Diabetes Care. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, ID Feurerja, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Minimalizem
CILJ:
Nevroni srednjega možgana dopamin (DA), ki sodelujejo z nagrado in motivacijo, so modulirani s hormoni, ki uravnavajo vnos hrane (inzulin, leptin in acil ghrelin [AG]). Hipotetizirali smo, da so ti hormoni povezani s pomanjkanjem signalizacije DA pri debelosti.
RAZISKOVALNI OBLIK IN METODE:
Ocenili smo povezavo med nivojem insulina in leptina na tešče ter AG, BMI in indeksom občutljivosti na inzulin (S (I)) z razpoložljivostjo centralnega DA tipa 2 receptorja (D2R). Razpoložljivost D2R smo merili z uporabo pozitronsko emisijske tomografije in [(18) F] fallypride (radioligand, ki tekmuje z endogenim DA) pri vitkih (n = 8) in debelih (n = 14) ženskah. Pred skeniranjem so bili zbrani hormoni na tešče in S (I) smo določili s spremenjenim oralnim testom tolerance na glukozo.
REZULTATI:
Parametrične analize slike so pokazale povezave med vsako presnovno mero in D2R. Najbolj obsežne ugotovitve so bile negativne povezave AG z grozdi, ki vključujejo striatum in nižje časovne kortikse. Regionalne regresijske analize so odkrile tudi obsežne negativne povezave med AG in D2R v kaudatah, kapnikih, ventralnem striatumu (VS), amigdali in temporalnih režnjah. S (I) je bil v VS negativno povezan z D2R, medtem ko insulin ni. V kaudatu sta bila BMI in leptin pozitivno povezana z razpoložljivostjo D2R. Smeri povezave leptina in AG z razpoložljivostjo D2R so skladne z nasprotnimi učinki na ravni DA (upadajoče in naraščajoče). Po prilagajanju BMI je AG ohranil pomembno razmerje v VS. Predpostavljamo, da povečana razpoložljivost D2R pri debelih osebah odraža relativno znižane ravni DA, ki tekmujejo z radioligandom.
SKLEPI:
Naše ugotovitve zagotavljajo povezavo med nevroendokrinimi hormoni in DA-jevim možganskim signaliranjem pri debelih ženskah.
Nadzor nad vnosom hrane v možgane zahteva kompleksno integracijo homeostatskih in hedonskih informacij, njegova motnja pa lahko povzroči debelost (1). Energetske potrebe, ki jih povzročajo periferno sintetizirani nevroendokrini hormoni, zlasti inzulin, leptin in acil grelin (AG), poganjajo homeostatske signale v hipotalamusu. Slaba občutljivost za inzulin in leptin prispevata k ohranjanju debelega stanja (2). Pot mezolimbičnega dopamina (DA), ki je osrednja za motivacijo in nagrajevanje, je prav tako bistvenega pomena za hedonsko kontrolo vnosa hrane. Predpostavljeno je, da lahko zmanjšana dopaminergična nevrotransmisija pri debelosti spodbuja prekomerni vnos hrane kot sredstvo za nadomeščanje zmanjšane občutljivosti za nagrajevanje (1). Slikovne študije razkrivajo, da je sproščanje DA v dorzalnem striatumu povezano z užitkom zaradi zaužite hrane (3) in da imajo debeli posamezniki zmanjšano nevronsko aktivacijo v dorzalnem striatumu, kadar uživajo zelo okusno hrano v primerjavi z vitkimi osebami (4). Pri izredno debelih posameznikih (ITM> 40 kg / m2) Razpoložljivost 2 receptorjev tipa DA (D2R) v dorzalnem in ventralnem striatumu se je zmanjšala v primerjavi s preiskovanci, ki so bili vitki, in je bila podobna ugotovitvam pri osebah, ki uživajo droge (5).
