Neuroimaging dokaz o spremenjeni fronto-kortikalni in striatalni funkciji po podaljšanem samokontroli kokaina v podganah (2011)

Nevropsihofarmakologija. 2011 Nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Objavljeno na spletu 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.

Pojdi na:

Minimalizem

Kokainska odvisnost se pogosto modelira v eksperimentalnih paradigmah, kjer se glodalci naučijo samoupravljanja (SA) zdravila. Vendar pa obseg, v katerem ti modeli ponavljajo funkcionalne spremembe, opažene v kliničnih študijah odvisnosti od kokaina, še niso znane. Uporabili smo magnetno resonančno slikanje (MRI) za oceno bazalne in evocirane možganske funkcije pri podganah, ki so bile podvržene daljši kokainski SA shemi z daljšim dostopom. Natančneje, izmerili smo bazalni volumen cerebralne krvi (bCBV), ugotovljeno korelacijo bazalnega metabolizma, in ocenili reaktivnost dopaminergičnega sistema s kartiranjem farmakološkega MRI (phMRI) odziva, ki ga je povzročil ampetamin, ki je sproščal dopamin. Pri osebah, izpostavljenih kokainu, je prišlo do zmanjšanja bCBV v fronto-kortikalnih območjih, nucleus accumbens, ventralnem hipokampusu in talamusu. Kokainska skupina je pokazala tudi oslabljen funkcionalni odziv na amfetamin v ventrostriatalnih območjih, učinek, ki je bil pomembno povezan s celotnim vnosom kokaina. Inverzno razmerje med bCBV v retikularnem talamusu in frontalni odziv, ki ga je povzročil amfetamin, so našli v kontrolnih osebah, vendar ne v kokainski skupini, kar kaže na to, da lahko zdravilo ogrozi inhibitorno delovanje v tem opazovalnem krogu. Pomembno je, da histopatološka analiza ni pokazala pomembnih sprememb mikrovaskularnega ležišča v možganih subjektov, izpostavljenih kokainu, kar kaže, da ugotovitev slikanja ni mogoče pripisati zgolj kokainsko povzročeni žilni poškodbi. Ti rezultati dokazujejo, da kronični kokain SA s podaljšanim dostopom pri podganah povzroča fokalne fronto-kortikalne in striatne spremembe, ki služijo kot verodostojni nevrobiološki substrat za vedenjsko izražanje kompulzivnega vnosa drog pri laboratorijskih živalih.

ključne besede: kokain, fMRI, phMRI, dopamin, odvisnost, podgana

UVOD

Uporaba kroničnega kokaina povzroča dolgotrajne nevrobiološke spremembe, za katere se domneva, da so posledica izgube nadzora nad vnosom drog, ki opredeljuje odvisnost od kokaina (Koob sod, 1998). Študije človeških nevrostimagingov so začele osvetliti naravo teh sprememb in njihov odnos do specifičnih vedenja ali simptomov. Več raziskovalcev je poročalo o zmanjšani frontostriatalni perfuziji in presnovi pri abstinentnih uživalcih kokaina (Strickland sod, 1993; London sod, 1999; Volkow sod, 1992). Prekinjena funkcija frontalnih regij je bila povezana s trajnimi nevropsihološkimi pomanjkljivostmi in slabim nadzorom nad jemanjem drog, ki pogosto sprožijo recidiv (Strickland sod, 1993; Kalivas, 2004). Študije pozitronske emisijske tomografije (PET) s selektivnim D2 dopaminski (DA) ligandi so pokazali, da osebe z odvisnostjo od kokaina kažejo trajno zmanjšanje D2 Razpoložljivost DA receptorjev (Volkow sod, 1993; Martinez sod, 2004) in zmanjšana dopaminergična odzivnost v nucleus accumbens in drugih sestavnih delih "nagradnega kroga" (Volkow sod, 1997), v skladu z zmanjšano občutljivostjo na naravne ojačevalce, opažene pri teh osebah (Volkow sod, 2007). Nedavne raziskave kažejo, da lahko spremenjena funkcionalna povezanost kateholaminskih vezij temelji na oslabljeni inhibiciji kortikalne funkcije, opaženi pri uživalcih kokaina, kar je ugotovitev, ki prikazuje nove poti za nevroadaptacijske procese, povezane z odvisnimi stanji (Tomasi sod, 2010; Gu sod, 2010).

Zloraba kokaina se pogosto modelira predklinično v eksperimentalnih paradigmah, kjer so podgane usposobljene za samo-dajanje (SA) zdravila. Z uporabo različnih vzorcev SA so eksperimentatorji lahko reproducirali več značilnih značilnosti odvisnosti od drog, vključno s kompulzivnim iskanjem drog (Vanderschuren in Everitt, 2004), nenadzorovana uporaba drog (Ahmed in Koob, 1998), in povečana motivacija za zdravilo SA (Paterson in Markou, 2003). Zaradi teh značilnosti so ti modeli eksperimentalno orodje, ki je izjemno pomembno za raziskovanje nevroplastičnih dogodkov, povezanih s prostim vnosom zdravil (Roberts sod, 2007). Vendar pa so specifični klinični korelati odvisnosti od kokaina, kot je zatopljena odzivnost DA pri striatnih območjih, opažena pri raziskavah PET (Volkow sod, 1993; Martinez sod, 2004), se zdi, da jih tradicionalne kratkoročne paradigme kokaina SA z omejenim dostopom ne primerno modelirajo, pri čemer se običajno opazijo "občutljivi" (tj. povečani) dopaminergični odzivi (Narendran in Martinez, 2008). Še več, obseg, v katerem ti modeli ponavljajo večkratne nevrofunkcionalne spremembe, ki so jih opazili pri študijah človeških nevroznih slik, ostaja neznan.

