Biol Psychiatry. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2016 Apr 11.
Objavljeno v končni obliki:
Biol Psychiatry. 2013 maj 1; 73 (9): 811 – 818.
Objavljeno na spletu 2013 Jan 29. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Glej komentarModeli živali vodijo pot do nadaljnjega razumevanja prehranske odvisnosti in zagotavljanja dokazov, da so droge, ki se uspešno uporabljajo v odvisnostih, lahko uspešne pri zdravljenju prenajedanja"V Biol Psychiatry, letnik 74 na strani e11.
Minimalizem
Naši možgani se odzivajo in iščejo takojšnje nagrade. Zato ni presenetljivo, da se mnogi ljudje prepevajo, kar v nekaterih lahko povzroči debelost, medtem ko drugi jemljejo droge, kar v nekaterih lahko povzroči zasvojenost. Čeprav sta vnos hrane in telesna teža pod homeostatsko regulacijo, ko je na voljo zelo okusna hrana, je sposobnost, da se uprejo potrebi po jedi, odvisna od samokontrole. Ni homeostatskega regulatorja, ki bi preverjal vnos zdravil (vključno z alkoholom); tako je regulacija uživanja drog večinoma posledica samokontrole ali neželenih učinkov (npr. sedacija za alkohol). Motnje v nevrobioloških procesih, ki so podlaga za občutljivost za nagrajevanje, in tiste, ki so podlaga za zaviralni nadzor, lahko pri nekaterih posameznikih povzročijo kompulzivni vnos hrane in v drugih prisilnega uživanja drog. Vse več je dokazov, da motnje v energetski homeostazi lahko vplivajo na plačilno vezje in da lahko prekomerna poraba nagrajevanja hrane privede do sprememb v shemi nagrajevanja, ki povzročijo kompulzivni vnos hrane, podoben fenotipu, ki ga opazimo z odvisnostjo. Raziskave odvisnosti so prinesle nove dokaze, ki nakazujejo pomembne skupne razlike med živčnimi substrati, ki so osnova bolezni zasvojenosti, in vsaj nekatere oblike debelosti. To priznanje je spodbudilo zdravo razpravo, da bi preizkusili in ugotovili, v kolikšni meri se te kompleksne in dimenzionalne motnje prekrivajo, in ali bo globlje razumevanje preslušavanja med homeostatičnimi in nagradnimi sistemi omogočilo edinstvene priložnosti za preprečevanje in zdravljenje debelosti in zasvojenost z mamili.
Tako zasvojenost kot tudi debelost odražata neravnovesja v odzivih možganov na nagrajevanje dražljajev v okolju. Za debelost lahko to neravnovesje sproži endokrinološke nepravilnosti, ki spremenijo energetski prag in spremenijo občutljivost na prehrambene koristi. Vendar pa je debelost lahko tudi posledica enostavnega dostopa do zelo okusne hrane, katere prekomerno uživanje lahko vpliva na homeostatsko signalizacijo in moti občutljivost za nagrado za hrano. Po drugi strani pa ponavljajoča se poraba zdravila lahko neposredno moti plačilni krog, njegov glavni farmakološki cilj. Tako je dopaminski (DA) sistem, prek mezoakumbensov / mezolimbicnih (nagrad in čustev), mezostriatalnih (navade, rutine in gibanja) in mezokortikalnih (izvršilnih funkcij) poti, skupen substrat v nevrobiologiji obeh motenj (Slika 1).
Predlagamo, da ti dve bolezni delita nevrobiološke procese, ki lahko pri prekinitvi povzročijo kompulzivno uživanje, hkrati pa vključujejo tudi edinstvene nevrobiološke procese. Predstavljamo dokaze o skupnih nevrobioloških substratih in ne trdimo, da je debelost posledica zasvojenosti s hrano, temveč da je nagrada za hrano ključna v prenajedanju in debelosti, ki se nanaša na dimenzijsko komponento debelosti.
Genetska prekrivanja
Socialni in kulturni dejavniki prispevajo k epidemiji debelosti. Vendar pa tudi posamezni dejavniki pomagajo določiti, kdo bo v teh okoljih postal debel. Čeprav so genetske študije pokazale točne mutacije, ki so prekomerno zastopane pri debelih posameznikih, je debelost v veliki meri pod poligenskim nadzorom. Najnovejša celotna študija združevanja na celotnem genomu, izvedena pri posameznikih z 249,796 evropskega porekla, je identificirala lokuse 32, povezane z indeksom telesne mase (ITM). Vendar so ti lokali 32 pojasnili le 1.5% variance BMI (1,2), položaj, ki se verjetno ne bo izboljšal z večjimi vzorci zaradi zapletenih interakcij med biološkimi in okoljskimi dejavniki. To še posebej velja, kadar je hrana z visoko vsebnostjo kalorij široko dostopna, ne samo kot vir prehrane, temveč tudi kot močna nagrada, ki sama po sebi spodbuja prehranjevanje.
