Nov pristop za ocenjevanje obnašanja, podobnega igranju, pri laboratorijskih podganah: uporaba intrakranialne samo-stimulacije kot pozitivne ojačitve (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Osebe^{1,2 †} in T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Oddelek za farmakologijo, Center za kompulzivno vedenje in odvisnost, Univerzitetni center Rush University, Chicago, IL, ZDA
• ²Oddelek za farmakologijo, Univerzitetni center Rush University, Chicago, IL, ZDA
• ³Oddelek za psihiatrijo, Univerzitetni center Rush University, Chicago, IL, ZDA

Patološko igranje je ena od manifestacij motenj nadzora impulzov. Biološke podlage teh motenj ostajajo nejasne in zdravljenje še zdaleč ni idealno. Živalski modeli motenj nadzora impulzov so kritično raziskovalno orodje za razumevanje tega stanja in za razvoj zdravil. Modeliranje takšnega kompleksnega vedenja je zastrašujoče, vendar so znanstveniki s svojo dekonstrukcijo v živalih rekapitulirali kritične vidike iger na srečo. Eden od vidikov iger na srečo je odločanje o stroških in koristih, pri čemer ena tehta pričakovane stroške in pričakovane koristi poteka delovanja. Odločanje o tveganjih / nagrajevanju, odločanju na podlagi zamud in odločanju na podlagi prizadevanj vse predstavljajo izbiro stroškov in koristi. Te lastnosti so preučevane pri ljudeh in so bile prevedene v živalske protokole za merjenje postopkov odločanja. Tradicionalno je pozitiven ojačevalec, ki se uporablja v študijah na živalih, hrana. Tukaj opišemo, kako lahko intrakranialno samo-stimulacijo uporabimo za sprejemanje odločitev o stroških in koristih in pregled naših nedavnih študij, ki kažejo, kako farmakološke terapije spreminjajo to vedenje pri laboratorijskih podganah. Predlagamo, da bi bili ti modeli lahko koristni pri pregledovanju novih spojin za sposobnost spodbujanja in preprečevanja vidikov iger na srečo.

Predstavitev

Za problematične ali neprimerne igre na srečo, vključno z ekstremnim pogojem, imenovanim patološko igranje na srečo, je značilno vedenje, ki pogosto traja dalj časa. Problematične igre na srečo lahko pomembno negativno vplivajo na osebno, poklicno in finančno blaginjo. V zadnjih dveh desetletjih so se možnosti za igre na srečo povečale s spremembami zakonodaje in uvajanjem novih prostorov (npr. Internetne igre na srečo). V skladu s tem se razširjenost problematičnega igranja na srečo povečuje. Za to motnjo ni odobrenih zdravil, ki jih je odobril FDA, zato je bistvenega pomena boljše razumevanje teh ved, da bi razvili učinkovite terapije.

