Evolucijsko razmišljanje o debelosti (2014)

. 2014 junij; 87 (2): 99 – 112.

Objavljeno na spletu 2014 junij 6.

PMCID: PMC4031802

Fokus: Debelost

Minimalizem

Debelost, sladkorna bolezen in presnovni sindrom vse bolj naraščajo po vsej zdravstveni skrbi, vendar njihovi vzroki niso popolnoma razjasnjeni. Na raziskave etiologije epidemije debelosti močno vpliva naše razumevanje evolucijskih korenin metaboličnega nadzora. Že pol stoletja domiselna genska hipoteza, ki trdi, da je debelost evolucijska prilagoditev za preživeta obdobja lakote, prevladuje v razmišljanju o tej temi. Raziskovalci debelosti se pogosto ne zavedajo, da dejansko obstajajo omejeni dokazi, ki podpirajo hipotezo varčnega gena in da so predlagane alternativne hipoteze. Ta pregled predstavlja dokaze za in proti varčni hipotezi o genu in bralce seznanja z dodatnimi hipotezami za evolucijski izvor epidemije debelosti. Ker te nadomestne hipoteze pomenijo bistveno različne strategije raziskovanja in kliničnega obvladovanja debelosti, je njihovo upoštevanje ključnega pomena za zaustavitev širjenja te epidemije.

ključne besede: pregled, debelost, diabetes, metabolični sindrom, evolucija, hipoteza o varčnem genu

Predstavitev

Incidenca debelosti po vsem svetu se je v zadnjem stoletju močno povečala, kar je bilo dovolj, da je Svetovna zdravstvena organizacija v 1997 uradno razglasila svetovno epidemijo []. Debelost (določena z indeksom telesne mase, ki presega 30 kg / m), skupaj z inzulinsko rezistenco, dislipidemijo in z njo povezanimi stanji opredeljuje "metabolični sindrom", ki močno predpostavlja, da trpi za diabetesom tipa 2, srčno-žilnimi boleznimi in zgodnjo smrtnostjo []. Presnovni sindrom prizadene 34 odstotkov Američanov, od katerih je 53 odstotkov debelih []. Debelost je v državah v razvoju vse večja skrb [,] in je zdaj eden glavnih vzrokov preprečljive smrti po vsem svetu [].

Logično je, da je treba hitro naraščanje zdravstvenega stanja pripisati spremembam v okolju, vendar pa je v številnih raziskavah debelost pokazala močno genetsko komponento [,], kar kaže na potencialno interakcijo gensko-okolje []. Zanimivo je, da so nekatere populacije še posebej dovzetne za debelost in presnovni sindrom [,], medtem ko se drugi zdijo odporni [,]. Velika razširjenost tega na videz škodljivega stanja v kombinaciji z neenakomerno razporeditvijo med posamezniki in populacijo je privedla do špekulacij o potencialnem evolucijskem izvoru debelosti in presnovnega sindroma [-].

Tu bom pregledal več hipotez (tekmovalnih in dopolnilnih) o evolucijskem izvoru epidemije debelosti in razpravljal o njihovih posledicah. Trdim, da je boljše razumevanje evolucijskih sil, ki so oblikovale nadzor človekovega metabolizma, ključnega pomena za boj proti sodobni epidemiji debelosti. Razumevanje evolucijskega izvora debelosti lahko privede do novih pristopov za raziskovanje patofiziologije debelosti in njegovega kliničnega obvladovanja.

Zakaj nadzirati telesno težo?

Za razumevanje sodobne patofiziologije debelosti je koristno preučiti del, ki ga uravnava telesna teža v evolucijski kondiciji živali. S katerimi silami organizem vodi k ohranjanju minimalne ali največje dovoljene teže? Najprej je treba opozoriti, da je „uravnavanje telesne teže“ izredno zapleten postopek, ki vključuje veliko več kot preprosto presnovno učinkovitost. Vsebuje tako periferne kot osrednje signale sitosti / lakote [,] kot tudi kognitivni nadzor [], na vse pa vplivajo tako genetski kot okoljski dejavniki.

Številne sile delujejo za nadzor telesne teže in prizadetosti sesalcev. Grožnja lakote poganja potrebo po ohranitvi spodnje meje telesne maščobe. Zaloge energije so potrebne, da se prepreči lakota ob kakršnih koli manjših motnjah v dostopu do hrane. Na plodnost močno vplivajo tudi telesne maščobe []. Jajčni cikli so zelo občutljivi na signale energijske bilance [], določen odstotek telesne maščobe pa je potreben za samice sesalcev, da ohranijo plodnost in uspešno pridobivajo potomce []. Poleg tega telesna maščoba pomaga vzdrževati temperaturno homeostazo. Belo maščobno tkivo deluje kot izolator [], medtem ko rjavi maščoba aktivno prispeva k termogenezi [].

Več živali vzdržuje zgornjo mejo telesne maščobe pri živalih. Čas, potreben za pospravljanje hrane, je en. Vzdrževanje visoke slabe energije je energetsko drago in zahteva velik vnos kalorij []. Za večino divjih živali bi bilo treba nameniti veliko preveč časa hranjenju na račun drugih pomembnih dejavnosti, kot so parjenje, spanje ali izogibanje plenilcem []. Plenske živali morajo ostati dovolj vitke, da se izognejo plenilstvu. Debela žival se ne more premikati tako hitro niti skriti enako učinkovito kot vitka žival []. V laboratorijskih raziskavah je bilo dokazano, da je veliko majhnih živali, ki plenijo, odporno na prehrano, ki je posledica debelosti, tudi z neomejenim dostopom do visoko kalorične hrane []. Poleg tega so nekatere plenice poskusno pokazale, da zmanjšujejo telesno težo, kadar so plenilci prisotni v njihovem habitatu [,], predvidoma za izogibanje plenilu.

Sodobni ljudje so v veliki meri odvisni od teh dejavnikov. Globalna gospodarstva razvite države ščitijo pred lakoto in omogočajo enostaven dostop do visoko kalorične hrane. Zavetišče in oblačila nas ščitijo pred mrazom. Redko smo prisiljeni loviti plen in niti ne skrbimo, da bi sami postali plen []. Čeprav sodobni ljudje morda niso več podvrženi tem silam, so še vedno zelo pomembni za naše zdravje. Razumevanje, kako so te sile prispevale k človeški evoluciji, nam daje vpogled v to, kako je urejena telesna teža človeka in kakšne spremembe je treba narediti v naši družbi in zdravstvenih strategijah, da se bolje zaščitimo pred presnovnimi boleznimi.

Prilagoditve za varčnost

Hipoteza o varčnem genu

V 1962 je genetik James Neel predstavil prvo veliko razlago, ki temelji na evoluciji, za sodobno epidemijo debelosti []. Njegova prvotna hipoteza je bila osredotočena na razlago nenavadno visoke razširjenosti sladkorne bolezni pri določeni populaciji ljudi, vendar je bila spremenjena tako, da vključuje debelost in druge sestavine presnovnega sindroma [].