Morda, razširitev obsega tega, kar razumemo z genetskim tveganjem za debelost, ki presega gene, povezane z energetsko homeostazo (3), da bi vključili gene, ki modulirajo naš odziv na okolje, bi povečali odstotek variance BMI, ki so jo pojasnili geni. Na primer, geni, ki vplivajo na osebnost, lahko prispevajo k debelosti, če zmanjšajo vztrajnost, potrebno za trajno telesno dejavnost. Podobno lahko geni, ki modulirajo izvršilni nadzor, vključno s samokontrolo, pomagajo preprečevati tveganje prenajedanja v okoljih, bogatih s hrano. To bi lahko pojasnilo povezavo debelosti z geni, vključenimi v nevrotransmisijo DA, kot je npr DRD2 Taq I A1 alel, ki je povezan z odvisnostjo (4). Podobno so na presečišču med nagradami in homeostatskimi potmi geni, kot je kanabinoidni receptor 1 (CNR1(geni), pri katerih je večina študij povezana z ITM in tveganjem za debelost (5), kot tudi z odvisnostjo (6). V tem kontekstu se moramo spomniti, da so endogeni opioidi vključeni v hedonične odzive na hrano in na droge ter da je funkcionalni polimorfizem A118G v g-opioidnem receptorju (OPRM1) je bila povezana z ranljivostjo zaradi motenj prehranjevanja (7) in alkoholizem (8).
Molekularno prekrivanje: osredotočite se na dopamin
Na odločitev, da bi jedli (ali ne), ne vpliva samo notranje stanje kalorične enačbe, temveč tudi ne-homeostatski dejavniki, kot so okus po hrani in okoljski znaki, ki sprožijo pogojene odzive. V zadnjem desetletju so odkrili številne molekularne in funkcionalne interakcije med homeostatskimi in nagradnimi ravnmi regulacije hrane. Natančneje, več hormonov in nevropeptidov, ki sodelujejo pri energijski homeostazi, vplivajo na način nagrajevanja DA (9). Na splošno homeostatični oreksigenski signali povečajo aktivnost celic ventralnega tegmentalnega območja (VTA) DA, kadar so izpostavljeni prehrambenim dražljajem, medtem ko anoreksigene zavirajo sprožitev DA in zmanjšajo sproščanje DA (10). Poleg tega nevroni v VTA in / ali nucleus accumbens (NAc) izražajo glukagonom podoben peptid-1 (11,12), ghrelin (13,14), leptin (15,16), insulin (17), orexin (18) in receptorje melanokortina (19). Zato ni presenetljivo, da lahko ti hormoni / peptidi vplivajo na nagrajevanje odgovorov na zlorabljene droge. Takšne interakcije lahko pojasnijo ugotovitve oslabljenih odzivov na nagrajevanje učinkov zdravil v živalskih modelih debelosti (20). Podobno so študije pri ljudeh pokazale obratno razmerje med ITM in uporabo prepovedanih drog (21) in manjše tveganje za motnje uporabe snovi pri debelih posameznikih (\ t22), vključno z nižjimi stopnjami nikotina (\ t23) in marihuana (24) zloraba. Poleg tega posegi, ki znižujejo ITM in zmanjšajo plazemske koncentracije insulina in leptina, povečajo občutljivost za psihostimulantna zdravila (25), in bariatrična operacija za debelost je povezana s povečanim tveganjem za ponovitev zlorabe alkohola in alkoholizma (26). Ti rezultati skupaj kažejo na možnost, da bi lahko hrana in zdravila tekmovali za prekrivanje mehanizmov nagrajevanja.