Problematične igre na srečo so zapleten pojav, ki vključuje povečano stopnjo impulzivnega odločanja (Alessi in Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014), ki izhajajo iz neugodnih ocen stroškov / koristi. Klinične ocene odločanja, ki pogosto uporabljajo raziskave in interaktivna računalniška orodja, so pripomogle k določanju manj optimalnih profilov odločanja pri različnih patologijah, vključno s patološkimi hazarderji (Ledgerwood et al., 2009; Madden et al., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). Klinične ocene se pogosto opravljajo na podlagi treh različnih, čeprav se prekrivajo, vidikov odločanja o stroških in koristih, vključno z naslednjim: (i) višino tveganja pri pridobivanju nagrad (odločanje o tveganju / nagradi), (ii) zamude, ki so se pojavile pred plačilom (odločanje na podlagi zamude), in (iii) količino napora, potrebnega za pridobitev nagrade (odločanje na podlagi prizadevanj). Razvitih je bilo več nalog za merjenje teh kritičnih značilnosti odločitev, ki niso optimalne za nadaljnje razumevanje procesov, ki vključujejo problematično igranje. Pri teh nalogah se subjekt odloči med majhno in veliko nagrado, od katerih je vsaka povezana s posebnimi nepredvidenimi dogodki. Pri odločanju o tveganju / nagrajevanju (to je diskontiranje verjetnosti) subjekti izbirajo med majhno nagrado, ki se dosledno zagotavlja z visokimi verjetnostmi (npr. Verjetnost 100% prejemanja $ 10) in veliko nagrado, ki je podana z različnimi verjetnostmi (npr. 10 – 80 % verjetnosti prejemanja $ 100). V kliničnih in predkliničnih študijah je odsotnost pričakovane nagrade neželeni dogodek, ki izzove ustrezne fiziološke odzive (Douglas in Parry, 1994; Papini in Dudley, 1997). Prednostna obravnava večje, „tvegane“ možnosti v primerjavi z majhno, določeno možnostjo naj bi odražala podoptimalno odločanje o tveganju / nagrajevanju in poročali so o več človeških boleznih, ki kažejo povečano impulzivnost (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). Pri odločanju na podlagi zakasnitve (tj. Diskontiranje z zakasnitvijo, merilo impulzivne izbire), se majhna nagrada poda kmalu po izbiri možnosti, medtem ko se velika nagrada poda po spremenljivi zamudi (npr. $ 10 zdaj ali $ 100 v 2 tednih). Posamezniki, ki kažejo visoko impulznost, izkazujejo prednost za takoj razpoložljive nagrade (tudi če so manjše), nad zamudnimi nagradami (tudi če so večje), čeprav je ta možnost lahko bolj koristna za posameznika (Crean et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). Pri odločanju, ki temelji na naporu, subjekt izbere med majhno nagrado, ki jo prejme po majhnih količinah napora, ali veliko nagrado, ki jo prejme po večji količini napora. Pri tej nalogi je določena individualna preferenca za možnost velikega napora / velikega plačila in "točka", pri kateri posameznik preklopi na možnost nizkega napora / majhnega plačila. Študije sprejemanja odločitev na podlagi napora pri človeških kockarjih še niso bile izvedene, vendar bi bile pomembne za oceno kognitivne funkcije v tej populaciji.

Protokoli odločanja, ki se uporabljajo v kliničnih ocenah, se lahko spremenijo za študij odločanja v laboratorijskih podganah, ti modeli pa so ključni za raziskovanje vedenjskih in nevrofarmakoloških vidikov patološkega igranja. Pri podganah je odločanje mogoče oceniti tako, da se žival prenese v komoro za kondicioniranje in da se živalim omogoči izbira med dvema vzvodoma (ali dvema lijakoma za dviganje nosu), ki sta na voljo istočasno. Ugotovljen način nagrajevanja za pozitivno ojačanje pri teh opravilih pri glodalcih je hrana (Zamašek in Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). Tukaj razpravljamo o novi metodi, ki se uporablja v našem laboratoriju in uporablja neposredno električno stimulacijo možganskih poti nagrajevanja (intrakranialna samo-stimulacija; ICSS) za oceno odločitve stroškov in koristi pri podganah in prispevek monoaminergičnih nevrotransmiterjev pri odločanju (Rokosik in Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013).

