PRIPOMBE: Ta študija o debelosti, osredotočena na dopaminske (D2) receptorje in njihov odnos do delovanja čelnega režnja. Ta raziskava vodje NIDA kaže, da so možgani prekarcem podobni tistim, ki jih uživajo odvisniki od drog v obeh pregledanih mehanizmih. Tako kot odvisniki od drog imajo tudi debeli nizki D2 receptorji in hipofrontalnost. Nizki D2 receptorji so glavni dejavnik pri desenzibilizaciji (odtehtani užitek odziva) nagradnega kroga. Hipofrontalnost pomeni nižji metabolizem v čelni skorji, kar je povezano s slabim nadzorom impulzov, povečano čustvenostjo in slabo presojo posledic. Zdi se, da obstaja povezava med nizkimi D2 receptorji in slabšim delovanjem čelnih reženj. To pomeni, da prevelika stimulacija povzroči upad D2 receptorjev, kar vpliva na čelne režnje.
Neuroimage. 2008 oktober 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Objavljeno na spletu 2008 junij 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b in Kith Pradhanc
Nacionalni inštitut za zlorabo drog, Bethesda MD 20892, ZDA
b Nacionalni inštitut za zlorabo alkohola in alkoholizem, dr. Bethesda, 20892, ZDA
c Medicinski oddelek Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, ZDA
d Oddelek za diagnostično radiologijo, Medicinska šola univerze Yale New Haven, CT 06520-8042, ZDA
* Ustrezni avtor. Nacionalni inštitut za zlorabo drog, izvršni bulevar 6001, soba 5274, Bethesda, MD 20892, ZDA. Faks: + 1 301 443 9127. E-poštni naslovi: E-pošta: [e-pošta zaščitena] , E-naslov: [e-pošta zaščitena] (ND Volkow).
Minimalizem
Vloga dopamina pri zaviralnem nadzoru je dobro prepoznana in njegova motnja lahko prispeva k vedenjskim motnjam diskontrole, kot je debelost. Vendar je mehanizem, s katerim motena nevrotransmisija dopamina moti zaviralni nadzor, slabo razumljen. Pred tem smo dokumentirali zmanjšanje dopaminskih receptorjev D2 pri bolnikih z debelostjo. Da bi ocenili, ali je bilo zmanjšanje dopaminskih receptorjev D2 povezano z aktivnostjo v prefrontalnih možganskih regijah, vpletenih v inhibitorni nadzor, smo ocenili razmerje med razpoložljivostjo dopaminskih receptorjev D2 v striatumu z metabolizmom glukoze v možganih (označevalec možganske funkcije) pri desetih bolnikih z debelostjo (ITM> 40 kg / m2) in ga primerjal s tistim v dvanajstih kontrolnih skupinah, ki niso debele. PET je bil uporabljen z [11C] raklopridom za oceno receptorjev D2 in z [18F] FDG za oceno regionalne presnove glukoze v možganih. Pri debelih preiskovancih je bila razpoložljivost striatnih receptorjev D2 nižja od kontrol in je bila pozitivno povezana z metabolizmom v dorzolateralnem prefrontalnem, medialnem orbitofrontalnem, sprednjem cingularnem girusu in somatosenzoričnih skorjah. V kontrolah korelacije s prefrontalnim metabolizmom niso bile pomembne, vendar primerjave s tistimi pri debelih osebah niso bile pomembne, kar ne omogoča, da bi povezave pripisali edinstvenosti debelosti. Povezave med striatnimi receptorji D2 in prefrontalnim metabolizmom pri debelih osebah kažejo, da bi lahko zmanjšanje striatnih receptorjev D2 prispevalo k prenajedanju s pomočjo modulacije striatnih prefrontalnih poti, ki sodelujejo pri zaviralnem nadzoru in dodeljevanju pomembnosti. Povezava med striatnimi receptorji D2 in metabolizmom v somatosenzoričnih skorjah (regijah, ki predelujejo okusnost) bi lahko bila podlaga enemu od mehanizmov, s pomočjo katerih dopamin uravnava krepitvene lastnosti hrane.
Ključne besede: Orbitofrontalna skorja, Cingulatni gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopaminski prevozniki, Raclopride, PET
Porast debelosti in z njim povezanih presnovnih bolezni v zadnjem desetletju je vzbudil zaskrbljenost, da če ne bo nadzorovano, to lahko postane grožnja javnega zdravja številka ena za 21st stoletje (Sturm, 2002). Čeprav k povečanju debelosti prispeva več dejavnikov, povečanja raznolikosti in dostopa do okusne hrane ni mogoče podcenjevati (Wardle, 2007). Ker razpoložljivost hrane in raznolikost povečujeta verjetnost prenajedanja (pregled Wardle, 2007), je zaradi lažjega dostopa do privlačne hrane pogosta potreba po zaviranju želje po njenem uživanju (Berthoud, 2007). V kolikšni meri se posamezniki razlikujejo po zmožnosti zaviranja teh odzivov in nadzora nad tem, koliko pojedo, bo verjetno spremenilo njihovo tveganje za prenajedanje v trenutnih okoljih, bogatih s hrano (Berthoud, 2007).
Pokazali smo, da je pri zdravih ljudeh razpoložljivost D2 receptorjev v striatumu moduliral prehranjevalne vedenjske vzorce (Volkow et al., 2003). Zlasti nagnjenost k uživanju negativnih čustev je bila negativno povezana z razpoložljivostjo D2 receptorjev (manjši so D2 receptorji, večja je verjetnost, da bi posameznik pojedel, če bi bil čustveno pod stresom). Poleg tega smo v drugi študiji pokazali, da imajo bolno debeli preiskovanci (BMI> 40) nižjo od običajne razpoložljivosti receptorjev D2 in da so ta znižanja sorazmerna z njihovim indeksom telesne mase (Wang in sod., 2001). Te ugotovitve so nas privedle do tega, da nizka razpoložljivost receptorjev D2 lahko posameznika ogrozi zaradi prenajedanja. V resnici je to skladno z ugotovitvami, ki kažejo, da blokiranje receptorjev D2 (antipsihotična zdravila) poveča vnos hrane in poveča tveganje za debelost (Allison et al., 1999). Mehanizmi, s katerimi nizka razpoložljivost receptorjev D2 povečuje tveganje za prenajedanje, pa so slabo razumljeni.