Homeostatične in nehomoostatične poti, ki sodelujejo pri vnosu hrane, medsebojno vplivajo. Hipotalamična in dopaminergična jedra so nevroanatomsko povezana (6) in DA nevroni v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) [projekt ventralnega striatuma (ekvivalent glodalca je nukleus acumbens]) in substantia nigra (projekt dorzalnega striatuma) ekspresorskih receptorjev za inzulin, leptin (2) in AG (7). Insulin in leptin, ki ju je pred obrokom malo, nato pa se povečata z vnosom hrane, v hipotalamusu delujeta kot prevladujoča anoreksična signala. Zmanjšajo tudi občutljivost poti DA za nagrajevanje hrane (2), ki lahko odraža sposobnost insulina (8) in leptin (9) za izboljšanje odstranitve DA iz sinaptične vrze s transporterjem DA. Ta dejanja vodijo do zmanjšane signalizacije DA. V nasprotju s tem AG stimulira nevrone VTA DA in povzroči sproščanje DA v jedru jedra (6). AG je primarni oreksigeni signal in se poveča pred obroki (10). Bistveno je za nagrado ne le z visoko maščobno prehrano (11), pa tudi droge zlorabe (12). Tu smo domnevali, da spremembe občutljivosti na inzulin in ravni insulina, leptina in AG, ki se pojavljajo pri debelosti, prispevajo k disfunkciji človekovih možganskih poti DA.
V ta namen smo preučevali razmerje med nevroendokrinimi hormoni (inzulin, leptin in AG na tešče), periferno občutljivostjo na inzulin in BMI z dopaminergičnim tonom pri vitki 8 in debelih ženskah 14. Dopaminergični ton smo merili s pomočjo pozitronsko-emisijske tomografije (PET) z [18F] fallypride, ki je visoko afinitetni radioligand D2R z dobro občutljivostjo za količinsko določitev striatalnih in ekstrastriatalnih regij (tj. Hipotalamusa) (13), ki je občutljiv tudi za konkurenco z endogenim DA za vezavo D2R (14); torej izraz razpoložljivosti receptorjev se uporablja za sklepanje na to meritev potenciala vezave radioligandov (BP)ND) odraža to tekmovanje.
RAZISKOVALNI OBLIK IN METODE
Odobritev protokola je bil pridobljen s strani odbora za institucionalno revizijo univerze Vanderbilt in vsi udeleženci so dali pisno soglasje. V študijo je bilo vključenih 14 žensk (12 desničarjev, 2 levičarki) z debelostjo (ITM> 30 kg / m2) in 8 zdravih, desničarskih, vitkih samic (ITM <25 kg / m2). Presejalna ocena je vključevala elektrokardiogram, laboratorijske preiskave, pregled zdravil z urinom ter obsežen intervju in pregled, vključno z anamnezo teže, da bi izključili tiste z znaki ali simptomi zaradi sekundarnih vzrokov za debelost (npr. Hiter ali nedavni pojav debelosti in strije). Pri presejanju in pred PET-pregledom so ženske, ki so sposobne roditi, opravile serumsko testiranje nosečnosti. Merila za izključitev so vključevala uporabo diabetikov (npr. Metformin in tiazolidinoni); pomembne bolezni, kot so nevrološke, ledvične, jetrne, srčne ali pljučne; nosečnost ali dojenje; zgodovina prejšnje ali sedanje zlorabe tobaka; zloraba substanc; uporaba težkega alkohola; trenutni visok vnos kofeina (> 16 oz kave na dan ali enakovredno); uporaba zdravil s centralnim delovanjem (npr. antidepresivov, antipsihotikov in anoreksičnih zdravil) v zadnjih 6 mesecih; preiskovanci, ki aktivno poskušajo izgubiti ali pridobiti kilograme ali ki so ≥ 10% spremenili težo v zadnjih 12 mesecih ali ki so trenutno izvajali več kot zmerno raven (npr.> 30 min, petkrat na teden hoje ali enakovredno); psihiatrične motnje; in pomembne simptome depresije med razgovorom ali z ocenami ≥20 na Beckovem seznamu depresije-II (BDI-II) (15).
Splošni protokol študije
Udeleženci so opravili osnovno strukturno slikanje z magnetno resonanco (MRI), da bi se s pomočjo PET slik slikali v jedro. Dva dni pred in na dan študije PET je bilo udeležence pozvano, naj se vzdržijo uživanja in uživanja alkohola in omejijo kavo na ≤8 oz dnevno. Na dan skeniranja PET so preiskovanci pojedli zajtrk in nato majhen obrok tik pred 1000 h in vodo šele nato. Približno od 30 do 60 min pred začetkom PET preiskave je bil odvzet vzorec krvi za raven hormona na tešče. Skeniranje PET smo začeli ob približno 1830 h in končali 3.5 h kasneje. Po skeniranju so udeleženci pred 2300 h nahranili večerjo za vzdrževanje teže in nato prosili, da spijo.