Intrakranialna samo-stimulacija

Operantski ojačevalec je spodbuda, ki, ko je odvisna od nekega dejanja, poveča verjetnost ponovitve tega dejanja. Intrakranialna samo-stimulacija (ICSS) je operantno vedenje, pri katerem živali samodejno dajo električno stimulacijo na področja možganov, za katere je znano, da sodelujejo pri pozitivni ojačitvi. ICSS je bil najprej raziskan v 1950, ko sta James Olds in Peter Milner (Olds in Milner, 1954) so ugotovili, da se podgane večkrat vrnejo na lokacijo v škatli, kjer so prejeli električno stimulacijo za regije, povezane z nagradami, v možganih. Podganam so omogočile, da so delale za to električno stimulacijo možganov (EBS), tako da so se odzvali na operant manipulandum (npr. Pritiskanje vzvoda, vrtenje kolesa) (Olds in Milner, 1954). Odkritje te tehnike je bilo ključno pri načrtovanju poti nagrajevanja v možganih, in čeprav je možno veliko regij v možganih, ki se lahko uporabijo za podporo ICSS (Olds in Milner, 1954; Wise in Bozarth, 1981; Wise, 1996), je dobro dokumentirano, da stimulacija medialnega svežnja prednjih možganov (MFB) spodbuja globoke in zanesljive vedenjske rezultate (Corbett in Wise, 1980; Pirch et al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik in Sommer, 1997). Parametre stimulacijskega toka lahko manipuliramo tako, da vplivamo na okrepitev vrednosti EBS in s tem spreminjamo vedenje ICSS. Ti parametri vključujejo intenziteto (tj. Ampere) električnega toka in trenutno frekvenco (tj. Herca). Povišanja obeh parametrov navadno povzročijo povečano vzburjanje stimulativnih nevronov, ki so pomembni za nagrado, bodisi s povečanjem števila nevronov, ki jih stimulira (amperi) (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) ali s povečanjem pogostnosti, v kateri je določena populacija nevronov (hertz) (Wise in Rompre, 1989; Wise, 2005). Manipulacije trenutne intenzivnosti spreminjajo število aktiviranih nevronov, tj. Večje tokovne intenzitete vplivajo na širšo populacijo nevronov kot na manjše tokove. Torej, ko je ta parameter konstanten, je populacija nevronov, ki jih vzbuja EBS, sorazmerno podobna ne glede na trenutno frekvenco. Spremenljivka stimulacijskega parametra, izbrana za te protokole, je trenutna frekvenca, saj ta izbira omogoča manipulacijo hitrosti žganja iste skupine nevronov z minimalnimi učinki na čas ali prostor stimulacijske integracije. Z manipuliranjem teh parametrov EBS smo razvili sofisticirane modele odločanja o stroških in koristih, ki uporabljajo ICSS (Rokosik in Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Ta aplikacija predstavlja radikalen odmik od tradicionalno uporabljenih okrepitvenih spodbud (tj. Hrane) pri nalogah, ki ocenjujejo sprejemanje odločitev pri glodalcih. ICSS lahko zagotovi več eksperimentalnih prednosti pred tradicionalnimi metodami ojačitve. Da bi olajšali odziv operaterjev na hrano, je dnevni vnos pogosto omejen (Feja in Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Ta praksa lahko povzroči zmedo pri rezultatih, saj se nevrobiološki sistemi, ki se spreminjajo med kronično omejitvijo hrane, in tisti, ki posredujejo impulzivno odločanje, močno prekrivajo.Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Poleg tega živali, ojačane s hrano, postajajo vse bolj zrele med sejo, kar zmanjšuje vrednost okrepitve hrane (Bizo et al., 1998), čeprav je ta učinek lahko odvisen od velikosti ojačitve (Roll et al., 1995). V nasprotju z okrepitvijo hrane ostane okrepljena vrednost EBS stabilna skozi celotno sejo, kar omogoča obsežnejše in doslednejše ocene vedenja (Trowill et al., 1969). Ta značilnost omogoča, da se testna srečanja pojavijo večkrat na dan, kar je lahko koristno pri proučevanju učinkov farmakoloških terapij, zlasti kroničnega zdravljenja zdravil. Naše objavljene študije diskontiranja verjetnosti (obravnavane spodaj) so bile izvedene večkrat na dan med zdravljenjem s kroničnim agonistom dopamina (pramipeksolom). Predlagamo, da je ta postopkovna korist bolj primerna za človeško stanje in tako zagotavlja izboljšane translacijske ugotovitve. Do danes so podobne študije, ki ocenjujejo učinke dopaminskih agonistov na impulzivno odločanje z uporabo hrane, le ocenile akutno zdravljenje z zdravili (St Onge in Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden et al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) in pomembno bo primerjati vedenjske izsledke po akutnem in kroničnem zdravljenju med temi različnimi ojačevalci. Medtem ko ICSS ponuja več prednosti pred ojačanjem hrane, ima ICSS tudi nekaj slabosti. Na primer, ICSS zahteva invazivno operacijo možganov in okrevanje ter lahko slabo opremljene glave povzročijo izgubo subjektov skozi vedenjsko paradigmo. Kljub tem slabostim pa menimo, da je ICSS alternativa za okrepitev hrane in predstavlja precejšnje prednosti za okrepitev hrane pri teh vedenjskih nalogah.