V tej študiji smo uporabili magnetno resonančno slikanje (MRI) za preslikavo bazalnih in evociranih možganskih funkcij v podganjem modelu kokaina SA. Daljši (52 dni), podaljšan dostop (12 h) SA protokol je bil uporabljen za modeliranje značilnosti visoke doze, kronične zlorabe kokaina pri ljudeh (Gawin in Ellinwood, 1988; Briand sod, 2008). Za zmanjšanje akutnih toksičnih učinkov zdravila in zagotovitev trajne motivacije za samostojno dajanje velikih odmerkov kokaina so uvedli ponavljajoče se abstinenčne dobe.Roberts sod, 2007). Po obdobju detoksikacije 10 dneva smo izmerili mikrovaskularni bazalni cerebralni krvni volumen (bCBV), indirektni indikator delovanja možganov v mirovanju (Gaisler-Salomon sod, 2009; majhno sod, 2004), in ocenili reaktivnost dopaminergičnega sistema s kartiranjem funkcionalnega odziva, ki ga je sprožil amfetamin, ki je sproščal DA, s protokolom na osnovi farmakološkega MRI (phMRI), ki temelji na CBV (Gozzi sod, 2010; Črna sod, 2004). Korelacijske analize med odzivi mirovanja (bCBV) in amfetamina (rCBV) so bili izvedeni v poskusu identifikacije disregulacije v vezjih, ki nadzorujejo zaposlovanje in funkcionalno odzivnost določenih možganskih področij. Končno, post mortem Opravljeni so bili histopatološki pregledi, da bi ocenili potencialni prispevek neposrednih vaskularnih in nevrotoksičnih učinkov podaljšanega kokaina SA na ugotovitve slikanja.

MATERIALI IN METODE

Poskusi so bili izvedeni v skladu z italijanskimi predpisi, ki urejajo dobro počutje in zaščito živali. Protokole je pregledal tudi lokalni odbor za nego živali v skladu s smernicami o načelih oskrbe z laboratorijskimi živalmi (publikacija NIH 86 – 23, revidirani 1985).

Kokain SA

Aparati za kokain SA

Podgane, ki so bile podvržene kokainu SA, so testirali v operantnih komorah, kot je opisano prej (Moretti sod, 2010). Vsaka eksperimentalna komora (Med Associates, St Albans, VT) je bila opremljena s svetilko, nameščeno nad vsako ročico, in z modulom 2900-Hz. Infuzijska črpalka je bila preko zunanjega katetra povezana z enokanalnim vrtenjem tekočine (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Pridobivanje podatkov in parametri operantnega urnika so bili nadzorovani s programsko opremo Med-PC (Med Associates).

Postopek kokaina SA

Skupaj 30 moških podganah Lister-Hooded (Charles-River, Margate, Kent, UK), ki tehtajo 275-300 g, so bile posamično nameščene v prostoru z nadzorovano temperaturo in vlažnostjo z razpoložljivo vodo ad libitum. Živali so bile med poskusom omejene, da bi ohranile konstantno telesno težo 300 g (± 10 g).

Po njihovem prihodu so se podgane aklimatizirale za 1 teden in nato vsadile s katetrom v jugularno veno, kot je prej opisano (Moretti sod, 2010). Po 7-dnevnem okrevanju so podgane prepeljali v operantno komoro. Postopek Cocaine SA se je začel v skladu z načrtom okrepitve s fiksnim razmerjem (FR) 1. Vsak pritisk na aktivni vzvod je bil povezan z 0.1 ml infuzijo raztopine kokainijevega klorida (3 mg / ml, kar ustreza 300 μg na infuzijo in 1 mg / kg pri podganah, ki tehtajo 300 g) ter hkratno osvetlitev dražljaja (znak ) svetloba in gašenje svetlobe v komori 20 s. Pritiski na 'neaktivni' vzvod niso imeli programiranih posledic. Vsaki infuziji zdravila ("dostava nagrad") je sledilo 20-letno umikanje vzvoda. Prvi trije "treningi" so se zaključili po 50 infuzijah ali 2 urah od začetka vadbe. V naslednjih 30 sejah je bil čas dostopa do kokaina podaljšan na 12 ur (1800–0600 ur), enotni odmerek pa zmanjšan na 0.150 μg / infuzijo (0.1 ml 1.5 mg / ml raztopine kokaina, kar ustreza 0.5 mg / kg pri podganah tehta 300 g), FR pa se je postopoma povečeval na 3 (seje 4–6) in sčasoma na 5 (preostalih 27 sej).

Osebe, ki so izgubile prehodnost katetra ali so bile nezdrave (tj. Pokazale znake okužbe), so bile odstranjene iz študije (preiskovanci 11 skupaj). Ponavljajoča abstinenčna obdobja 48 – 72 h so bila uvedena na dneve 16 (seja 14, 72 h), 23 (seja 18, 72 h) in 31 (seja 23, 48 h), da se zmanjša tveganje akutne zastrupitve s kokainom. Seji 30 je sledila daljša (5 dni) abstinenca popivanja, sledila pa sta mu še dve dodatni seji. Takšni intervali so bili uvedeni zaradi potrebe po uskladitvi časovnega okvira MRI skeniranja in SA protokola glede na relativno veliko število uporabljenih osebkov. Pred eksperimentom s slikanjem smo uvedli obdobje razstrupljanja 10-dneva v domači kletki.

Postopek SA vozila

Kot izhodiščno referenčno skupino smo uporabili skupino podgan 14. Subjekti so implantirani z jugularnim katetrom in podvrženi enakim postopkom usposabljanja in SA (vključno s številom, trajanjem SA in abstinenco), kot je opisano zgoraj, razen za uporabo vehikla (fiziološka raztopina, 0.1 ml) namesto kokaina med operantom sej.

Slikanje z magnetno resonanco

Pripravki za živali

Slikovne študije so bile izvedene 10 dni po zadnji SA seji. Parametri za pripravo živali in MRI so bili podrobneje opisani (Gozzi sod, 2010; Črna sod, 2004). Na kratko, podgane smo anestezirali z 3% halotanom, traheotomizirali in umetno prezračevali z mehanskim respiratorjem. Femoralna arterija in vena sta bili kanilirani in živali so bile paralizirane z D-tubokurarinom. Po operaciji je bila raven halotana nastavljena na 0.8%. Telesna temperatura vseh preiskovancev je bila ohranjena v fiziološkem območju in srednja arterijska krvna tlak (MABP) je bila stalno spremljana skozi femoralno arterijo.