Test peroralne tolerance glukoze
Začetek ob približno 0730 h (čas 0) so preiskovanci zaužili obremenitev glukoze 75-g z vzorčenjem krvi, dobljeno skozi arterizirano ročno veno v času 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, in 300 min. Indeks občutljivosti za insulin za odstranjevanje glukoze (SI) je bila ocenjena iz plazemske glukoze in insulina, dobljenih med spremenjenim oralnim testom tolerance za glukozo (OGTT) z uporabo modela oralnega minimalnega glukoze (16).
Neuroimaging
MRI strukturne preiskave možganov so bile pridobljene za temeljne namene. Slike z utežmi T1 so bile narejene bodisi na 1.5T (General Electric; 1.2- do 1.4-mm debeline, v ravnini voksela 1 × 1 mm), bodisi na 3T MRI skenerju (Philips Intera Achieva; 1-mm rezina debelina ravnine voxlov v velikosti 1 × 1 mm). PET skenira z oznako D2/D3 radioligand receptorjev [18F] fallypride smo izvedli na optičnem bralniku General Electric Discovery STE s tridimenzionalnim zajemanjem emisij in korekcijo slabljenja prenosa, ki ima rekonstruirano ločljivost 2.34 mm v ravnini, ∼5 mm aksialno in zagotavlja ravnine 47 na 30-cm osno vidno polje V obdobju 3.5-h so bili pridobljeni serijski PET pregledi. Prvo zaporedje skeniranja (70 min) se je začelo z bolusno injekcijo med obdobjem 15-a, da bi oddali 5.0 mCi [18F] fallypride (specifična aktivnost> 2,000 Ci / mmol). Drugo in tretje zaporedje skeniranja se je začelo pri 85 oziroma 150 minutah, trajalo je 50 oziroma 60 minut, s 15-minutnimi prekinitvami med zaporedji skeniranja.
Analiza slik
Analize PET slikanja so bile dokončane, kot je prej opisala naša skupina (17). Za identifikacijo možganskih področij, ki imajo pomembno povezavo z DA D2R BP, sta bila uporabljena dva pristopaND in izbrane presnovne ukrepe: 1) analizo regije (ROI) in 2) parametrična analiza slike. Številni ROI v možganih so bili predhodno izbrani zaradi visoke gostote DA D2R in pomembnosti za nagrajevanje in / ali prehranjevalno vedenje. Za analize ROI smo izvedli enostranske analize za vsak posamezen metabolični ukrep in uporabili multivarijabilno regresijsko analizo, da smo določili razmerja, neodvisna od ITM. Parametrična analiza slike je bila uporabljena za določitev pomembnih asociacij na osnovi vokselov v vseh možganih z vsakim posameznim presnovnim ukrepom. To omogoča določitev razmerij na področjih, ki niso izbrana predhodno.
Serijska testiranja PET so bila registrirana med seboj in s tankosečnim T1 uteženim MRI pregledom in so bila registrirana z algoritmom vzajemnega informacijskega togega telesa. Slike so se preusmerile na linijo sprednje provizije in zadnje provizije. Metoda referenčne regije je bila uporabljena za izračun regionalnega DA D2R BPND (18) z možganom kot referenčno regijo. ROI je vključeval desni in levi kaudat, kapljice, ventralni striatum, amigdalo, substantia nigra, temporalne režnje in medialni talami, ki so bili razmejeni na MRI pregledi možganov in preneseni na osnovno registrirano PET preiskavo. Hipotalamus smo tudi opisali kot predhodno podrobno (13). Za regije, ki so bile dvostransko razmejene, je BPND iz desnih in levosredinskih regij smo povprečno analizirali, ker je naša skupina pokazala, da sta obe debeli (13) in nevsiljivi subjekti so omejeni učinki lateralnosti (17).
