PRIPOMBE: Ta pregled vpletenosti čelne skorje v zasvojenost. Ta del možganov je povezan z izvršnim nadzorom, načrtovanjem in doseganjem ciljev, skupaj z nadzorom impulzov.
Celovita študija: Zasvojenost: Bolezen prisile in vpletenost Orbitofrontal Cortex
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 in Joanna S. Fowler2
+ Povezave avtorjev
1Medical in
Oddelki za kemijo 2, nacionalni laboratorij Brookhaven, Upton, NY 11973 in
Oddelek za psihiatrijo, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 3, ZDA
Minimalizem
Razumevanje sprememb v možganih, do katerih pride pri prehodu z normalnega na obnašanje odvisnosti, ima velike posledice za javno zdravje. Tu predpostavljamo, da kljub temu, da so krogi nagrajevanja (nucleus accumbens, amygdala), ki so bili osrednjega pomena za teorije odvisnosti od drog, lahko ključnega pomena za sprožitev samoupravljanja z drogami, stanje odvisnosti vključuje tudi prekinitev vezij, ki so povezana z kompulzivnim vedenjem in pogonom. Predpostavljamo, da intermitentna dopaminergična aktivacija nagradnih vezij, ki je sekundarna za samo-dajanje zdravil, vodi do disfunkcije orbitofrontalne skorje prek striato-thalamo-orbitofrontalnega vezja. To potrjujejo slikovne študije, ki kažejo, da je orbitofrontalni korteks v študijah med zlorabo drog, ki so jih proučevali med dolgotrajnim umikom, hipoaktivna sorazmerno z ravnjo receptorjev dopamin D2 v striatumu. V nasprotju s tem, ko so osebe, ki zlorabljajo droge, testirane kmalu po zadnji uporabi kokaina ali med uživanjem drog, je orbitofrontalni korteks hipermetaboličen sorazmerno z intenzivnostjo želje. Ker je orbitofrontalna skorja povezana s pogonom in kompulzivnim ponavljajočim se vedenjem, bi lahko njegova nenormalna aktivacija pri odvisnem subjektu pojasnila, zakaj se kompulzivno samo-dajanje zdravil zgodi tudi s toleranco do prijetnih učinkov zdravil in v prisotnosti neželenih učinkov. Ta model pomeni, da užitek sam po sebi ni dovolj za vzdrževanje kompulzivnega dajanja zdravila v subjektu, ki uživa drog, in da bi lahko zdravila, ki bi lahko vplivala na aktivacijo striato-thalamo-orbitofrontalnega vezja, koristila pri zdravljenju odvisnosti od drog.
Raziskave o zasvojenosti z drogami se osredotočajo na mehanizem, ki je podlaga za okrepitev učinkov drog. Ta raziskava je privedla do identifikacije nevronskih vezij in nevrotransmiterjev, ki sodelujejo pri okrepitvi zdravil. Posebej pomemben za okrepitev zdravil je sistem dopamina (DA). Predpostavljeno je bilo, da je sposobnost zlorabe drog za povečanje DA v limbičnih regijah možganov (nucleus accumbens, amygdala) ključnega pomena za njihove okrepitvene učinke (Koob in Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Vendar pa je vloga DA pri zasvojenosti z drogami veliko manj jasna. Medtem ko lahko okrepljevalni učinki drog zlorabe pojasnijo prvotno obnašanje pri jemanju zdravil, okrepitev sama po sebi ni zadostna za razlago kompulzivnega vnosa drog in izgubo nadzora pri odvisni osebi. Dejstvo je, da se samo-dajanje zdravil pojavi tudi, ko je toleranca do prijetnih odzivov (Fischman et al., 1985) in včasih celo v prisotnosti neželenih učinkov zdravila (Koob in Bloom, 1988). Predpostavljeno je bilo, da je zasvojenost z drogami posledica sprememb v sistemu DA in nagradnih vezij, ki so vključena v okrepitev zdravil, ki se pojavljajo v kroničnem dajanju zdravil (Dackis in Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Vendar je možno tudi, da so možganski tokokrogi, razen tistih, ki uravnavajo prijetne odzive na zlorabo drog, povezani z odvisnostjo od drog.
Pri analizi krogov, ki niso povezani s procesi nagrajevanja, je pomembno, da se zavedamo, da so ključni simptomi odvisnosti od drog pri ljudeh kompulzivni vnos zdravil in intenzivna prizadevanja za jemanje zdravila na račun drugih vedenj. (Ameriško psihiatrično združenje, 1994). Zato predpostavljamo, da so vezja, ki se ukvarjajo s pogonom in persevnim vedenjem, povezana z odvisnostjo od drog. Natančneje, predpostavljamo, da intermitentna stimulacija DA, ki je posledica kronične uporabe drog, povzroči prekinitev orbitofrontalne skorje prek striato-thalamo-orbitofrontalnega vezja, ki je vezje, ki se ukvarja z regulacijo pogona (Stuss in Benson, 1986). Disfunkcija tega vezja ima za posledico kompulzivno obnašanje pri zasvojencih in pretirano motivacijo za pridobivanje in dajanje zdravila, ne glede na njegove škodljive posledice. Ta hipoteza je podkrepljena s slikovnimi študijami, ki kažejo na motnje v striatnih, talamičnih in orbitofrontalnih možganskih regijah pri uživalcih drog (Volkow et al., 1996a). Ta pregled povzema tiste študije, ki se osredotočajo predvsem na orbitofrontalni skorji in na študije odvisnosti od kokaina in alkohola. Ta pregled vsebuje tudi kratek opis anatomije, funkcije in patologije orbitofrontalne skorje, ki je pomembna za zasvojenost, in predlaga nov model zasvojenosti z drogami, ki se sklicuje na zavestno (hrepenenje, izgubo nadzora, zaskrbljenost zaradi drog) in nezavedne procese pričakovanje, kompulzivnost, impulzivnost, obsesivnost), ki so posledica disfunkcije striato-thalamo-orbitofrontalnega vezja.
Anatomija in funkcija orbitofrontalne skorje, pomembne za odvisnost
Orbitofrontalna skorja je področje, ki je nevronatomično povezano z možganskimi področji, za katera je znano, da so vpleteni v okrepitev učinkov drog. Natančneje, nucleus accumbens, ki se šteje za tarčo okrepitve učinkov drog (Koob in Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), projektira v orbitofrontalni korteks prek mediodoralne jedro talamusa ( Ray in cena, 1993). Po drugi strani pa orbitofrontalni korteks zagotavlja gosto projekcijo na nucleus accumbens (Haber et al., 1995). Orbitofrontalni korteks prejme tudi direktne projekcije DA celic v ventralnem tegmentalnem območju (Oades in Halliday, 1987), ki je jedro DA, povezano z učinki okrepitve zdravil (Koob in Bloom, 1988). Poleg tega orbitofrontalni korteks prejme tudi direktne in posredne (preko thalamus) projekcije iz drugih limbičnih regij možganov, za katere je znano, da so vpletene v ojačanje zdravil, kot so amigdala, cingularni gyrus in hipokampus (Ray in Price, 1993; Carmichael et al., 1995). ). Zaradi tega orbitofrontalna skorja ni le neposredna tarča za učinke zlorabe drog, temveč tudi regija, ki bi lahko vključevala informacije iz različnih limbičnih območij in zaradi svojih vzajemnih povezav regijo, ki bi lahko spremenila tudi odziv teh limbičnih možganske regije za dajanje zdravila (sl. 1).