Fenomenološka in nevrobiološka prekrivanja med debelostjo in zasvojenostjo se lahko napovejo na podlagi tega, da se droge zlorabe dotaknejo istih nevronskih mehanizmov, ki modulirajo motivacijo in nagnjenost k iskanju in uživanju hrane (27). Ker droge aktivirajo poti nagrajevanja možganov močneje kot hrana, to pomaga (skupaj z mehanizmi homeostatične sitosti) pojasniti večjo zmožnost zdravil, da povzročijo izgubo nadzora in kompulzivno konzumacijsko vedenje. Poti možganske DA, ki modulirajo vedenjske odzive na okoljske dražljaje, igrajo osrednjo vlogo pri debelosti (tudi pri zasvojenosti). Dopaminski nevroni (tako v VTA kot v materiali nigra) modulirajo ne samo nagrado, temveč tudi motivacijo in trajnost napora, potrebnega za doseganje vedenja, potrebnega za preživetje. Dejstvo, da DA-pomanjkljive miši umrejo zaradi lakote, verjetno zaradi zmanjšane motivacije za uživanje hrane in obnavljanja hrbtnega striatuma z DA, obnavlja hranjenje in jih reši (28). Obstaja še ena pot DA (tuberoinfundibularna pot), ki projicira iz hipotalamusa v hipofizo, vendar je ne razmišljamo tukaj, ker še ni bila vpletena v nagrajevanje učinkov drog (29), čeprav je lahko prizadeta zaradi zlorabe drog (30). Da bi dosegli svoje funkcije, DA nevroni prejmejo projekcije iz možganskih regij, ki sodelujejo z avtonomnimi odzivi (hipotalamus, insula), spominom (hipokampusom), čustveno reaktivnostjo (amigdala), vzburjenjem (talamusom) in kognitivnim nadzorom (prefrontalni korteks) skozi različne vrste nevrotransmiterji in peptidi (31). Predvidljivo je, da so v vnos hrane vključeni tudi številni nevrotransmiterji, vključeni v vedenje, ki iščejo droge (9).
Od vseh signalov, povezanih s posledicami hrane in drog, je bil DA najbolj temeljito raziskan. Poskusi na glodalcih so na primer pokazali, da so DA signali preko D1 receptorjev in D2 receptorjev (D2R) v dorzalnem striatumu potrebni za hranjenje in druga obnašanja, povezana s prehranjevanjem (28). Na primer, ob prvi izpostavljenosti prehranski nagradi se sprožitev DA nevronov v VTA poveča s posledičnim povečanjem sproščanja DA v NAc (32). S ponavljajočo se izpostavitvijo nevroni DA prenehajo s streljanjem, ko prejmejo hrano in ogenj, ko pa so izpostavljeni dražljajem, ki napoveduje dostavo hrane (33). Še več, ker povečanje DA, ki ga povzroča pogojena stimulacija, napoveduje vedenjsko ceno, ki jo je žival pripravljena plačati, da bi jo prejela, bo to zagotovilo, da se motivacijski pogon (ki ga poganja DA signalizacija) pojavi, preden žival jedo samo živilo. Zanimivo je, da, ko ta ne povzroči pričakovane prehranske koristi, je aktivnost nevrona DA zavrta, kar zmanjšuje spodbujevalno vrednost za iztrebljanje (izumrtje). Živalski modeli nagrajevanja s hrano in zdravili so pokazali, da se lahko po izumrtju obnašanje za uživanje drog ali hrane sproži bodisi z izpostavljenostjo, bodisi nagrado ali stresorjem (34). Ta ranljivost na ponovitev bolezni je bila obsežno raziskana na živalskih modelih dajanja zdravil in odraža nevroplastične spremembe v alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionski kislini in N-metil-D-aspartatni receptor glutamatergičen (35). Za nagrajevanje zdravil so študije pokazale tudi, da neravnovesje med signaliziranjem D1 receptorjev (izboljšano) in D2 receptorskim signalom (zmanjšano) olajša kompulzivni vnos zdravila (36); mogoče je predvideti, da lahko podobno neravnovesje daje prednost kompulzivnemu vnosu hrane. Ta možnost je skladna z nedavnim poročilom, v katerem je blokiran antagonist, podoben D1, in antagonist, podoben D2, povečal ponovno uvedbo obnašanja za iskanje hrane (37).
Če povzamemo, ti rezultati kažejo, da se je homeostatsko vezje razvilo tako, da izkoristi prednosti dopaminergičnega vezja, da prenese obnašanje pri prehranjevanju ne le s kondicioniranimi / nagrajevalnimi lastnostmi, ki jih prvotno vključuje ventralni striatum, temveč tudi z naknadnim izkoriščanjem dorzalnih striatumov v kortikalne strukture neposredno vključeni v motivacijo za povezovanje z motornimi odzivi, ki so potrebni za ciljno usmerjeno vedenje (38).
Nevroskopi in vedenjska prekrivanja
Velika želja po iskanju in uživanju drog v odvisnosti vključuje motnje ne samo plačilnega vezja, temveč tudi drugih vezij, vključno s povezovanjem, zaviralno kontrolo, uravnavanjem razpoloženja in stresa ter spominom (39). Lahko trdimo, da ta model odvisnosti od nevrokompresivnosti velja tudi za določene vrste debelosti.