Parametrične slike DA D2R so bile registrirane pri vseh preiskovancih z algoritmom elastične deformacije (19). Korelacije kovariatov (BMI, občutljivost na inzulin in ravni insulina, leptina in AG) s parametričnimi slikami DA D2R pri vseh preiskovancih so izračunali na osnovi voksla za vokslom (4 × 4 × 4 mm voxel) s Pearsonovo korelacijo trenutka izdelka , pomen pa smo ocenjevali z dvotirnostjo t testi. Popravki za več primerjav, kot jih predlagata Forman in sod. (20) so bili uporabljeni za oceno pomena grozdov pomembnih korelacij. Grozdi so bili razmejeni z mejo P <0.01 za vsak voksel in P <0.01 za vsako skupino z minimalno velikostjo gruče 21. Grozdi z <21 voksli so imeli stopnjo pomembnosti odrezano na P <0.05, razen če je bil popravljen majhen obseg, ki omogoča stopnjo pomembnosti P <0.01 (17). Med velikimi grozdi so poročali o srednjem korelacijskem koeficientu.
Analize
Vzorci so bili zbrani za plazemsko glukozo, inzulin, leptin in AG. Vzorec 10-ml smo zbrali v epruvete, ki vsebujejo 10 µL / ml zaviralca ser proteaze Pefabloc SC (4-amidinofenilmetilsulfonil fluorid; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plazmo za AG smo nakisali s klorovodikovo kislino 1 N (50 µL / ml plazme). Plazemsko koncentracijo insulina smo določili z radioimunološkim testom s koeficientom variacije znotraj testa 3 (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Koncentracije leptina in AG smo določili tudi z radioimunološkim testom (Linco Research, Inc.). Insulin, leptin in AG so se izvajali v dvojniku. Plazemsko glukozo smo merili v treh izvodih z metodo glukozida oksidaze z uporabo analizatorja glukoze Beckman.
Statistične metode
študent t testi so bili uporabljeni za primerjavo opisnih in presnovnih ukrepov med vitkimi in debelimi skupinami. Povzeti podatki so predstavljeni kot srednja vrednost, SD in kot frekvence. Raziskati povezavo posameznih presnovnih ukrepov z DA D2R BPND, Pearsonovi korelacijski koeficienti trenutka izdelka so bili uporabljeni za izračun parametričnih slik DA D2R na podlagi voksla za vokslom in tudi s prednostnimi izbranimi ROI. Za določitev razmerja med D2R BP smo uporabili multivarijazno regresijoND z OGTT SI in ravni hormonov na tešče po kontroli BMI. Ker prejšnja literatura poroča o pomembnih odnosih med BMI in DA D2R BPND (5,21), želeli smo ugotoviti, ali je prišlo do kakršne koli pomembne povezave med nevroendokrinimi hormoni na tešče ali občutljivostjo na inzulin neodvisno od ITM. Za opisno statistiko in primerjave med skupinami je bila statistična pomembnost ovrednotena z uporabo nenamernih testov na ravni 0.05 α. Za ROI analize osmih regij smo postavili prag ≤0.006 za statistično pomembnost, da bi upoštevali družinsko napako in zmanjšali verjetnost napake tipa I (lažni pozitivni rezultati). Analize so bile izvedene z uporabo različice 18.0 SPSS (IBM Corporation, Somers, NY).
REZULTATI
Demografski in presnovni ukrepi
Študija je vključevala samice 22 (črna 6, bela 16), skupina 8 v vitki skupini (BMI = 23 ± 2 kg / m2) in 14 v debeli skupini (BMI = 40 ± 5 kg / m)2), ki so bili po starosti primerljivi (P = 0.904) in rezultati na BDI-II (P = 0.430) (Tabela 1). Hormonske vrednosti na tešče so bile na voljo vsem preiskovancem, medtem ko je bila za vse vitke in 12 debelih oseb občutljiva inzulinska občutljivost za OGTT. Eden od debelih je imel dieto z nadzorovano dieto tipa 2. Debeli preiskovanci so bili manj občutljivi na inzulin kot vitki preiskovanci, merjeno z OGTT SI (P <0.001) in, skladno s tem, so debeli preiskovanci imeli višje koncentracije insulina v plazmi (P = 0.004). Medtem ko so bile povprečne ravni glukoze na tešče višje pri debelih, se niso bistveno razlikovale od tistih v vitki skupini (P = 0.064). Debeli udeleženci so imeli tudi višjo raven leptina (P <0.001) in nižje koncentracije AG (P = 0.001) v primerjavi z vitkimi udeleženci.
