Temna stran zasvojenosti s hrano (2011)

Sarah L Parylak,^a,b,c George F Koob,^a,c in Eric P Zorrilla^a,b,c,1

Pri odvisnosti od drog je prehod od priložnostne uporabe drog do odvisnosti povezan s premikom od pozitivne okrepitve in k negativni okrepitvi. To pomeni, da se na droge na koncu opirajo, da preprečijo ali ublažijo negativna stanja, ki so sicer posledica abstinence (npr. Odtegnitve) ali neugodnih okoljskih okoliščin (npr. Stresa). Nedavno delo je nakazalo, da je ta premik "temne strani" ključen tudi pri razvoju odvisnosti od hrane. Sprva uživanje živil s hrano ima tako pozitivne okrepitve, prijetne učinke kot negativne okrepitve, „tolažilne“ učinke, ki lahko normalizirajo odziv organizma na stres. Ponavljajoči se vmesni vnosi okusne hrane lahko namesto tega pojavijo možgansko stresno vezje in zmanjšajo možganske poti nagrajevanja, tako da nadaljnji vnos postane obvezen, da preprečite negativna čustvena stanja z negativnim okrepitvijo. Stres, tesnoba in depresivno razpoloženje so pokazali visoko komorbidnost in možnost, da pri ljudeh sprožijo težave s prehranjevanjem, podobnim zasvojenosti. Živalski modeli kažejo, da lahko ponavljajoč se vmesni dostop do okusne hrane privede do čustvenih in somatskih znakov odtegnitve, ko hrana ni več na voljo, toleranca in dušenje sklopov za nagrajevanje možganov, kompulzivno iskanje okusne hrane kljub potencialno averzivnim posledicam in ponovitev ponovne uporabe iskanje hrane kot odziv na anksiogene podobne dražljaje. Doslej nevrocircuitry, opredeljen v „temni“ strani odvisnosti od hrane, kakovostno spominja na povezavo z odvisnostjo od drog in alkohola. Ta pregled povzema revolucionarne konceptualne in empirične prispevke Barta Hoebela za razumevanje vloge "temne strani" v odvisnosti od hrane, skupaj s povezanim delom tistih, ki so mu sledili.

2.1 Psihiatrična komorbidnost pri prenajedanju

Skladno z možno vlogo "temne plati" pri zasvojenosti s hrano, uživalci popivanja uživajo večje število psihiatričnih diagnoz, ki vključujejo negativna čustvena stanja v primerjavi s splošno populacijo. Na primer, pri odraslih in mladostnikih z bulimijo nervozo ali motnjo prehranjevanja kaže večja razširjenost večje depresije, bipolarne motnje, anksiozne motnje in zlorabe alkohola ali drog kot posamezniki brez motenj hranjenja [6-8]. Stopnje večje depresije so povišane tudi pri debelih, vendar povezanost prenajedanja s povečanimi ocenami depresije ostaja celo v primerjavah s težo in prekomerno telesno težo oseb [9]. Izjemno visoke stopnje samomorilnosti pri osebah, ki uživajo v popivanju, dokazujejo resnost motenj razpoloženja pri tej populaciji. Več kot polovica najstniških bulimikov in ena tretjina oseb z motnjami hranjenja zaradi napitkov poroča o samomorilskih idejah, tretjina mladostnikov pa naj bi poskusila samomor [6]. Smer vzročnosti med prenajedanjem in veliko depresijo ni trdno določena in je lahko vzajemna [10-12]. Takšna psihiatrična komorbidnost je povezana s slabimi dolgoročnimi rezultati zdravljenja [13] in večjo pogostost pojedenih pijač [14]. Nasprotno pa lahko številni antidepresivi, kot so SSRI ali triciklici, zmanjšajo pogostost in resnost simptomov prehranjevanja [15].

2.2 Negativna čustvena stanja povečujejo prijeten vnos hrane pri ranljivem prebivalstvu

Razširjenost in resnost depresije in tesnobe pri osebah, ki uživajo v popivanju, kaže na hipotezo, da lahko negativna čustvena stanja sprožijo ponovitev vedenja. Dejansko so negativne čustvene lastnosti depresije, nizka samopodoba in nevrotičnost, ki jih poročajo sami, povezane s prenajedanjem pri moških in ženskah [16]. Med negativnimi čustvenimi stanji in situacijami normalni in premalo telesni ljudje poročajo, da uživajo manj hrane kot med pozitivnimi čustvenimi stanji in situacijami. V nasprotju s tem tega podoziranja kot odziva na negativna stanja ne opazimo pri posameznikih s prekomerno telesno težo, ki poročajo, da jedo v negativnih stanjih bistveno več kot pri drugih skupinah [17]. Skladno z vlogo negativnih čustvenih stanj pri obnašanju vožnje, so ocene razpoloženja v bulimiki nižje neposredno pred napredovanjem kot ob dnevih, ko se ne pojavi noben napadek [18].