Nagrada, kondicioniranje in motivacija
Droge zlorabe delujejo tako, da aktivirajo krog nagrajevanja DA, ki lahko, če je kronična, pri ranljivih posameznikih, povzroči zasvojenost. Nekatera živila, zlasti tista, ki so bogata s sladkorji in maščobami, so tudi zelo koristna (40) in lahko povzročijo zasvojenost, kot je vedenje pri laboratorijskih živalih (\ t41) in ljudi (27). Dejansko lahko visoko kalorična živila spodbujajo prenajedanje (tj. Prehranjevanje, ki je ločeno od energetskih potreb) in sprožijo naučene asociacije med stimulacijo in nagrado (kondicioniranjem). Ta lastnost okusnih živil je bila evolucijsko ugodna, kadar je bila hrana pomanjkljiva, vendar je v okoljih, kjer so takšna živila izdatna in povsod prisotna, nevarna odgovornost. Tako okusna živila, kot so zlorabe drog, predstavljajo močan okoljski sprožilec, ki v ranljivih osebah lahko olajša ali poslabša vzpostavitev nenadzorovanega vedenja.
Pri ljudeh zaužitje okusne hrane sprosti DA v striatum v sorazmerju z ocenami ugodnosti obroka (42) in aktivira plačilno vezje (43). V skladu s predkliničnimi študijami so tudi slikovne študije pokazale, da anoreksigeni peptidi (npr. Insulin, leptin, peptid YY) zmanjšujejo občutljivost sistema nagrajevanja možganov na nagrajevanje hrane, medtem ko ga oreksigeni (npr. Ghrelin) povečujejo [glej pregled (44)]. Presenetljivo je, da tako zasvojenci kot tudi debeli preizkuševalci kažejo manjšo aktivacijo nagradnih vezij, kadar dobijo zdravilo oz.45). To je protislovno, saj naj bi povečanje DA vplivalo na nagrajevanje vrednosti zdravil in hrane; zatorej, zatemnjeni DA odgovori med porabo naj bi napovedali vedenjsko izumrtje. Ker to ni tisto, kar se vidi v kliniki, je bilo predlagano, da bi zatemnjena aktivacija DA s porabo (zdravila ali hrane) lahko sprožila prekomerno porabo, da bi nadomestila zatopljen odziv kroga za nagrajevanje (46). Predklinične študije, ki kažejo, da zmanjšana aktivnost DA v VTA povzroči dramatično povečanje uživanja živil z visoko vsebnostjo maščob (47) delno podpirajo to hipotezo.
V nasprotju z zatopljenimi odzivi na nagrado med uživanjem nagrad, tako zasvojeni kot tudi debeli subjekti kažejo senzibilizirane odzive na pogoje, ki napovedujejo nagrado za droge ali hrano. Velikost teh povečanj DA pri zasvojenih osebah napoveduje intenzivnost cev-inducirane lakote (48), in pri živalih napovedujejo trud, ki ga je žival pripravljena izvajati, da bi dobila zdravilo (49). V primerjavi z normalno telesno težo so debeli posamezniki, ki opazujejo slike visoko kalorične hrane (dražljaji, za katere so pogojeni), pokazali povečano aktivacijo v regijah nagradnih in motivacijskih krogov (NAc, dorzalni striatum, orbitofrontalni korteks [OFC], sprednja cingularna skorja [ACC], amigdala, hipokampus in insula) (50). Podobno je pri debelih osebah z motnjami prehranjevanja zaradi prenajedanja višje sproščanje DA - kadar je bilo izpostavljeno namenu hrane - povezano z resnostjo motnje (51).
Obsežni glutamatergični aferenti za DA nevrone iz regij, ki sodelujejo pri obdelavi nagrad (NAc), kondicioniranje (amigdala, hipokampus, prefrontalni korteks) in atribucija izbočenosti (orbitofrontalni korteks) modulirajo njihovo aktivnost kot odziv na pogoje (31). Natančneje, projekcije iz amigdale, hipokampusa in OFC do DA nevronov in NAc so vključene v pogojene odzive na hrano (52) in droge (53). Dejansko so študije slikanja pokazale, da ko so bili neobeseni moški subjekti zaprošeni, da inhibirajo hrepenenje po hrani, ko so bili izpostavljeni živilskim namenom, so zmanjšali aktivnost v amigdali, OFC, hipokampusu, insuli in striatumu; in zmanjšanje OFC je bilo povezano z zmanjšanjem želje po hrani (54). Podobno zaviranje aktivnosti OFC (in NAc) so opazili pri uživalcih kokaina, ko so bili zaprošeni, da med zdravljenjem s kokainom kažejo, da želijo ovirati njihovo uživanje drog (\ t55). Vendar pa so v primerjavi z namigi o hrani droge močnejši sprožilci obnašanja, ki išče okrepitev po obdobju abstinence. Tako je, ko se ugasnejo, vedenje, okrepljeno z drogami, veliko bolj dovzetne za obnovo stresa, ki jo povzroči, kot vedenje, okrepljeno s hrano (56). Vendar pa je stres povezan s povečano porabo okusnih živil in povečanjem telesne mase ter okrepljenim aktiviranjem OFC na prehrambeno nagrado (57).