Parametrične slikovne analize
Korelacije med D2R BPND in posamezne presnovne ukrepe (BMI, občutljivost na inzulin in nivo inzulina na tešče, leptin in AG) smo določili s pomočjo parametričnih analiz slike (Tabela 2). Največje skupine pomembnih korelacij z DA D2R BPND so bili s stopnjami AG. AG je imel negativne odnose z dvostranskimi grozdi (Slika 1A-C), ki je vključeval ventralni striatum in se razširil na ventralni rep in putamen. Prav tako so bile ravni AG negativno povezane z velikimi dvostranskimi skupinami, vsaka> 400 vokslov, v spodnjih temporalnih režnjah, ki se raztezajo v temporalne polove in dele otoške skorje dvostransko in desno amigdalo.
Korelacije z BMI in DA D2R BPND so bile veliko bolj omejene kot tiste, opažene pri AG. Bila je pozitivna povezava z majhnim grozdom, ki je vključeval dvostranski ventralni kaudat (20 in 26 voxels, levo in desno) (Dodatna slika 1A) in majhno območje v levem časovnem režnjah (33 voxel) vzdolž kolateralnega sulkusa (Dodatna slika 1B). Občutljivost za inzulin (Dodatna slika 2A in B) je imel negativno korelacijo z grozdom v levi glavi kaudata. Ravni insulina na tešče niso imele povezave v striatumu, vendar so bile pozitivno povezane z grozdom, osredotočenim, kjer se nahaja dorzalni medialni talamus (Dodatna slika 3A) in manjši grozd v desni otočni skorji (Dodatna slika 3B). Ravni leptina so bile pozitivno povezane z DA D2R BPND v hipotalamusu (Dodatna slika 4A in B), dvostranska območja v zavarovalni sulci (Dodatna slika 4C) ter levi ventralni striatum in kaudata (Dodatna slika 4D).
ROI analiza povezanosti med presnovnimi ukrepi in regionalnim DA D2R BPND
Združenja regionalnih DA D2R BPND Številne ugotovitve iz analiz parametričnih slik, kot so podrobno opisane v nadaljevanju, je potrdil Dodatna tabela 1. Najobsežnejše ugotovitve so bile spet z ravnijo AG. Stopnje AG so imele pomembne negativne povezave z D2R BPND v kaudata (r = −0.665, P = 0.001), krat (r = −0.624, P = 0.002), ventralni striatum (r = −0.842, P <0.001), amigdala (r = −0.569, P = 0.006) in časovne mešičke (r = −0.578, P = 0.005). Regionalne analize so prav tako podprle pozitivne povezave z obema BMI (r = 0.603, P = 0.003) in ravni leptina (r = 0.629, P = 0.002) v kavdatu. Pozitivna povezanost z BMI razkriva, da je bila debelost povezana s povečanim DA D2R BPND v kaudatu (predstavljen kot pikčasta ploskev v Dodatna slika 5). Občutljivost za inzulin je imela negativni odnos z D2R BPND v ventralnem striatumu (r = −0.613, P = 0.004). Ravni inzulina niso imele pomembne povezave z nobenim regionalnim D2R BPND.
Večstranske regresije z regionalnim DA D2R BPND
Po prilagajanju BMI so le na ravni AG ohranile vse pomembne povezave z regionalno razpoložljivostjo receptorjev (Tabela 3), medtem ko so bile regresije z občutljivostjo za inzulin in ravni inzulina in leptina nepomembne (Dodatna tabela 2). Po prilagajanju BMI so ravni AG ohranile pomembno negativno korelacijo z DA D2R BPND samo v ventralnem striatumu (P <0.001).