Pridobivanje MR slik

Anatomske in fMRI časovne serije so bile pridobljene na sistemu Bruker Avance 4.7 Tesla. Živali so bile postavljene nagnjene v po meri narejen nosilec, na vrh lobanje živali pa je bila nameščena ukrivljena kvadraturna dvojna sprejemna tuljava 'Bru Brain' (Bruker, Ettlingen, Nemčija) in pritrjena na držalo živali. Nato je bilo imetnik živali nameščen v 72 mm resonator ptičje kletke (Bruker), ki je bil uporabljen samo za radiofrekvenčni prenos. Obe tuljavi sta standardni komponenti, ki jo je zagotovil proizvajalec.

AT2- tehtana anatomska prostornina je bila pridobljena z uporabo zaporedja RARE (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE faktor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matrika, 20 sosednje rezine 1 mm), ki jim sledi pridobitev časovne serije (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE faktor 32, dt = 27) z enako prostorsko pokritostjo, ki daje prostornino funkcionalnih slikovnih pik ≈1 mm3. Skupni čas pridobitve časovnega niza MRI je bil 58 min (ponovitve 128) za obe skupini.

Po petih referenčnih slikah smo injicirali 2.67 ml / kg kontrastnega sredstva Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francija), da bi spremenili signal fMRI, ki je občutljiv na cerebralni krvni volumen (rCBV) (Mandeville sod, 1998; Črna sod, 2003). D-amfetamin (0.5 mg / kg) smo dajali intravensko 25 min po injiciranju kontrastnega sredstva in MRI podatki so bili pridobljeni v obdobju 25 min po izzivu. Odmerek -amfetamina smo izbrali na podlagi prejšnjega vivo študije (Črna sod, 2004; Gozzi sod, 2011). Odmerek zagotavlja močno aktivacijo možganov in ne povzroča „zgornjih“ odzivov rCBV (Micheli sod, 2007), in izzove prehodne odzive MABP, ki so homeostatično kompenzirani v okviru halotanske anestezije (Gozzi sod, 2007; Zaharchuk sod, 1999).

Analiza podatkov

Basal CBV

Podatki časovne serije bCBV za vsak poskus so bili analizirani v okviru splošnega linearnega modela (Worsley sod, 1992). Posamezni subjekti so bili prostorsko normalizirani na množico vzorcev MRI stereotaksičnih možganov podgan (Črna sod, 2006a). Spremembe v jakosti signala so bile pretvorjene v bCBV (t) na slikovni podlagi, kot je prej opisano (Chen sod, 2001; Mandeville sod, 1998). Časovne vrste bCBV so bile izračunane v časovnem oknu 4.5-min, ki se je začel z 6.8 min po injiciranju kontrastnega sredstva. Povprečni volumni bCBV za posamezne subjekte so nastali s povprečnim časovnim časom 10. Za odpravo kontrastnega sredstva je bil uveden linearni detrendingČrna sod, 2003). Statistične podatke o skupini Voxel so izvedli z uporabo FSL (Smith sod, 2004) z uporabo ravnotežnega Bayesovega zaključka, s prostorskim glajenjem 0.7 mm, a Z prag> 1.6 in popravljeni prag pomembnosti grozda p= 0.01.

phMRI odziv na D-amfetamin

Spremembe intenzivnosti MRI signala so bile pretvorjene v delni CBV (rCBV), kot je opisano prej (Mandeville sod, 1998) in detrended, da se upošteva izločanje kontrastnega sredstva iz bazena krvi (Črna sod, 2003). Izračunane časovne vrste rCBV za izzivanje amfetamina so bile izračunane tako, da zajemajo 12.5-min predkvalenco in 24-min okno za naknadno izločanje. Voxel-statistika je bila izvedena z uporabo FEAT z 0.7 mm prostorskim glajenjem in z uporabo modelne funkcije (dopolnilna slika S1), ki zajema časovni profil amfetaminskega odziva rCBV (Črna sod, 2006b). Primerjave skupin na višji ravni so bile izvedene z večnivojskim Bayesovim sklepanjem in pragovi na Z> 1.6 s popravljenim pragom pomembnosti grozda p= 0.01. Za specifično testiranje hipoteze o spremenjeni striatni reaktivnosti na D-amfetamin pri podganah kokaina je bila generirana binarna maska ​​3D velikega podkožnega področja (striatum, talamus, hipokampus, hipotalamus, striatum, ventralni pallidum, BNST in amigdala). digitalna rekonstrukcija atlasa možganov podgan (Črna sod, 2006a) in se uporablja za predhodno določanje časovne vrste rCBV pred analizo višje ravni FSL. Ta postopek poveča statistično moč analize z zmanjšanjem števila več primerjav (Huettel sod, 2004). Da bi raziskali regionalno specifičnost učinka brez hipoteze in izključili splošna zmanjšanja odziva amfetamina v možganih, je bila ista analiza ponovljena na ne-maskiranih podatkovnih nizih rCBV (dopolnilna slika S5). Povprečne vrednosti volumna (VOI) bCBV in časovni potek za izziv amfetamina smo ekstrahirali, kot je opisano prej (Črna sod, 2006a; Gozzi sod, 2008). Statistične razlike v povprečni vrednosti bCBV so bile ocenjene z enosmernim testom ANOVA, ki mu je sledil Fisherjev test za večkratne primerjave.

Korelacijska analiza

Zemljevidi koreliranih odzivov rCBV, induciranih z bCBV in D-amfetaminom, so bili izračunani v okviru GLM na ravni skupine glede na bCBV v reprezentativnih regijah z uporabo FSL (Črna sod, 2007a, 2007b). Na podlagi rezultatov medskupinskih kart bCBV (medialna prefrontalna, insularna, orbitofrontalna, somatosenzorična korteks, kaudatni putamen, nucleus accumbens, retikularni talamus in posteroventralni talamus) smo izbrali številne reprezentativne VOI. Za vsako VOI je konstrukcijska matrika vključevala regresor, ki je zajel skupinski signal bCBV v anatomski strukturi, drugi pa z ničelnim vektorjem bCBV preko N v skupini iz izbrane referenčne strukture. The Z-statistične slike so bile izračunane s kontrasti, ki so zajemale pozitivne in negativne korelacije z referenčnim odzivom, in so bile označene s pragom Z> 1.6 in popravljen prag pomembnosti grozda p= 0.01. Linearne regresijske slike koreliranih odzivov bCBV in rCBV so bile izračunane z izrisom bCBV in povprečnim odzivom rCBV na amfetamin med posameznimi subjekti, pri čemer je slednji izražen kot srednji odziv v časovnem oknu 20 min (4 – 24 min po injekciji).