Pred kratkim se je pokazalo, da so bili pri zdravih kontrolah polimorfizmi v genu receptorja D2 povezani z vedenjskimi ukrepi zaviralnega nadzora (Klein et al., 2007). Natančneje, posamezniki z gensko varianto, ki je povezana z nižjo ekspresijo D2, so imeli manj zaviralnega nadzora kot posamezniki z gensko varianto, povezano z višjo ekspresijo D2 receptorjev, in ti vedenjski odzivi so bili povezani z razlikami v aktivaciji cingularnega girusa (CG) in dorsolateralnega prefrontalnega skorje (DLPFC), ki so možganske regije, ki so bile vpletene v različne komponente zaviralnega nadzora (Dalley et al., 2004). To nas je pripeljalo do ponovne preučitve možnosti, da je večje tveganje za prenajedanje pri osebah z nizko razpoložljivostjo receptorjev D2 lahko posledica tudi DA-regulacije DLPFC in medialnih prefrontalnih regij, za katere je bilo dokazano, da sodelujejo pri zaviranju neprimernih vedenjskih tendenc odziva (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein in Volkow, 2002). Tako smo izvedli sekundarno analizo podatkov preiskovancev, ki smo jih prej zaposlili kot del študij za oceno sprememb receptorjev D2 (Wang et al., 2001) in presnove glukoze v možganih pri debelosti (Wang et al., 2002) ter podatkov iz kontrolniki glede na starost. Naša delovna hipoteza je bila, da bi bila razpoložljivost receptorjev D2 pri debelih osebah povezana z moteno aktivnostjo v predfrontalnih regijah.
Za to študijo so bili bolno prekomerni preiskovanci in osebe, ki niso debeli, ovrednoteni s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) v povezavi z [11C] raklopridom za merjenje DA D2 receptorjev (Volkow et al., 1993a) in z [18F] FDG za merjenje možganov metabolizem glukoze (Wang in sod., 1992). Predpostavljali smo, da bi bili DA D2 receptorji povezani s presnovo v predfrontalnih regijah (DLPFC, CG in orbitofrontalna skorja).
Metoda
Predmeti
Iz bazena je bilo izbranih deset morbidno debelih oseb (5 žensk in 5 moških, povprečno 35.9 ± 10 let) s povprečno telesno maso (ITM: teža v kilogramih, deljena s kvadratom višine v metrih) 51 ± 5 kg / m2. debelih oseb, ki so se odzvale na oglas. Za primerjavo je bilo izbranih dvanajst predebelih oseb (6 žensk in 6 moških, povprečno starih 33.2 ± 8 let) s povprečnim ITM 25 ± 3 kg / m2. Udeleženci so bili skrbno pregledani s podrobno anamnezo, fizičnim in nevrološkim pregledom, EKG, rutinskimi preiskavami krvi in toksikologijo urina za psihotropna zdravila, da so zagotovili, da izpolnjujejo merila za vključitev in izključitev. Merila za vključitev so bila: 1) sposobnost razumevanja in informirane privolitve; 2) ITM> 40 kg / m2 pri debelih osebah in ITM <30 kg / m2 pri primerjalnih osebah in 3) 20–55 let. Merila za izključitev so bila: (1) trenutna ali pretekla psihiatrična in / ali nevrološka bolezen, (2) travma glave z izgubo zavesti več kot 30 minut, (3) hipertenzija, diabetes in zdravstvena stanja, ki lahko spremenijo delovanje možganov, (4) uporaba anoreksičnih zdravil ali kirurških posegov za hujšanje v zadnjih 6 mesecih, (5) zdravila na recept v zadnjih 4 tednih, (6) pretekla ali sedanja zgodovina zlorabe alkohola ali mamil (vključno s kajenjem cigaret). Preiskovancem je bilo naročeno, naj prenehajo z uporabo kakršnih koli zdravil ali prehranskih dopolnil brez recepta 1 teden pred pregledom. Opravljeni so bili preiskave urina, da se zagotovi odsotnost uporabe psihoaktivnih drog. Pred udeleženci so pred udeležbo pridobili podpisana informirana soglasja, ki jih je odobril Odbor za pregled institucij v Nacionalnem laboratoriju Brookhaven.PET slikanje
PET skeniranje smo izvedli s tomografom CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Ločljivost 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, rezine 15) z [11C] raklopridom in [18F] FDG. Podrobnosti o postopkih za pozicioniranje, arterijsko in vensko kateterizacijo, količinsko določitev radiotracerjev in skeniranje prenosa in emisij so bile objavljene za rakloprid [11C] (Volkow et al., 1993a) in za [18F] FDG (Wang et al., 1992) . Na kratko za [11C] rakloprid smo začeli dinamično skeniranje takoj po iv injiciranju 4 – 10 mCi (specifična aktivnost> 0.25 Ci / μmol v času injiciranja) v skupnem obsegu 60 min. Za [18F] FDG je bil narejen en pregled emisij (20 min) 35 min po iv injekciji 4 – 6 mCi [18F] FDG. Preiskave so bile opravljene še isti dan; najprej je bilo opravljeno skeniranje rakloprida [11C], sledilo mu je [18F] FDG, ki so mu injicirali 2 h po raklopridu [11C], da se omogoči razpad 11C (razpolovni čas 20 min). Med študijo so bili subjekti nenehno ležati v PET kameri z odprtimi očmi; soba je bila slabo razsvetljena in hrup je minimaliziran. Medicinska sestra je bila ves čas postopka pri preiskovancih, da bi zagotovila, da preiskovanec med študijem ni zaspal.