Slika 1.
Neuroanatomski diagram povezav orbitofrontalne skorje, ki so pomembne za okrepitev in zasvojenost z zdravili. VTA = ventralno tegmentalno območje, NA = nucleus accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontalni korteks.
Med različnimi funkcijami orbitofrontalne skorje je pri analizi njene potencialne vpletenosti v odvisnost od drog najbolj pomembna njegova vloga pri vedenjih, povezanih z nagrajevanjem. Za začetek pri laboratorijskih živalih namestitev stimulacijskih elektrod v orbitofrontalno skorjo zlahka povzroči samostimulacijo (Phillips et al., 1979). Zdi se, da te učinke modulira DA, ker jih blokira dajanje antagonistov DA receptorjev (Phillips et al., 1979). Prav tako je dobro znano, da orbitofrontalna skorja poleg obdelave informacij o nagrajevalnih lastnostih dražljajev (Aou in sod., 1983; Tremblay in Schulz, 1999) sodeluje tudi pri spreminjanju vedenja živali pri krepitvi njihovih lastnosti. dražljaji se spreminjajo (Thorpe et al., 1983) in v učnih dražljajih - okrepitvena združenja (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Čeprav so bile te funkcije značilne za fiziološke ojačevalce, kot je hrana (Aou et al., 1983), je verjetno, da imajo podobno vlogo tudi farmakološki ojačevalci.
Pri laboratorijskih živalih poškodbe orbitalne frontalne skorje povzročijo poslabšanje obrata asociacij ojačevalcev in spodbud ter vodijo k trajnosti in odpornosti proti izumrtju obnašanja, povezanega z nagrado (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). To spominja na to, kar se dogaja odvisnikom od drog, ki pogosto trdijo, da ko začnejo jemati zdravilo, se ne morejo ustaviti niti, ko zdravilo ni več prijetno.
Druga pomembna funkcija tega pregleda je vpletenost orbitofrontalne skorje v motivacijska stanja (Tucker et al., 1995). Ker se verjame, da so striato-kortikalni tokovi pomembni pri zaviranju skupnih odzivov v kontekstih, v katerih niso ustrezni (Marsden in Obeso, 1994), lahko sodeluje disfunkcija striato-thalamo-orbitofrontalnega kroga, ki je posledica kronične uporabe drog. v neprimerno intenzivni motivaciji za pridobivanje in samo-dajanje zdravila pri odvisnih osebah.
Vendar pa je zelo malo študij na živalih neposredno raziskovalo vlogo orbitofrontalne skorje pri okrepitvi zdravil. Ta tema je podrobneje obravnavana drugje (Porrino in Lyons, 2000). Tu želimo opozoriti, da te študije vključujejo orbitofrontalno skorjo na pogojene odzive, ki jih povzročajo zlorabe drog. Na primer, podgane, izpostavljene okolju, v katerem so prej prejemali kokain, so pokazale aktivacijo orbitofrontalne skorje, ne pa tudi nucleus accumbens (Brown et al., 1992). Tudi podgane z lezijami orbitalne čelne skorje ne kažejo kokainske pogojenosti (Isaac in sod., 1989). Podobno je bilo dokazano, da lezije talamičnega mediodorsalnega jedra (vključno s paraventrikularnim jedrom) motijo pogojeno okrepljeno vedenje (Mc Alona in sod., 1993; Young in Deutch, 1998) in omilijo samoumevitev kokaina (Weissenborn in sod., 1998 ). To je pomembno, ker so pogojeni odzivi, ki jih povzročajo zlorabe drog, vpleteni v hrepenenje, ki ga ljudje izzovejo z izpostavljenostjo dražljajem, povezanim z uporabo drog (tj. Stresom, denarjem, brizgami, ulico) (O'Brien et al., 1998). Ta odziv na hrepenenje je eden od dejavnikov, ki prispeva k ponovitvi bolezni pri uživalcih drog (McKay, 1999).
Opozoriti želimo tudi, da pri DA-transporterjevih knockout miših samo-dajanje kokaina povzroči aktivacijo orbitofrontalne skorje (Rocha et al., 1998). Ta zadnja ugotovitev je še posebej zanimiva, saj pri teh živalih samouprava zdravila ni bila povezana z aktivacijo jedra nucleus accumbens, ki je priznana kot tarča okrepitve učinkov drog. Ta študija torej kaže na pomembnost orbitofrontalne skorje pri vzdrževanju samo-dajanja zdravil pod pogoji, pri katerih se nucleus accumbens ne aktivira nujno.
Čeprav ne za dražljaje, povezane z zdravili, so slikovne študije pri ljudeh potrdile tudi vpletenost orbitofrontalne skorje v okrepljeno vedenje in pogojene odzive. Na primer, aktiviranje orbitofrontalne skorje v človeških osebah je bilo zabeleženo, ko je učinkovitost pri kognitivni nalogi povezana z denarno nagrado, vendar ne, ko ni (Thut et al., 1997), in tudi pri pričakovanem pogojenem draženju (Hugdahl et et al., 1995). al., XNUMX).
Patologija orbitofrontalne korteksa pri ljudeh
Pri ljudeh so poročali o patologiji orbitofrontalne skorje in striatuma pri bolnikih z obsesivno kompulzivnimi motnjami (Baxter in sod., 1987; Modell in sod., 1989; Insel, 1992), ki z odvisnostjo delijo kompulzivno kakovost vedenja. Poleg tega je bilo pri bolnikih s Tourettovim sindromom ugotovljeno, da so obsesije, kompulzije in impulzivnost, ki so vse vrste vedenja, odvisne od drog, povezane s povečanjem presnovne aktivnosti v orbitofrontalni skorji in striatumu (Braun et al., 1995). Tudi nedavno poročilo o primeru bolnika z žilno lezijo orbitofrontalne skorje opisuje sindrom kompulzivnega nezakonitega izposoje avtomobila, ki je privedel do pogostega zaprtja in ki ga je preiskovanec opisal kot prijetno olajšanje (Cohen et al., 1999).
Zanimivo za ta pregled so tudi poročila, ki vpletajo talamus v kompulzivno vedenje. Opozoriti je treba na klinične študije primerov, ki opisujejo kompulzivno samo-stimulacijo pri bolnikih s stimulacijskimi elektrodami, vsajenimi v talamusu (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Kompulzivno samo-stimuliranje pri teh bolnikih je bilo opisano kot spomin na kompulzivno samo-dajanje zdravil, opaženo pri zasvojencih.
Študije slikanja v odvisnikih
Večina slikovnih študij, ki se ukvarjajo z odvisnostjo, je uporabila pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) v povezavi z 2deoxy-2- [18F] fluoro-d-glukozo, analogom glukoze, za merjenje regionalne presnove glukoze v možganih. Ker metabolizem glukoze v možganih služi kot indikator delovanja možganov, ta strategija omogoča kartiranje možganskih regij, ki se spreminjajo v odvisnosti od dajanja zdravila ali odvzema zdravila, in omogoča identifikacijo kakršnih koli povezav med spremembami v regionalni funkciji možganov in simptomi pri uživalcih drog. . Raziskovali so tudi različne molekularne tarče, ki sodelujejo pri nevrotransmisiji DA in drugih nevrotransmiterjev, kot so receptorji, transporterji in encimi. Relativno nizka doza sevanja od pozitronskih oddajnikov je omogočila merjenje več kot ene molekularne tarče v danem predmetu.