Histopatologija

Histopatološka ocena je bila izvedena na kokainskem subjektu 10 in naključno izbranih kontrolah 8, kot je opisano zgoraj (Barroso-Moguel sod, 2002). Po eksperimentu z MRI so podgane vzdrževali pod globoko anestezijo (halotan 5%) in izvedli smo 15-min aortno perfuzijo fiksirnega medija (10% puferirani formalin), pred njo pa 5-min infuzijo fiziološke raztopine soli. Perfundirani možgani so bili odstranjeni in shranjeni v fiksirni raztopini za nadaljnji 24 – 72 h. Obrezovanje možganov je bilo nato izvedeno z uporabo možganske matrice (ASI Instruments), zasnovane za podgane, ki tehtajo 200 – 400 g. Vzorci tkiva so bili vstavljeni parafini, razrezani v rezine 5-μm, in obarvani s kombinacijo hematoksilin-eozina in Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Analizirane so bile rezine in možganske regije, cingularni in prefrontalni korteks, kaudatni putamen, corpus callosum, hipokampus (C2), mali možgani (purkinje celice) in substantia nigra. Pregled sta opravila dva veterinarska patologa, slepa veterinarja.

REZULTATI

Kronični kokain SA

Vsi udeleženci so uspešno zaključili sejo kokaina 33 v časovnem obdobju 52 dni. Uporabljeni razpored SA je zagotovil podaljšan in trajen vnos kokaina v celotni študiji (Slika 1). Povprečni kumulativni vnos SA kokaina na posameznika je bil 1138.4 ± 33.3 mg / podgana. Obe stiskalnici na aktivni ravni in vnos kokaina sta se med preskusom zdeli precej stabilni, čeprav je linearna regresija pokazala šibko, vendar pomembno (p<0.03, F = 4.62) v smeri splošnega povečanega vnosa kokaina skozi čas, ko so primerjali vse homogene seanse (seje 4–31, FR 3–5, abstinenčni intervali popivanja 48–72 h) (dodatna slika S2).

Slika 1 

(a) Število aktivnih stiskalnih ročic, zabeleženih v skupini kokaina SA (\ tN= 19) in nadzor (slano SA, N= 14) znotraj sej SA. Postopek kokaina SA je bil uveden v skladu z določenim razmerjem (FR) 1. Prvi trije treningi ...

Basal CBV

Da bi raziskali učinek kronične uporabe kokaina na bazalno delovanje možganov, smo izmerili bCBV pri kokainskem SA in kontrolnih osebah ter kartirali regije, ki kažejo statistično pomembne razlike med skupinami. Podgane s kokainom SA so pokazale znatno zmanjšanje bCBV na več možganskih področjih v primerjavi s kontrolnimi podganami (Številke 2 in In3) .3). Učinek je bil viden v medialno-prefrontalnem, cingularnem, orbitofrontalnem korteksu, septumu, ventralnem hipokampusu, jedrni regiji nucleus accumbens, pa tudi v raphe jedrih in retikularnih talamičnih predelih. Opažena ni bila nobena razlika v skupni CBV med skupinami (p= 0.23, študentska t-test). Ugotovljena ni bila nobena korelacija med bCBV in celotnim vnosom kokaina v vseh pregledanih VOI (P> 0.16, vsi VOI).

Slika 2 

Anatomska porazdelitev regij, ki kažejo bistveno nižji bCBV pri podganah, kronično samo-dajo kokain (kokain SA; N= 20) vs subjekti nadzora (vozilo SA; N= 14; Z> 1.6, popravek grozda p= 0.001) v reprezentativnem vodoravnem položaju ...
Slika 3 

Povprečna bCBV v reprezentativnih anatomskih volumnih 3D (VOI, \ t Črna sod, 2006a) za kokain SA (N= 20) in kontrolni subjekti (fiziološka raztopina SA; N= 14). AcbC, jedro nucleus accumbens; AcbSh, lupina jedra nucleus accumbens; Amy, amigdala; Cg, cingularna skorja; ...

Funkcionalni odziv na D-amfetamin

Da bi sondirali striaminsko dopaminergično reaktivnost, so kokain SA in kontrolne podgane izzvali z amfetaminom za sproščanje DA, prisotnost funkcionalnih sprememb v obsegu odziva rCBV, ki ga je povzročilo zdravilo, pa smo ocenili s pomočjo vokselne statistike. V skladu s prejšnjimi študijami (Črna sod, 2004) je amfetamin ustvaril močno aktivacijo subkortikalnih in kortikalnih področij v obeh skupinah subjektov (dopolnilna slika S3). Pri podganah, ki so bile kronično izpostavljene kokainu, se je zmanjšal funkcionalni odziv na amfetamin v striatumu v primerjavi s kontrolnimi podganami (Slika 4 in dopolnilna slika S3). Učinek je bil očiten tudi pri ne-detrendiranih profilih časa rCBV (dopolnilna slika S4). Pri podganah, pri katerih je kokain sam po sebi imel velikost striatnega odziva na amfetamin, je bilo ugotovljeno, da je obratno korelacija s kumulativnim vnosom kokaina (p= 0.03, Slika 4). Dodatna žarišča zmanjšanega funkcionalnega odziva na amfetamin so opazili v senzorično-motoričnem in orbitofrontalnem korteksu (dopolnilni podatki S3 in S5).

Slika 4 

Ortogonalni pogled (a: vodoraven, b: koronski, c: sagitalni) podkožnih možganskih območij, ki kažejo oslabljen odziv rCBV na D-amfetamin pri podganah, ki kronično samo-dajajo kokain (kokain SA; N= 20) vs subjekti nadzora (vozilo SA; N= 14; ...