Slika in analiza podatkov
Regije zanimanja (ROI) na slikah rakloprida [11C] so bile pridobljene za striatum (kaudat in moški) in za možganski žlez. ROI so bili najprej izbrani s povprečnim pregledom (aktivnost od 10 – 60 min za [11C] rakloprid), nato pa so bili projicirani na dinamična skeniranja, kot je bilo predhodno opisano (Volkow et al., 1993a). Krivulje časovne aktivnosti za [11C] rakloprid v striatumu, možganski žrebec in krivulje časovne aktivnosti za nespremenjen sledilnik v plazmi so bile uporabljene za izračun porazdelitvenih količin (DV) z uporabo tehnike grafične analize za reverzibilni sistem (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). Parameter Bmax / Kd, dobljen kot razmerje med DV v striatumu in tistim v možganu (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, smo uporabili kot modelni parameter razpoložljivosti DA D2 receptorjev. Ta parameter je neobčutljiv za spremembe v možganskem krvnem pretoku (Logan in sod., 1994).
Za oceno korelacije med razpoložljivostjo receptorjev D2 in presnovo glukoze v možganih smo izračunali korelacije s pomočjo statističnega parametričnega preslikavanja (SPM) (Friston et al., 1995). Rezultati SPM so bili nato potrjeni z neodvisno narisanimi interesnimi regijami (ROI); to je regije, pridobljene z uporabo predloge, ki niso bile vodene s koordinatami, pridobljenimi iz SPM. Za analize SPM so bile slike presnovnih ukrepov prostorsko normalizirane z uporabo predloge v paketu SPM 99 in nato zglajene s 16 mm izotropnim Gaussovim jedrom. Pomembnost za korelacije je bila nastavljena na P<0.005 (nepopravljeno, 100 vokselov) in statistične karte so bile prekrite s strukturno sliko MRI. Za analizo ROI smo ekstrahirali regije s pomočjo predloge, ki smo jo predhodno objavili (Wang et al., 1992). Iz te predloge smo izbrali ROI za medialni in lateralni orbitofrontalni korteks (OFC), sprednji cingularni girus (CG) in dorsolateralni prefrontalni korteks (DLPFC), za katerega smo "a priori" domnevali o povezavi z receptorji DA D2, ROI za repni in putamen, ki so bili ROI, ki so bili striatalni D2 receptorji, in ROI v parietalni (somatosenzorični korteks in kotni girus), temporalni (superiorni in spodnji temporalni vijugi in hipokampus) in okcipitalni skorji, talamus in mali možgani, ki so bili izbrani kot mali nevtralni ROI. Korelacijske analize Pearsonovega produkta so bile izvedene med razpoložljivostjo receptorjev D2 v striatumu in regionalnimi presnovnimi ukrepi. Stopnja pomembnosti za korelacije med receptorji D2 in regionalnim metabolizmom iz ROI je bila nastavljena na P<0.01, vrednosti P<0.05 pa so poročane kot trendi. Razlike v korelacijah med skupinami smo testirali s splošnim testom naključij za regresije, pomembnost pa je bila določena na P<0.05.
Rezultati
Merila razpoložljivosti striatnega D2 receptorja (Bmax/Kd) so bila pri debelih osebah bistveno nižja kot pri nedebelih kontrolah (2.72±0.5 proti 3.14±0.40, Studentov t test=2.2, P<0.05). Analiza SPM, opravljena pri debelih osebah za oceno korelacije med razpoložljivostjo receptorjev D2 in regionalnim metabolizmom glukoze v možganih, je pokazala, da je bila pomembna v 4 skupinah, ki so bili osredotočeni v (1) levi in desni prefrontalni (BA 9), CG (BA 32) in leva stranska orbitofrontalna skorja (BA 45): (2) leva in desna prefrontalna (BA 10); (3) ventralni cingularni girus (BA 25) in medialni orbitofrontalni korteks (BA 11); in (4) desna somatosenzorična skorja (BA 1, 2 in 3) (slika 1, tabela 1).Sl. 1 Zemljevidi možganov, pridobljeni s SPM, ki prikazujejo področja, kjer so bile pomembne korelacije med razpoložljivostjo striatnega receptorja D2 in presnovo glukoze v možganih. Pomembnost ustreza P<0.005, nepopravljeno, velikost grozda>100 vokselov.
Tabela 1
Regije možganov, kjer je SPM pokazal pomembne (P<0.005) korelacije med razpoložljivostjo striatalnih receptorjev D2 in presnovo glukoze. Neodvisna analiza za korelacije med razpoložljivostjo receptorjev DA D2 v striatumu in presnovnimi ukrepi, pridobljenimi z uporabo ROI, je potrdila ugotovitve SPM. Ta analiza je pokazala, da so bile korelacije pomembne v levem in desnem DLPFC (ustreza BA 9 in 10), sprednji CG (ustreza BA 32 in 25) in medialni orbitofrontalni skorji (medialni BA 11). Prav tako je potrdil pomembno korelacijo z desno somatosenzorično skorjo (postcentralni parietalni korteks) (tabela 2, slika 2). Tabela 2 Korelacijski koeficienti (r vrednosti) in ravni pomembnosti (vrednosti P) za korelacije med meritvami striatnega DA D2 razpoložljivost receptorjev (Bmax/Kd) in regionalni možganski metabolizem pri debelih osebah in pri kontrolnih osebah. 2 Nagibi regresije med razpoložljivostjo receptorjev DA D2 (Bmax/Kd) in regionalnim metabolizmom glukoze (μmol/100 g/min) v prefrontalnih regijah in v somatosenzorični skorji. Vrednosti za te korelacije so prikazane v tabeli 2. Poleg tega je analiza z ROI pokazala tudi pomembne korelacije z levo somatosenzorično skorjo in pokazala trend v desnem kotnem girusu in desnem repu (tabela 2, slika 2). Korelacije z drugimi kortikalnimi (okcipitalna, časovna in lateralna orbitofrontalna skorja), subkortikalnimi (talamus, striatum) in malimi možgani niso bile pomembne. Nasprotno pa je pri kontrolah analiza ROI pokazala, da je edina pomembna korelacija med razpoložljivostjo receptorjev D2 in presnovo je bil v levem postcentralnem girusu. Pojavil se je trend korelacije v desni lateralni orbitofrontalni skorji in v desnem kotnem girusu.