Slikovne študije o odvisnosti od kokaina
Aktivnost orbitofrontalne skorje med razstrupljanjem
Študije, ki so ocenjevale spremembe ob različnem času po razstrupljanju, so bile opravljene za osebe, ki zlorabljajo kokain in alkoholne subjekte. V primeru uživalcev kokaina so te študije pokazale, da je bila med zgodnjim umikom (v 1 tednu zadnje uporabe kokaina) presnova v orbitofrontalni skorji in striatumu znatno višja od tiste pri kontrolnih skupinah (Volkow et al., 1991). Presnova v orbitofrontalni skorji je bila korelacijsko povezana z intenzivnostjo želje; višji kot je presnova, večja je želja.
V nasprotju s tem pa so uživalci kokaina, ki so bili raziskani med dolgotrajnim umikom, znatno zmanjšali število frontalnih regij, vključno z orbitofrontalno skorjo in sprednjo cingularno gyrus, v primerjavi z neuporabnimi kontrolami (Volkow et al., 1992). Ta zmanjšanja so se ohranila tudi, ko so preiskovanci ponovno testirali 3 – 4 mesecev po začetnem obdobju razstrupljanja.
Dopamin in aktivnost orbitofrontalnega korteksa
Da bi preverili, ali so motnje v delovanju orbitofrontalne skorje in sprednjega cingularnega girusa pri detoksificiranih uživalcih kokaina posledica sprememb v možganski aktivnosti DA, smo preučili povezavo med spremembami receptorjev DA D2 in spremembami v regionalni presnovi. V primerjavi s kontrolniki so uživalci kokaina (v mesecu 1 zadnje uporabe kokaina) pokazali znatno nižjo koncentracijo DA D2 receptorja v striatumu in ta zmanjšanja so ostala 3 – 4 mesecev po razstrupljanju. Zmanjšanje ravni striatnih D2 receptorjev je bilo povezano z zmanjšanim metabolizmom v orbitofrontalni skorji in sprednji cingularni girus (Volkow et al., 1993a). Osebe z najnižjimi nivoji receptorjev D2 so pokazale najnižje metabolične vrednosti v teh regijah možganov (slika 2).
Slika 2.
Povezava med regionalno presnovo glukoze v možganih v cingulatskem girusu (r = 0.64, df 24, P <0.0005) in orbitofrontalni skorji (r = 0.71, df 24, P <0.0001) in razpoložljivostjo dopaminskega D2 receptorja (razmerje indeksa) v striatumu pri razstrupljeni uživalci kokaina.
Povezanost metabolizma v orbitofrontalni skorji in cingularni gyrus s striatnimi DA D2 receptorji je bila interpretirana kot odraz bodisi posredne regulacije DA teh regij preko striato-thalamo-kortikalnih projekcij (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) ali kortikalno regulacijo striatnih receptorjev DA D2 preko kortikoterialnih poti (Le Moal in Simon, 1991). Prvi primer bi pomenil primarno napako v poti DA, druga pa bi pomenila primarno okvaro v orbitofrontalni skorji in cingularnem girusu pri uživalcih kokaina.
Ker je bilo zmanjšanje metabolizma v orbitofrontalni skorji in cingularni girus pri uživalcih kokaina povezano z ravnmi D2 receptorjev, je bilo zanimivo oceniti, ali bi lahko povečanje sinaptične aktivnosti DA spremenilo te presnovne spremembe. V ta namen je bila izvedena študija, ki je ocenila učinke povečanja DA (doseženega z dajanjem metilfenidata psihostimulanta) na regionalno presnovo glukoze v možganih pri detoksificiranih uživalcih kokaina. Metilfenidat (MP) je povečal presnovo v sprednjem delu cingularnega girusa, desnem talamusu in cerebelumu. Poleg tega so pri uživalcih kokaina, pri katerih so MP povzročili pomembne ravni hrepenenja (vendar ne pri tistih, pri katerih to ni bilo), MP povečala presnovo v desni orbitofrontalni skorji in desnem striatumu (slika 3).
Slika 3.
Regionalne presnovne podobe možganov, ki zlorabljajo kokain, pri katerih je metilfenidat povzročil intenzivno hrepenenje, in tistega, ki ga ni. Obvestite se o aktivaciji desne orbitofrontalne skorje (R OFC) in desnega putamena (R PUT) pri subjektu, ki poroča o intenzivni želji.
Zvišanje presnovne aktivnosti v cingularnem giru po dajanju zdravila MP kaže, da se njegov hipometabolizem pri uživalcih kokaina deloma odraža zmanjšanje aktivacije DA. Nasprotno, MP je le povečal presnovo v orbitofrontalni skorji pri tistih osebah, pri katerih je povečal hrepenenje. To kaže na to, da hipometabolična aktivnost orbitofrontalne skorje v detoksificiranih uživalcih kokaina verjetno vključuje prekinitev drugih nevrotransmiterjev, razen DA (npr. Glutamat, serotonin, GABA). To bi tudi pomenilo, da, čeprav je morda potrebna okrepitev DA, sama po sebi ne zadostuje za aktiviranje orbitofrontalne skorje.
Ker je orbitofrontalni korteks vpleten v zaznavanje pomembnosti ojačevalnih dražljajev, lahko diferencialna aktivacija orbitofrontalne skorje pri osebah, ki so poročale o intenzivni želji, odraža njeno udeležbo kot funkcijo zaznanih okrepitvenih učinkov MP. Ker pa je bila aktivacija orbitofrontalne skorje povezana tudi s pričakovanjem dražljaja (Hugdahl et al., 1995), je njegova aktivacija pri osebah, pri katerih je MP povzročil željo, lahko odražala pričakovanje pri teh preiskovancih, da bi prejeli še en odmerek MP. Poleg tega se lahko aktivacija vezja, ki signalizira pričakovano nagrado, zavestno dojema kot hrepenenje. Ugotovljeno je bilo, da je korelacija s hrepenenjem opazovana tudi v striatumu, ki najverjetneje odraža nevroanatomske povezave z orbitofrontalnim korteksom preko striato-thalamoorbitofrontalnega vezja (Johnson et al., 1968).
Aktivacija orbitofrontalnega korteksa z MP, farmakološko podobnega zdravila kot kokain (Volkow et al., 1995), je lahko eden od mehanizmov, s katerim kokain vzbuja hrepenenje in posledično kompulzivno dajanje zdravila pri odvisnem subjektu.
Orbitofrontalni korteks in hrepenenje po kokainu
Zdi se, da je hiperaktivnost orbitofrontalne skorje povezana s samo-poročili o kokainskem hrepenenju. To je bilo opaženo, kot je opisano v prejšnjih poglavjih, pri uživalcih kokaina, ki so jih testirali kmalu po zadnji uporabi kokaina in ko je uporaba MP povzročila povečanje intenzivnosti hrepenenja.