Naloge odločanja o stroških in koristih zahtevajo izbiro med možnostmi, ki so povezane z različnimi stopnjami nagrajevanja. V skladu s tem morajo ojačevalci, ki se uporabljajo pri teh nalogah, dokazati, da so sposobni proizvajati takšne spremembe v obsegu nagrajevanja, nato pa morajo biti podgane sposobne razlikovati med majhno ojačevalno (SR) in veliko ojačitveno (LR) možnostjo. Pri postopkih, ki uporabljajo okrepitev hrane, se to doseže s spreminjanjem števila živilskih peletov, pridobljenih po odzivu. V ICSS se lahko EBS spreminja s spremembo intenzivnosti trenutne stimulacije ali trenutne frekvence. Slika 1 ponazarja odziv na vzvod, ki se doseže, ko se spreminja jakost toka (tj. trenutna frekvenca je bila konstantna; slika 1A) ali ko se spreminja trenutna frekvenca (tj. trenutna intenzivnost je bila konstantna; slika 1B). Ko se spremeni katerikoli parameter, imajo podgane zmerne pritiske na pritiske za majhne vrednosti EBS in kažejo povečano hitrost stiskanja vzvoda za velike vrednosti EBS, kar kaže na to, da je ojačevalna vrednost večje stimulacije večja (neodvisno od tega, ali je trenutna intenzivnost ali frekvenca manipulirana). EBS je zato lahko prilagojen za majhno in veliko okrepitev, ki je potrebna za protokole odločanja o stroških in koristih. Te vrednosti za ojačitev se lahko določijo pri posameznih podganah z ustvarjanjem stabilnih krivulj za odziv hitrosti pritiska na vzvod za vsako žival (Rokosik in Napier, 2011, 2012). Alternativno se lahko generira populacijska krivulja iz skupine podgan, iz katerih je mogoče določiti standardizirano vrednost SR in LR (Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Slednji pristop zagotavlja bolj časovno učinkovito in zanesljivo sredstvo za izpeljavo SR in LR. V drugi seriji študij smo uporabili bodisi manipulacije trenutne intenzivnosti ali frekvence za določitev vrednosti SR / LR v nalogi diskontiranja verjetnosti (tj. Odločanje o tveganju / nagradi). Spremembe vrednosti intenzivnosti toka (to je trenutna frekvenca je bila konstantna) in trenutne vrednosti frekvence (tj. Trenutna intenzivnost je ostala konstantna) povzročajo občutno diskontiranje pri podganah (slike 1C, D). Delno na podlagi strmine krivulje diskontiranja je bila trenutna frekvenca določena kot ustrezen parameter za manipuliranje vrednosti armature. Ko se ugotovi, da lahko podgane razlikujejo med standardiziranimi frekvencami toka, uporabljenimi za SR in LR, jih je mogoče preizkusiti v kateri koli od naših paradigem, ki jih posreduje ICSS: (i) sprejemanje odločitev o tveganju / nagradi (Rokosik in Napier, 2011, 2012), (ii) odločanje na podlagi zamude (Tedford et al., 2012), ali (iii) odločanje na podlagi napora (Persons et al., 2013).

 