Neel je trdila, da je nagnjenost k nastanku sladkorne bolezni (ali debelosti) prilagodljiva lastnost, ki je postala nezdružljiva s sodobnim življenjskim slogom. Njegova hipoteza o »gresnem genu« (TGH) temelji na domnevi, da so bili ljudje v času človekove evolucije nenehno podvrženi obdobjem pogostitve in lakote. Med lakoto so posamezniki, ki so imeli več zalog energije, bolj preživeli in ustvarili več potomcev. Zato je evolucija vplivala na izbiro genov, zaradi katerih so bili tisti, ki so jih imeli, zelo učinkovite pri shranjevanju maščob v času izobilja. V sodobnih industrializiranih družbah, kjer so pogostitve pogoste in lakote redke, postane ta evolucijska prilagoditev neprilagojena. Tako obstaja neskladje med okoljem, v katerem ljudje živijo, in okoljem, v katerem smo se razvijali. Napetostni geni učinkovito hranijo energijo za pripravo na lakoto, ki nikoli ne pride [].

TGH ponuja preprosto in elegantno razlago sodobne epidemije debelosti, tako so jo znanstveniki in laiki hitro sprejeli. Nekateri dokazi podpirajo to hipotezo. Pomembna posledica TGH je, da bi morali obstajati genetski polimorfizmi, ki jih je mogoče prepoznati in ki dajejo "varčen" fenotip. Za debelost in sladkorno bolezen je znano, da imata močno genetsko komponento [,,,] in odkrili smo več genetskih polimorfizmov, ki posameznike predpostavljajo debelosti [,], kar kaže na potencialne sestavine "varčnega genotipa". Številni nukleotidni polimorfizmi (SNP), povezani s povečanim tveganjem za debelost, so bili zdaj ugotovljeni s študijami za povezavo z genom (GWA), čeprav ima vsak razmeroma majhen učinek [].

Glavna kritika hipoteze o varčnem genu je, da ne more razložiti heterogenosti diabetesa in debelosti med in znotraj populacije []. Če sta bila cikel pogostitve in lakote pomembna gonilna sila v celotni človeški evoluciji, zakaj vsi ljudje niso debeli? Človeške populacije kažejo velike razlike v dovzetnosti za debelost in sladkorno bolezen [,]. Poleg tega je celo znotraj populacije, ki živi v istem okolju, veliko posameznikov, za katere se zdi, da so odporni proti debelosti []. Andrew Prentice je pozneje reševal to pomanjkljivost, in namesto, da je lakota "vedno prisoten" selektivni pritisk skozi celotno človekovo evolucijo, je lakota postala šele veliko bolj nedavno, v približno 10,000 letih od pojava kmetijstva pritisk, zato je mogoče, da varni geni niso imeli dovolj časa za fiksacijo []. Društva lovcev in nabiralcev, ki so glavni življenjski slog arhaičnih ljudi, pogosto ne doživljajo lakote, ker jim mobilnost in prožnost omogočajo gibanje ali uporabo alternativnih virov hrane, ko naletijo na okoljske stiske []. Nasprotno pa kmetijci izkoriščajo razmeroma malo pridelkov in imajo manj prožnosti pri sušenju in drugih nesrečah. Tako je cikel pogostitve / lakote lahko izbral za varčne gene samo v kmetijskih družbah []. To bi lahko razložilo, zakaj vsi ljudje ne postanejo debeli in zakaj je med populacijami nihanje. Nekatere populacije so morda v svoji zgodovini doživljale več lakote ali obdobja pomanjkanja hrane, zato so imele večji pritisk za razvoj varčnega genotipa.

TGH ponuja več preizkusnih napovedi. Če predvidevamo postkmetijski model, je takšna napoved, da naj bi genetski lokusi, povezani z debelostjo in diabetesom, kazali značilne znake nedavne pozitivne selekcije. Vendar pa študija Southam et al. (2007) testiranje genetskih sprememb, povezanih z diabetesom, povezanih z debelostjo in 13 tipa 17 (ki vsebuje obširen seznam najbolj uveljavljenih lokusov, povezanih z debelostjo in sladkorno boleznijo v času objave), je našlo malo dokazov za nedavno pozitivno izbiro []. Ta študija je odkrila samo en lok tveganja, mutacijo gena FTO, povezanega z debelostjo, ki kaže dokaze o nedavni pozitivni selekciji. Zdi se, da so to predvsem dokazi proti TGH; vendar se je opiral na podatke SNP, zato so ti lokusi lahko le asociativni, ne pa funkcionalni. Izboljšanje genetike debelosti in tveganja za sladkorno bolezen bi moralo prinesti bolj informativne teste za izbor.

Druga napoved postkmetijskih TGH je, da bi morale populacije, ki so se v preteklosti srečevale z več lakote in pomanjkanjem hrane, biti bolj nagnjene k debelosti in diabetesu, ko bodo izpostavljene obesogenim okoljem. Zaenkrat obstajajo mešani dokazi za to napoved. Nekatere populacije lovcev in nabiralcev, za katere bi bil v preteklosti lakota neobičajen, se zdijo odporne proti debelosti, ki je posledica prehrane [] v primerjavi s prebivalstvom z zgodovino kmetijstva, kar je skladno s predvidevanji TGH. Vendar ta model tudi predvideva, da bi kmetijske družbe, zlasti tiste iz hladnejših podnebnih razmer, doživele najmočnejši selektivni pritisk na gensko varčnost in bi bile zato še posebej nagnjene k debelosti in diabetesu tipa 2. Evropa je odličen primer tovrstnega okolja: njeni prebivalci že dolgo izvajajo kmetijstvo, zgodovinski podatki o vojni in lakoti v tej regiji pa so dolgi in obsežni []. Vendar imajo Evropejci nižjo stopnjo debelosti kot mnoge populacije in se zdi, da so delno odporni na sladkorno bolezen tipa 2 [,]. Pacifični otočani imajo v nasprotju z nekaterimi najvišje stopnje debelosti in tipa 2 sladkorne bolezni na svetu [], čeprav živimo v tropskem podnebju z zelo malo zgodovine lakote [,].

Nekateri raziskovalci razlagajo ta neskladja s previdnim pogledom na TGH in trdijo, da so namesto nedavne izbire za varčne gene dejansko geni, ki dajejo odpornost proti debelosti in drugim presnovnim motnjam, ki so sodobna prilagoditev. Ta spremenjeni TGH meni, da so prilagoditve za varčnost že starodavne, vendar so populacije, ki so se od prihodnosti kmetijstva preusmerile na bogatejše vire hrane, pridobile nekatere prilagoditve za preprečevanje presnovnih motenj. Hipoteza o gensko neznani hrani Riccarda Baschettija trdi, da so se Evropejci delno prilagodili diabetogeni prehrani []. Uvedba prehrane v evropskem slogu prebivalstvom, ki je niso navajeni, na primer Indijanci in Pacifiki, povzroča neusklajenost med njihovo moderno prehrano in prehrano, s katero so se razvili, kar vodi do presnovne disfunkcije. To potencialno razlaga nedavno dramatično povečanje sladkorne bolezni in debelosti pri teh populacijah. Drugi pa kažejo, da je izguba varčnosti nedavno prilagoditev, ki povzroča razlike v razširjenosti presnovne bolezni med populacijo []. Namesto iskanja genov s tveganjem za bolezen, ki dajejo dovzetnost za presnovne bolezni, bi se morali namesto tega osredotočiti na iskanje genetskih različic, ki dajejo odpornost na te motnje []. Študija Southam et al. našli dokaze o nedavni pozitivni selekciji na enem alelu, ki je zaščiten pred diabetesom []. Obsežna študija, ki išče znake nedavne pozitivne izbire na alelah sladkorne bolezni in debelosti, bi lahko bila koristna za preizkus teh hipotez.