Aktiviranje orbitofrontalne skorje je bilo dokazano tudi v študijah, ki so bile zasnovane za oceno možganskih regij, ki so se aktivirale med izpostavljenostjo dražljajem, ki so izzvali kokainsko željo. Za eno študijo je bila želja po kokainski želji izzvana z intervjujem s temo kokaina (priprava kokaina za samoupravo). Regionalni metabolizem glukoze v možganih med intervjujem s temo kokaina je bil primerjan s tistim med nevtralnim tematskim intervjujem (družinski genogram). Razgovor o temi kokaina je znatno povečal presnovo v orbitofrontalni skorji in levi skorji v primerjavi z nevtralnim intervjujem (Wang et al., 1999). Poročali so tudi o povečani presnovi orbitofrontalnega korteksa poleg aktivacije v amigdali, prefrontalnem korteksu in cerebelumu v študiji, ki je uporabila videokaseto prizorov kokaina, namenjenih izzivanju hrepenenja (Grant et al., 1996).
Vendar pa je študija, ki je merila spremembe cerebralnega pretoka krvi (CBF) kot odziv na videokaseto kokaina, pokazala aktivacijo cingularnega girusa in amigdale, ne pa tudi orbitofrontalne skorje med željo (Childress et al., 1999). Razlog za neuspeh pri odkrivanju aktivacije orbitofrontalne skorje je nejasen.
Stimulacija dopamina, talamus in hrepenenje po kokainu
Spremembe koncentracije DA v človeških možganih se lahko testirajo s PET z uporabo [11C] racloprida, liganda, katerega vezava na receptor DA D2 je občutljiva na konkurenco z endogenim DA (Ross in Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey; et al., 1992). To se izvede z merjenjem sprememb v vezavi [11C] racloprida, ki jih povzročajo farmakološke intervencije (npr. MP, amfetamin, kokain). Ker je vezava [11C] racloprida zelo ponovljiva (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b), ta zmanjšanja odražajo predvsem spremembe v sinaptičnem DA kot odziv na zdravilo. Upoštevajte, da pri primeru MP, ki poveča DA z blokiranjem DA transporterja (Ferris et al., 1972), so spremembe v DA ne le za nivoje transportne blokade, temveč tudi za količino DA, ki se sprosti. . Če so podobne ravni blokade DA transporterja inducirane med dvema skupinama subjektov, potem so razlike v vezavi [11C] racloprida večinoma posledica razlik v sproščanju DA. Z uporabo te strategije je bilo dokazano, da se s staranjem zmanjša sproščanje striatnih DA pri zdravih ljudeh (Volkow et al., 1994).
Primerjava odgovorov na MP med uživalci kokaina in kontrolami je pokazala, da so zmanjšanja vezave [11C] racloprida, ki jih povzročajo MP, v striatumu pri uživalcih kokaina manj kot polovica tistih, ki so jih opazili v kontrolnih skupinah (Volkow et al., 1997a). V nasprotju s tem pa so pri uživalcih kokaina, vendar ne v kontrolah, MP pomembno zmanjšala vezavo [11C] racloprida v talamusu (sl. 4a). Zmanjšanje vezave [11C] racloprida na talamus, ki ga povzročajo MP, vendar ne v striatumu, je bilo povezano z povečanjem samoprijavljanja o želodcni reakciji, ki jo povzroča MP (sl. 4b). To je bilo zanimivo, saj je inervacija talamusa v DA omejena predvsem na mediodoralne in paraventricularne jedre, ki so relejna jedra na orbitofrontalni skorji in cingularni gyrus (Groenewegen, 1988) in ker je v talamusu značilna vezava kokaina in MP. (Wang et al., 1993; Madras in Kaufman, 1994). Prav tako je bilo zanimivo, da normalne kontrole niso pokazale odziva v talamusu, kar bi, če bi karkoli, kazalo na nenormalno povečano pot talamičnega DA pri zasvojencih. Tako bi lahko špekulirali, da je lahko v odvisnem subjektu nenormalna aktivacija DA talamske poti (verjetno mediodoralna jedra) eden od mehanizmov, ki omogoča aktivacijo orbitofrontalne skorje.
Slika 4.
(A) Učinki metilfenidata (MP) na vezavo [11C] rakloprida v talamusu (Bmax / Kd) pri kontrolah in pri uživalcih kokaina. (B) Povezava med spremembami Bmax / Kd v talamusu, ki jih povzročajo MP, in spremembami samoprijav hrepenenja pri uživalcih kokaina, ki jih povzročajo MP (r = 61, df, 19, P <0.005).
Povzetek študij slikanja pri uživalcih kokaina
Slikovne študije so pokazale nenormalnosti v striatumu, talamusu in orbitofrontalnem korteksu pri uživalcih kokaina. V striatumu uživalci kokaina kažejo tako zmanjšanje ravni receptorjev DA D2 kot tudi zatopljeno sproščanje DA. V talamusu uživalci kokaina kažejo povečano odzivnost talamske poti DA. V orbitofrontalnem korteksu uživalci kokaina kažejo hiperaktivnost kmalu po zadnji uporabi kokaina in tudi med eksperimentalno inducirano hrepenenjem po zdravilih in hipoaktivnosti med umikom, kar je povezano z zmanjšanjem striatnih receptorjev DA D2. Špekuliramo, da striatno zmanjšanje sproščanja DA in DA D2 receptorjev povzroči zmanjšano aktivacijo nagradnih vezij, ki vodi v hipoaktivnost cingularnega girusa in lahko prispeva k orbitofrontalni skorji.
Študije slikanja v alkoholizmu
Aktivnost orbitofrontalne skorje med razstrupljanjem
Izvedenih je bilo več študij za oceno presnovnih sprememb pri alkoholiziranih osebah med razstrupljanjem. Večina študij dosledno kaže na zmanjšanje čelnega metabolizma, vključno s sprednjo cingulativno giruso in orbitofrontalno skorjo, pri alkoholikih. Čeprav so študije pokazale znatno okrevanje osnovnih meritev metabolizma z razstrupljanjem alkohola, so imeli alkoholiki v primerjavi s kontrolami še vedno znatno nižjo presnovo v orbitofrontalni skorji in sprednjem cingularnem girusu (Volkow et al., 1997b). Podobno so študije, opravljene z računalniško tomografijo z enim fotonom, pokazale znatno zmanjšanje CBF v orbitofrontalni skorji pri alkoholikih med razstrupljanjem (Catafau et al., 1999). Dejstvo, da so bile spremembe v orbitofrontalni skorji prisotne 2-3 mesece po razstrupljanju (Volkow et al., 1997b), kaže, da niso odvisne od odvajanja od alkohola, ampak predstavljajo dolgotrajnejše spremembe. Poleg tega dejstvo, da pri podganah ponavljajoča se zastrupitev z alkoholom povzroči nevronsko degeneracijo v orbitalni frontalni skorji (Corso et al., 1998), odpira možnost, da lahko trajni hipometabolizem v orbitofrontalni skorji pri alkoholikih odraža nevrotoksične učinke alkohola.
Dopamin in aktivnost Orbitofrontal Cortex
Predlagano je bilo tudi motenje striato-thalamo-orbitofrontala, ki sodeluje pri hrepenenju in izgubi nadzora pri alkoholizmu (Modell et al., 1990). Medtem ko so študije PET dokazale znatno zmanjšanje receptorjev DA D2 pri alkoholikih v primerjavi s kontrolami (Volkow et al., 1996b), ni bila opravljena nobena študija, da bi ugotovili, ali obstaja povezava med zmanjšanji receptorjev D2 in spremembami v presnovni aktivnosti. v orbitofrontalni skorji pri alkoholnih subjektih.