Drugi konstrukt, ki vključuje stres in negativna čustva kot sprožilce prenajedanja, je prehranska zadržanost. Poskusi uravnavanja telesne teže (npr. Z dieto, vadbo, zaviralci apetita ali odvajali) so paradoksalno povezani s povečanim povečanjem telesne teže pri ženskah [19]; prehranska omejitev je podobno povezana tudi z dolgoročnim povečevanjem telesne teže pri odraslih ženskah [20]. Možna razlaga teh navideznih nasprotij je dosledna ugotovitev, da zadržani jedci prejedajo kot odgovor na različne stresne situacije [21]. Na primer, pričakovanje socialnega stresa (javno nastopanje) je povečalo vnos hrane v zadrtih jedcih, hkrati pa ne spremenilo neomejenega jedca [22]. Podobno so zadržani jedci, ki so po vrsti kognitivnih nalog poročali o visokem subjektivnem stresu in negativnem vplivu, pokazali večji vnos po stresorju kot tisti, ki poročajo o nizkih stopnjah subjektivnega stresa [23]. Omejitev prehrane ima lahko tudi časovno omejen pomen pri jedcih, ki uživajo popivanje, ker je namen omejevanja vnosa večji pred napitkom v primerjavi z dnevi, ko se ne pojavijo napitki [18].

Čeprav je mogoče kritizirati laboratorijske študije indukcije razpoloženja, da ne modelirajo pravih prehranjevalnih praks v naravnih pogojih razpoloženja [24] tudi na splošno podpirajo hipotezo o temni strani, da lahko prenajedanje sproži stresni ali negativni čustveni odzivi pri podskupinah posameznikov. Na primer, debeli napitniki so po ogledu žalostnega filma v laboratorijskem okolju zaužili bistveno več čokolade kot po nevtralnem filmu [24]. Vsi udeleženci raziskave so poročali o razpoloženju kot enem od svojih sprožilcev prejedanja, pri čemer je najpogosteje vpletena „depresija“ ali „žalost“. Pri debelih ženskah so tiste z večjim odzivom kortizola v slini na baterijo socialnih stresorjev po stresnih izkušnjah pojedle več kot pri tistih z nižjim odzivom na kortizol [25]. Vztrajanje negativnega čustvenega stanja z avtobiografskim priklicem žalostnega spomina je tudi povečalo količino prigrizka hrane, zaužito v raziskavi o dietetikih, učinek pa je bil izrazit zlasti pri udeležencih, ki so poročali o večjem "čustvenem prehranjevanju" [26]. Za razliko od pregledanih ugotovitev in tistega, kar se je zgodilo pri zadrganih jedcih, neomejeni jedci zmanjša njihov vnos hrane prigrizkov po ogledu žalostnega filma [27, 28].

Takšen negativni vpliv vnosa hrane lahko moti vzdrževanje telesne teže. Povečanje telesne teže v mesecih 6 po uspešnem hujšanju je povezano s prehranjevanjem kot odzivom na stresne življenjske dogodke, prehranjevanjem kot negativnim razpoloženjem in uporabo hrane za uravnavanje razpoloženja [29]. Mogoče bi torej lahko dodajanje kognitivne terapije za obvladovanje splošnega razpoloženja in obvladovanje, ne le prehranjevalnega vedenja in prehrane, zmanjšalo relaps do debelosti [30]

2.3 Vpliv prijetnega vnosa hrane na razpoloženje in funkcijo nagrajevanja

Prehranjevanje kot odziv na čustveno negativne situacije kaže na to, da je prenajedanje lahko poskus samozdravljenja z "udobno hrano". Tipična živila, ki jih zaužijemo med popivanjem, so ponavadi prijetna in energijsko gosta; poleg tega so pogosto tovori z ogljikovimi hidrati, kot so kruh, testenine in sladkarije [31]. V začetku imajo lahko takšna živila, bogata z ogljikovimi hidrati, predviden negativni učinek krepitve, saj zmanjšujejo subjektivna poročila o jezi [32] in napetost [33] in povečanje umirjenosti znotraj 1-2 ur porabe. Vendar pa lahko večkratna poraba takšne okusne hrane povzroči dolgotrajne nevroadaptacije možganskih nagrad in stresnih poti, ki na koncu spodbudijo depresivne ali tesnobne odzive, ko teh živil ni več na voljo ali jih zaužijemo. V skladu s to hipotezo "temne strani" so moški in ženske, ki so en mesec zaužili dieto z veliko maščobami (41%), prehrano z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov poročali o večji jezi in sovražnosti med naslednji mesec kot pri osebah, ki so še naprej jedli dieto z veliko maščobami [34]. Povečana jeza je lahko posledica zmanjšanja prehranske maščobe (ali zaznane okusnosti) ali nevroadaptacij do povečanih prehranskih ogljikovih hidratov.