Razprava
Tukaj prikazujemo, da je bila pri bolno debelih osebah razpoložljivost DA D2 receptorjev povezana s presnovno aktivnostjo v predfrontalnih regijah (DLPFC, medialna orbitofrontalna skorja in sprednja CG). Vse te regije so vključene v urejanje uživanja hrane in v hiperfagijo debelih oseb (Tataranni in sod., 1999, Tataranni in DelParigi, 2003). Prikazujemo tudi pomembno povezanost s presnovo v somatosenzorni skorji (postcentralni kortikli), ki je bila pomembna tako pri debelih kot pri debelih nadzorovanjih (samo leva regija). Medtem ko smo hipotetizirali povezavo s predfrontalnimi regijami, je bila povezava s somatosenzorično skorjo nepričakovana ugotovitev.
Povezava med D2 receptorji in prefrontalnim metabolizmom
Pomembna povezava med razpoložljivostjo D2 receptorjev in presnovo v predfrontalnih regijah je skladna z našimi predhodnimi ugotovitvami pri osebah, odvisnih od drog (kokain, metamfetamin in alkohol), pri katerih smo pokazali, da je bilo zmanjšanje D2 receptorjev povezano z zmanjšano presnovo v predfrontalnih kortikalnih regijah ( Volkow in sod., 1993b; Volkow in sod., 2001; Volkow in sod., 2007). Podobno smo pri ljudeh z velikim družinskim tveganjem za alkoholizem dokumentirali povezavo med razpoložljivostjo D2 receptorjev in prefrontalnim metabolizmom (Volkow et al., 2006). Tako debelost kot odvisnost sta skupni nezmožnosti zadrževanja vedenja kljub zavedanju o njegovih negativnih učinkih. Kolikor so prefrontalne regije vpletene v različne komponente zaviralnega nadzora (Dalley in sod., 2004), predpostavljamo, da je nizka razpoložljivost receptorjev D2 v striatumu debelih oseb (Wang in sod., 2001) in v glodalskih modelih debelosti (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) lahko prispevajo k debelosti deloma z modulacijo DA predfrontalnih regij, ki sodelujejo pri zaviralnem nadzoru.
Ugotovitve kažejo tudi, da se lahko dopaminergična regulacija predfrontalnih regij, ker se nanaša na tveganje za debelost, meditira z receptorji D2. To je skladno z genetskimi raziskavami, ki so posebej vpletene v receptorski gen D2 (TAQ-IA polimorfizem), kot tisti, ki sodeluje pri ranljivosti za debelost (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat in Oscar- Berman, 2005). Poleg tega je bilo pred kratkim ugotovljeno, da je polimorfizem TAQ-IA v možganih (striatum) (Ritchie in Noble, 2; Pohjalainen et al., 2003; Jonsson et al., 1998) povezan z nižjimi receptorji D1999; zmanjšana sposobnost zaviranja vedenja, ki ima za posledico negativne posledice in moteno aktiviranje prefrontalnih regij (Klein et al., 2007). Podobno predklinične študije so pokazale, da so živali z nizkimi nivoji receptorjev D2 bolj impulzivne kot njihovi mladiči z visokimi nivoji receptorjev D2 (Dalley in sod., 2007). Izsledki naše študije tako zagotavljajo nadaljnje dokaze, da je povezanost receptorjev D2 z zaviralnim nadzorom in z impulzivnostjo deloma posredovana z njihovo modulacijo predfrontalnih regij. V zvezi s tem je zanimivo omeniti, da so možganske morfološke študije poročale o zmanjšanem obsegu sive snovi v predfrontalni skorji pri debelih osebah v primerjavi s vitkimi posamezniki (Pankoroulli et al., 2006).
Povezava med receptorji D2 in DLPFC je še posebej zanimiva, saj je bila ta regija pred kratkim vpletena v endogeno zaviranje namernega delovanja (Brass in Haggard, 2007). Dokazi, da nevronska aktivnost pred zavestno zavest posameznika doseže 200–500 ms (Libet in sod., 1983), so nekatere spravili v dvom o konceptu „svobodne volje“, ki stoji za namernimi dejanji, in predlagali, da nadzor odraža sposobnost zavirajo dejanja, ki jih ne želimo. Dejansko je bilo predlagano, da je ta veto ali "svobodna volja" lahko način, kako izvajamo "svobodno voljo" (Mirabella, 2007). V primeru debelosti bi lahko domnevali, da bo izpostavljenost hrani ali s hrano naravnanih znakov povzročila nevolilno aktiviranje nevronskih sistemov, ki sodelujejo pri pridobivanju in uživanju hrane, in da nadzor odraža sposobnost zaviranja teh namernih dejanj, da bi želeli jesti hrana. Lahko si zamislimo, kako nepravilno delovanje DLPFC, ki omogoča zaviranje dejanj, ki imajo za posledico negativne izide, na primer prehranjevanje, kadar nismo lačni, ker ne želimo pridobiti teže, lahko povzroči prenajedanje. Ugotovitve slikanja kažejo večje zmanjšanje aktivacije DLPFC po obroku pri debelih osebah kot pri vitkih posameznikih, ki podpirajo to hipotezo (Le et al., 2006).
Povezava med razpoložljivostjo receptorjev D2 in medialno orbitofrontalno skorjo (OFC) in prednjim CG je skladna z njihovo vključenostjo v regulacijo apetita (Pliquett in sod., 2006). Obstaja več načinov, s katerimi lahko motena dopaminergična aktivacija OFC in CG poveča tveganje za prenajedanje.