Čeprav je DA pomemben pri krepitvi učinkov alkohola (El-Ghundi et al., 1998), so njegovi učinki na druge nevrotransmiterje (opiate, NMDA, serotonin, GABA) prav tako vključeni v njegove okrepitvene in zasvojevalne učinke (Lewis, 1996). ).
GABA in aktivnost Orbitofrontal Cortex
Učinek alkohola na nevrotransmisijo GABA je še posebej zanimiv, saj pri odmerkih, ki jih ljudje zlorabljajo, alkohol olajša nevrotransmisijo GABA. Domnevali smo tudi, da je odvisnost od alkohola posledica zmanjšane funkcije GABA možganov (Coffman in Petty, 1985). Vendar pa ni jasno, kako bi lahko spremembe v možganski funkciji GABA prispevale k obnašanju, ki povzroča odvisnost pri alkoholnih subjektih. PET je bil uporabljen za preučevanje možganskega sistema GABA z merjenjem regionalnih presnovnih sprememb v možganih, ki jih povzroča akutni izziv z benzodiazepinskim zdravilom - ker benzodiazepini, kot alkohol, tudi olajšajo nevrotransmisijo GABA v možganih (Hunt, 1983) - in neposredno merijo koncentracije benzodiazepinskih receptorjev v človeških možganih.
Regionalni možganski presnovni odziv na lorazepam pri nedavno detoksificiranih alkoholnih subjektih je bil primerjan s tistim pri zdravih kontrolah. Lorazepan pri normalnih in alkoholnih subjektih v enaki meri zmanjša presnovo glukoze v celih možganih (Volkow et al., 1993c). Vendar pa so alkoholni preiskovanci pokazali bistveno manj odziva kot taliamus, striatum in orbitofrontalni skorji. Te ugotovitve so bile interpretirane kot odraz zmanjšane občutljivosti na zaviralno nevrotransmisijo v striato-thalamo-orbitofrontalnem vezju pri alkoholikih med zgodnjo razstrupljanje (2 – 4 tednov po zadnji uporabi alkohola). Nadaljnja študija je ocenila, v kolikšni meri so se ti zatopljeni odzivi normalizirali z dolgotrajno razstrupljanjem. Ta študija je pokazala, da so tudi po dolgotrajni razstrupljanju (8 – 10 tednov po razstrupljanju) alkoholiki imeli v orbitofrontalnem korteksu zatopljen odziv v primerjavi s kontrolami (Volkow et al., 1997b). To nakazuje, da hiporespektivnost orbitofrontalne skorje ni le funkcija odvzema alkohola, temveč lahko odraža regionalno specifično zmanjšanje občutljivosti na zaviralno nevrotransmisijo pri alkoholikih.
Nadaljnje dokaze o vpletenosti GABA v dolgotrajne funkcionalne spremembe v orbitofrontalni skorji alkoholikov daje tudi študija, ki je z uporabo [3I] Iomazenil izmerila ravni benzodiazepinskih receptorjev v možganih razstrupljenih alkoholikov (> 123-mesečna razstrupitev). Ta študija je pokazala, da so razstrupljeni alkoholiki v primerjavi s kontrolo znatno zmanjšali koncentracijo benzodiazepinskih receptorjev v orbitofrontalni skorji (Lingford-Hughes et al., 1998). Zmanjšanje ravni benzodiazepinskih receptorjev v orbitofrontalni skorji bi lahko pojasnilo tope regionalne možganske presnovne odzive na dajanje lorazepama v tej možganski regiji pri alkoholnih osebah. Lahko bi domnevali, da bi lahko bila posledica zmanjšane občutljivosti na nevrotransmisijo GABA napaka v sposobnosti inhibitornih signalov, da bi pri teh osebah zaključili aktivacijo orbitofrontalne skorje.
Serotonin in aktivnost Orbitofrontal Cortex
Orbitofrontalni korteks prejme pomembno serotonergično inervacijo (Dringenberg in Vanderwolf, 1997), zato lahko nenormalnost serotonina prispeva tudi k nenormalni funkciji tega možganskega področja. Dokaz, da je to mogoče, je bila zagotovljena v študiji, ki je merila spremembe regionalnega presnove možganov kot odziv na m-klorofenilpiperazin (mCPP), mešano zdravilo za agonist / antagonist serotonina, pri alkoholikih in kontrolah. Ta študija je pokazala, da je mCPP-inducirana aktivacija v talamusu, orbitofrontalnem korteksu, kaudatu in srednjem frontalnem gyrusu znatno zmanjšana pri alkoholikih v primerjavi s kontrolami (Hommer et al., 1997). To je bilo interpretirano kot odraz hiporesponzivnega striato-thalamo-orbitofrontalnega vezja pri alkoholikih. Nenormalni odziv na mCPP kaže na vključitev serotoninskega sistema v nenormalnosti, ki so jih opazili v tem krogu pri alkoholnih bolnikih. V podporo temu je raziskava, ki kaže zmanjšanje serotoninskih transporterjev, ki služijo kot označevalci serotoninskih terminalov, v mezencefalonu alkoholnih subjektov (Heinz et al., 1998). V zvezi s tem je zanimivo tudi, da se je pokazalo, da so zdravila za zaviranje absorpcije serotonina učinkovita pri zmanjševanju uživanja alkohola pri alkoholnih subjektih (Balldin et al., 1994).
Povzetek študij slikanja z alkoholiki
Slikovne študije so pokazale nenormalnosti v striatumu, talamusu in orbitofrontalnem korteksu pri alkoholikih. V striatumu imajo alkoholiki s talamusom in orbitofrontalnim korteksom zatemnjen regionalni presnovni odziv možganov na GABAergično ali serotonergično stimulacijo, ki kažejo na hiporesponzivnost v tem krogu. Poleg tega so detoksificirani alkoholiki pokazali tudi zmanjšanje presnove, pretoka in benzodiazepinskih receptorjev v orbitofrontalni skorji. Zato se te nepravilnosti lahko deloma odražajo v spremembah GABAergične in serotonergične aktivnosti.
Zasvojenost z drogami kot bolezen vožnje in kompulzivnega vedenja
Tu predpostavljamo, da ponavljajoča se izpostavljenost drogam zlorabe moti funkcijo striato-thalamo-orbitofrontalnega vezja. Kot posledica te disfunkcije nastopi pogojni odziv, ko je odvisni subjekt izpostavljen dražljajem, ki je povezan z zdravilom in / ali drogami in ki aktivira to vezje, in povzroči intenziven pogon za pridobivanje zdravila (zavestno zaznano kot hrepenenje) in kompulzivno samo- drog (zavestno dojemanje kot izguba nadzora). Ta model zasvojenosti predpostavlja, da je zaznavanje užitka, ki ga povzroča zdravilo, še posebej pomembno za začetno fazo samoupravljanja z zdravili, vendar pa s kroničnim užitkom dajanja sama po sebi ne more upoštevati kompulzivnega uživanja drog. Nasprotno, disfunkcija striatothalamo-orbitofrontalnega vezja, za katerega je znano, da se ukvarja s persevativnim vedenjem, predstavlja kompulzivni vnos. Predpostavljamo, da je potreben prijeten odziv, da se oblikuje pogojena asociacija, da zdravilo sproži aktivacijo orbitofrontalne skorje pri poznejši izpostavljenosti. Ko se orbitofrontalni korteks aktivira, bo povzročil tisto, kar se zavestno zaznava kot intenzivni nagon ali nagnjenje k jemanju zdravila, tudi če ima lahko subjekt nasprotujoče kognitivne signale, ki mu / ji ne dovolijo. Ko zdravilo vzame zdravilo, aktivacija DA, ki nastane med intoksikacijo, ohranja aktivacijo striato-thalamo-orbitofrontalnega vezja, ki določa vzorec aktivacije, ki povzroči trajno obnašanje (dajanje drog) in ki se zavestno dojema kot izguba nadzora.