Kar zadeva klinično upravljanje debelosti in drugih presnovnih motenj, TGH pomeni, da bi bilo za zdravljenje presnovnega sindroma koristno vrnitev k tradicionalnemu življenjskemu slogu prebivalstva. Če debelost povzroči neskladje med našimi geni in okoljem, v katerem trenutno živimo, spremenimo okolje, da se ujema s tem, kako so se naši genomi prilagodili, naj odpravi epidemijo debelosti. Očitno vrnitev k tradicionalnemu lovskemu načinu življenja naših prednikov ni praktična. Vendar pa je možno omejiti kalorije in povečati vadbo, da bolj posnemajo različne tradicionalne načine življenja []. Na tej strategiji temeljijo trenutne medicinske smernice za obvladovanje debelosti in sladkorne bolezni [,]. Čeprav se zdi, da ta strategija deluje pri nekaterih bolnikih, je njena učinkovitost zelo različna, zlasti pri dolgoročnem obvladovanju debelosti in sladkorne bolezni [,].

Hipoteza o varčnem fenotipu

Vsi raziskovalci niso bili prepričani, da je TGH zadovoljivo razložil etiologijo debelosti in presnovni sindrom. Charles Hales in David Barker sta v 1992 predlagala svojo "varčno hipotezo o fenotipu" (ki jo včasih imenujemo tudi Barkerjeva hipoteza), deloma za reševanje neustreznosti hipotez o debelosti na osnovi gena, kot je TGH, in tudi za razlago opaženega pojava: dojenčki z nizko stopnjo porodna teža se zdi še posebej nagnjena k diabetesu, debelosti, srčnim boleznim in drugim metaboličnim motnjam v poznejšem življenju [].

Barkerjeva hipoteza se osredotoča na koncept »varčnosti«, vendar na precej drugačen način kot Neelova hipoteza. Po Barkerjevi hipotezi mora biti plod, ki se razvija, tisti, ki se razvija. Podhranjeni zarodek mora skrbno dodeliti sredstva, če želi preživeti do rojstva in odraslosti. Barker trdi, da bo plod v razvoju, ko se sooča s pomanjkanjem energije, energijo nameščal stran od trebušne slinavke v korist drugih tkiv, kot so možgani. To je razumna rešitev, saj če se bo v otroštvu in odrasli dobi vztrajalo enako prehransko okolje, v katerem se razvija zarodek, ne bo potrebe po dobro razvitih sistemih odziva na glukozo. Če pa se bo prehrana pozneje v življenju izboljšala, bo imel posameznik, ki je imel nekoč plodovit plod, trebušno slinavko slabo opremljeno za obravnavo energije glukoze, do katere ima zdaj dostop, in bo nagnjen k razvoju diabetesa in drugih presnovnih bolezni. To bi lahko razložilo, zakaj se zdi, da so dojenčki z nizko porodno težo še posebej nagnjeni k presnovnim motnjam v odrasli dobi [].

Barkerjeva izvirna hipoteza ne obravnava posebej evolucijske zgodovine, ima pa evolucijske posledice. V tej hipotezi so izbrani geni, ki omogočajo dokončni prenatalni razvoj in preživetje ploda, namesto prilagoditvenih sposobnosti v odraslem življenju. Ta proces je bil prilagodljiv samo zato, ker se je v preteklosti prenatalna prehrana ujemala s prehrano odraslih. Zdaj, ko to pogosto ni tako, postane to dodeljevanje sredstev stran od trebušne slinavke pomanjkljivo.

Od svojega predloga je hipoteza o varnem fenotipu spodbudila veliko nadaljnje delo, ki je povezalo hipotezo z evolucijsko teorijo. Jonathan Wells je pregledal več konkurenčnih ali komplementarnih modelov za evolucijsko uporabo hipotez varčnega fenotipa v 2007 []. Ti modeli običajno spadajo v dve kategoriji: modeli vremenske napovedi in modeli telesne pripravljenosti.

Vremenski modeli napovedujejo, da plod uporablja signale iz v maternici okolje - zlasti prehranski signali - za »napovedovanje«, kakšno okolje se bo verjetno srečevalo v otroštvu in / ali odraslem življenju. Lahko trdimo, da je evolucijsko ugodno, če se "presnavljajo" metabolični sistemi za varčnost, če se slaba prehrana zazna že zgodaj v življenju, da bi se lažje spopadli s slabo prehrano. Presnovne motnje se nato pojavijo, če se odraslo ali otroško okolje in okolje ploda ne ujemata. Posameznik, ki mu je plodno okolje "napovedovalo" življenje stradanja, bo zlahka razvil sladkorno bolezen in debelost, ko naleti na visoko kalorično dieto [,,]. Čeprav lahko ta družina modelov razloži hiter začetek epidemije debelosti v kulturah, ki so jih nenadoma uvedli k zahodni dieti, ne pojasnjuje ustrezno, zakaj debelost in sladkorna bolezen še naprej obstajata v naslednjih generacijah.

Modeli telesne telesne pripravljenosti trdijo, da signali, ki jih plod prejme o prehrani v maternici, omogočajo, da svoje energijske potrebe uskladi z materino zmožnostjo oskrbe v otroštvu. Ljudje imajo v otroštvu nenavadno dolgo obdobje rasti, v tem času pa so otroci skoraj v celoti odvisni od matere zaradi virov, tudi onkraj odstavljanja. Zato je prilagodljivo tako za mater kot za otroka, če je otrokova presnovna potreba sinhronizirana z materinim lastnim fenotipom, tako da otrok ne bo potreboval več (ali manj), kot ga lahko zagotovi. Uskladitev presnove dojenčkov in mater olajša konflikt med starši in potomci in je pomembna za uspešno vzgojo otroka [,] in s tem ta prilagoditev poveča vključujočo kondicijo. Ta varčen model fenotipa bi lahko razložil, zakaj je debelost možna tudi, če plod ni podhranjen.

Posledice varnih hipotez o fenotipu za klinično upravljanje presnovnega sindroma so jasne: Pravilna prehrana mater in gestacija sta veliko pomembnejša od posegov v odraslo življenje. Če je hipoteza o skrbnem fenotipu pravilna, bo usmerjanje preventivnih javnih zdravstvenih virov na nosečnico naredilo veliko več za boj proti epidemiji debelosti kot pa osredotočanje na zdravljenje bolezni pri odraslih ali celo otrocih.

Hipoteza o varčnem epigenomu

Ena glavnih kritik TGH je, da če je lakota skozi človekovo evolucijo tako močna gonilna sila, zakaj vsi ljudje ne postanejo debeli? Kot smo že omenili, zagovorniki TGH pogosto trdijo, da je lakota od porasta kmetijstva postala le močan selektivni pritisk, zato so le nekatere populacije podvržene takšnemu selektivnemu pritisku []. "Strifty epigenome" hipoteza Richarda Stögerja je nasprotno in trdi, da imajo vsi ljudje varčen genom. Pravzaprav trdi, da je pomanjkanje hrane verjetno bila ena ključnih evolucijskih sil v vsej zgodovini življenja, presnovna varčnost pa je verjetno značilnost vseh organizmov. Stögerjeva hipoteza namerava uskladiti nekatere luknje v hipotezi varčnega genotipa, hkrati pa jo vključiti v hipoteze varčnega fenotipa [].

Stögerjeva hipoteza se opira na koncept genetske kanalizacije. Genska kanalizacija je proces, skozi katerega poligeni fenotip postane "puferiran" proti genetskemu polimorfizmu in spremembam v okolju. Ta postopek je prilagodljiv, ker lahko nihajoči pritiski na okolje naslednje generacije ne bodo primerni za novo okolje. Tako se dolgoročna evolucijska zgodovina vrste izbere za večgenetski sistem, v katerem majhne mutacije malo vplivajo na celotno fenotipsko izražanje []. Možen način, da vrste vzdržujejo tovrstno fenotipsko robustnost, je z epigenetsko regulacijo [].