Medialni OFC sodeluje s pripisovanjem strjenosti, vključno z vrednostjo hrane (Rolls in McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay in Schultz, 1999), zato bi njegova aktivacija, ki je posledica stimulacije DA, povzročena s hrano, lahko povzročila intenzivno motivacijo zaužiti hrano s sočasno nezmožnostjo zaviranja. Še več, ker motnje v delovanju OFC povzročajo oslabitev preučevanja naučenih asociacij, ko je ojačevalec razvrednoten (Gallagher et al., 1999), bi to lahko povzročilo nadaljevanje prehranjevanja, ko je vrednost hrane oslabljena zaradi sitosti in bi lahko pojasnila zakaj je poškodba OFC povezana s kompulzivnim vedenjem, vključno s prenajedanjem (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). OFC sodeluje tudi pri učenju povezav za krepitev dražljajev in kondicioniranja (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl idr., 1995) in bi zato lahko sodeloval pri hranjenju s pogojno nastavljeno hrano (Weingarten, 1983). To je pomembno, ker pogojeni odzivi s hrano verjetno prispevajo k prenajedanju ne glede na signale lakote (Ogden in Wardle, 1990).
Spodnji CG (BA 32) je vključen v zaviralno kontrolo v situacijah, ki zahtevajo spremljanje aktivnosti in s tem njegove motene aktivnosti, skupaj z aktivnostmi DLPFC, s katerimi sodeluje (Gehring in Knight 2000), verjetno še poslabša sposobnost debelih posameznikov zavirati nagnjenost k prenajedanju. Ventralni CG (BA 25) je vpleten v posredovanje čustvenih odzivov na izrazite dražljaje (nagrajujoče in averzivno) (Elliott et al., 2000) in slikovne študije so pokazale, da se BA 25 aktivira z naravnimi in zdravstvenimi nagradami (Breiter et al., 1997, Francis in sod., 1999; Berns in sod., 2001). Tako bi lahko z modulacijo BA 2 posredovali negativno povezanost med receptorji D2003 in nagnjenost k prehranjevanju, kadar smo bili izpostavljeni negativnim čustvom, o katerih smo prej poročali pri zdravih kontrolah (Volkow et al., 25).
Povezava med presnovno aktivnostjo v prefrontalnih regijah in D2 receptorji lahko odraža projekcije na predfrontalno skorjo iz ventralnega in dorzalnega striatuma (Ray in Price, 1993), ki sta regiji, vpleteni v krepitev in motivacijske učinke hrane (Koob in Bloom, 1988) in / ali iz ventralnega tegmentalnega območja (VTA) in substantia nigra (SN), ki sta glavni projekciji DA na striatum (Oades in Halliday, 1987). Vendar pa predfrontalna skorja pošlje projekcije tudi na striatum, da bi povezava lahko odražala predfrontalno regulacijo strijtalne aktivnosti DA (Murase in sod., 1993).
Pri kontrolah brez debelosti korelacije med D2 receptorjem in prefrontalnim metabolizmom niso bile pomembne. V predhodnih ugotovitvah smo pokazali pomembno povezavo med D2 receptorjem in prefrontalnim metabolizmom pri zasvojenih osebah z nizko razpoložljivostjo D2 receptorjev, vendar ne pri kontrolah (Volkow et al., 2007)Vendar primerjava korelacij med debelimi in kontrolnimi skupinami ni bila pomembna, kar kaže na to, da je malo verjetno, da je povezava med receptorji D2 in prefrontalnim metabolizmom edinstvena za debelost (ali za odvisnost, kot pišejo v Volkow et al., 2007). Bolj verjetno je, da močnejše korelacije, ki jih opazimo pri debelih osebah, odražajo večji obseg strijskih D2 receptorskih ukrepov pri debelih (Bmax / Kd območje 2.1 – 3.7) kot pri kontrolnih osebah (Bmax / Kd območje 2.7 – 3.8).
Pri razlagi teh ugotovitev je pomembno tudi upoštevati, da je [11C] rakloprid radiotracer, katerega vezava na D2 receptorje je občutljiva na endogeni DA (Volkow et al., 1994), zato bi lahko zmanjšanje razpoložljivosti D2 receptorjev pri debelih osebah odražalo nizko raven receptorjev ali povečanje sproščanja DA. Predklinične študije na živalskih modelih debelosti so dokumentirale znižanje koncentracije D2 receptorjev (Thanos in sod., 2008), kar kaže na to, da zmanjšanje pri debelih osebah odraža zmanjšanje ravni receptorjev D2.
Korelacija med D2R in somatosenzorično skorjo
Nismo "a priori" domnevali, da obstajajo povezave med receptorji D2 in presnovo v somatosenzorični skorji. V primerjavi s čelnimi ali časovnimi regijami je relativno malo znanega o vplivu DA v parietalni skorji. V človeških možganih je koncentracija receptorjev D2 in mRNA D2 v parietalni skorji, medtem ko je precej nižja kot v subkortikalnih regijah, enakovredna koncentraciji v čelni skorji (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Čeprav je literatura o vlogi somatosenzorične skorje pri vnosu hrane in debelosti omejena. Slikovne študije so poročale o aktivaciji somatosenzorične skorje pri osebah z normalno težo z izpostavljenostjo vizualnim slikam nizkokalorične hrane (Killgore et al., 2003) in sitosti (Tataranni et al., 1999), pri čemer smo pokazali, da je presnova višja od običajne v somatosenzorični skorji pri debelih osebah (Wang et al., 2002). Nedavna študija je tudi poročala, da je pri debelih osebah s pomanjkanjem leptina dajanje leptina normaliziralo njihovo telesno težo in zmanjšalo aktivacijo možganov v parietalni skorji ob ogledu dražljajev, povezanih s hrano (Baicy et al., 2007). Funkcionalno povezljivost med striatumom in somatosenzorično skorjo je nedavno za človeške možgane potrdila študija metaanalize na 126 študijah funkcionalnega slikanja, ki je dokumentirala soaktivacijo somatosenzorične skorje s hrbtno striatumom (Postuma in Dagher, 2006 ). Vendar iz korelacij v naši študiji ne moremo ugotoviti smeri povezave; zato ne moremo ugotoviti, ali povezava z receptorji D2 odraža DA-jevo modulacijo somatosenzorične skorje in / ali vpliv somatosenzorične skorje na razpoložljivost striatnih receptorjev D2. Dejansko obstaja veliko dokazov, da somatosenzorna skorja vpliva na aktivnost možganov DA, vključno s sproščanjem DA striata (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Obstajajo tudi dokazi, da DA modulira somatosenzorično skorjo v človeških možganih (Kuo et al., 2007). Kolikor stimulacija DA signalizira opaznost in olajša kondicioniranje (Zink in sod., 2003, Kelley, 2004), bo modulacija DA odziva somatosenzorične skorje na hrano verjetno imela vlogo pri oblikovanju pogojene povezave med hrano in okoljem, povezanim s hrano. znakov in v povečani okrepitvi vrednosti hrane, ki se pojavi pri debelosti (Epstein in sod., 2007).