Ponavljajoča se čezmerna poraba živil, ki so zelo prijetna za uživanje, lahko zmanjša mehanizem nagrajevanja z dopaminergiko prek mehanizmov, ki zrcalijo tiste, ki jih običajno opazimo pri odvisnosti od drog: zmanjšana razpoložljivost receptorjev D2 za strijat in moten izpust dopamina [35, 36]. Dejansko posamezniki kažejo nižjo razpoložljivost receptorja za dopamin D2 v primerjavi z ne-debelimi kontrolami, zato je zmanjšanje strijatalnega D2 neposredno povezano z BMI [37, 38]. Aktivacija kaudata kot odgovor na čokoladni mlečni kolač se zmanjša tudi pri debelih v primerjavi s vitkimi posamezniki [39]. Ta raven aktivnosti je še posebej izrazita pri osebah s polimorfizmom TaqIA A1 receptorja D2, ki je povezan z zmanjšano ekspresijo receptorjev D2 [39]. Drugi polimorfizem, povezan z zmanjšano funkcijo dopamina, alel 7R receptorja za dopamin D4, je bil povezan z višjim življenjskim maksimumom BMI v bulimiki [40] kot tudi z vedenjem prehranjevanja pri ženskah s sezonsko depresijo [41]. Kolektivni genetski podatki kažejo na nagnjenost k povečanju telesne teže pri posameznikih z nizko strijatalno dopaminergično signalizacijo in domnevajo, da taki posamezniki prenajedanje poskušajo nadoknaditi zaznani primanjkljaj nagrade. Nedavni podatki kažejo, da povečanje telesne mase (ali korelacija povečanja telesne mase, morda prenajedanje okusne hrane) znižuje vrednost strijatalne dopaminske aktivnosti. Ženske, katerih indeks telesne mase se je v mesecu 6 povečal, so pokazale zmanjšano aktivacijo kaudata na uživanje čokoladnega mlečnega kolača kot ženske, katerih BMI je ostal stabilen, znižanje aktivacije kaudata pa je bilo povezano z večjim povečanjem BMI [42]. Po drugi strani je želodčni bypass povečal razpoložljivost strijatalnih D2 receptorjev v 6 tednih bariatričnih operacij v majhni študiji zelo debelih žensk [43].

Razpoložljivost strijatalnih receptorjev D2 pri debelih osebah je tudi neposredno povezana z metabolizmom glukoze v prednjih kortikalnih regijah, ki ohranjajo zaviralno kontrolo, vključno z dorsolateralnimi prefrontalnimi, orbitofrontalnimi in sprednjimi cingulatskimi kortiksi [38]. To razmerje kaže na hipotezo, da lahko zmanjšana dopaminergična modulacija iz striatuma vodi do motenega zaviralnega nadzora nad vnosom hrane in s tem poveča tveganje za prenajedanje. Morda analogno je bila opažena tudi neposredna povezava med strijatalno razpoložljivostjo D2 in presnovo glukoze v dorsolateralnih in sprednjih cingulatskih kortiksah pri alkoholikih, vendar ne pri brezalkoholnih alkoholih ali osebah, ki niso debele.38, 44].

V skladu s pregledanimi vedenjskimi razlikami pri zaužitem odzivu na stres, način prehranjevanja razlikuje tudi podpopulacije z izrazitimi profili mezolimbičnega sistema dopamina. Pri debelih osebah, ki so poročale o večjem "čustvenem prehranjevanju", se je v dorzalnem striatumu zmanjšala osnovna razpoložljivost receptorjev D2 v primerjavi z neemotičnimi jedci; tisti z visoko prehransko zadržanostjo so povečali vezavo D2 v dorzalnem striatumu kot odziv na spodbudo s hrano v primerjavi s tistimi, ki imajo malo prehranske zadrževanja [45]. Nenazadnje je pri debelih jedačih opaziti povečano vezavo receptorjev D2 v kavatu kot odgovor na kombinacijo stimulacije hrane in izziva metilfenidata v primerjavi z debelimi jedci, ki ne pijejo piva [44, 46].

