrani in dojemanje zdravja pri ljudeh. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Uporaba in zloraba modeliranja HOMA. Diabetes Care 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Možganski dopamin in debelost. Lancet 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI modulira spremembe dopamina v odvisnosti od kalorij v vnosu glukoze. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Lokalizacija in karakterizacija inzulinskih receptorjev v možganih in hipofize podgane z uporabo in vitro avtoradiografije in računalniške denzitometrije. endokrinologija 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. West FH,
    2. Obveznica ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Terapija kome z insulinsko boleznijo pri shizofreniji; štirinajstletna nadaljnja študija. Am J Psychiatry 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Obnašanje prenajedanja in striptični dopamin s PETN 6- [F] -fluoro-Lm-tirozinom. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Obrt S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Inzulinska rezistenca napoveduje odlaganje možganskega amiloida pri odraslih srednjih let. Alzheimers Dement 17: 02420 –02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Francija CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hipoinsulinemija uravnava povratni transport dopamina, ki ga povzroča amfetamin. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Sinteza radiotracerjev iz [(11) C] -iodomethana: izjemno enostavna metoda s topilom v zapori. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosinteza in ocena [11C] - (+) - 4-propil-3,4,4a, 5,6,10b-heksahidro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oksazin-9-ol kot potencialni radiotracer za in vivo slikanje visoko afinitetno stanje dopamina D2 s pozitronsko-emisijsko tomografijo. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Debelost in možgani: kako prepričljiv je model zasvojenosti? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Prikaži povzetek