SKLEPI
Naše ugotovitve razkrivajo močno povezavo med razpoložljivostjo DA D2R in presnovnimi ukrepi, vključno z nevroendokrinimi hormoni, občutljivostjo na inzulin in BMI, ki so bili podkrepljeni s parametričnimi slikarskimi analizami in analizo ROI (17). Pomembne ugotovitve z ROI analizo niso bile tako obsežne, kot so bile ugotovljene s parametričnimi slikarskimi analizami; Vendar to ni bilo nepričakovano, saj smo se prilagodili družinski napaki v naši interpretaciji P-vredne mejne vrednosti za analize ROI. Medtem ko so bile pridobljene korelacije z BMI in vsemi presnovnimi parametri, so bile najmočnejše in najobsežnejše korelacije z ravnijo AG.
V ventralnem striatumu je bila občutljivost na insulin negativno povezana z razpoložljivostjo D2R, medtem ko koncentracije insulina na tešče niso bile. Ti izsledki so skladni s predhodnim poročilom, da se pri nevronskih aktivnostih, bogatih z DA, zmanjša inzulinska aktivnost zmanjša pri tistih z insulinsko rezistenco (22). Negativni učinek inzulina na nagrado je znan že nekaj časa (2), medtem ko novejše študije kažejo, da inzulinska signalizacija drugega glasnika modulira izražanje površinske celice transporterja DA (23). Po drugi strani pa izboljšanje DA-signalizacije izboljšuje občutljivost na inzulin pri debelih glodavcih (24). Poleg tega je v kliničnih preskušanjih hitro sproščajoča formulacija bromokriptina, agonista DA D2R, izboljšala občutljivost na inzulin in nadzor glikemije pri diabetesu tipa 2 (25). Naši podatki podpirajo, da je povezava med občutljivostjo za inzulin in centralno DA signalizacijo pomembna pri ljudeh; za opredelitev tega razmerja so potrebne nadaljnje študije.
Tako koncentracije leptina na tešče kot AG so predvidevale razpoložljivost D2R v dorzalnem striatumu, vendar v nasprotnih smereh. To je skladno z nasprotnimi učinki leptina in AG na signalizacijo DA. Leptin natančneje zmanjšuje izgorevanje nevronov VTA DA in jedro akumulira sproščanje DA (26), ker AG povečuje sprožitev nevronov VTA DA in jedro povečuje sproščanje DA (27). Kot merilo razpoložljivosti DA D2R, uporabljenega v tej raziskavi, [18F] Fallypride BPND je občutljiv na ravni zunajcelične DA; povečanje ali zmanjšanje ravni zunajcelične DA bo povzročilo očitno znižanje ali povečanje BPNDoz.14). Ker je smer povezav med leptinom in AG z D2R BPND so skladni z učinkom teh hormonov na ravni DA, domnevamo, da povezave poganjajo razlike v ravni zunajcelične DA, ne pa razlike v izražanju ravni D2R. To bi pojasnilo povečano razpoložljivost D2R s povečanjem BMI, kot je razvidno iz te študije. V predhodnih predkliničnih študijah smo pokazali, da imajo odrasle debele podgane v primerjavi s vitkimi sorodniki višjo razporedno razpoložljivost D2R, ocenjeno s PET in [11C] rakloprid (radioligand, občutljiv na konkurenco z endogenim DA) in zmanjšan nivo D2R, kot je bilo ocenjeno z avtoradiografijo in [3H] spiperon (metoda, neobčutljiva za konkurenco z endogenim DA) (28). To so razlagali tako, da kažejo, da debele podgane kažejo zmanjšano sproščanje DA in s tem zmanjšano konkurenco za [11C] rakloprid, ki se veže na D2R, kar ima za posledico povečano striatalno vezavo radioliganda. To je v skladu z našimi trenutnimi ugotovitvami. Za potrditev zmanjšanih ravni DA pri debelosti so potrebne nadaljnje študije na ljudeh.