Analogija, ki je lahko koristna za razlago razdružitve užitka od uživanja drog pri odvisnem subjektu, je lahko tista, ki se pojavi med dolgotrajnim odvzemom hrane, kadar bo subjekt jedel katero koli hrano ne glede na njegov okus, tudi če je odvraten. V teh okoliščinah potrebo po jedi ne poganja užitek hrane, temveč močan zagon lakote. Zato se zdi, da je kronična uporaba drog pri zasvojenosti povzročila spremembe v možganih, ki se dojemajo kot nujno stanje, ki se ne razlikuje od stanja, ki ga opazimo pri stanju hude pomanjkanje hrane ali vode. Vendar pa se razlikuje od stanja fiziološke nujnosti, za katero bo izvedba obnašanja povzročila zasičenost in prekinitev obnašanja, v primeru odvisnega subjekta pa prekinitev orbitofrontalne skorje skupaj s povečanjem DA, ki jo povzroči dajanje zdravilo postavi vzorec kompulzivnega vnosa zdravil, ki se ne konča s sitosti in / ali konkurenčnimi dražljaji.
Med odtegnitvijo in brez stimulacije z zdravilom postane striato-thalamo-orbitofrontalni krog hipofunkcionalen, kar povzroči zmanjšanje pogona za motivirano vedenje. Vzorec motenj v delovanju v tem krogu, hipoaktiven, kadar ni dražljajev, povezanih z zdravilom in / ali z zdravilom, in hiperaktivna med zastrupitvijo, je podoben motenju, ki ga vidimo pri epilepsiji, za katero je značilno povečanje aktivnosti nenormalnih žarišč med obdobje inktal in zmanjšana aktivnost med interiktalnim stanjem (Saha et al., 1994). Dolgotrajne nenormalnosti v orbitofrontalni skorji lahko pripeljejo do predvidevanja, da se reaktivacija kompulzivnega vnosa zdravil lahko pojavi tudi po daljših obdobjih abstinence zaradi aktivacije nagradnih vezij (nucleus accumbens, amygdala) zaradi izpostavljenosti zdravilu ali na drog, pogojene z drogami. Dejansko so študije na laboratorijskih živalih pokazale ponovno vzpostavitev kompulzivnega vnosa zdravila po dolgotrajnem umiku zdravila ob ponovni izpostavljenosti zdravilu (Ahmed in Koob, 1998).
Zanimivo vprašanje, ki izhaja iz tega modela, je, v kolikšni meri so abnormalnosti v orbitofrontalni skorji specifične za motnje, povezane z uživanjem droge, ali pa povzročajo drugačna kompulzivna vedenja. Čeprav ni veliko podatkov o razširjenosti drugih kompulzivnih vedenj pri zasvojencih, obstaja nekaj dokazov iz študij, da osebe, ki zlorabljajo substance, poročajo o višjih rezultatih v lestvicah kompulzivne osebnosti kot osebe, ki ne zlorabljajo droge (Yeager et al., 1992). Poleg tega so študije pokazale, da pri patološkem hazardiranju, ki je še ena motnja kompulzivnega vedenja, obstaja povezava z visoko alkoholno in / ali zlorabo drog (Ramirez et al., 1983).
Ta model zasvojenosti ima terapevtske posledice, saj bi pomenil, da bi bila zdravila, ki bi lahko znižala prag za njegovo aktivacijo ali povečala prag za zaviranje, lahko terapevtsko koristna. V zvezi s tem je zanimivo, da se je izkazalo, da je antikonvulzivno zdravilo gama vinil GABA (GVG), ki zmanjšuje razdražljivost nevronov s povečanjem koncentracije GABA v možganih, učinkovito blokira samo dajanje drog in daje prednost ne glede na preizkušeno drogo (Dewey in sod., 1998, 1999). Čeprav se domneva, da je sposobnost GVG, da blokira povečanje DA v nukleusnem jedru, povzročeno z zdravilom, odgovorna za njegovo učinkovitost pri zaviranju preferenc in pogojenega pogojenja s prostorom, tukaj domnevamo, da je lahko vključena tudi sposobnost GVG za zmanjšanje nevronske razdražljivosti s svojim motenjem pri aktiviranju striato-talamo-orbitofrontalnega vezja. Ker striato-talamo-orbitofrontalni krog uravnavajo več nevrotransmiterjev (Modell et al., 1990), bi lahko bila tudi nedpamamergična zdravila, ki modulirajo to pot, koristna pri zdravljenju odvisnosti od drog. V zvezi s tem je zanimivo omeniti, da zdravila, ki povečujejo koncentracijo serotonina v možganih, zmanjšujejo samoumevitev kokaina (Glowa et al., 1997), medtem ko postopki, ki zmanjšujejo serotonin, povečujejo mejne vrednosti za dajanje kokaina (Loh in Roberts, 1990), ugotovitev, ki je bila interpretirana kot serotonin, ki posega v nagon za samo-uporabo zdravila.
Čeprav se zdi, da slikovne študije povezujejo striato-thalamoorbitofrontalni krog v odvisnosti od drog, se zdi, da so vpletene tudi druge možganske regije, kot so prednji cingularni girus, medialne časovne strukture (amigdala in hipokampus) in insularna skorja. Medtem ko so slikovne študije odkrile orbitofrontalni skorji v odvisnosti, so potrebne dodatne raziskave za določitev območij znotraj orbitofrontalne skorje in vpletenega talamusa.
Opombe
To raziskavo je delno podprlo ameriško ministrstvo za energijo (Urad za raziskave na področju zdravja in okolja) na podlagi pogodbe DE-ACO2-98CH10886, Inštitut za zlorabo drog pod št. DA 06891 in Inštitut za zlorabo alkohola in alkoholizem pod št. AA 09481.
Naslovna korespondenca z Nora D. Volkow, MD, Medicinska služba, Bldg 490, Upton, NY 11973, ZDA. E-naslov: [e-pošta zaščitena].
Reference
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Prehod z zmernega na pretiran vnos drog: sprememba v hedonični nastavljeni točki. Znanost 282: 298 – 300.
Povzetek / prosti tekst
2. ↵
Ameriško psihiatrično združenje (1994) Diagnostični in statistični priročnik za duševne motnje. Washington, DC: Ameriško psihiatrično združenje.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Vpliv kateholaminov na nevronsko aktivnost, povezano z nagrajevanjem v orbitofrontalni korteksu opic. Brain Res 267: 165 – 170.