3.1 Indukcija umika podobnih stanj po prenehanju prijetnega dostopa do hrane

V skladu s hipotezo o "odvisnosti od hrane", ki so jo postavili Hoebel in sodelavci, številne študije na živalskih modelih zdaj opažajo vedenjske in somatske profile, ki spominjajo na stanje, podobno umiku, pri živalih, umaknjenih iz prekinitve dostopa do okusne hrane. Na primer, Hoebel in sodelavci so predložili dokaze, da lahko vsakodnevno pikanje z visokimi raztopinami sladkorja (npr. 25% glukoze ali 10% saharoze) povzroči endogeno odvisnost od opioidov. Podgane, ki jim je bil dan 12-urni dostop do glukoze in črevesja, so se zamenjale z odvzemom hrane za 12-h, so pokazale somatske znake, povezane z odvzemom opiatov, vključno s škripanjem zob, tresenjem sprednjih nogah in tresenjem glave, kadar so bile izzvane z opioidnim antagonistom naloksonom [48]. Oboritev odvzema z naloksonsko obdelavo je tudi povečal anksiozno vedenje pri živalih, ki so bile na kolesu 12-h na dan, kar kaže skrajšanje časa odprtih rok na povišanem plusu labirinta, vendar ne pri živalih, ki prejemajo ad lib dostop do paprike ali glukoze [48]. Ker ni bilo predhodnega zdravljenja z naloksonom, so se somatski znaki odtegnitve pojavili tudi "spontano" 24-36 hr po zadnji seji za dostop do glukoze. Ker ni izziva naloksona, je bilo pri živalih, ki so bile cikle s saharozo po hitrosti 36 na uro opazili povečano anksiozno vedenje na plus-labirint v primerjavi s hitrostjo XNUMX v primerjavi z ad lib krmilniki s krmljenimi z zajtrkom, ki zagotavljajo povečano anksiozno stanje pri kolesarjenih živalih, umaknjenih zaradi prekinitve dostopa do sladkorne raztopine [49].

Hoebel in sodelavci so domnevali, da lahko zmanjšana nagradna funkcija in povečano anksiozno vedenje med odtegnitvijo deloma izvira iz sprememb v ravnovesju dopaminergičnega in acetilholinergičnega (ACh) signalizacije znotraj striatuma. Ugotovili so, da izziv naloksona spodbudi bistveno večje sproščanje ACh v jedru jedra (NAc) podgan s ciklično anamnezo vsakodnevnega 12-urnega nivoja glukoze in črevesja, ki mu sledi 12 h odvzem hrane kot pri živalih, ki se hranijo na ad lib chow [48]. To povečanje ACh odziva spremlja zmanjšanje zunajceličnih dopaminov po izzivu z naloksonom, podobno kot pri odtegnitvi morfija [50, 51]. Po hitrosti 36 na uro imajo živali, ki jih kolesarijo z glukozo / čoki, nižje dopamin in višjo raven ACh zunajcelično v NAc, čeprav ni naloksona, kar spet spominja na stanje spontanega umika opiata med abstinenco od glukozne diete [49]. Hoebel in sodelavci predlagajo, da lahko ta premik k okrepljenemu sproščanju ACh hkrati z zmanjšanim sproščanjem dopamina odraža širši vedenjski premik od vedenja dopamina in proti izogibanju škode [52].

Uporaba trdne prehrane, bogate s sladkorjem, namesto tekoče diete, bombaž sod. podobno ugotovljeno je bilo spontano povečano anksiozno vedenje pri podganah, umaknjenih zaradi občasnega dostopa do prehrane z visoko saharozo, čokolade. Podgane, ki so imele izmenično dostop 5 / dan 2 do standardnega laboratorijskega črevesja in okusno prehrano, so porabile manj časa na odprtih rokah povišanega plusa in več časa v odvzemni komori pri obrambni umaknitveni nalogi, ko so jo preizkušale med čoki faza prehranskega cikla [53, 54]. Povečanje anksioznega vedenja je spremljalo povečano izražanje stresno povezanega nevropeptida kortikotropin sproščajočega faktorja (CRF) v osrednjem jedru amigdale (CeA), sistema, ki se aktivira tudi med odvzemom alkohola [55-59], opiati [60-63], kokain [64], kanabinoidi [65] in nikotin [66, 67]. Predobdelava s selektivnim CRF₁ antagonist R121919 je blokiral tesnobo, povezano z odtegnitvijo hrane, pri odmerkih, ki niso spremenili obnašanja krmil, ki so jih hranili z zajtrkom [68-70]. Analogno, CRF₁ antagonisti ameliorirana averzivna ali anksiozna stanja med odtegnitvijo alkohola [59, 71, 72], opiati [73, 74], benzodiazepini [75], kokain [76, 77] in nikotin [66]. CRF₁ predhodna obdelava antagonistov je prav tako spodbudila stopnjo, do katere prehrane s prehrano prehranjujejo prehrano, bogato s saharozo, ob ponovnem dostopu v odmerkih, ki niso spremenili vnosa krmil, ki so jih hranili s pljučkami, ali živali, ki so se prehranile s saharozo, vendar brez zgodovine prehranjevanja s kolesom . Analogno, CRF₁ antagonisti zmanjšajo čezmerni vnos alkohola [57, 78-82], kokain [83], opiati [84] in nikotin [66] v modelih zasvojenosti, hkrati pa ima manjše učinke na neodvisno od živali, odvisnih od drog in alkohola.