Slika 1. Učinki parametrov možganske stimulacije na odziv na vzvod in verjetnostno diskontiranje. Dva preizkušena parametra EBS sta bila trenutna in trenutna frekvenca. Ročica za podgane, pritisnjena za EBS (v fiksnem razmerju-1 razpored armature), pri čemer je bil vsak 2 min, en parameter EBS manipuliran in drugi parameter je bil konstanten. () Manipulacija trenutne intenzivnosti. Trenutne intenzitete od 10 do 350 μA so bile predstavljene v naključnem vrstnem redu (n = 6); trenutna frekvenca je bila na 100 Hz. (B) Manipulacija s trenutno frekvenco. Trenutne frekvence od 5 do 140 Hz so bile predstavljene v naključnem vrstnem redu (n = 3); trenutna intenzivnost je bila konstantna na ravni, ki je bila individualizirana in določena na predhodnih usposabljanjih. Manipulativna jakost toka ali trenutna frekvenca je povzročila podobne vzorce odziva vzvoda. Podatki so prikazani kot povprečje ± sem za zadnje tri zaporedne seje. Podgane so bile nato usposobljene za opravilo z znižanjem verjetnosti, vrednosti za majhne in velike ojačevalce pa so bile določene za vsako žival posebej z izračunom efektivne intenzivnosti stimulacijskih tokov in trenutnih frekvenc, ki so bile pridobljene iz krivulje EBS v primerjavi z vzvodom, ki je izzval 60 in 90% največjih stopenj odziva na vzvod pritiska. Spreminjanje velikosti trenutne intenzivnosti (C) ali trenutna frekvenca (D) povzročilo znižanje velikega ojačevala (LR), ker se je verjetnost dostave zmanjšala (tj. zmanjšala odstotek izbire vzvoda, povezanega z LR v celotnem izboru). Podatki so prikazani kot povprečje ± sem za prvi dan diskontiranja z uporabo trenutne intenzivnosti in 2 dni diskontiranja z uporabo trenutne frekvence. Slika je spremenjena od Rokosik in Napier (2011) in znova izdana z dovoljenjem založnika.

Potrjevanje uporabe ICSS za ovrednotenje ukrepov impulzivnosti in odločanja

Razvoj novih živalskih modelov zahteva skrbno presojo glede veljavnosti. Zato smo si pri načrtovanju teh nalog, ki jih posreduje ICSS, prizadevali preveriti obraz in konstruirati veljavnost ter ugotoviti verjetnost za napovedno veljavnost.

Veljavnost obraza se nanaša na obseg, v katerem se zdi, da test subjektivno meri svoj predvideni pojav. Zasnova vsake naloge odločanja, ki jo posreduje ICSS, je temeljila na trenutnih protokolih, uporabljenih pri ljudeh, za odložitev in verjetnostno diskontiranje (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) in druge naloge odločanja na podlagi prizadevanj (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle et al., 2011). Pri ljudeh so ukrepi za odločanje o stroških in koristih izpeljani s tem, da se od posameznikov zahteva, da izberejo med več možnostmi, ki so na voljo, s posebnimi nepredvidenimi dogodki, ki se nanašajo na vsak izbor (tj. Tveganje, zamuda ali napor). Ta scenarij posnemamo tako, da predstavimo podgane z dvema vzporedno podaljšanima vzvodoma, pri čemer je izbira obeh vzvodov povezana z manjšimi ali večjimi nagradami, ki se prav tako dobavljajo pod posebnimi parametri nepredvidljivosti. Vsaka od naših ICSS-posredovanih odločitvenih nalog dokazuje lastno veljavo.

Konstruktivna veljavnost se nanaša na zmožnost paradigme, da natančno oceni, kaj namerava izmeriti. Pri odločanju o tveganjih / nagrajevanju in zamudah se prednost pri veliki nagradi zmanjša, ko se zmanjša verjetnost dostave oziroma se poveča zamuda pri dobavi nagrade. Pri odločanju, ki temelji na naporu, posamezniki kažejo začetno prednost za možnost velikega napora / velikega nagrajevanja, ko je prizadevanje, povezano z veliko nagrado, razumno. Premik v prednost pred majhnim naporom / majhno nagrado se opazi, ko visoki napor ni več vreden porabe energije. Dobro je dokumentirano, da imajo glodalci podobne vzorce odločanja glede tveganja / nagrajevanja, zakasnitve in odločanja na podlagi napora v primerjavi s človekom (Rachlin et al., 1991; Buelow in Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), in te profile smo opazili v vsaki od naših nalog (Rokosik in Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013) (na primer glejte sliko 2).