Pozitivna povezava, ki smo jo opazili med razpoložljivostjo BMI in D2R, ki vključuje striatum, je nasprotna predhodnim poročanim ugotovitvam (5,21). Sumimo, da je to povezano s pogoji slikanja, zlasti s časom dneva. Naše udeležence so slikali ponoči po hitrosti 8 h, drugi pa so slike zaključili predvsem zjutraj bodisi z razmeroma kratkim hitrim (minimalno 2 h) (5) ali po hitro čez noč (21). Čas dneva se šteje za pomembnega, ker nevrotransmisija, posredovana z DA D2R in očistek DA, se dnevno spreminjata, prav tako tudi vedenje, povezano z nagrajevanjem29). Nevroendokrini regulatorji nevrotransmisije DA, vključno z insulinom, leptinom in AG, prav tako sledijo cirkadianskim vzorcem, njihovo cirkadijansko izločanje pa se pri debelosti spremeni (30). Poleg tega je podpiranje pomembnosti cirkadianega ritma signalizacije DA, učinkovitost bromokriptina s hitro sprostitvijo pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 pogojena z jutranjim dajanjem, ki povzroča "ponastavitev" centralnih ritmov. Če ga zaužijemo zjutraj, se raven glukoze v krvi zniža skozi ves dan, kljub hitremu čiščenju zdravila. Vendar razvijalci tega sredstva sklepajo, da so potrebne "dodatne študije" za razumevanje mehanizma pri ljudeh (25). Navsezadnje domnevamo, da je slikanje poznega dne prispevalo k temu, da so naši rezultati odražali relativne razlike v nivoju DA med debelimi in vitkimi osebami. Te ugotovitve so lahko specifične za stanje na tešče. Razlaga, da naši podatki odražajo razlike v zunajcelični ravni DA, je podprta z usmeritvami povezav ravni leptina in AG z razpoložljivostjo D2R. Pri živalskih modelih debelosti so poročali o nizkih vrednostih DA (28,31) in pri odvisnosti od ljudi,32), drugo stanje okvarjenih hedonskih procesov. Zato je naša razlaga zmanjšanih ravni DA z debelostjo skladna s trenutnimi hipotezami, da je debelost stanje zmanjšane signalizacije DA v nagradnih in motivacijskih krogih (1).
Le koncentracije AG so imele pomemben odnos do razpoložljivosti DA D2R, neodvisno od BMI, ki se je pojavil v ventralnem striatumu. Ravni AG se povišajo pred obrokom in so pomemben dejavnik pri zaužitju obroka s povečanjem motivacije za iskanje hrane (10). Predhodno slikanje ljudi podpira, da je ventralni striatum še posebej pomemben za pričakovanje hrane in manj za dejanski vnos hrane (33). Naši udeleženci so pred slikanjem postili 8 h in se zavedali, da bodo jedli ob zaključku postopka skeniranja. Ravni AG so pri debelosti znižane, nekateri pa so domnevali, da je nizka AG signalizacija pri debelosti ustrezna znižanje za zmanjšanje apetita (34). Vendar dokazi, ki podpirajo AG, imajo poleg spodbujanja apetita tudi druge vloge, ker so bistvenega pomena za koristno hrano z veliko maščobami (11) in tudi zaradi zlorabe drog (12). Naša razlaga, da se nižje ravni AG pojavljajo z nižjimi endogenimi nivoji DA, je skladna z vlogo AG pri nagrajevanju. Predpostavljamo, da ima AG, vsaj na tešče, pomembno vlogo v dopaminergičnem tonu in s tem nagraditi, kar lahko povzroči spremenjeno občutljivost na nagrade za hrano.
Analiza parametrične slike je pokazala, da je povezanost AG s temporalnimi režnjami bolj specifična za nižje časovne režnje in časovne polo. To so evolucijsko napredna področja neokorteksa, ki sodelujejo v različnih kognitivnih funkcijah, vključno s senzorno integracijo spomina, ki so bila prej vpletena v debelost (35) in zlorabe drog (36). Spodnja temporalna skorja je vključena v vizualno zaznavanje (37), vendar tudi sodeluje pri nasičenju (38). Časovni drogi sodelujejo pri prenašanju čustvene občutljivosti različnih dražljajev (39). Glede na te funkcije bo ta regija verjetno pomembna pri soočanju z okolico prekomerne izbire hrane in zelo prijetne hrane. Vendar po prilagoditvi BMI povezava v časovnih režnjah med nivoji AG in razpoložljivostjo D2R ni bila več pomembna. Za utemeljitev tega stališča so potrebne nadaljnje študije.