Zdi se, kot da je aktiviranje striatuma s pomočjo opozoril (vključno z kontekstom, povezanimi z drogami) vključeno v željo (željo), kot sprožilec vedenja, usmerjenega k uživanju želene nagrade. Dejansko DA tudi modulira motivacijo in vztrajnost (58). Ker je jemanje drog glavna motivacijska gonilna sila v zasvojenosti, se zasvojenci vzburijo in motivirajo s procesom pridobivanja drog, vendar so umaknjeni in apatični, kadar so izpostavljeni dejavnostim, ki niso povezane z drogami. Ta premik je bil preučen s primerjavo možganske aktivacije v prisotnosti ali odsotnosti droge. V nasprotju z zmanjšanjem prefrontalne aktivnosti, opisane pri detoksificiranih uživalcih kokaina, kadar niso stimulirani z drogami ali drogami [glej pregled (59)], se ventralne in medialne prefrontalne regije (vključno z OFC in ventralno ACC) aktivirajo z izpostavljenostjo dražljajem, ki povzročajo hrepenenje (bodisi zdravila ali namigi) (60,61). Tudi, ko so osebe, ki so bile odvisne od kokaina, namenoma zavirale hrepenenje, ko so bile izpostavljene namenom drog, so tisti, ki so uspešno zmanjšali presnovo v medialnem OFC (procesirajo motivacijsko vrednost ojačevala) in NAc (napovedujejo nagrado) (55), v skladu z vpletenostjo OFC, ACC in striatuma v okrepljeno motivacijo za pridobivanje droge, ki jo opazimo pri zasvojenosti. OFC je prav tako vključen v pripisovanje vrednosti pomembnosti živilom (62), ki pomaga oceniti pričakovano prijaznost in okusnost v odvisnosti od konteksta. Preiskovanci z normalno telesno maso, ki so bili izpostavljeni živilskim namenom, so pokazali povečano aktivnost OFC, ki je bila povezana s hrano za hrano (63). Obstajajo dokazi, da OFC podpira tudi kondicionirano hranjenje (64) in da prispeva k prenajedanju, ne glede na signale lakote (65). Dejansko več vrst raziskav podpira funkcionalno povezavo med okvaro OFC in neurejeno prehranjevanje, vključno z ugotovljeno povezavo med razkuženo prehrano pri debelih mladostnikih in zmanjšano prostornino OFC (66). V nasprotju s tem pa so opazili večje količine medialnega OFC pri bolnikih z bulimijo in motnjo prehranjevanja67), o poškodbah OFC v rezusnih opicah pa so poročali, da povzročajo hiperfagijo (68).
Pojav cue-pogojenih želja in spodbujevalne motivacije za nagrado, ki se za hrano pojavljajo tudi pri zdravih posameznikih, ki se ne prenašajo (69), ne bi bilo tako pogubno, če ne bi bilo povezano z naraščajočim primanjkljajem v sposobnosti možganov, da zavirajo neprimerno vedenje.
Samokontrola in sposobnost upiranja skušnjavi
Zmožnost zaviranja prepotiranih odzivov in samokontrole prispeva k sposobnosti posameznika, da zatre neprimerno vedenje, kot je jemanje drog ali prehranjevanje mimo sitosti, s čimer se modulira ranljivost za zasvojenost oziroma debelost.70,71). Predklinične in klinične študije so pokazale, da lahko poslabšanje signalizacije striatne DA spodkoplje samokontrolo, kot je opisano spodaj.