 

Slika 2. Učinki pramipeksola na odločanje o tveganju / nagrajevanju z uporabo verjetnosti popusta. Kronična (±) PPX zmanjšuje popust pri podobnem PD () in lažno kontrolo (B) podgane. Na kratko opišite nalogo, podobno PD-ju (n = 11) in navidezna kontrola (n = 10) podgane so bile usposobljene z nalogo popuščanja verjetnosti z uporabo ICSS. Verjetnosti, povezane z dostavo velikega ojačevala (LR), so bile predstavljene v psevdo-randomiziranem vrstnem redu. Ko so opazili stabilno vedenje, so podgane zdravili kronično z injekcijami 2 mg / kg (±) PPX dvakrat na dan za 13 dni. Prikazani podatki so bili zbrani od trenutka, ko smo opazili vrhovni učinek na zadnji dan zdravljenja (tj. 6 h po injiciranju) in primerjamo z osnovno predobdelavo (BL). Prikazan je odstotek izbire LR (tj. Razmerje proste izbire) v primerjavi z verjetnostjo, da je bil LR dostavljen. Dvosmerni rmANOVA z naknadnega Newman-Keuls je pokazal pomembno povečanje v% izbire negotovega LR po kroničnem zdravljenju s PPX (*p <0.05) tako za PD podobne kot za lažne skupine podgan. Čeprav skupinska povprečja kažejo na povečanje podoptimalnega odločanja o tveganju / nagradi, ki ga povzroča PPX, sta dve podgani v vsaki skupini pri testirani najmanjši verjetnosti pokazali manj kot 20-odstotno povečanje od izhodišča; zato se je zdelo, da so nekatere podgane neobčutljive na sposobnost zdravila, da spremeni verjetnostni popust. Slika spremenjena iz Rokosik in Napier (2012) in znova izdana z dovoljenjem založnika.

Napovedovalna veljavnost se nanaša na sposobnost modelov, da predvidijo prihodnje odnose, in menimo, da lahko naše modele uporabimo za napovedovanje sposobnosti novih farmakoloških zdravljenj, da spremenijo odločanje glede stroškov in koristi. To pomeni, da z dokazovanjem koncepta s preslikavanjem učinkov farmakoloških učinkovin na vedenja, ki so že bila uveljavljena pri ljudeh, predlagamo, da so naši modeli lahko učinkoviti pri napovedovanju, kako lahko druga zdravila posredujejo to vedenje v kliniki. . Na primer, podskupina bolnikov s Parkinsonovo boleznijo (PD), ki se zdravijo z dopaminskimi agonističnimi terapijami, kaže povečano razširjenost iger na srečo (Weintraub et al., 2010) in povečano diskontiranje pri odločanju na podlagi zamude (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Zato je naš laboratorij začel modelirati PD pri podganah in preučevati učinke pramipeksola, običajno uporabljenega agonista dopamina, povezanega z vedenjem pri igrah na srečo (Weintraub et al., 2010), o sprejemanju odločitev o stroških in koristih pri podganah, pri čemer se uporabi \ tRokosik in Napier, 2012). Za to so podgane naredili "podobne PD" s selektivno lezijo dopaminergičnih terminalov v dorzolateralnem striatumu. preko dvostranske infuzije 6-OHDA, medtem ko so kontrolne podgane prejemale infuzije vozila 6-OHDA (Rokosik in Napier, 2012). Nevroni v dorzolateralnem striatumu samo pri podganah, zdravljenih z zdravilom 6-OHDA, kažejo zmanjšanje tirozinske hidroksilaze (Rokosik in Napier, 2012), marker dopamina. Podgane podobne podganam kažejo motnje, podobne tistim pri ljudeh z zgodnjo fazo PD, ki jih lahko zdravimo s pramipeksolom, odvisno od odmerka. Odmerek pramipeksola, ki smo ga dajali za študij odločanja o tveganju / nagrajevanju, blaži motorične primanjkljaje in je zato terapevtsko ustrezen (Rokosik in Napier, 2012). Medtem ko med kontrolnimi podganami in podganimi podganami ni bilo razlike v izhodiščnem „tveganem“ obnašanju, kronično zdravljenje s pramipeksolom poveča izbiro tveganega LR v obeh skupinah podgan, ko so bile verjetnosti poroda majhne. 2A, B), kar kaže, da pramipeksol povzroča podoptimalno odločanje o tveganju / nagrajevanju. Ti podatki se ujemajo s študijami, ki so ocenile učinke pramipeksola pri ljudeh (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). Kljub temu sklepamo o veljavnosti naših modelov za glodalce, ki kažejo na druge farmakološke dejavnike, ki lahko posredujejo pri odločanju o stroških in koristih pri ljudeh.