Ko so živali preučevale prehrano na kolesih, medtem ko so prejemale dostop do prednostne prehrane, bogate s saharozo, sta se vedrila plus maze in CeA CRF normalizirala, kar podpira hipotezo, da povečana aktivacija sistema CRF amigdale in vedenje, podobno tesnobi, kažeta na akutni umik država [53, 54]. Končno so na podganah na dieti pokazale tudi povečano občutljivost CeA GABAergičnih nevronov na modulacijo s CRF₁ antagonizem. R121919 je pri podganah, ki se prehranjujejo s prehrano, v večji meri zmanjšal evicirane inhibitorne postsinaptične potenciale v CeA, kar odraža povečan modulacijski vpliv CRF₁ antagonisti na sinagoptičnem prenosu CeA GABAergic, ki se opazi med odvzemom alkohola [58]. Tako vzorec občutljivega povečanja odvzema hrane, povezanega z izražanjem CeA CRF in anksioznega vedenja, stopnjevanjem vnosa ob ponovnem dostopu in razveljavitvijo vedenja prek CRF₁ predhodno zdravljenje z antagonisti spominja na ugotovitve tako v odvisnosti od drog kot alkohola [68-70].

V ločeni študiji, Cottone sod. ugotovili so tudi, da ženske podgane z zgodovino prejemajo zelo omejen (10 min / dan) dostop do iste prehrane, bogate s saharozo, s čokolado, ne kažejo le dramatičnega stopnjevanja njihovega vnosa z okusno prehrano (zaužijejo več kot 40% njihovega dnevnega obroka) vnos v roku 10 min), pa tudi anksiogeno podobno zmanjšanje plus-labirint časa odprte roke, ko smo ga preučevali 24 h po zadnji seji dostopa [85]. Podgane s prehrano, ki so najmanj časa preživele na odprtih rokah, so bile tudi tiste, ki so najbolj uživale v okusni prehrani, kar ni bilo očitno pri preiskavah, ki so jih hranili s čredami. Ti rezultati podpirajo Hoebelovo hipotezo, da občasni dostop do živahne diete, ki je bogata s saharozo, vodi ne le do poživila, ki je v obliki divjega obroka, temveč tudi do povečane tesnobe, ki je podobna umikanju, neposredno v povezavi s popivanjem.

3.2 odvisnost od sladkorja in maščob: ali obstaja razlika?

Hoebel in sodelavci so prav tako pred kratkim predlagali, da je v zmožnosti preprostih sladkorjev (v primerjavi z maščobami) mogoče nekaj drugega, da spodbujajo "zasvojenost s hrano" [86]. Medtem ko so bili po prenehanju vmesnega dostopa do sladkornih raztopin ali trdne prehrane opaženi somatski in anksiozni znaki odtegnitve, je primer za odtegnitvene znake po dietah, sestavljenih pretežno iz maščob ali sladkih maščobnih mešanic, manj očiten. Podobno kot pri dietah s sladkorjem tudi pri podganah razvijejo prehranjevalne vzorce, ko prejemajo občasni dostop do čistih maščob, kot je krajšanje zelenjave [87] in sladke maščobne mešanice za papriko [88]. Za razliko od trdnih ugotovitev odvzema opiata pri podganah z glukozno ciklično pa izziv naloksona in na tešče pri podganah ni mogel ustvariti opiata podobnih somatskih odtegnitvenih znakov z občasnim dostopom do rastlinske maščobe ali sladko-maščobne paprike [86].

Kljub temu pomanjkanje somatskih opojnih znakov, ki so podobni odtegnitvi, ne izključuje možnega razvoja negativnega čustvenega stanja pri živalih, umaknjenih iz hrane z veliko maščob (tj. "Afektivnega umika"). Nekateri so opazili spremenjene vedenjske odzive na blage stresorje po odstranitvi prednostne diete z veliko maščobami. Miške, ki so bile na dieti z veliko maščobami nenehno vzdrževane, so pokazale povečano aktivnost v testu na prostem 24 h, potem ko so bile preusmerjene na običajnega govedarja, učinek, ki ga niso opazili pri podganah, umaknjenih iz diete z visoko saharozo [89]. Še več, odtegnitev 24-h iz prehrane z veliko maščobami je povzročila tudi povečano raven mRNA CRF v CeA [89], podobno kot pri ugotovitvah bombaža sod. s prehrano, bogato s saharozo [53]. Po drugi strani niso opazili razlik v skupinah pri drugih indeksih vedenja, ki so podobni tesnobi, vključno z zakopavanjem marmorja ali povišanim vedenjem plus labirint. Dodatni premisleki za razlago rezultatov tega eksperimenta v primerjavi s predhodno pregledanimi študijami o "odvzemu sladkorja" vključujejo, da so bile prijetne diete dajane nenehno in ne občasno; da je bila dieta z veliko maščobami bolj prednostna kot dieta z visoko saharozo; in da je bila dieta z visoko saharozo dodatek makrohranil, ne pa pretežno ali čista sladkorna dieta.