Slikovne študije so pokazale, da je zmanjšana razpoložljivost striatnih receptorjev D2R dosledna nenormalnost pri številnih odvisnostih od drog in tista, ki lahko traja več mesecev po razstrupljanju.59)]. Podobno so predklinične študije pokazale, da so ponavljajoče se izpostavljenosti zdravilom povezane z dolgotrajnim zmanjšanjem ravni strikatnih D2R in signalizacije (72,73). V striatumu D2 receptorji posredujejo signalizacijo preko posredne poti, ki modulira sprednje kortikalne regije, in njena znižana regulacija povečuje senzibilizacijo zdravil v živalskih modelih (74), medtem ko njena regulacija vpliva na uživanje drog (75). Poleg tega zaviranje striatnega D2R ali aktiviranje striatnih nevronov, ki izražajo receptorje D1 (posredna signalizacija v striatni direktni poti), povečuje občutljivost za nagrade za zdravila (74). Tudi disregulacija striatne signalizacije D2R je bila vpletena v debelost (76,77) in v kompulzivnem vnosu hrane pri debelih glodalcih (\ t78). Vendar ostaja nejasen obseg podobnih nasprotnih regulativnih procesov za neposredne (zmanjšane) in posredne (povečane) poti pri debelosti.
Zmanjšanje striatne D2R v odvisnosti in debelosti je povezano z zmanjšano aktivnostjo v prefrontalnih regijah, ki sodelujejo pri atribuciji razpoznavnosti (OFC), odkrivanju napak in zaviranju (ACC) ter pri odločanju (dorsolateral prefrontal cortex) (73,79,80). Tako bi lahko nepravilna regulacija z D2R-posredovanim DA signaliziranjem teh frontnih regij pri zasvojenih in debelih osebah temeljila na povečani spodbujevalni motivacijski vrednosti zdravil ali hrane in težavam pri njihovem odzivu (70,71). Poleg tega, ker so okvare OFC in ACC povezane z kompulzivnim vedenjem in impulzivnostjo, lahko poslabšanje modulacije dopamina v teh regijah prispeva k kompulzivnim in impulzivnim vzorcem uživanja drog (zasvojenosti) ali prehrane (debelosti).
Podobno je lahko že obstoječa disfunkcija prefrontalnih regij tudi osnova ranljivosti za prekomerno uživanje drog ali hrane, ki bi se še poslabšala z zmanjšanjem strikularnega D2R (bodisi povzročenega z zdravilom ali stresom, ni jasno, ali obesogene diete zmanjšajo striatno D2R ). Dejansko smo pokazali, da osebe, ki kljub visokemu genetskemu tveganju za alkoholizem (pozitivno družinsko anamnezo alkoholizma) niso bile alkoholiki, imajo višji od običajnega strikularnega D2R, ki je bil povezan z normalnim presfrontalnim metabolizmom (81), ki bi jih lahko zaščitili pred alkoholizmom. Zanimivo je, da je nedavna študija bratov in sester, ki niso v skladu z njihovo odvisnostjo od stimulativnih zdravil, ugotovila, da je OFC zasvojenih bratov in sester bistveno manjši kot brat ali sestra ali kontrolni subjekti, ki niso bili oškodovani (82).
Podatki o slikanju možganov podpirajo tudi stališče, da so strukturne in funkcionalne spremembe v možganskih regijah, ki so vključene v izvršilno funkcijo (vključno z zaviralno), povezane z visokim ITM pri sicer zdravih posameznikih. Na primer, študija slikanja z magnetno resonanco pri starejših ženskah je ugotovila negativno korelacijo med BMI in volumni sive snovi (vključno s čelnimi regijami), ki je v OFC korelirala z oslabljeno izvršilno funkcijo (83). V drugih študijah so ugotovili pomembno zmanjšanje pretoka krvi v prefrontalnem korteksu, povezanim z večjo telesno maso pri zdravih kontrolnih osebah (\ t84,85), in funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco je poročala o okrnjeni izvršilni funkciji pri debelih ženskah (86). Podobno je bil pri zdravih preiskovancih BMI negativno povezan z metabolno aktivnostjo v predfaralnih regijah, za katere je aktivnost napovedala rezultate na testih izvršilne funkcije (87). Zanimivo je, da uspešni dietetiki aktivirajo prefrontalne regije, ki sodelujejo pri zaviralni kontroli (dorsolateral prefrontal cortex in OFC) med jemanjem (88). Te in druge študije kažejo korelacijo med izvršilno funkcijo in odvisnostjo ter tveganjem debelosti / fenotipi, nadaljnje raziskave pa bodo pomagale pojasniti podrobnosti in razlike med temi fenotipi.
Jasno je, da lahko posamezne razlike v izvršilni funkciji predstavljajo prodromalno tveganje za poznejšo debelost pri nekaterih posameznikih (89). Zanimivo je, da presečna preiskava otrokove sposobnosti samoregulacije, reševanja problemov in vključevanja v ciljno usmerjeno zdravstveno vedenje pokaže, da je sposobnost izvršilne funkcije negativno povezana ne le z uživanjem snovi, temveč tudi z uživanjem visokokaloričnih prigrizkov. in s sedečim vedenjem (90).