Omejitve študij
Omejitev te študije je, da nismo dobili nevropsiholoških ukrepov in zato ne moremo oceniti, ali je aktivnost v predfrontalnih regijah povezana z vedenjskimi ukrepi kognitivne kontrole pri teh debelih osebah. Čeprav so nevropsihološke študije debelosti omejene in ugotovitve mejijo medicinski zapleti debelosti (tj sladkorna bolezen in hipertenzija), obstajajo dokazi, da pri debelih osebah lahko zaviralni nadzor moti. Zlasti v primerjavi s posamezniki z normalno telesno maso debeli preiskovanci dobijo manj ugodne izbire, kar je ugotovitev, ki je skladna z oslabljenim zaviralnim nadzorom in s predfrontalno disfunkcijo (Pignatti et al., 2006). Poleg tega je pri debelih posameznikih (Altfas, 2002) zvišana stopnja motnje hiperaktivnosti zaradi pomanjkanja pozornosti (ADHD), ki vključuje motnje v impulzivnosti. Podobno je bila impulzivnost povezana z visokim indeksom telesne mase pri nekaterih populacijah (Fassino idr., 2003), pri zdravih kontrolah pa je bil BMI povezan tudi z uspešnostjo pri nalogah izvršilne funkcije, ki posredujejo impulzivnost (Gunstad in sod., 2007).
Tudi v tem prispevku se osredotočamo na vlogo prefrontalne skorje pri zaviralnem nadzoru in impulzivnosti, prepoznamo, da je prefrontalna skorja vključena v široko paleto kognitivnih operacij, od katerih mnoge niso motene pri debelih osebah (Kuo idr., 2006, Wolf in sod., 2007). Možno je, da so funkcije prefrontalne skorje, ki prispevajo k debelosti, tiste, ki so občutljive na modulacijo DA preko striatalnih predfrontalnih poti (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Niti neurejenost predfrontalne aktivnosti niti poslabšanje izvršilne funkcije nista značilna za debelost. Dejansko so bile nepravilnosti v predfrontalnem metabolizmu in okvare izvršilne funkcije dokumentirane pri številnih motnjah, vključno s tistimi z dopaminergično vpletenostjo, kot so odvisnost od drog, shizofrenija, Parkinsonova bolezen in ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Druga omejitev je bila, da omejena prostorska ločljivost metode rakloprida PET [11C] ne omogoča merjenja razpoložljivosti receptorjev D2 v majhnih možganskih regijah, ki so pomembna pri posredovanju vedenj, povezanih s hrano, kot je hipotalamus.
Končno povezave ne pomenijo vzročne zveze in potrebne so nadaljnje študije za oceno posledic motene možganske aktivnosti DA v predfrontalni funkciji pri debelih osebah.
Povzetek
Ta študija kaže na veliko povezavo pri debelih osebah med receptorji D2 v striatumu in aktivnostjo v DLPF, medialnem OFC in CG (možganske regije, vključene v zaviralno kontrolo, atribut izločanja in čustvena reaktivnost ter njihova motnja lahko povzroči impulzivno in kompulzivno vedenje), kar kaže, da je to lahko eden od mehanizmov, s katerim lahko nizki D2 receptorji za debelost prispevajo k prenajedanju in debelosti. Poleg tega dokumentiramo tudi pomembno povezavo med D2 receptorji in metabolizmom v somatosenzoričnem korteksu, ki bi lahko moduliral okrepitvene lastnosti hrane (Epstein et al., 2007) in to je potrebno za nadaljnje preiskave.
Priznanja
Zahvaljujemo se Davidu Schlyerju, Davidu Alexoffu, Paulu Vaski, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog in Lindi Thomas za prispevke. To raziskavo sta podprla NIH-jev Intramural Research Program (NIAAA) in DOE (DE-AC01-76CH00016).
Reference
1. Allison DB, Mentore JL, et al. Povečanje telesne mase, povzročeno z antipsihotiki: obsežna sinteza raziskav. Am. J. Psihiatrija. 1999; 156: 1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. Razširjenost motnje pomanjkanja pozornosti/hiperaktivnosti pri odraslih pri zdravljenju debelosti. Psihiatrija BMC. 2002;2:9. [brezplačen članek PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. Nadomeščanje leptina spremeni odziv možganov na namige glede hrane pri odraslih z genetsko pomanjkanjem leptina. Proc. Natl. Akad. Sci. US A. 2007; 104: 18276–18279. [brezplačen članek PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Predvidljivost modulira odziv človeških možganov na nagrado. J. Neurosci. 2001; 21: 2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interakcije med "kognitivnimi" in "presnovnimi" možgani pri nadzoru vnosa hrane. Physiol. Obnašaj se. 2007; 91: 486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Razmerje med dopaminergično nevrotransmisijo, alkoholizmom in sindromom pomanjkanja nagrajevanja. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2005; 132 (1): 29–37.