Dajanje amfetamina je povzročilo prehodno povečanje MABP (dopolnilna slika S6). Učinek ni bil v časovni korelaciji s funkcionalnim odzivom in je bil dobro znotraj avtoregulacijskega območja krvnega pretoka, v katerem so vazopresivni odzivi homeostatično kompenzirani, ne da bi pri tem nastale pomembne spremembe rCBV (Gozzi sod, 2007; Zaharchuk sod, 1999). Plini arterijske krvi (straCO2 in straO2) so bile izmerjene pred in po časovni vrsti fMRI (dodatna tabela S1). Ni statistično pomembnih razlik v povprečni vrednosti pred ali po pridobitvi straCO2 najdene vrednosti med skupinami (p> 0.1, vse skupine; enosmerna ANOVA).

Korelacija med osnovno in evocirano dejavnostjo

V poskusu, da bi ugotovili korelacijo med bazalno in evocirano funkcionalno aktivnostjo in raziskali disregulacije pri nadzoru teh dveh stanj, smo izmerili korelacijo med bCBV in amfetaminom, induciranim odzivom pri kontroli in živalmi, ki so jih sami aplicirali. V nobeni od preučevanih regij ni bila ugotovljena nobena korelacija med odzivi rCBV, induciranimi z bCBV in amfetaminom, z izjemo retikularnega in posteriorno-ventralnega talamusa, ki je pri kontrolnih osebah pokazal inverzno razmerje z rCBV, inducirano z amfetaminom v fronto. -kortikalna področja (dodatne slike S7 in S8). Takšna korelacija ni bila prisotna v skupini s kokainom SA (dopolnilna slika S8).

Histopatologija

Histopatološka ocena belih in sivih snovi možganov, glijnih in intersticijskih predelov, kakor tudi makro- in mikro-žilnih, ependimalnih in meningealnih struktur ni pokazala nobenih nevrocelularnih, intersticijskih ali mikrovaskularnih lezij v obeh skupinah. Natančneje, v nobenem od preučevanih možganskih regij niso opazili nobenih znakov celične piknoze ali atrofije, spremembe vlaken, nekroze in intersticijskega edema, niti sprememb mikrovaskularnega in kapilarnega ležišča (npr. Dilatacija ali ruptura bazalne membrane, krvavitev, endotelijsko zadebljanje ali stenske fibroze, trombov ali okluzij ter nekroze ali vakuolizacije endotelijskih celic).

DISKUSIJA

Pričujoča študija navaja, da kronični kokain SA s podaljšanim dostopom pri podganah povzroča spremembe nevroznavnih slik, ki zelo posnemajo značilne ugotovitve slikanja pri človeških kokainskih odvisnikih. Natančneje, opazili smo znatno zmanjšanje bCBV, markerja delovanja možganov v mirovanju, v regijah, ki imajo ključni prispevek k višjim kognitivnim funkcijam in zaviralni kontroli (fronto-kortikalna področja), hrepenenju in predvidevanju (fronto-hipokampalna območja) in nagradi (mezolimbski) območjih). Poleg tega je bil kokain SA povezan z zmanjšano striatno reaktivnostjo na dopaminergično stimulacijo in prisotnostjo domnevnih funkcionalnih sprememb v zaviralni interakciji med retikularnim talamusom in aktivacijo frontokortikalnih področij. Naši rezultati zagotavljajo nevroznanstvene dokaze o večkratnih spremembah v možganski funkciji podgane po kroničnem in prostovoljnem vnosu kokaina, ki je verodostojen nevrobiološki substrat za vedenjsko izražanje kompulzivnega uživanja drog pri laboratorijskih živalih.

Kronična zloraba kokaina se pogosto modelira v vedenjskih paradigmah, kjer se glodalci usposobijo za prostovoljno samo-dajanje zdravila. Tukaj smo uvedli podaljšan protokol kokaina SA s podaljšanim dostopom s ponavljajočimi obdobji binge-abstinence (Parsons sod, 1995; Wilson sod, 1994; Wilson in Kish, 1996) oponašanje značilnosti kronične zlorabe kokaina pri velikih odmerkih pri ljudeh. Poročali so, da imajo podaljšane SA paradigme ključne klinične značilnosti odvisnosti od kokaina, vključno s prisilno uporabo drog, kljub prisotnosti okoljskih težav (Vanderschuren in Everitt, 2004), in velika nagnjenost k ponovitvi iskanja drog (Deroche-Gamonet sod, 2004). Uporabljen je bil kronični protokol (ki zajema X10% odrasle življenjske dobe podgane, Sharp in La Regina, 1998) dovoljuje posnemanje populacij bolnikov s pomembno zgodovino zasvojenosti s kokainom (> 6 mesecev), kot so tiste, ki so običajno vključene v študije človeškega nevroslikovanja, s čimer se maksimira prevodni pomen naših ugotovitev. Poleg tega je znano, da uporaba razširjenega dostopa do kokaina (tj. 6 ur) posebej modelira specifične nevro vedenjske značilnosti zasvojenosti, kot so trajne spremembe kognitivnih funkcij (Briand sod, 2008; George sod, 2007), povečana motivacija za kokain (\ tPaterson in Markou, 2003) in povečanje vnosa drog (Ahmed in Koob, 1998). Ponavljajoča se obdobja prisilne abstinence so uvedla za zmanjšanje akutnih toksičnih učinkov zdravila in za zagotovitev trajne motivacije za samostojno dajanje velikih odmerkov kokaina (Roberts sod, 2007). Čeprav je skupni vnos kokaina, dosežen s tem protokolom, višji od tistega, opaženega pri paradigmah kratkega dostopa, so dosežene vrednosti dovolj oddaljene od meje akutne toksičnosti (Mantsch sod, 2004; Wee sod, 2007), kar pojasnjuje pomanjkanje smrtnosti v tej študiji.