Stöger trdi, da je metabolična varčnost podvržena genetski kanalizaciji in je fenotipska lastnost, ki se lahko prilagodi različnim pritiskom v okolju z epigenetskimi spremembami. Vsi ljudje imajo gromozanski genom, vendar se fenotipska ekspresija lahko spreminja glede na vnos okolja zaradi epigenetskih sprememb, ki so se podedovale skozi generacije. Tako ima lahko generacija, rojena v času lakote, spremembe epigenetskega genoma, ki omogočajo učinkovitejše shranjevanje energije, in te spremembe se lahko prenesejo skozi zarodni vod. Dokazi iz študije nizozemske lakote pozimi to potrjujejo. Ta študija je spremljala zdravje skupine moških, rojenih pred, po in med hudo lakoto, ki se je zgodila na Nizozemskem med drugo svetovno vojno []. Študija je pokazala, da so pri moških, katerih matere so v prvih dveh trimesečih nosečnosti doživljale lakoto, veliko višja stopnja debelosti in sladkorne bolezni kot moški, rojeni pred lakoto ali po njej []. Pomembno je, da so številne lastnosti nizozemske lakote kohorte prenesle na naslednje generacije, kar je privedlo do hipoteze, da je bila ta kohorta podvržena nekaterim epigenetskim spremembam, ki vplivajo na telesno težo, zato lahko rečemo, da imajo "trden epigenotip" []. Da bi preizkusili to hipotezo, Tobi in sod. (2009) je preučil vzorce metilacije pri posameznikih, spočetih med lakoto 1944 ali tik pred njimi, in jih primerjal z njihovimi istospolnimi sorodniki, ki niso bili izpostavljeni []. Ugotovili so spremembe v vzorcu metilacije DNK več rastnih in metabolizma povezanih lokusov pri osebah, ki so bili izpostavljeni lakoti, kar je podpora hipotezi, da v maternici prehransko okolje lahko povzroči epigenetične spremembe [].

Tudi generacija, rojena v času velikega presežka hrane, bi morala biti programirana za to okoljsko stanje in tako manj nagnjena k debelosti. Stöger trdi, da se prav to začne dogajati med prebivalci Nauruja v južnem Tihem oceanu. Verjame se, da se je ta populacija skozi zgodovino srečevala s ponavljajočimi se pomanjkanjem hrane, trenutno pa ima eno najvišjih stopenj debelosti in sladkorne bolezni na svetu, kar kaže na "varčen genotip". Vendar se v zadnjih letih ta trend začne obratno, stopnja sladkorne bolezni tipa 2 upada, kljub majhnim spremembam prehrane ali življenjskega sloga. Stöger trdi, da se Naurujci začnejo prehajati na „praznični epigenotip“ [].

Pomembna posledica te hipoteze je, da verjetno genetski polimorfizmi zelo malo vplivajo na patofiziologijo debelosti. To je lahko razlaga, zakaj so kljub desetletjem raziskav in nešteto študij GWA genetskega polimorfizma našli relativno malo genetskih različic, ki so povezane z razvojem debelosti ali sladkorne bolezni tipa 2. Namesto tega hipoteza o varčnem epigenomu nakazuje, da bi bile študije epigenetskih markerjev za debelost GWA bolj plodne.

Poleg tega je v tej hipotezi implicitna ideja, da se bo epidemija debelosti sčasoma rešila, če bodo zahodne diete ostale konstantne. Prebivalstvo, ki ima trenutno težavo z debelostjo, bo sčasoma prešlo iz varčnega lastnega v praznični lastni prapor. Nedavni dokazi kažejo, da se je ta prehod že začel. Zdi se, da je stopnja debelosti v ZDA v zadnjih letih izravnana [], svetovni podatki pa kažejo, da je stopnja debelosti pri otrocih tudi plano [].

Vedenjska prilagoditev

Medtem ko debelost in metabolični sindrom pogosto štejeta le v smislu čisto fizioloških procesov in osnovnih mehanizmov preživetja, so mnogi drugi te motnje uvrstili v bolj družbeni kontekst. Mankar (2008) je pokazal, da ljudje povezujejo različne ravni hrepenenja s socialnim statusom []. Drugi trdijo, da je bila v človeški zgodovini debelost znak za bogastvo ali plodnost, ki je omogočila tistim, ki so zlahka postali debeli, pritegniti več prijateljev in uspešno pridelati in dati več potomcev []. V resnici nekateri najstarejši primeri človeške umetnosti - paleolitske figurice Venere - prikazujejo ženske z debelimi telesi in veljajo za simbole plodnosti []. Ljudje so zelo družbena vrsta, zato so družbene interakcije igrale veliko vlogo pri oblikovanju človeške evolucije.

Watvejeva in Yajnikova (2007) „hipoteza vedenjskih stikal“ združuje tako družbene kot fiziološke mehanizme v enotno teorijo evolucijskega izvora inzulinske rezistence in debelosti. Trdi, da so presnovne bolezni stranski produkti socialno-ekološke prilagoditve, ki človeku omogoča preklapljanje med reproduktivno in socialno-vedenjsko strategijo. Strategije, s katerimi se preklapljajo, so reprodukcija, izbrana z r in K, ter močnejše in pametnejše strategije življenjskega sloga (ki jih opisujejo kot prehod "vojak k diplomatu"). Teorija selekcije r / K obravnava koncept starševskih naložb v potomstvo in kompromis med kakovostjo in količino. Organizmi, ki izvajajo "r" selekcijo, vlagajo več energije v proizvodnjo številnih potomcev, z manj naložbami v skrb za vsakega []. Ugodno je, če je vrsta precej pod nosilnostjo njihovega okolja []. Organizmi, ki prakticirajo K-selekcijo, vložijo veliko časa in energije v svoje potomce, vendar proizvedejo razmeroma malo []. Daja se prednost vrstam, ki so blizu nosilnosti njihovega okolja []. Avtorji trdijo, da so okoljski in družbeni pogoji, ki dajejo prednost reproduktivni strategiji, izbrani s K (na primer velika gostota prebivalstva), enaki tistim, ki dajejo vedenjski strategiji „diplomata“ (kot sta obilnost hrane in stres zaradi socialne konkurence), in inzulin se je razvil kot skupno stikalo obeh prehodov.

V tej hipotezi okoljski dražljaji, kot so številčnost hrane, gostota prebivalstva, socialni stresorji in drugo, služijo telesu, da spremeni svojo uporabo inzulina. Njihova hipoteza temelji na ideji, da imajo različna tkiva različne stopnje odvisnosti od insulina za zaužitje glukoze, pri čemer je tkivo skeletnih mišic med najbolj inzulinsko odvisno, tkiva možganov in posteljice pa med najbolj neodvisno od inzulina []. Z zmanjšanjem uporabe inzulina v mišicah in drugih tkivih, odvisnih od insulina, inzulinska rezistenca sprosti energijo za uporabo v možganih in / ali posteljici, kar olajša prehod v vedenjskih in reproduktivnih strategijah. Več glukoze, preusmerjene v posteljico, lahko povzroči večje telesne mase dojenčkov in posreduje prehod na K-izbrano reproduktivno strategijo. Poleg tega inzulinska rezistenca zmanjša ovulacijo, kar povzroči manj potomcev in omogoči večje naložbe v vsakega. Preusmeritev glukoze iz mišičnega tkiva v možgane lahko povzroči prehod z "vojaškega" na "diplomatski" način življenja. Kadar hrane primanjkuje, se energija preusmeri na skeletno mišico, da se poveča sposobnost krmljenja, zato bi povečali občutljivost za inzulin. Kadar je hrana obilna, so možgani kot mišice pomembnejši za telesno sposobnost družbene živali, zato bi se občutljivost na inzulin zmanjšala, da bi namenili več sredstev za razvoj možganov. Inzulinska signalizacija v možganih je vključena v številne kognitivne procese. Avtorja predlagata, da se ob intenzivnem delovanju možganov ravni insulina v plazmi zvišajo, kar omogoča več inzulinske signalizacije v možganih. Ker lahko visoka koncentracija insulina v plazmi povzroči hipoglikemijo, telo razvije periferno inzulinsko rezistenco za kompenzacijo [].