CrossRefMedlineWeb znanosti
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Šestmesečno odprto preskušanje z zimelidinom pri alkoholno odvisnih bolnikih: zmanjšanje uživanja alkohola v dneh. Z alkoholom odvisni od drog 35: 245 – 248.
CrossRefMedlineWeb znanosti
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Lokalne presnovne stopnje glukoze v obsesivno kompulzivni motnji: primerjava s stopnjami pri enolarnih depresijah in normalnih kontrolah. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.
Povzetek / prosti tekst
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Funkcionalna nevroanatomija Tourettovega sindroma: študija FDG-PET. II: Odnosi med regionalnim možganskim metabolizmom in povezanimi vedenjskimi in kognitivnimi značilnostmi bolezni. Nevropsihofarmakologija 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb znanosti
7. ↵
Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Dokazi za pogojno nevronsko aktivacijo po izpostavljenosti okolju s kokainskim parom: vloga limbičnih struktur prednjega možganov. Nevroznanost 12: 4112 – 4121.
Minimalizem
8. ↵
Maslo CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Kondicioniranje in izumrtje prehrambenega nagrajenega odziva po selektivnih ablacijah čelne skorje v rezusnih opicah. Exp Neurol 7: 65 – 67.
9. Carmichael ST, Price JL (1995) Limbične povezave orbitalne in medialne prefrontalne skorje v opicah makov. Comp Neurol 363: 615 – 641.
CrossRefMedlineWeb znanosti
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotati A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Spremembe regionalnega cerebralnega krvnega pretoka pri kroničnih alkoholnih bolnikih, ki jih povzroča naltreksonski izziv med razstrupljanjem . J Nucl Med 40: 19 – 24.
Povzetek / prosti tekst
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbična aktivacija med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Am J Psychiat 156: 11–18.
Povzetek / prosti tekst
12. ↵
Coffmanova, JA, Petty F (1985) plazemska raven GABA pri kroničnih alkoholikih. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.
Povzetek / prosti tekst
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Človek, ki je izposodil avtomobile. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb znanosti
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Nevronska degeneracija možganov, ki jo povzroča epizodna zastrupitev z alkoholom pri podganah: učinki nimodipina, 6,7-dinitro-kinoksalina-2,3-diona in MK-801. Alkohol Clin Exp Res 22: 217 – 224.
CrossRefMedlineWeb znanosti
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Novi koncepti v odvisnosti od kokaina: hipoteza o izčrpanosti dopamina. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.
CrossRefMedlineWeb znanosti
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergična inhibicija endogenega sproščanja dopamina, izmerjena in vivo z 11C- racloprid in pozitronska emisijska tomografija. J Neurosci 12: 3773 – 3780.
Minimalizem
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR ml., Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Nova strategija za zdravljenje odvisnosti od kokaina. Synapse 30: 119 – 129.
CrossRefMedlineWeb znanosti
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Farmakološka strategija za zdravljenje odvisnosti od nikotina. Synapse 31: 76 – 86.
CrossRefMedlineWeb znanosti
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikalna aktivacija: modulacija z več potmi, ki delujejo na centralne holinergične in serotonergične sisteme. Exp Brain Res 116: 160 – 174.
CrossRefMedlineWeb znanosti
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Motnje izražanja genov za dopaminski receptor D1 oslabijo vedenje, ki išče alkohol. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb znanosti
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatično zmanjšanje funkcije nagrajevanja možganov med odvzemom nikotina. Narava 393: 76 – 79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Primerjava zmogljivosti izomerov amfetamina, deoksiperadrola in metilfenidata za zaviranje vnosa kateholaminov v rezine možganske skorje podgan, sinaptosomske pripravke možganske skorje podgan, hipotalamus in striatum in v adrenergične živce zajčje aorte. J Pharmacol 14: 47-59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Razvoj akutne tolerance kardiovaskularnih in subjektivnih učinkov kokaina. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.
Povzetek / prosti tekst
24. ↵
Glowa JR, riž KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramin zmanjšuje samo-dajanje kokaina v opicah rezusov. NeuroReport 8: 1347 – 51.
MedlineWeb znanosti
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktiviranje pomnilniških vezij med izzvano kokainsko hrepenenjem. Proc Natl Acad Sci ZDA 93: 12040 – 12045.
Povzetek / prosti tekst
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Organizacija aferentnih povezav mediodorznega talamičnega jedra pri podgani, povezana z mediodoralno-prefrontalno topografijo. Nevroznanost 24: 379 – 431.
CrossRefMedlineWeb znanosti
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Anatomsko razmerje prefrontalnega korteksa s striatopalidnim sistemom, talamusom in amigdalo: dokazi za vzporedno organizacijo. Prog Brain Res 85: 95 – 116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Nevrotransmiterji v bazalnih ganglijih primata in človeka. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.
MedlineWeb znanosti
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Orbitalni in medialni prefrontalni krog skozi bazalne ganglije primatov. J Neurosci 15: 4851 – 4867.
Minimalizem
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Bazalni gangliji. V: živčni sistem podgan (Paxinos G, ed), str. 37 – 74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Zmanjšana centralna transporterja serotonina pri alkoholizmu. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.
Povzetek / prosti tekst
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Učinki m-klorofenilpiperazina na regionalno izrabo glukoze v možganih: pozitronska emisijska tomografska primerjava alkoholnih in kontrolnih osebkov . J Neurosci 17: 2796 – 2806.
Povzetek / prosti tekst
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mehanizmi možganov pri človeški klasični pripravljenosti: študija PET pretoka krvi. NeuroReport 6: 1723 – 1728.
MedlineWeb znanosti
34. ↵
Hunt WA (1983) Vpliv etanola na GABAergični prenos. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb znanosti
35. ↵
Insel TR (1992) Proti nevroanatomiji obsesivno-kompulzivne motnje. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.
Povzetek / prosti tekst
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontalne ležeče skorje različno motijo kokainsko okrepljeno pogojeno mesto, vendar ne pogojene averzije okusa. Behav Neurosci 103: 345 – 355.
CrossRefMedlineWeb znanosti
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projekcije iz vedenjsko določenih sektorjev prefrontalnega korteksa do bazalnih ganglij, septuma in diencefalona opice. J Exp Neurol 21: 20 – 34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Topografske projekcije v globusu pallidus in substantia nigra selektivno postavljenih lezij v predkomisurni caudate jedro in putamen v opici. Exp Neurol 33: 584 – 596.
CrossRefMedlineWeb znanosti
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Celični in molekularni mehanizmi odvisnosti od drog. Znanost 242: 715 – 723.
Povzetek / prosti tekst
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mezokortikolimbična dopaminergična mreža: funkcionalne in regulativne opombe. Physiol Rev 71: 155 – 234.
Brezplačno polno besedilo
41. ↵
Lewis MJ (1996) Okrepitev alkohola in nevrofarmakološki terapevtiki. Alkoholni alkoholni nadomestki 1: 17 – 25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Sesanje J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Zmanjšana raven GABAbenzodiazepinskih receptorjev v alkoholu odvisnosti v odsotnosti atrofije sive snovi. Br J Psychiat 173: 116 – 122.
Povzetek / prosti tekst
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Prelomne točke na progresivnem razmerju, okrepljene z intravenoznim povečanjem kokaina po izčrpanju serotonina iz možganov. Psihofarmakologija (Berlin) 101: 262 – 266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokain se nabira v regijah, ki so bogate z dopaminom možganov primatov po intravenskem dajanju: primerjava z distribucijo mazindola. Synapse 18: 261 – 275.