Odtegnitveni znaki tesnobe po odstranitvi okusne prehrane lahko tudi ublažijo genetski dejavniki. Bombaž sod. opazili stabilne posamezne razlike v stopnji, v kateri so podgane pojedale prehrano z visoko saharozo, kar je povezano z njihovo stopnjo tesnobe podobnega vedenja 24-h po dostopu [85]. Nabiranje sod. ugotovili, da podgane, ki so nagnjene k debelosti, vendar niso odporne na debelost, so pokazale zmanjšano aktivnost v središču odprtega polja 2 tedne, potem ko so bile po prehodu na standardno prehrano z žrebanjem po tednu 7 dostopne do prijetne prehrane z veliko maščobami z veliko sladkorja [90]. Živali, ki so nagnjene k debelosti, so v treh tednih odvzema še naprej podirale črevo v primerjavi s kontrolo, ki je namenjeno samo za pašnjo, in živalmi, odpornimi proti debelosti.

Glodalci, umaknjeni iz prednostne prehrane, bodo imeli tudi negativne posledice za ponovni dostop [89, 91]. Na primer, miši, umaknjene iz prehrane z veliko maščobami, so preživele več časa v močno osvetljenem averzivnem okolju, kjer lahko pojedo pelete z veliko maščobami, kot miši, ki niso bile umaknjene iz prehrane z veliko maščobami ali krmljenega z zajtrkom [89]. Podgane z razširjenim dostopom do prehrane s slastnimi jedilnicami v preteklosti prav tako niso zmanjšale odziva na okusno prehrano, kljub prisotnosti iztočnice, ki je pogojena s stopalom [91]. Slednje vedenje spominja na vztrajanje vedenja, ki iščejo kokain, pri glodalcih kljub prisotnosti iztočnice, ki napoveduje stopal. Rezultati kažejo na razvoj kompulzivnih prehranjevalnih vzorcev, ki so morda analogni vnosu kompulzivnega uživanja drog, odpornih proti potencialno averzivnim izidom [92].

3.3 Stres, ki ga povzroča stres in vnos hrane

Ker ima okusna hrana lahko negativne okrepitve ali "tolažbo" učinke, povečana tesnoba in stres niso le posledice opustitve izvlečne prehrane, ampak tudi motivirajoči dejavniki, ki spodbujajo ponovitev do povečanega vnosa po obdobju abstinence. Po drugi strani je mogoče povečati motivacijo za pridobivanje, uživanje in izbiro prijetnih živil, „udobnih“ v okoljskih stresih, ki odražajo negativne okrepitvene procese, podobne tistim, ki delujejo med umikom iz okusne hrane [49, 54, 93, 94]. Uveljavljena sposobnost uživanja okusne hrane pod določenimi pogoji za zmanjšanje eksogene aktivacije stresnih sistemov, kar se kaže v vedenjskih, avtonomnih, nevroendokrinih in nevrokemičnih ukrepih [94-111], močno podpira to hipotezo.

Mogoče je zato, adrenergični antagonist alfa-2 johimbin, farmakološki stresor, ki pri ljudeh in glodalcih povzroča visoko anksiozno stanje in sproži ponovno vzpostavitev vedenja, ki iščejo kokain, alkohol in metamfetamin, pri podganah [112-114], sproži tudi ponovno vzpostavitev odzivanja na okusne pelete hrane in raztopine saharoze [115-117]. Yohimbine sproži ponovno iskanje različnih živilskih peletov, ki vsebujejo energijo, vključno z neharoznim ogljikovim hidratom, saharozo in peleti z veliko maščobami, vendar ne energijsko brez in, morda tudi manj prijazen, iz celuloznih vlaknin peletov [118]. Kot modulatorji tega učinka so vključeni številni nevrotransmiterji, vključno s CRF, oreksinom in dopaminergičnimi sistemi. Sistemsko predobdelavo s CRF₁ antalarmin receptorjev antalarmin močno zmanjšuje ponovno vzpostavitev okusne hrane, ki jo povzroča johimbin [115], kot tudi predhodna obdelava z antagonistom oreksina-1 SB334867 [117]. Mesto delovanja teh spojin pri preprečevanju ponovne vzpostavitve, ki jo povzroča johimbin, ostaja neznano. Na podlagi nevroanatomije obnavljanja drog zaradi stresa ali johimbina [119], vendar so regije, ki sodelujejo pri razširjeni amigdali ali inhibicijskem nadzoru, verjetni kandidati. Pravzaprav lahko mikroinjekcija CRF v jedro jedra potencira odziv na izrez za saharozo [120] in dajanje antagonista dopamina D1 SCH23390 v dorzomedial prefrontalno skorjo lahko oslabi ponovno nastajanje hrane, ki jo povzroči johimbin [121].