Zavedanje o interoceptivnih signalih
Srednja insula ima ključno vlogo pri uživanju hrane, kokaina in cigaret (91-93). Njegova pomembnost pri zasvojenosti je bila poudarjena, ko je študija ugotovila, da so kadilci, ki so doživeli možgansko kap, ki je poškodovala insula, lahko prenehali z lahkoto in brez doživljanja hrepenenja ali ponovitve bolezni (94). Insula, še posebej njene bolj sprednje regije, je vzajemno povezana z več limbičnimi regijami in podpira interoceptivne funkcije, integrira avtonomne in visceralne informacije z emocijami in motivacijo ter zagotavlja zavestno zavedanje teh pozivov (95). V skladu s to hipotezo kažejo številne slikovne študije diferencialno aktivacijo insule med hrepenenjem (95). V skladu s tem je bila reaktivnost insule predlagana kot biomarker za pomoč pri napovedovanju relapsa (96).
Insula je tudi primarno okusno območje, ki sodeluje v številnih vidikih prehranjevanja, kot je okus. Poleg tega rostralna insula (povezana s primarnim korteksom okusa) zagotavlja informacijo OFC, ki vpliva na njeno multimodalno predstavitev ugodnosti ali nagrajevanja vhodne hrane (97). Zaradi vključenosti insule v interoceptivni občutek telesa, v čustveno zavedanje (98), ter v motivaciji in čustvih (97), prispevek insularne okvare pri debelosti ne sme biti presenetljiv. Dejansko želodčna distenca povzroči aktivacijo posteriorne insule, kar je verjetno odraz njene vloge pri zavedanju telesnih stanj (v tem primeru polnosti) (99). Poleg tega je pri vitkih, vendar ne pri debelih preiskovancih želodčna distenzija povzročila aktivacijo amigdale in deaktivacijo anteriorne insule (100). Pomanjkanje amigdalarnega odziva pri debelih preiskovancih bi lahko odrazilo zapleteno zavedanje o telesnem stanju, povezano s sitosti (poln želodec). Čeprav je bila modulacija insularne aktivnosti z DA slabo raziskana, je znano, da je DA vključen v odzive na degustacijo okusnih živil, ki so posredovana preko insule (101). Dejansko imajo ljudje okus po okusnih živilih, ki aktivirajo območja insule in srednjih možganov (102,103). Poleg tega se zdi, da je signalizacija DA potrebna tudi za zaznavanje vsebnosti kalorij v hrani. Na primer, ko so ženske z normalno telesno maso poskusile sladilo s kalorijami (saharoza), so se aktivirale obe srednji možganski plasti insule in DA, medtem ko je degustacija sladila brez kalorij (sukraloza) aktivirala le insula (103). Pretirane osebe kažejo večjo insularno aktivacijo kot pri normalnih kontrolnih osebah, če poskusijo tekoči obrok s sladkorjem in maščobo (102). V nasprotju s tem pa so subjekti, ki so se opomogli od anoreksije nervoze, pokazali manj insularne aktivacije pri okusu saharoze in nobene povezanosti občutkov prijetnosti z insularno aktivacijo, kot so opazili pri kontrolnih osebah (104).
Temna stran odvisne dimenzije
Temno stran odvisnosti so sprva predlagali Koob in Le Moal (105) opisati prehod, ki ga posamezniki, odvisni od drog, doživljajo med začetno, prijetno uporabo zdravil in tisto, ki z večkratno uporabo povzroči uživanje drog za lajšanje negativnih čustvenih stanj. Pred kratkim, Parylak et al. (106) so predlagali podoben prehod v odvisnosti od hrane z izpostavljenostjo obesogenim živilom. Poudarili so, da tako pri zasvojenosti z drogami kot v nekaterih primerih debelosti ali motenj hranjenja lahko stres in negativna razpoloženja (depresija, anksioznost) sprožijo kompulzivno (odvisnost) ali vnos hrane pri ljudeh (debelost in motnje hranjenja). Njihov model poudarja pomen možganskih vezij, ki modulirajo stresno reaktivnost in antireward, ki so okrepljena po večkratni izpostavljenosti zdravilu, vendar tudi po prekinitvi dostopa do okusnih živil. Osrednji del njihovega modela je povečana občutljivost podaljšane amigdale in povečanje signalizacije prek faktorja za sprostitev kortikotropina in povezanih peptidov, ki sproščajo kortikotropin, ki posredujejo odzive na stres.