V primerjavi z neomejenimi protokoli dostopa, kjer je vnos drog visoko in nizko število infuzij na izmenične dni (Wilson sod, 1994), protokol o podaljšanem dostopu, ki se tukaj uporablja, je zagotovil trajno SA visokih odmerkov kokaina. V nasprotju s tem, kar so poročale druge skupine (Ahmed in Koob, 1998; Ferrario sod, 2005; Wee sod, 2007), nismo opazili nedvoumnih dokazov o povečanju odmerka, čeprav je bil trend k povečanemu vnosu kokaina večkrat zapored (dopolnilna slika S2).

Ena omejitev uporabljenega modela je, da kljub škodljivim posledicam ni vključeval vedenjskih meritev uživanja drog (npr. „Odpornost na kaznovanje“). Deroche-Gamonet sod, 2004), vedenjska lastnost, ki velja za bistveno diagnostično merilo odvisnosti pri ljudeh (Ameriško psihiatrično združenje, 2008). Ker je ta funkcija prisotna v ca. 20% podgan, izpostavljenih kokainu (Deroche-Gamonet sod, 2004; Ahmed, 2010), slikovne spremembe, razporejene v tem delu, verjetno vključujejo prispevke iz podskupin subjektov, ki kažejo takšno vedenje. Vendar pa je treba ugotoviti, ali je za to lastnost značilne posebne funkcionalne spremembe, ki so ločene od tistih, ki so poudarjene v tej študiji.

Pred slikarsko študijo smo uvedli obdobje izpiranja 10-dan, da bi izključili akutne učinke prenosa kokaina in zmanjšali potencialno interferenco akutnih simptomov abstinence na ukrepe delovanja možganov. Večina nevrokemičnih in vedenjskih sprememb, ki so lahko povezane z akutnim umikom, imajo skoraj takojšen začetek, vrh med 6 in 72 h po prenehanju dostopa do zdravil, in običajno prenehajo v 2 – 7 dneh od zadnjega kokaina (Baumann in Rothman, 1998; Harris in Aston-Jones, 1993; Malin sod, 2000; Mutschler in Miczek, 1998; Markou in Koob, 1992). Zato je malo verjetno, da ugotovitve slikanja vsebujejo velike motnje zaradi prehodnih nevrobioloških pojavov, povezanih z akutno abstinenco kokaina. Po drugi strani pa se pričakuje, da bodo opažene funkcionalne spremembe vsebovale prispevke iz dolgotrajnih nevroadaptacijskih procesov (tj. Inkubacije kokainskega hrepenenja), za katere se je pokazalo, da se povečujejo po prekinitvi kokainaLu sod, 2004), in ki so prevajalskega pomena, saj so lahko povezani s nagnjenostjo k relapsu.

MRI meritve bCBV omogočajo visoko ločljivostno kartiranje delovanja možganov v mirovanju, ki tesno korelira z regionalnim energetskim metabolizmom in cerebralnim pretokom krvi (Gaisler-Salomon sod, 2009; Hyder sod, 2001; Gonzalez sod, 1995). Naši podatki so pokazali prisotnost zmanjšanega bCBV v cinguliranem gyrusu, prefrontalnem korteksu, orbitofrontalnem korteksu, kot tudi v striatnih in hipokampalnih območjih subjektov kokaina SA. Frontostriatalni učinek se odlično sklada z kliničnimi raziskavami odvisnosti od kokaina, kjer so dosledno opazili zmanjšano frontalno in striatno aktivnost (Strickland sod, 1993; Tumeh sod, 1990; London sod, 1999; Volkow sod, 1992, 1988) in ugotovili, da so povezani s kognitivnimi motnjami, prisilo in izgubo inhibitornega nadzora nad jemanjem drog, kar lahko vodi do ponovitve (Goldstein sod, 2010; Kalivas sod, 2005; Kalivas, 2004; Hong sod, 2010; Strickland sod, 1993). Pomembno je, da so pri podganah pri podganah dovolili podaljšan (vendar ne omejen) dostop do kokaina (Briand sod, 2008; George sod, 2007), pojav, ki je vključeval naloge delovnega spomina in trajne pozornosti (dve nalogi, ki sta odvisni od prefrontalnih korteksov), pa tudi ukrepe za prepoznavanje objektov (naloga, ki je odvisna od hipokampusa). Vključevanje hipokampalnih sistemov je tudi v skladu z vlogo, ki jo ima ta možganska struktura v kontekstualnem kondicioniranju in spominu, dve funkciji, ki ju spreminja uporaba kokaina in za katero se domneva, da igrajo vlogo pri izzvani želji (pregleduje Koob in Volkow, 2010). Prav tako ni bil nepričakovan zmanjšan bCBV v nucleus accumbens, glede na ugotovljeno medsebojno povezavo med frontokortikalno aktivnostjo in sproščanjem in sproščanjem ventrostriatalnih DA celic (Kalivas sod, 2005; Ljudi sod, 2007). V skladu s tem so nedavne študije slikanja PET pokazale nižje ravni endogenega DA pri odvisnikih od kokaina v primerjavi s primerjalnimi subjekti (Martinez sod, 2009) in raziskava primatov je pokazala zmanjšano uporabo glukoze na striatnih področjih pri kronični uporabi kokaina, kar je postalo izrazitejše pri povečani izpostavljenosti kokainu (Porrino sod, 2007).

Fokalna zmanjšanja bCBV so bila opažena tudi v reticularnih talamičnih in rapskih jedrih. Prejšnja ugotovitev je skladna s študijami človeških nevrostimaging, ki kažejo spremenjeno GABAergično nevrotransmisijo v talamusu abstinentnih uživalcev kokaina (Volkow sod, 1998) in nedavni elektrofiziološki dokazi o stanju dolgotrajne preobremenjenosti retikularnih talamičnih območij po dajanju kokaina (\ tUrbano sod, 2009). Zanimivo je, da serotonin neposredno stimulira GABAergične nevrone v retikularnem talamusu (McCormick in Wang, 1991) je zmanjšana aktivnost teh jeder in tista, ki jo opazimo v regijah rafa, funkcionalno medsebojno povezana in del ene okvarjene vezje.