Tudi stresni okoljski pogoji lahko spodbudijo nenehno uživanje glodalcev z okusno hrano. Pod kroničnim spremenljivim stresom miši izberejo več svojega dnevnega vnosa kalorij iz prehrane z veliko maščobami, kot iz prehrane z veliko beljakovinami ali visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov [111]. CRF₂ pomanjkljive miši, ki kažejo pretiran odziv osi HPA na stres, povečajo vnos prehrane z veliko maščobami po kroničnem spremenljivem stresu v večji meri kot nadzor divjih vrst, če je dieta z veliko maščobe zagotovljena za 1hr vsak dan in ne ad libitum. Te miši kažejo tudi zmanjšanje sproščanja CORT-a za omejevanje stresa po tednih 2-3 ob hkratni prehrani z veliko maščob, ogljikovih hidratov in beljakovin med kroničnim spremenljivim stresom [111].

Boggiano in sodelavci so ugotovili sinergistično razmerje med omejevanjem hrane in stresom pri spodbujanju zauživanja hrane, ki je podoben popivanju, pri podganah, ki lahko modelirajo predhodno pregledano interakcijo prehranske omejitve in stresa pri sprožitvi prejedanja pri ljudeh. V modelu niti anamneza omejevanja kalorij niti stres na nogah ne zadostujeta za spodbujanje prehranjevanja s popivanjem v primerjavi s podganami, ki niso hranjene brez stresa in neomejeno. Namesto tega kombinacija ponavljajočih se ciklov prehranske omejitve + stopalka vodi do povečanega vnosa okusne hrane (piškotkov) po stresorju [122, 123]. Povečanje vnosa ne temelji na trenutnih potrebah po presnovi, ker urnik prehrane omogoča omejenim skupinam, da se pred izzivom stopničke lotijo ​​hlebca do normalne telesne teže [124]. Če je na voljo samo standardni čow, ni vedenja, ki je podobno pivu, če pa je poleg običajne prehranjevalne čajne hrane na voljo majhen vzorec prijetne hrane, se podgane nadaljujejo s popivanjem. Ti podatki odmevajo ugotovitve človeških bulimikov, za katere je veliko večja verjetnost, da bodo sprožili popivanje (na kateri koli hrani), če prvič zaužijejo hrepenelo hrano [125]. Druge skupine so opazile podobno vedenje, ki je sledilo cikličnemu omejevanju hrane, če je stresalnik stopalnega noga nadomeščen z 15-minutnim obdobjem vizualne in vonjalne izpostavljenosti okusni hrani, med katero uživanje ni dovoljeno [126]. Čeprav natančne nevrobiološke spremembe, ki jih povzročajo ponavljajoči se cikli omejitve, stresa in ponavljanja, še vedno ni treba razjasniti, lahko endogeni opioidi prispevajo k obnašanju, ki ga povzroča stres. Izziv z naloksonom se zmanjšuje in mu / kappa agonist butorphanol povečuje vnos hrane v skupini z omejenim + stresom, posebej [127],

3.4 Izguba hedonske vrednosti prej nagrajujočih dražljajev

Eden od značilnosti "temne strani" zasvojenosti z drogami je razvoj strpnosti, pri katerem so za dosego enakega hedonskega učinka potrebne večje in večje količine drog. Manjše količine se ne dojemajo več kot koristne. Podobna izguba hedonskega odziva na nagrade s hrano se lahko pojavi pri živalih z zgodovino dostopa do hrane. V resnici sta Hoebel in njegovi sodelavci opazili dramatično povečanje vnosa glukoze v zaporednih dneh omejenega dostopa z 12-h in vedno hitrejšo porabo glukoze v prvi uri dostopa, kar je skladno z razvojem tolerance in premikom k prehranjevanju, ki je podobno pivu [128] Po dvotedenskem obdobju abstinence so opazili tudi večjo motivacijo za pridobitev glukozne diete [47]. Odtlej so drugi preiskovalci posnemali takšno napredovanje, ki lahko kaže na toleranco z uporabo različnih diet in stopenj omejenega dostopa [85, 87, 129, 130].