7. Brass M, Haggard P. Narediti ali ne narediti: nevronski podpis samokontrole. J. Neurosci. 2007; 27: 9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, et al. Akutni učinki kokaina na aktivnost in čustvovanje človeških možganov. Nevron. 1997; 19: 591–611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. Kondicioniranje in izumrtje odziva, nagrajenega s hrano, po selektivnih ablacijah čelnega korteksa pri opicah rezus. Exp. Nevrol. 1963; 7: 65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, et al. Zaviranje stimuliranega sproščanja dopamina in hemodinamskega odziva v možganih z električno stimulacijo podganje sprednje šape. Neurosci. Lett. 2007 [Epub pred natisom]
11. Dalley JW, kardinal RN, et al. Prefrontalne izvršilne in kognitivne funkcije pri glodavcih: živčni in nevrokemični substrati. Neurosci. Biovedenje. Rev. 2004; 28: 771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. Receptorji D2/3 jedra predvidijo impulzivnost lastnosti in okrepitev kokaina. Znanost. 2007; 315: 1267–1270. [brezplačen članek PMC] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektivna pozornost čustvenim dražljajem pri verbalni nalogi "go/no-go": študija fMRI. Nevroporočilo. 2000; 11: 1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Okrepitev s hrano, genotip dopaminskega receptorja D2 in vnos energije pri debelih in nedebelih ljudeh. Obnašaj se. nevrosc. 2007; 121: 877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN, et al. Analiza prizadetega rodovniškega člana o povezavi med polimorfizmom gena TaqI za receptor dopamina D2 ter debelostjo in hipertenzijo. Int. J. Cardiol. 2005; 102: 111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, et al. Razpoloženje, odnos do prehranjevanja in jeza pri debelih ženskah z in brez motnje prenajedanja. J. Psychosom. Res. 2003; 54: 559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, et al. Predstavitev prijetnega dotika v možganih in njegov odnos z okusnimi in vohalnimi področji. Nevroporočilo. 1999; 10: 453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. Statistični parametrični zemljevidi v funkcionalnem slikanju: splošni linearni pristop. Hum. Zemljevid možganov. 1995; 2: 189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999; 19: 6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. Prefrontalno-cingularne interakcije pri spremljanju delovanja. Naravoslovna nevroznanost. 2000; 3: 516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Zasvojenost z drogami in njena osnovna nevrobiološka osnova: dokazi nevrološkega slikanja za vpletenost čelnega korteksa. Am. J. Psihiatrija. 2002; 159: 1642–1652. [brezplačen članek PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, et al. Kako kognicija modulira čustvene odzive na okus in okus: vplivi od zgoraj navzdol na orbitofrontalni in pregenualni cingularni korteks. Cereb. Korteks. 2007. december 1; [Epub pred tiskom]
23. Gunstad J, Paul RH, et al. Povišan indeks telesne mase je povezan z disfunkcijo izvršnega organa pri sicer zdravih odraslih. Kompr. Psihiatrija. 2007; 48: 57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Zmanjšan volumen dorzalne in orbitalne prefrontalne sive snovi pri shizofreniji. Arh. Gen. Psihiatrija. 2000; 57: 761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, et al. Zmanjšani striatni dopaminski receptorji D2 pri debelih podganah Zucker: spremembe med staranjem. možgani. Res. 1992; 589: 338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. Gostota vezave transporterja dopamina in receptorja D2 pri miših, ki so nagnjene ali odporne na kronično debelost, ki jo povzroča prehrana z visoko vsebnostjo maščob. Obnašaj se. Brain Res. 2006; 175: 415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, et al. Možganski mehanizmi pri klasičnem kondicioniranju človeka: študija krvnega pretoka PET. NeuroReport. 1995; 6: 1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, et al. Ekspresija mRNA dopaminskih receptorjev D1 in D2 v celih hemisferskih delih človeških možganov. J. Chem. Neuroanat. 2001; 22: 127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, et al. Učinki akutne D2-dopaminergične blokade na somatosenzorične kortikalne odzive pri zdravih ljudeh: dokazi iz evociranih magnetnih polj. Nevroporočilo. 2003; 14: 1609–1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Topografske projekcije v globus pallidus in substantia nigra selektivno nameščenih lezij v predkomisuralnem kavdatnem jedru in putamenu pri opici. Exp. Nevrologija. 1971; 33: 584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. Polimorfizmi v genu za receptor dopamina D2 in njihova povezanost z gostoto striatnega dopaminskega receptorja zdravih prostovoljcev. Mol. Psihiatrija. 1999; 4: 290–296. [PubMed]
32. Kelley AE. Spomin in zasvojenost: skupna nevronska vezja in molekularni mehanizmi. Nevron. 2004; 44: 161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. Kortikalna in limbična aktivacija med gledanjem visoko kalorične hrane v primerjavi z nizkokalorično. Nevroslika. 2003; 19: 1381–1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, et al. Gensko pogojene razlike pri učenju iz napak. Znanost. 2007; 318: 1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Celični in molekularni mehanizmi odvisnosti od drog. Znanost. 1988; 242: 715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Kognitivna funkcija pri starejših odraslih z normalno težo, prekomerno telesno težo in debelostjo: analiza kohorte naprednega kognitivnega usposabljanja za neodvisne in vitalne starejše. J. Am. Geriatr. Soc. 2006; 54: 97–103. [brezplačen članek PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, et al. Povečanje fokalno inducirane plastičnosti možganov z dopaminom. Cereb. Korteks. 2007 [Epub pred natisom]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. Manjša aktivacija levega dorsolateralnega prefrontalnega korteksa kot odziv na obrok: značilnost debelosti. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 84: 725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Priročnik za fiziologijo. V: Plum F, Mountcastle VB, uredniki. Am. Physiol. Soc. Washington, DC: 1987. str. 419–459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. Čas zavestne namere za ukrepanje glede na začetek možganske aktivnosti (potencial pripravljenosti). Nezavestna iniciacija svobodnega prostovoljnega dejanja. možgani. 1983; 106: 623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, et al. Učinki pretoka krvi na [11C] vezavo rakloprida v možganih: modelne simulacije in kinetična analiza podatkov PET. J. Cereb. Pretok krvi Metab. 1994; 14: 995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, et al. Grafična analiza reverzibilne vezave iz meritev časovne aktivnosti. J. Cereb. Pretok krvi Metab. 1990; 10: 740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Načela vedenjske nevrologije. Davis; Philadelphia: 1985.