Vzporedno s tem, spoznanje, da habenula posreduje zaviranje nevrona VTA DA, ko se pričakuje, da se nagrada ne bo uresničila (107) tudi to regijo nakazuje, da prispeva k takšnemu protirewardnem vezju. Tako bi lahko povečana občutljivost habenule, kot posledica kronične izpostavljenosti zdravilu, bila podlaga za večjo reaktivnost na droge in prispevala tudi k disforičnim stanjem med umikom. Dejansko je bila aktivacija lateralne habenule v živalskih modelih odvisnosti od kokaina ali heroina povezana s ponovitvijo bolezni (108,109). Habenula je prav tako vpletena v nagrajevanje hrane: nevroni v rostromedialnem tegmentalnem jedru, ki prejmejo večji vnos iz lateralne habenule, projektirajo na VTA DA nevrone in se aktivirajo po pomanjkanju hrane (110). Te ugotovitve so skladne z vlogo lateralne habenule pri posredovanju odzivov na averzivne dražljaje ali stanja, kot so tisti, ki se pojavijo med dieto ali umikom zdravil.
Povzetek in posledice
Človeški možgani so kompleksen biološki sistem, ki je organiziran v večplastni arhitekturi interaktivnih omrežij, ki se včasih imenuje bowtie111), pri čemer se zožujoč lijak številnih potencialnih vhodov konvergira v relativno majhno število procesov, preden se ponovno razširi v raznolikost rezultatov. Prehranjevalno vedenje je odličen primer te arhitekture, kjer je hipotalamus osrednji vozel presnovne lege (Slika 2A) in srednji možganski DA jedra (VTA in substantia nigra) in njihova projekcijska območja (NAc; amigdala; hipokampus; dorzalni striatum in prefrontalni, motorični in časovni korteksi) predstavljajo osrednji vozel za sistem, ki reagira na pomembne zunanje dražljaje (vključno z zdravili). in hrano), kot tudi ustrezne notranje signale (tj. lakoto, žejo) (Slika 2B). Ta dva sistema je mogoče obravnavati kot primere ugnezdenih večplastnih arhitektur (111), v katerem DA bowtie podreja notranje signale, ki jih posreduje signalizacija s hipotalamusom (Slika 2C). Ta model pojasnjuje širjenje primerov kontaktnih točk med debelostjo in zasvojenostjo, od katerih so bile nekatere poudarjene v tem pregledu.
Tako lahko strategije, ki si izposodijo uspešne strategije za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti, koristijo pri debelosti. Prihodnje raziskave na tem področju bi morale vključevati socialne in politične strategije za zmanjšanje razpoložljivosti obesogene hrane (omejitev njene prodaje, povečanje njihovih stroškov), povečanje dostopa do alternativnih ojačitev (zdrava hrana, ki lahko konkurira za visoko kalorično hrano in dostop do fizične hrane). dejavnosti) in razvijati izobraževanje (izkoriščanje šol, družin in skupnosti). Podobno bi se lahko raziskave o zdravljenju osredotočile na klinične in socialne strategije za zmanjšanje ojačitvenih lastnosti hrane in ponovno vzpostavile / izboljšale nagrajene lastnosti alternativnih ojačevanj (vključevanje socialnih nagrad, fizične aktivnosti, nepredvidenih dogodkov), zaviranje pogojenih učenih združenj (gašenje pogojenih odzivov, učenje novih asociacij), zmanjšanje reaktivnosti stresa in izboljšanje razpoloženja (telesna aktivnost, kognitivna terapija) in okrepitev samonadzora splošnega namena (kognitivna in vedenjska zdravljenja). Prevajalski vidiki, ki izhajajo iz priznavanja prekrivajoče se narave teh bolezni, predstavljajo le eno od več možnih prihodnjih raziskovalnih usmeritev, opredeljenih v tem pregledu (Tabela 1).
Kaže, da dve največji grožnji za javno zdravje, ki ju je mogoče preprečiti (kajenje in debelost), zajemata nagradno vez, ki spodbuja motivacijo posameznikov, da uživajo nagrado, čeprav so škodljivi za njihovo zdravje. Rešitve obeh epidemij bodo poleg individualnih prilagojenih pristopov zahtevale tudi širše javnozdravstvene pobude, ki spodbujajo pametne spremembe v okolju.
Priznanja
To raziskavo so podprli nacionalni inštituti za zdravje (intramuralni raziskovalni program Nacionalnega inštituta za alkoholizem in zlorabo alkohola).
Opombe
Avtorji ne poročajo o biomedicinskih finančnih interesih ali morebitnih navzkrižjih interesov.
Reference