Druge prej sprejemljive nagrade, ki so potencialno podobne strpnosti, postanejo manj učinkovite pri podpiranju operaterjevega odziva in vključevanja mezolimbičnega nagradnega vezja. Podgane, ki prejemajo vmesni dostop do prehrane, bogate s saharozo, s čokolado, razvijejo postopno nižje točke preloma, ko jih prosijo, da se odzovejo na manj zaželeno, a sicer prijetne sladkosnede čokolade s koruznim sirupom na urniku progresivnega odnosa [53]. Motivacijski primanjkljaj za pridobivanje manj zaželene hrane se odpravi s predhodno obdelavo s CRF₁ antagonist, morda analogen sposobnosti CRF₁ antagonist za povratno funkcijo nagrajevanja med odvzemom nikotina [131].

Drugi dokazi o manjših odzivih na manj prijetne, alternativne nagrade izvirajo iz poskusov mikrodialize, v katerih so merili zunajcelične ravni dopamina pri podganah z anamnezo prehrane v kafeteriji. Zaradi prehrane s kafeterijami se znižajo bazalne vrednosti dopamina v jedru, ki se pojavi po sedmih tednih dostopa do 14, in nižje sproščanje dopamina, ki ga povzroča stimulacija, tako v stebrih kot v dorzalnem striatumu [132]. Pri podganah, hranjenih z zajtrkom, so opazili povečanje izliva dopamina kot odgovor na obrok običajnega laboratorijskega govedarja, medtem ko pri podganah, hranjenih s prehrano v kafeteriji, tega povečanja ni bilo več. Izliv dopamina kot odgovor na alternativno spodbudno spodbudo, amfetamin, je bil izrazito zmanjšan tudi pri podganah, hranjenih s prehrano v kavarni. Vendar je dieta s kafeterijami še naprej spodbujala iztok dopamina v okolju, kar kaže, da je za te živali potrebno stalno uživanje prehrane iz kafeterije, da se izognejo kroničnemu pomanjkanju sproščanja dopamina [132]. Prekinjenost dostopa do okusne prehrane lahko vpliva tudi na njegovo sposobnost, da vzdrži strijatalno sproščanje dopamina. Pri podganah, ki imajo 12-h vmesni dostop do saharoze, saharoza po treh tednih še naprej spodbuja izliv dopamina v okolju, vendar se ta učinek izgubi pri živalih z ad libitum dostop saharoze [133].

Intrakranialni bočni hipotalamični pragi samo-stimulacije se pri podganah podaljšajo, vendar imajo razširjen, vendar ne omejen dostop do prehrane s slastnimi kafeterijami. [91]. Zvišani pragi samo-stimulacije, indeks oslabljene funkcije nagrajevanja možganov, se pojavljajo sočasno z razvojem debelosti, ki jo povzroča prehrana, in obstajajo tudi po prisilni abstinenci iz prehrane kavarne v obdobju dveh tednov. Po podaljšanju dostopa do prehrane v kafeterijah se analogno predhodno pregledanim ugotovitvam pri ljudeh občutno zmanjša tudi stopnja prostatskih D2 receptorjev striatal; Lentivirusno posredovanje izražanja receptorjev D2 je pospešilo zvišanje pragov za nagrajevanje, kar je povzročilo vzročno vlogo za to nevroadaptacijo, ki jo povzroča dieta, pri poznejši disfunkciji sistema nagrad možganov [91]. Zmanjšanje strijatalne vezave D2 [134] in mRNA receptorja D2 [135] so bile opažene tudi kot odziv na vsakodnevni omejeni dostop do saharoze, ki je podoben pivu, medtem ko se mRNA receptorja D3 in ekspresor dopamina povečata [136]. Vlažen mezolimbični dopaminergični prenos ima lahko funkcionalne posledice za tveganje za povečanje telesne teže, saj imajo podgane, nagnjene k debelosti, nižje bazalne ravni zunajceličnega dopamina kot pri podganah, ki so odporne proti debelosti, celo pred odstopanjem teže, in vbrizgavanje lipidne emulzije ne poveča akumulacije ravni dopamina v skupini, ki je nagnjena k debelosti [137]. Nasprotno je omejitev hrane povezana s povišanjem ravni D2 pri debelih podganah Zucker [138]. Kot celota rezultati kažejo, da lahko prijetna poraba hrane privede do trajnih okvar v sistemih nagrajevanja možganov.

Finančno podporo za to delo so zagotovili Pearsonov center za raziskave alkoholizma in odvisnosti, Inštitut za nevrološke raziskave Harold L Dorris ter dodeli DK070118, DK076896 in DA026690 iz NIH. Za vsebino so odgovorni izključno avtorji in ne predstavljajo nujno uradnih stališč Nacionalnih inštitutov za zdravje.

Navzkrižje interesov

EPZ in GFK sta izumitelja patenta za antagoniste CRF1 (USPTO prijavnik #: # 2010 / 0249138).

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.