Hipoteza predlaga razlago povezave med odpornostjo na inzulin in obolevnostjo. Avtorji ugotavljajo, da povišan testosteron povečuje agresijo moških in je povezan z življenjskim slogom "vojaka", s prerazporeditvijo funkcije imunskega sistema, da poudari podkožna tkiva v pričakovanju večje potrebe po celjenju ran []. Trdijo, da trebušna debelost, povezana s prehodom iz vojaškega na diplomatski način življenja, počne nasprotno: prerazporedi imunsko funkcijo stran od oboda in jo usmeri na več osrednjih tkiv. V pretiranem "diplomatskem" načinu življenja sodobne civilizacije ta prerazporeditev postane patološka, ​​kar vodi do upočasnjenega celjenja ran in povečanega vnetnega odziva, za katerega se kaže, da je povezan s številnimi motnjami presnovnega sindroma []. Pomembno je, da to pomeni, da obolevnost na inzulinsko odpornost poganjajo spremembe vnetnega odziva, ki so stranski produkti vedenjske tranzicije, ne pa zaradi samega insulina. Če je to res, ima to velik vpliv na klinično upravljanje insulinske odpornosti in debelosti. Osredotočenost na nadzor imunoloških sprememb, ki so posledica metaboličnega sindroma, bi lahko naredila več za blažitev bolezni in smrtnosti kot pa poskus samih za zdravljenje debelosti ali inzulinske rezistence [].

Hipoteza vedenjskega stikala pojasnjuje sodobno pandemijo presnovnih bolezni, ki jih povzročajo ekstremni okoljski dražljaji: gostota prebivalstva, urbanizacija, družbena konkurenca, dostop do kalorij in sedeči način življenja, ki so pretirani v obsegu, ki ga v zgodovini človeka še nikoli nismo videli []. Tako kot pri "skrbni" družini hipotez so tudi v sodobnih okoljih fiziološki odzivi, ki so bili v preteklosti prilagodljivi. To pomeni, da je klinična in epidemiološka strategija upravljanja veliko drugačna od standardnih smernic za nego. Hipoteza močno nakazuje, da bodo socialne reforme ključne za boj proti debelosti in presnovnemu sindromu kot pandemiji. Hipoteza napoveduje, da bi morali debelost in sladkorna bolezen bolj razširiti na območjih z večjo gostoto prebivalstva in z večjo socialno-ekonomsko konkurenco []. Zmanjšanje prenaseljenosti v urbanih območjih in zmanjšanje družbene konkurence z zmanjšanjem vrzeli bogastva in povečanje egalitarne družbe lahko vpliva na ta odziv na inzulin izven nadzora.

Neapaktivni izvor debelosti

Medtem ko so se vse ostale razlage, ki so bile doslej ponujene v tem pregledu, oprle na domnevo, da je bila debelost nekoč adaptivni mehanizem naše evolucijske preteklosti, biolog John Speakman v svoji hipotezi »drifty gen« trdi ravno nasprotno: debelost ni prilagodljiva in ima naraščajo na visoko frekvenco s pomočjo nevtralnih (tj. naključnih, neselektivnih) evolucijskih procesov [,,].

Speakmanova hipoteza je ponujena kot neposredna alternativa Neelovi hipotezi. Skozi statistične modele trdi, da če bi bil cikel pogostitve / lakote "vedno prisotna" gonilna sila človekove evolucije, kot je trdil izvirni TGH, bi celo majhne selektivne prednosti za povečano prizadetost privedle do skoraj fiksacije pri vseh ljudeh na 2 milijoni let človeške evolucije []. Če je ta različica TGH natančna, trdi Speakman, bi bili vsi ljudje debeli. Vendar pa je tudi v zelo obesogenih okoljih sodobnih industrializiranih držav le del prebivalstva debelih, drugi pa se zdijo odporni proti debelosti []. Dejansko je, kot je bilo že omenjeno, v zadnjem času stopnja debelosti v ZDA zastala []. Možna razlaga je, da so vsi, ki so nagnjeni k debelosti, že postali debeli, kar ne pušča prostora za nadaljnjo rast. Speakman trdi, da če je varčnost post-kmetijska prilagoditev, kot trdijo Prentice in drugi [] ni bilo dovolj časa, da bi razložili obseg sodobne epidemije debelosti, glede na majhen prispevek k adiposidi, ki so ga prejeli geni, povezani z debelostjo, do sedaj.

Speakman tudi trdi, da cikel praznovanja / lakote TGH ni zgodovinsko natančen. Opaža, da čeprav so obdobja manjše pomanjkljivosti hrane relativno pogosta, ta obdobja ne povzročajo večje umrljivosti. Resnične lakote, ki so povzročile visoko smrtnost, so bile v celotni človeški zgodovini razmeroma redke, v teh obdobjih pa je največja smrtnost med zelo starimi in zelo mladimi, zato verjetno ne bo močna evolucijska sila [].

Govornik trdi, da je svoboda selektivnega omejevanja zaradi visoke prizadetosti in ne prilagajanja boljši model za razlago trenutne razširjenosti debelosti v sodobni družbi. Da bi razložil, kaj bi lahko dovolilo to svobodo izbirne omejitve, Speakman ponuja hipotezo o "sprostitvi plenilstva". Pokazalo se je, da nevarnost plenilstva vpliva na uravnavanje teže pri plenskih živalih. Plenski sesalci zmanjšajo velikost telesa in čas hranjenja, ko so plenilci prisotni [,]. Ko so plenilci eksperimentalno izključeni z območja, bregovi in ​​prerijski voluharji povečajo svojo telesno težo v primerjavi s kontrolami []. Te iste živali v laboratoriju zmanjšajo svojo telesno maso, če so izpostavljene iztrebkom plenilca, ne pa iztrebkov, ki niso plenilci [,]. To naj bi ščitilo pred plenilom, saj se manjše živali lahko hitreje premikajo, se prilegajo večjemu številu skrivališč in poskrbijo za manj privlačne cilje plena [].

V preteklosti so bili arhaični ljudje podvrženi tudi močnemu plenilskemu pritisku []. Vendar pa so arhaični ljudje začeli pred približno 2 milijonom let z naraščanjem rodu Homo večje telesne velikosti, povečali inteligenco, uporabo orodij in večinoma niso bili več izpostavljeni plenilskemu pritisku []. Govornik trdi, da zaradi plenilstva ni več pomembno, ni bilo močnejšega selektivnega pritiska, da bi ostali vitki. Tako so geni, ki nadzorujejo zgornjo mejo telesne teže pri ljudeh, osvobojeni selektivne omejitve in podvrženi genetskemu premiku. To je omogočilo, da se mutacije v teh genih prosto pojavljajo, zaradi česar se pri nekaterih posameznikih in populacijah njihova funkcija izgubi ali zmanjša []. Govornik trdi, da je genetski odmik boljša razlaga spremenljivosti človeške telesne teže kot prilagajanje na modelih.