V nobenem od pregledanih VOI ni bilo ugotovljene korelacije med celotnim vnosom kokaina in bCBV. Pomanjkanje korelacije bi lahko odražalo različno individualno dovzetnost za učinek zdravila ali bi bilo lahko povezano z veliko količino kokaina, ki bi ga sami dajali in bi lahko presegla količino, potrebno za doseganje največjih sprememb bCBV.

V poskusu identifikacije fMRI korelira z zmanjšano striaminsko dopaminergično odzivnostjo, opaženo pri raziskavah človeških PET (Volkow sod, 1990, 1993; Martinez sod, 2004), smo tudi preslikali funkcionalni odziv, ki ga je sprožil amfetamin DA-releaser s protokolom phMRI (Črna sod, 2004; Bifone in Gozzi, 2010). Več študij phMRI je zagotovilo prepričljive dokaze, da striatni hemodinamski odziv, ki ga povzroča amfetamin, odraža predvsem dopaminergične učinke (pregledan v Knutson in Gibbs, 2007). Na primer, dokazano je, da amfetamin povzroča povečanje BOLD ali rCBV v območjih, ki so bogata z DA, in so linearno korelirana s sinaptičnimi koncentracijami DA (Dixon sod, 2005; ren sod, 2009; Choi sod, 2006; Črna sod, 2007b; Preece sod, 2007). Poleg tega se odzivi rCBV, inducirani z amfetaminom, odpravijo na območjih, ki so denervirana z DA (Chen sod, 1997, 1999), učinek, ki ga je mogoče kasneje obnoviti po presaditvi plodov ali matičnih celic (Bjorklund sod, 2002; Chen sod, 1999). Tako vsota teh podatkov kaže, da se lahko odzivi rCBV, inducirani z amfetaminom, zanesljivo uporabijo kot marker nevrotransmisije striatnega DA. V tem okviru prisotnost oslabljenega odziva striatnega rCBV na amfetamin v skupini s kokainom SA kaže na zmanjšano odzivnost ventrostriatalne dopaminergične funkcije, analogno tistemu, ki so ga opazili pri raziskavah PET pri ljudeh (Narendran in Martinez, 2008). Ta ugotovitev prvič zagotavlja verjeten predklinični korelacijski nevroslikonski posnetek ene najbolj ponovljenih kliničnih manifestacij odvisnosti od kokaina, ki naj bi ključno prispevala k „hipohedoniji“ in motivaciji, o kateri poročajo osebe, odvisne od drog, med dolgotrajnim umikom (Volkow sod, 1997). Ta rezultat dokumentira potencialno pomembno korespondenco med kliničnimi in predkliničnimi nevroadaptacijskimi spremembami, ki jih povzroča kokain na sistemih DA, vidik, ki pa se zdi, da ga tradicionalne paradigme izpostavljenosti kokainu ne primerno modelirajo, kjer običajno opazimo "občutljive" (tj. Povečane) dopaminergične odzive. (pregledal Narendran in Martinez, 2008). Podobno oslabljeni striatni odzivi niso bili opaženi pri študijah živčnih slik pri glodalcih s kratkotrajnimi (5 dnevi) protokoli za dajanje zdravil (Febo sod, 2005; Reese sod, 2004; in A Gozzi, neobjavljeni rezultati), naši podatki kažejo, da je za modeliranje te značilnosti pri glodalcih potreben daljši in razširjeni dostop do visokih odmerkov kokaina. Pomembno je, da niso opazili nobenih opaznih mikroskopskih lezij v žilnem, nevrocelularnem in intersticijskem delu možganov, ki so bili izpostavljeni kokainu. Ta rezultat je pomemben, saj omogoča izključitev potencialnega prispevka abnormalnih cerebrovaskularnih procesov na hemodinamične ukrepe možganske funkcije (bCBV in rCBV).

Korelacijska analiza med počitkom in odzivi, ki jih povzroča amfetamin (rCBV), je odkrila inverzno razmerje med bCBV v mrežastih talamičnih področjih in amfetaminsko inducirano frontalno aktivacijo pri kontrolnih osebah, ne pa v skupini s kokainom. Prejšnje študije so pokazale, da lahko zaviranje aktivnosti retikularnega talamusa poveča fronto-kortikalno dopaminergično nevrotransmisijo (Jones sod, 1988), ugotovitev, ki je skladna s funkcionalno povezljivostjo teh regij (Paxinos, 2008) in visoka GABAergična gostota retikularnega talamičnega jedra (Paxinos, 2008). Kot prefrontalne projekcije na talamično retikularno jedro igrajo edinstveno vezje za mehanizme pozornosti (Zikopoulos in Barbas, 2006), domnevamo, da je izguba korelacije med bazalno in evocirano funkcijo, opaženo v skupini s kokainom SA, lahko povezana s primanjkljaji pozornosti, opaženim pri podganah, ki omogočajo razširjen dostop do kokaina (Briand sod, 2008; George sod, 2007). Domnevno vlogo za thalamo-frontal disfunkcije v odvisnosti od kokaina je podprta z nedavnimi neuroimaging študije, ki kažejo na spremenjeno thalamo-kortikalne povezljivosti v uživalci kokaina v počitek pogojih (\ tGu sod, 2010) in pri opravljanju kognitivne naloge (Tomasi sod, 2007). Ker pa korelacijske meritve ne odražajo vzročne zveze, je upravičena nadaljnja raziskava, ki pojasnjuje natančno naravo te ugotovitve.

Če povzamemo, ponujamo dokaze o spremenjeni funkciji možganov pri podganah, ki so imele podaljšan kokain SA s podaljšanim dostopom. V skladu s kliničnimi ugotovitvami o nevroznanju, so živali, izpostavljene kokainu, pokazale zmanjšano bazalno delovanje možganov na fronto-kortikalnih in talamičnih področjih in zmanjšale odzivnost v striatnih regijah po izzivu z amfetaminom, ki je sproščal DA, učinek, ki je bil pomembno povezan s celotnim uživanjem kokaina. Doslednost teh ugotovitev z nevroznanstvenimi ukrepi pri bolnikih, odvisnih od kokaina, podpira uporabo podaljšanih in razširjenih SA paradigem pri podganah, da bi raziskali nevroadaptacije, ki so bile podlaga za odvisnost od kokaina.