Omejitve naše študije vključujejo razmeroma majhno velikost vzorca. Študirali smo samo ženske, druga poročila pa so vključevala tudi samce in samice (5,21). Prav tako nismo naredili diferenciacije glede na prehranjevalno vedenje, za katero so poročali, da je pomembno za signalizacijo DA (40). Kot je razloženo zgoraj, domnevamo, da naši izvidi o povečani razpoložljivosti D2R odražajo relativno zmanjšanje ravni zunajcelične DA pri debelih ženskah v poznem stanju na tešče. Študije, ki merijo sinaptične ravni DA, so potrebne za potrditev naših ugotovitev, prav tako študije, ki vključujejo meritve DA-signalizacije zgodaj in pozno.
Tu poročamo o razmerjih med DA D2R-posredovano signalizacijo v striatumu in BMI, občutljivostjo na inzulin ter na raven leptina in AG na tešče. Pozitivno korelacijo z indeksom telesne mase razlagamo, da odraža, da imajo debele samice na tešče na telesu zmanjšan dopaminergični ton in to je lahko značilno za pozni dan. Najmočnejše razmerje se je zgodilo med stopnjami AG in razpoložljivostjo DA D2R v ventralnem striatumu, kar kaže na to, da so v stanju na tešče ravni AG še posebej pomembne za signalizacijo DA. Te ugotovitve podpirajo vse večje prepoznavanje vloge AG pri nagrajevanju in motivaciji. Debelost je odporna na večino trenutno razpoložljivih terapij, čeprav imajo ljudje veliko željo po spremembi stanja. Boljše razumevanje interakcij med nevroendokrinimi hormoni, ki uravnavajo vnos hrane in nevrotransmisijo možganske DA, bo olajšalo razvoj izboljšanih terapevtskih pristopov za debelost.
Priznanja
To študijo so podprli Nacionalni inštituti za donacije za zdravje UL1-RR-024975 iz Nacionalnega centra za raziskovalne vire (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 z Nacionalnega inštituta za diabetes in prebavne in ledvične bolezni (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Nagrada za raziskave in usposabljanje), DK-058404 iz NIDDK (Vanderbilt Center za raziskovanje prebavnih bolezni), P30-DK-56341 iz Centra za raziskavo prehrane in debelosti z univerze v Washingtonu, K12-ES-015855 z Nacionalnega inštituta za zdravje v znanosti o okolju (Vanderbilt Program znanosti o okoljskih zdravstvenih znanostih) v JPD in DK-70860 iz NIDDK v NNA
O tem morebitnem navzkrižju interesov, pomembnih za ta članek, niso poročali.
JPD je pridobil sredstva; zasnoval, vodil in nadziral študijo; pridobljeni, analizirani in interpretirani podatki; in rokopis napisal, kritično revidiral in odobril. RMK je podatke pridobival, analiziral in interpretiral ter rokopis kritično revidiral in odobril. IDF je opravil statistično analizo in kritično revidiral in odobril rokopis. NDV je podatke interpretiral ter rokopis kritično revidiral in odobril. BWP je analizirala in razlagala podatke ter rokopis kritično pregledala in odobrila. MSA in RL sta nudila tehnično podporo in rokopis kritično pregledala in odobrila. PM-S. pridobivali podatke, nudili upravno podporo in rokopis kritično pregledali in odobrili. NNA je pridobila sredstva; zasnoval, vodil in nadziral študijo; analizirani in interpretirani podatki; ter kritično revidiral in odobril rokopis. JPD in NNA sta porok za to delo in sta kot taka imela popoln dostop do vseh podatkov v študiji in prevzela odgovornost za celovitost podatkov in točnost analize podatkov.
Avtorji bi se radi zahvalili osebju kliničnega raziskovalnega centra Vanderbilt ter Marcia Buckley, RN, in Joan Kaiser, RN, Medicinska šola Vanderbilt, Medicinski oddelek, Oddelek za kirurgijo, za njihovo klinično podporo tej študiji.
Opombe
Reg. Kliničnega preskušanja št. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Ta članek vsebuje dodatne podatke v spletu na naslovu http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Diapozitiv, ki povzema ta članek, je na voljo na spletu.
Reference
;