Speakmanova hipoteza je bila kritizirana v nekaj točkah, zlasti če ni upošteval globokega vpliva, ki ga je imela lakota na plodnost. Prentice idr. So neposredno zavrnili Speakmanovo hipotezo. (2008) [] se je strinjal s Speakmanom, da smrtnost med lakoto ni bila dovolj velika, da bi spodbudila razvoj varčnega genotipa, vendar je namesto tega trdil, da globok učinek, ki ga ima stradanje na plodnost žensk, vodi k izbiri za presnovno varčnost. Opozarjajo, da je bilo v preteklih hudih lakotah opaziti skoraj popolno zatiranje plodnosti in da se lahko plodnost v običajnih lačnih sezonah v sodobni Gambiji in Bangladešu zmanjša za 30 na 50 odstotkov []. Tako bi lahko bil TGH še vedno izvedljiv, saj presnovna varčnost poveča vključujočo kondicijo. Speakman se je tem argumentom zoperstavil tako, da je ugotovil, da se po obdobjih lakote plodnost pogosto vrača nazaj, pri čemer se pojavlja več koncepcij, ki nadomeščajo obdobje nizke rodnosti med lakoto [,].

Kljub polemiki ima ta hipoteza intrigantne posledice za preučevanje človeške debelosti. Če so nekoč obstajali mehanizmi pri ljudeh, ki so odvrnili povečanje telesne mase kot odziv na plenilce, lahko iskanje podobnih mehanizmov pri živalih privede do identifikacije človeških genov in presnovnih mehanizmov, ki so odgovorni za nadzor telesne teže in variacije, ki jih opažamo v populaciji. Resnično ali ne, Speakmanova hipoteza poudarja potrebo po boljšem razumevanju uravnavanja telesne teže pri drugih živalih z vrsto evolucijskih zgodovin, da bi resnično razumeli izvor človeške debelosti.

Glede na klinične posledice, če je debelost posledica škodljivih mutacij in genskega nanosa, ne pa vgrajenega adaptivnega mehanizma, ga lahko obravnavamo kot heterogeno bolezen. Vpogled v proučevanje, kako vitki ljudje (in druge živali) uravnavajo svojo telesno težo, lahko pomaga ugotoviti, kateri geni so bili pri mučnih osebah mutirani. Speakmanova hipoteza bi predvidevala, da bi utegnili številni različni sistemi uravnavanja telesne teže doživeti mutacije izgube funkcije zaradi genetskega premika, pri različnih ljudeh pa lahko vplivajo različni sistemi. Sodobna znanost se hitro približuje dobi osebne genetike. Če bi bila genetika nadzora nad omejitvijo telesne teže dobro razumljena, bi se lahko ukrepi za uravnavanje telesne teže prilagodili posamezniku na podlagi njegovega individualnega genetskega profila. Na primer, strategije za obvladovanje telesne teže bi se zelo razlikovale pri osebah, katerih debelost je povzročila osnovno gensko težavo z nadzorom vnosa hrane v primerjavi z nekom, ki je imel gensko napako v presnovi.

Sklepi

V tem pregledu sem obravnaval več vidnih konkurenčnih hipotez o evolucijskem izvoru epidemije debelosti. Povzeti so v Tabela 1, z dodatnimi hipotezami, ki so navedene zaradi zanimanja bralca. Te hipoteze se zdijo različne, vendar niso nujno nezdružljive. Hipoteza o varčnem epigenomu je most med hipotezami ekonomičnega gena in hipotezami varčnega fenotipa. Ponuja mehanizem, s katerim varčni fenotipi delujejo na način presnove v maternici, hkrati pa daje enake predpostavke o evolucijskih silah na genomu, kot jih ima TGH. Tudi hipoteza vedenjskih stikal ni nezdružljiva z varčno družino hipotez. Pritiski pomanjkanja hrane (ali pomanjkanje le-teh) so pomemben dejavnik pri posredovanju prehoda med reproduktivno in življenjsko strategijo. Pomanjkanje hrane daje prednost "vojaškemu" življenjskemu slogu, obilje hrane pa "diplomatskemu" načinu življenja. Metabolična varčnost je še vedno pomembna evolucijska sila v hipotezi vedenjskih stikal. Nazadnje, kljub dejstvu, da je bila hipoteza drifty gena oblikovana za neposreden izziv TGH, je mogoče, da so elementi obeh hipotez točni. Selekcijo za varčnih genov bi lahko pospešili s scenarijem sproščanja plenilstva / svobode pred selektivnim omejitvenim scenarijem. V daljni preteklosti je morda obstajalo ravnovesje med presnovno varčnostjo in nadzorom teže, da bi se izognili plenilstvu, ki ima lahko omejen izbor varčnih genov. Ko se bo nevarnost plenilcev odpravila in ni bilo več izbire za vitkost, bo mogoče izbirati za varčnost.

Tabela 1 

Povzetek evolucijskih hipotez za presnovni sindrom.

Čeprav je več kot ena hipoteza pravilna, je še vedno pomembno ugotoviti natančen evolucijski izvor debelosti. Kljub zelo malo strogim raziskavam, ki bi jih podkrepili, so raziskovalci in širša javnost v veliki meri sprejeli TGH. Kot rezultat tega je bilo veliko domnev o vzrokih debelosti na podlagi TGH, ki so močno vplivale na raziskave in klinično upravljanje debelosti in sladkorne bolezni. Precej sredstev za raziskave je bilo vloženih v iskanje nedopustnih "varčnih" genov, ki bi razložili obseg epidemije debelosti, vendar tisti, ki so jih našli, pojasnjujejo debelost le pri zelo majhnem deležu populacije ali povečajo tveganje za debelost pri izjemno majhnih ukrepi. Bolj stroga preučitev veljavnosti TGH bi lahko privedla do bolj usmerjenega in učinkovitega pristopa k etiologiji debelosti. Vsaka hipoteza, o kateri sem razpravljal, predlaga zelo različne raziskovalne strategije.

Nazadnje so evolucijski mehanizmi, ki omogočajo debelost, zelo pomembni za klinično in javno zdravstveno upravljanje epidemije. TGH predlaga, da bi morale preproste spremembe prehrane in vadbe preprečevati debelost, in čeprav je to intuitivno smiselno, vemo, da je to strategijo lažje povedati kot narediti. Čeprav je odpravljanje "neusklajenosti" med okoljem, v katerem se je razvil človek, in našim sodobnim okoljem mogoče uničiti epidemijo debelosti glede na večino obravnavanih hipotez, druge hipoteze zagotavljajo veliko drugačne in bolj specifične strategije zdravljenja in preprečevanja debelosti. TGH. Hipoteza neumornih genov pomeni, da je za zdravljenje debelosti potrebna bolj zasnovana strategija, osredotočena na posamezno genetsko anamnezo. Poudarek je tako na varčnem hipotezih varčnega fenotipa kot na varčnem hipotezi v maternici prehrana in pomenijo, da so spremembe življenjskega sloga, ki so bile izvedene v odrasli dobi, v veliki meri brezplodne. Te hipoteze so še posebej pomembne za boj proti naraščanju debelosti v državah v razvoju. Končno hipoteza vedenjskih stikal predlaga korenito drugačno strategijo zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti, s poudarkom na boju proti vnetnemu odzivu, namesto na te motnje same. Poleg tega hipoteza o vedenjskem prehodu nakazuje, da bodo obsežne socialne in gospodarske reforme zmanjšale osnovne vzroke epidemije debelosti in zaustavile njeno rast.