Mirtazapin, atipičen antidepresiv, smo testirali tudi v procesu odločanja, ki temelji na prizadevanjih. Vedenjske zasvojenosti in zloraba snovi imajo veliko prekrivajočih se lastnosti, vključno z neoptimalnimi odločitvami, nove študije na ljudeh in živalih pa kažejo, da je mirtazapin učinkovit pri zmanjševanju vedenja, ki ga motivirajo zlorabljene droge (npr. Opiati in psihostimulanti), tudi tiste, ki so povezane med obdobjem abstinence (za pregled, glej Graves et al., 2012). Podatki, zbrani z našo nalogo odločanja na podlagi naporov, ki temelji na ICSS, kažejo, da je mirtazapin učinkovito zmanjšal prednost za visok napor / LR, prehod na nizko napor / SR, kar kaže, da količina napora, ki je potrebna za LR, ni bila več „vredna“ ali da je bila nagradna vrednost LR zmanjšana (Persons et al., 2013). Ti rezultati kažejo, da bi bilo lahko zanimivo preučiti učinke mirtazapina na suboptimalno odločanje pri problematičnih hazarderjih na kliniki.

zaključek

Če povzamemo, smo uporabili ICSS kot pozitivno spodbudo v številnih novih nalogah, namenjenih merjenju ločenih, vendar prekrivajočih se vidikov odločanja o stroških in koristih, ki se kažejo v problematičnih igrah na srečo. Ti ukrepi se lahko uporabijo za nadaljnje raziskovanje prispevka različnih nevroanatomskih substratov in nevrotransmiterskih sistemov pri problematičnem igranju. Naloge, ki jih posreduje ICSS, predstavljajo alternativo okrepitvi hrane v teh kompleksnih operantnih paradigmah. Verjamemo, da veljavnost teh nalog kaže na to, da lahko pomagajo pri pregledovanju zdravil zaradi njihovega potenciala, da sprožijo motnje nadzora impulzov, kot so problematične igre na srečo, in pomagajo pri prepoznavanju drog, ki zmanjšujejo te motnje.

Izjava o konfliktu interesov

Dr. Napier je prejel raziskovalno podporo Nacionalnih inštitutov za zdravje, fundacije Michael J. Fox in nacionalnega centra za odgovorno igranje. Dr. Napier je prejel odškodnino za: svetovanje neprofitnemu centru za zdravstveno izobraževanje in za odvetniške pisarne o vprašanjih, povezanih z odvisnostmi in motnjami nadzora impulzov; govorjenje o zasvojenosti na srečanjih občinskih mestnih hiš, javnih srednjih šolah, skupnostih, ki niso namenjene dobičku, in strokovnih srečanjih sodišč za droge; Zagotavljanje pregledov donacij za Nacionalne inštitute za zdravje in druge agencije; in akademska predavanja in odlična srečanja. Dr. Napier je član zavezniškega telesa Illinoisa za problematično igranje iger na srečo in svetuje o razvoju zdravil v ustanovi Cures In Research Foundation. Dr. Holtz, Dr. Persons in gospa Tedford izjavljata, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi jih lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Priznanja

To delo sta podprla Nacionalni center za odgovorno igranje, fundacija Michael J. Fox, fundacija Daniel F. in Ada L. Rice ter USPHSGS NS074014 za T. Celeste Napier in DA033121 za Stephanie E. Tedford in T. Celeste Napier .

Reference

Uredil:

Patrick AnselmeUniverza v Liègu, Belgija

Pregledal:

Christelle Baunez, Center National de la Recherche Scientifique, Francija
Yueqiang XueCenter za zdravstvene vede Univerze v Tennesseeju, ZDA