CrossRefMedlineWeb znanosti
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Funkcije bazalnih ganglijev in paradoks stereotaksične kirurgije pri Parkinsonovi bolezni. Možgani 117: 877–897.
Povzetek / prosti tekst
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Učinki medialne hrbtne talamske in ventralne bledne lezije na pridobitev pogojene preferenciale mesta: nadaljnji dokazi za vključitev ventralnega striatopalidnega sistema v procese, povezane z nagrajevanjem. Nevroznanost 52: 605 – 620.
CrossRefMedlineWeb znanosti
47. ↵
McKay JR (1999) Študije dejavnikov, ki vplivajo na uporabo alkohola, drog in nikotina: kritični pregled metodologij in ugotovitev. J Studni alkohol 60: 566 – 576.
MedlineWeb znanosti
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Nevrofiziološka disfunkcija v bazalnih ganglijih / limbičnih striatalnih in talamokortikalnih vezjih kot patogenetski mehanizem obsesivno-kompulzivne motnje. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Bazalna ganglija / limbična strijatalna in talamokortikalna vpletenost v hrepenenje in izguba nadzora pri alkoholizmu. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.
50. Nauta WJH (1971) Problem frontalnega režnja: reinterpretacija. J Psychiat Res 8: 167 – 189.
CrossRefMedlineWeb znanosti
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET analiza vezave centralnega [11C] racloprida pri zdravih mladih odraslih in shizofrenih bolnikih, učinki zanesljivosti in starosti. Hum Psihofarmakol 7: 157 – 165.
CrossRef Web of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Sistem Ventral tegmental (A10): nevrobiologija. 1. Anatomija in povezljivost. Brain Res 434: 117 – 65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Pogojni dejavniki pri zlorabi mamil: ali lahko pojasnijo prisilo? Psihofarmakologija 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Učinki nikotina na nucleus accumbens in podobnost s tistimi, ki povzročajo odvisnost. Narava 382: 255 – 257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbitalna in medialna prefrontalna korteks in zloraba psihostimulantov: študije na živalskih modelih. Cereb Cortex 10: 326 – 333.
Povzetek / prosti tekst
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulzivna talamična samo-stimulacija: primer s presnovnimi, elektrofiziološkimi in vedenjskimi korelati. Bolečina 27: 277 – 290.
CrossRefMedlineWeb znanosti
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Vzorci zlorabe snovi pri patoloških hazarderjih, ki se zdravijo. Zasvojena oseba 8: 425 – 428.
CrossRefMedlineWeb znanosti
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) Organizacija projekcij mediodorznega jedra talamusa v orbitalni in medialni prefrontalni korteks pri opicah makakih. Comp Neurol 337: 1 – 31.
CrossRefMedlineWeb znanosti
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Samokontrola kokaina v dopaminskem transporterju. Narava Neurosci 1: 132 – 137.
CrossRefMedlineWeb znanosti
60. ↵
Rolls ET (1996) Orbitofrontalni korteks. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.
MedlineWeb znanosti
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetične lastnosti kopičenja 3H racloprida pri miših in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.
MedlineWeb znanosti
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofarmaki za slikanje možganov. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.
CrossRefMedlineWeb znanosti
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Obnašanje, odvisno od odvisnosti, s kontinuirano samo-stimulacijo mediotalamičnega sistema. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.
CrossRefMedlineWeb znanosti
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontalni korteks in bazolateralna amigdala kodirajo pričakovane rezultate med učenjem. Narava Neurosci 1: 155 – 159.
CrossRefMedlineWeb znanosti
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogeni dopamin znižuje gostoto receptorja dopamin D2, merjeno z 3H raclopridom: posledice za pozitronsko emisijsko tomografijo človeških možganov. Synapse 3: 96 – 97.
CrossRefMedlineWeb znanosti
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Prednji delci. New York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbitofrontalna skorja: nevronska aktivnost v obnašanju opice. Exp Brain Res 49: 93 – 115.
MedlineWeb znanosti
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivacija človeških možganov z denarno nagrado. NeuroReport 8: 1225 – 1228.
MedlineWeb znanosti
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relativna nagrajena prednost pri orbitofrontalni korteksu primatov. Narava 398: 704 – 708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Družbena in čustvena samoregulacija. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.
MedlineWeb znanosti
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Spremembe v presnovi možganske glukoze pri odvisnosti od kokaina in umiku. Am J Psychiat 148: 621 – 626.
Povzetek / prosti tekst
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Dolgoročne frontalne presnovne spremembe v možganih pri uživalcih kokaina. Synapse 11: 184 – 190.
CrossRefMedlineWeb znanosti
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Zmanjšana razpoložljivost receptorjev za dopamin D2 je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse 14: 169 – 177.
CrossRefMedlineWeb znanosti
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Obnovljivost ponovljenih meritev vezave 11C racloprida v človeških možganih . J Nucl Med 34: 609 – 613.
Povzetek / prosti tekst
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Zmanjšan možganski odziv na zaviralno nevrotransmisijo pri alkoholikih. Am J Psychiat 150: 417 – 422.
Povzetek / prosti tekst
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imaging endogeno konkurenco dopamina z [11C] raclopridom v človeških možganih. Synapse 16: 255 – 262.
CrossRefMedlineWeb znanosti
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Ali je metilfenidat kot kokain? Študije o njihovi farmakokinetiki in porazdelitvi v možganih. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.
Povzetek / prosti tekst
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokainska odvisnost: hipoteza, ki izhaja iz slikovnih študij s PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.
MedlineWeb znanosti
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Zmanjšanje dopaminskih receptorjev, ne pa tudi dopaminskih transporterjev pri alkoholikih. Alkohol Clin Exp Res 20: 1594 – 1598.
MedlineWeb znanosti
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Zmanjšana striaminska dopaminergična odzivnost pri detoksificiranih subjektih, odvisnih od kokaina. Narava 386: 830 – 833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, splošno JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionalni presnovni odziv možganov na lorazepam pri alkoholikih med zgodnjo in pozno razstrupljanje alkohola. Alkohol Clin Exp Res 21: 1278 – 1284.
CrossRefMedlineWeb znanosti
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Primerjava dveh radioligandov PET za prikazovanje ekstrastriatnih dopaminskih receptorjev v človeških možganih. Synapse 15: 246 – 249.
CrossRefMedlineWeb znanosti
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regionalna aktivacija presnove možganov med hrepenenjem izzove z opozorilom o prejšnjih izkušnjah z zdravili. Življenje Sci 64: 775 – 784.
CrossRefMedlineWeb znanosti
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Eksitotoksične lezije mediodoralnega talamičnega jedra ublažijo intravensko samo-dajanje kokaina. Psihofarmakologija (Berlin) 140: 225 – 232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Primerjava milijonov profilov osebnosti pri kroničnih uživalcih stanovanjskih snovi in splošni ambulantni populaciji. Psychol Rep 71: 71 – 79.
CrossRefMedlineWeb znanosti
86. ↵
Young CD, Deutch AY (1998) Učinki talamskih paraventricularnih jedrskih poškodb na kokainsko inducirano lokomotorno aktivnost in preobčutljivost. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.
CrossRefMedlineWeb znanosti
;