Čeprav vse te strategije upravljanja klinik niso nezdružljive in bi jih bilo zagotovo mogoče uporabiti vzporedno, glede na omejene vire svetovnih zdravstvenih ustanov, je jasno, da so potrebne nadaljnje raziskave, da bi prilagodili zdravljenje in našli tiste, ki se bodo izkazale za najučinkovitejše. Študij človeške evolucije je daleč od preprostega akademskega zasledovanja kritičnega pomena za zdravje sodobnih ljudi.

Okrajšave

TGHhipoteza varčnega gena
SNPpolimorfizem enojnega nukleotida
GWApovezava z genomom
 

Opomba avtorja

Sredstva, zagotovljena s programom podiplomskega raziskovalnega programa Nacionalne znanstvene fundacije.

Reference

  • Caballero B. Globalna epidemija debelosti: pregled. Epidemiol Rev. 2007; 29: 1 – 5. [PubMed]
  • Beltrán-Sánchez H, Harhay MO, Harhay MM, McElligott S. Razširjenost in trendi metaboličnega sindroma v odrasli populaciji ZDA, 1999-2010. J Am Coll Cardiol. 2013; 62 (8): 697 – 703. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Ervin RB. Razširjenost metaboličnega sindroma pri odraslih, starih 20 let in več, glede na spol, starost, raso in narodnost ter indeks telesne mase: ZDA, 2003-2006. Natl zdravstveno stanje. 2009; (13): 1 – 7. [PubMed]
  • Popkin BM, Adair LS, Ng SW. Globalni prehranski prehod in pandemija debelosti v državah v razvoju. Nutr Rev. 2012; 70 (1): 3 – 21. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Prentice AM. Nastajajoča se epidemija debelosti v državah v razvoju. Int J Epidemiol. 2006; 35 (1): 93 – 99. [PubMed]
  • Barness LA, Opitz JM, Gilbert-Barness E. Debelost: genetski, molekularni in okoljski vidiki. Am J Med Genet A. 2007; 143A (24): 3016 – 3034. [PubMed]
  • Stunkard AJ, Sørensen TIZ, Hanis C, Teasdale TW, Chakraborty R, Schull W. et al. Posvojitvena študija človeške debelosti. N Engl J Med. 1986; 314 (4): 193 – 198. [PubMed]
  • Sørensen TIZ, Price RA, Stunkard AJ, Schulsinger F. Genetika debelosti pri posvojenih odraslih in njihovih bioloških sorojencev. BMJ. 1989; 298 (6666): 87 – 90. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Govornik JR. Trideset genov za debelost in presnovni sindrom - čas, da prekinemo iskanje? Diab Vasc Dis Res. 2006; 3 (1): 7 – 11. [PubMed]
  • Diamond J. Dvojna uganka diabetesa. Narava. 2003; 423 (6940): 599 – 602. [PubMed]
  • Beck-Nielsen HH. Splošne značilnosti sindroma odpornosti proti insulinu: razširjenost in dednost. Evropska skupina za preučevanje zdravil za odpornost proti inzulinu (EGIR). 1999; 58 (Suppl 1): 75 – 82. [PubMed]
  • Neel JV. Diabetes Mellitus: "Navdušen" genotip, ki ga "napredek" povzroča škodo? Am J Hum Genet. 1962; 14: 353 – 362. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Govornik JR. Evolucijske perspektive epidemije debelosti: prilagodljiva, neprilagojena in nevtralna stališča. Annu Rev Nutr. 2013; 33: 289 – 317. [PubMed]
  • Wells JCK. Kakovost okolja, razvojna plastičnost in varčen fenotip: pregled evolucijskih modelov. Evol Bioinform Online. 2007; 3: 109 – 120. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Watve MG, Yajnik CS. Evolucijski izvor inzulinske odpornosti: hipoteza vedenjskega stikala. BMC Evol Biol. 2007; 7: 61. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Simpson K, Parker J, Plumer J, Bloom S. CCK, PYY in PP: Nadzor energetske bilance. Priročnik eksperimentalne farmakologije. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2011. strani 209 – 230. [PubMed]
  • Karatsoreos IN, Thaler JP, Borgland SL, šampanjec FA, Hurd YL, Hill MN. Hrana za razmišljanje: hormonski, doživljajski in nevronski vplivi na hranjenje in debelost. J Nevrosci. 2013; 33 (45): 17610 – 17616. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Vainik U, Dagher A, Dubé L, Fellows LK. Nevrobehevioralni korelati indeksa telesne mase in vedenja prehranjevanja pri odraslih: sistematični pregled. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37 (3): 279 – 299. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Frisch RE. Ženska plodnost in telesna maščobna povezava. Chicago: University of Chicago Press; 2002.
  • Skupina delavnic ESHRE Capri. Prehrana in razmnoževanje pri ženskah. Posodobitev hum Reprod. 2006; 12 (3): 193 – 207. [PubMed]
  • Daniels F, Baker PT. Razmerje med telesno maščobo in drhtanjem v zraku pri 15 C. J Appl Physiol. 1961; 16: 421 – 425. [PubMed]
  • Cannon B, Nedergaard J. Brown Adipozno tkivo: delovanje in fiziološka pomembnost. Physiol Rev. 2004; 84 (1): 277 – 359. [PubMed]
  • Rowland N, Vaughan C, Mathes C, Mitra A. Hranjenje, debelost in nevroekonomija. Physiol Behav. 2008; 93 (1-2): 97 – 109. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Govornik JR. Nenaplativen scenarij, ki pojasnjuje genetsko nagnjenost k debelosti: hipoteza "sprostitve plenilstva". Celični metab. 2007; 6 (1): 5 – 12. [PubMed]
  • Peacock WL, Speakman JR. Vpliv prehrane z veliko maščob na telesno maso in energijsko ravnovesje v banjici. Physiol Behav. 2001; 74 (1-2): 65 – 70. [PubMed]
  • Liesenjohann T, Eccard JA. Z enakim tveganjem lovijo različne vrste plenilcev. BMC Ecol. 2008; 8: 19. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Carlsen M, Lodal J, Leirs H, Secher Jensen T. Vpliv plenilskega tveganja na telesno težo pri poljski voluharici, Microtus agrestis. Oikos. 1999; (87): 277 – 285.
  • Neel JV. „Varčen genotip“ v 1998. Nutr Rev. 1999; 57 (5 Pt 2): S2 – S9. [PubMed]
  • Newman B, Selby JV, King MC, Slemenda C, Fabsitz R, Friedman GD. Skladnost za diabetes mellitus tipa 2 (neodvisen od insulina) pri samcih dvojčkih. Diabetologia. 1987; 30 (10): 763 – 768. [PubMed]
  • Poulsen PP, Kyvik KOK, Vaag AA, Beck-Nielsen HH. Heritabilnost diabetesa mellitusa tipa II (ki ni odvisen od insulina) in nenormalna toleranca za glukozo - populacijska študija dvojčkov. Diabetologia. 1999; 42 (2): 139–145. [PubMed]
  • Razquin CC, Marti AA, Martinez JAJ. Dokazi o treh zadevnih obesogenih: MC4R, FTO in PPARγ. Pristopi k prilagojeni prehrani. Mol Nutr Food Res. 2011; 55 (1): 136 – 149. [PubMed]