44. Mirabella G. Endogena inhibicija in nevronska osnova "proste volje" J. Neurosci. 2007; 27: 13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. Slikanje možganov 18F-fallypride pri normalnih prostovoljcih: analiza krvi, porazdelitev, študije ponovnega testiranja in predhodna ocena občutljivosti na učinke staranja na receptorje dopamina D-2/D-3. Sinapsa. 2002; 46: 170–188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontalni korteks uravnava rafalno sprožitev in sproščanje oddajnika v mezolimbičnih dopaminskih nevronih podgan, ki so jih proučevali in vivo. Neurosci. Lett. 1993; 157: 53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Ventralni tegmentalni (A10) sistem: nevrobiologija 1 Anatomija in povezljivost. Brain Res. 1987; 434: 117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Kognitivno zadrževanje in občutljivost na znake lakote in sitosti. Physiol. Obnašaj se. 1990; 47: 477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, et al. Možganske nenormalnosti pri človeški debelosti: morfometrična študija na osnovi vokselov. Nevroslika. 2006; 31: 1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. Odločanje pri debelosti: študija z uporabo naloge iger na srečo. Jejte. Motnja teže. 2006; 11: 126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. Učinki insulina na centralni živčni sistem - osredotočajo se na uravnavanje apetita. Horm. Metab. Res. 2006; 38: 442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, et al. Alel A1 človeškega gena za dopaminski receptor D2 napoveduje nizko razpoložljivost receptorja D2 pri zdravih prostovoljcih. Mol. Psihiatrija. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Funkcionalna povezljivost bazalnih ganglijev na podlagi meta-analize 126 publikacij o pozitronski emisijski tomografiji in funkcionalnem slikanju z magnetno resonanco. Cereb. Korteks. 2006; 16: 1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Price JL. Organizacija projekcij iz mediodorzalnega jedra talamusa v orbitalni in medialni prefrontalni korteks pri opicah makaki. Comp. Nevrol. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, Noble EP. Povezava sedmih polimorfizmov gena za dopaminski receptor D2 z značilnostmi vezave možganskih receptorjev. Neurochem. Res. 2003; 28: 73–82. [PubMed]
56. Robbins TW. Premikanje in ustavljanje: frontostriatni substrati, nevrokemična modulacija in klinične posledice. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007; 362: 917–932. [brezplačen članek PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Izboljšane afektivne možganske predstavitve čokolade pri hrepenečih vs. EUR. J. Neurosci. 2007; 26: 1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, et al. Somatosenzorični evocirani potenciali medianega živca. Z apomorfinom povzročeno prehodno potenciranje čelnih komponent pri Parkinsonovi bolezni in pri parkinsonizmu. elektroencefalogr. Clin. Neurophysiol. 1995; 96: 236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. Orbitofrontalni korteks in bazolateralna amigdala kodirata pričakovane rezultate med učenjem. Nat. Neurosci. 1998; 1: 155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Učinki debelosti, kajenja in pitja alkohola na zdravstvene težave in stroške. Health Aff. (Millwood) 2002; 21: 245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999; 2: 73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Funkcionalno slikanje nevronov: nova generacija študij človeških možganov pri raziskavah debelosti. Obes. Rev. 2003; 4: 229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Nevroanatomski korelati lakote in sitosti pri ljudeh z uporabo pozitronske emisijske tomografije. Proc. Natl. Akad. Sci. US A. 1999; 96: 4569–4574. [brezplačen članek PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. Omejitev hrane izrazito poveča dopaminski receptor D2 (D2R) pri podganjem modelu debelosti, kot je bilo ocenjeno z in-vivo muPET slikanjem ([11C] rakloprid) in in-vitro ([3H] spiperon) avtoradiografijo. Sinapsa. 2008; 62: 50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Relativna preferenca nagrajevanja v orbitofrontalnem korteksu primatov. Narava. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, et al. Močno zmanjšanje sproščanja dopamina v striatumu pri razstrupljenih alkoholikih: možna orbitofrontalna vpletenost. J. Neurosci. 2007; 27: 12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, et al. Visoke ravni dopaminskih receptorjev D2 pri neprizadetih članih alkoholnih družin: možni zaščitni dejavniki. Arh. Gen. Psihiatrija. 2006; 63: 999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, et al. Možganski dopamin je povezan s prehranjevalnim vedenjem pri ljudeh. Int. J. Jej. Disord. 2003; 33: 136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. Nizka raven možganskih dopaminskih receptorjev D2 pri uživalcih metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalnem korteksu. Am. J. Psihiatrija. 2001; 158: 2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, et al. Slikanje endogene konkurence dopamina z [11C] raklopridom v človeških možganih. Sinapsa. 1994; 16: 255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, et al. Ponovljivost ponavljajočih se meritev vezave 11C rakloprida v človeških možganih. J. Nucl. med. 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, et al. Zmanjšana razpoložljivost dopaminskih receptorjev D2 je povezana z zmanjšanim frontalnim metabolizmom pri uživalcih kokaina. Sinapsa. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. Izboljšana aktivnost mirovanja ustnega somatosenzoričnega korteksa pri debelih osebah. Nevroporočilo. 2002; 13: 1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. Dokazi o patologiji možganskega dopamina pri debelosti. Lanceta. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. Funkcionalni pomen povečanja ventriklov in kortikalne atrofije pri normalnih in alkoholikih, ocenjen s PET, MRI in nevropsihološkim testiranjem. Radiologija. 1992; 186: 59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Prehranjevalno vedenje in debelost. Ocene debelosti. 2007; 8: 73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Odnos debelosti do kognitivne funkcije: pomen centralne debelosti in sinergistični vpliv sočasne hipertenzije. Framinghamska študija srca. Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 111–116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Pogojni znaki izzovejo hranjenje pri nasičenih podganah: vloga učenja pri začetku obroka. Znanost. 1983; 220: 431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Pregled izvršilne disfunkcije, povezane s frontostriatalnim vezjem pri Parkinsonovi bolezni. J. Clin. Exp. nevropsihol. 2006; 28: 1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, et al. Človeški striatni odziv na izrazite nenagrajevalne dražljaje. J. Neurosci. 2003; 23: 8092–8097. [PubMed]
________________________________________
;