  • Loos RJF. Nedavni napredek na področju genetike navadne debelosti. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68 (6): 811 – 829. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Govornik JR. Navdušujoči geni za debelost, privlačna, a pomanjkljiva ideja in alternativna perspektiva: hipoteza "drifty gen". Int J Obes (London) 2008; 32 (11): 1611 – 1617. [PubMed]
  • Flegal KMK, Carroll MDM, komplet BKB, Ogden CLC. Razširjenost debelosti in trendi pri porazdelitvi indeksa telesne mase med odraslimi v ZDA, 1999-2010. JAMA. 2012; 307 (5): 491 – 497. [PubMed]
  • Prentice AM, Hennig BJ, Fulford AJ. Evolucijski izvor epidemije debelosti: naravna selekcija varčnih genov ali genetski odmik po plenilstvu? Int J Obes (Lond) 2008; 32 (11): 1607 – 1610. [PubMed]
  • Prentice AM. Zgodnji vplivi na regulacijo človeške energije: varčen genotip in varčen fenotip. Physiol Behav. 2005; 86 (5): 640 – 645. [PubMed]
  • Southam L, Soranzo N, Montgomery SB, Frayling TM, Mccarthy MI, Barroso I. et al. Ali je varna hipoteza o genotipu podprta z dokazi, ki temeljijo na potrjenih variantah za sladkorno bolezen tipa 2 in debelosti? Diabetologia. 2009; 52 (9): 1846 – 1851. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Baschetti R. Epidemija sladkorne bolezni pri novo zahodnjaški populaciji: je to posledica varčnih genov ali gensko neznane hrane? Časopis Royal Society of Medicine. 1998; 91 (12): 622 – 625. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Sharma AM. Hipoteza o varčnem genotipu in njegove posledice za preučevanje kompleksnih genetskih motenj pri človeku. J Mol Med (Berl) 1998; 76 (8): 568 – 571. [PubMed]
  • Kagawa Y, Yanagisawa Y, Hasegawa K, Suzuki H, Yasuda K, Kudo H. in sod. Enojni nukleotidni polimorfizmi varčnih genov za energetski metabolizem: evolucijski izvor in možnosti intervencije za preprečevanje bolezni, povezanih z debelostjo. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 295 (2): 207 – 222. [PubMed]
  • Lau DCW, Douketis JD, Morrison KM, Hramiak IM, Sharma AM, Ur E. 2006 Kanadske smernice za klinično prakso o ravnanju in preprečevanju debelosti pri odraslih in otrocih [povzetek] CMAJ. 2007; 176 (8): S1 – S13. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Cleeman JI, Kahn RA. Klinično upravljanje presnovnega sindroma: Poročilo Ameriške zveze za srce / Nacionalni inštitut za srce, pljuča in kri / Konferenca ameriškega diabetičnega združenja o znanstvenih vprašanjih, povezanih z upravljanjem. Naklada. 2004; 109 (4): 551 – 556. [PubMed]
  • Rolls BJ, Bell EA. Prehranski pristopi k zdravljenju debelosti. Med Clin North Am. 2000; 84 (2): 401 – 418. [PubMed]
  • King NA, Horner K, Hills AP, Byrne NM, Wood RE, Bryant E. et al. Vaja, obvladovanje apetita in teže: razumevanje kompenzacijskih odzivov na prehranjevalno vedenje in kako prispevajo k spremenljivosti pri hujšanju, ki ga povzroča vadba. Br J Sports Med. 2012; 46 (5): 315 – 322. [PubMed]
  • Hales CN, Barker DJ. Diabetes mellitus tipa 2 (od insulina ni odvisen): hipoteza o varnem fenotipu. Diabetologia. 1992; 35 (7): 595 – 601. [PubMed]
  • Bateson P. Fetalne izkušnje in dober dizajn za odrasle. Int J Epidemiol. 2001; 30 (5): 928 – 934. [PubMed]
  • Gluckman P, Hanson M. Fetalna matrica: evolucija, razvoj in bolezen. New York: Cambridge University Press; 2005.
  • Wells JCK. Hipoteza o varčnem fenotipu: varčen potomec ali varčna mati? J Theor Biol. 2003; 221 (1): 143 – 161. [PubMed]
  • Prentice AM. Glad v ljudeh: evolucijsko ozadje in sodobne posledice. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 976 – 981. [PubMed]
  • Stöger R. Trpežni epigenotip: pridobljena in dedna nagnjenost k debelosti in diabetesu? Bioeseje. 2008; 126 (9): 976 – 981. [PubMed]
  • Kawecki TJ. Evolucija genetske kanalizacije pod nihajočo selekcijo. Evolucija 2000; 54 (1): 1 – 12. [PubMed]
  • Stein Z, Susser M, Saenger G, Marolla F. Glad in človeški razvoj: nizozemska lakota zime 1944-1945. Oxford University Press; 1975.
  • Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW. Debelost pri moških po izpostavitvi lakote v maternici in zgodnji dojenčki. N Engl J Med. 1976; 295 (7): 349 – 353. [PubMed]
  • Tobi EW, Lumey LH, Talens RP, Kremer D, Putter H, Stein AD. et al. Razlike metilacije DNK po izpostavljenosti prenatalnemu lakoti so pogoste, značilne za čas in spol. Hum Mol Genet. 2009; 18 (21): 4046 – 4053. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Olds TT, Maher CC, Zumin SS, Péneau SS, Lioret SS, Castetbon KK. et al. Dokazi, da je razširjenost otroške prekomerne telesne mase planota: podatki iz devetih držav. Int J Pediatr Obes. 2011; 6 (5-6): 342 – 360. [PubMed]
  • Mankar M, Joshi RS, Belsare PV, Jog MM, Watve MG. Debelost kot zaznani družbeni signal. PLOŠČE ENO. 2008; 3 (9): e3187. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wells JK. Evolucija človeške maščobe in dovzetnosti za debelost: etološki pristop. Biol Rev Camb Philos Soc. 2006; 81 (2): 183 – 205. [PubMed]
  • Sešadri KG. Venerina zgodba o paleolitskih razsežnostih. Indijski J endokrinol metab. 2012; 16 (1): 134 – 135. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Pianka ER. Pri izbiri r in K. Ameriški naravoslovec. 1970: 592 – 597.
  • Braude S. Stres, testosteron in hipoteza imunoredistribucije. Vedenjska ekologija. 1999; 10 (3): 345 – 350.
  • Berger LR. Kratka komunikacija: plenilska poškodba ptic na lobanji tipa Taung iz Australopithecus africanus Dart 1925. Am J Phys Anthropol. 2006; 131 (2): 166 – 168. [PubMed]
  • Kuzawa C. Razvojni izvor zdravja odraslih: medgeneracijska inervacija pri prilagajanju in bolezni. Evolucija in zdravje. 2008: 325 – 349.
  • Belsare PV, Watve MG, Ghaskadbi SS, Bhat DS, Yajnik CS, Jog M. Metabolični sindrom: mehanizmi za nadzor agresije so izpadli iz nadzora. Med hipotezami. 2010; 74 (3): 578 – 589. [PubMed]
  • Corbett SJ, McMichael AJ, Prentice AM. Diabetes tipa 2, bolezni srca in ožilja ter evolucijski paradoks sindroma policističnih jajčnikov: Prva hipoteza plodnosti. Am J Hum Biol. 2009; 21 (5): 587 – 598. [PubMed]