Priznanja

Zahvaljujemo se Valeriju Crestanu in Giulianu Turriniju za odlično tehnično podporo ukrepom phMRI in Pameli Rodegher iz Histolaba v Veroni v Italiji za histološke pripravke.

Opombe

Vsi avtorji so zaposleni v podjetju GlaxoSmithKline. Avtorji izjavljajo, da v preteklih letih ne prejme nobena finančna podpora ali odškodnina, razen za dohodek, ki ga je prejel od primarnega delodajalca, za raziskovalne ali strokovne storitve in da ni osebnih finančnih sredstev, ki bi jih lahko razumeli kot morebitno navzkrižje interesov.

Opombe

Dodatni podatki so priloženi dokumentu na spletni strani Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Reference

  • Ahmed SH. Validacijska kriza v živalskih modelih zasvojenosti z drogami: preko neurejenega uživanja drog proti odvisnosti od drog. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Prehod z zmernega na pretiran vnos droge: sprememba v hedonični nastavljeni vrednosti. Znanost. 1998, 282: 298 – 300. [PubMed]
  • Ameriško psihiatrično združenje 2000Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj (4th edn, revidiran). Ameriško psihiatrično združenje: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Lezije možganov, ki jih povzroča kronična uporaba kokaina pri podganah. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002, 26: 59 – 63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Spremembe serotonergične odzivnosti med odvzemom kokaina pri podganah: podobnosti z veliko depresijo pri ljudeh. Biol Psychiatry. 1998, 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funkcionalna in farmakološka MRI za razumevanje možganske funkcijeIn: Hagan J (ed). Molekularni in funkcionalni modeli v nevropsihiatriji Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embrionalne matične celice se razvijejo v funkcionalne dopaminergične nevrone po presaditvi v Parkinsonovem modelu podgan. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2002, 99: 2344 – 2349. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Stalne spremembe v kognitivni funkciji in prefrontalnih receptorjih za dopamin D2 po podaljšanem, vendar ne omejenem dostopu do samokopinskega kokaina. Nevropsihofarmakologija. 2008, 33: 2969 – 2980. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Odkrivanje aktivnosti dopaminergičnih nevrotransmiterjev z uporabo farmakološkega MRI: korelacija s podatki o PET, mikrodializi in vedenjskih podatkih. Magn Reson Med. 1997, 38: 389 – 398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Odkrivanje izgube dopaminergičnih celic in nevronske presaditve z uporabo farmakološkega MRI, PET in vedenjske ocene. NeuroReport. 1999, 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Izboljšano kartiranje farmakološko inducirane nevronske aktivacije z IRON tehniko s sredstvi za superparamagnetne bazene krvi. J Magn Reson Imaging. 2001, 14: 517 – 524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Hemodinamske spremembe v možganih, ki jih posredujejo dopaminski receptorji: vloga možganske mikrovaskulature pri nevrovaskularnem povezovanju, ki ga posreduje dopamin. Neuroimage. 2006, 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dokazi za obnašanje v odvisnosti od podgan. Znanost. 2004, 305: 1014 – 1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Modulacija antagonistov dopamina odziva amfetamina, kot je ugotovljeno z uporabo farmakološkega MRI. Nevrofarmakologija. 2005, 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Nevronske posledice ponavljajoče se izpostavljenosti kokainu so pokazale funkcionalne magnetne resonance pri budnih podganah. Nevropsihofarmakologija. 2005, 30: 936 – 943. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nevronska in vedenjska plastičnost, povezana s prehodom iz nadzorovane k esencialni uporabi kokaina. Biol Psychiatry. 2005, 58: 751 – 759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Kako funkcionalno slikanje z visoko resolucijsko bazalno stanje lahko vodi do razvoja novih farmakoterapij za shizofrenijo. Schizophr Bull. 2009, 35: 1037 – 1044. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokain in druge stimulanse. N Engl J Med. 1988, 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Razširjeni dostop do samo-dajanja kokaina povzroča dolgotrajne poškodbe delovnega spomina, ki so odvisne od prefrontalnega korteksa. Nevropsihofarmakologija. 2007, 33: 2474 – 2482. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Oralni metilfenidat normalizira cingularno aktivnost pri odvisnosti od kokaina med najpomembnejšo kognitivno nalogo. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2010, 107: 16667 – 16672. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funkcionalni MR pri vrednotenju demence: korelacija nenormalnih dinamičnih meritev volumna možganske krvi s spremembami možganske presnove pri pozitronski emisijski tomografiji s fludeoksiglukozo F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995, 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Multimodalna preiskava cerebralne hemodinamike in avtoregulacije v phMRI. Magn Reson Imaging. 2007, 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonizem na serotoninskih receptorjih 5HT2a modulira funkcionalno aktivnost fronto-hipokampalnega vezja. Psihofarmakologija. 2010, 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, Veliki C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Diferencialni učinki antipsihotičnih in glutamatergičnih sredstev na odziv phMRI na fenciklidin. Nevropsihofarmakologija. 2008, 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Funkcionalna magnetna resonanca razkriva različne nevronske substrate za učinke antagonistov oreksin-1 in oreksin-2 receptorjev. PLoS ONE. 2011; 6: e16406. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Pri kroničnih uživalcih kokaina so okvarjeni mezokortikolimbični tokokrogi, kar dokazuje funkcionalna povezljivost med počitkom. Neuroimage. 2010, 53: 593 – 601. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenergični antagonisti ublažijo odtegnitveno anksioznost pri podganjih, odvisnih od kokaina in morfija. Psihofarmakologija. 1993, 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Genetsko modulirano intrinzično cingularno vezje podpira človeško nikotinsko odvisnost. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2010, 107: 13509 – 13514. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funkcionalna magnetna resonanca. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I., Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kvantitativno funkcionalno slikanje možganov: za kartiranje nevronske aktivnosti z BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001, 14: 413 – 431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Funkcija dopamina v prefrontalnem korteksu podgan je občutljiva na zmanjšanje tonične GABA-posredovane inhibicije v talamičnem mediodorznem jedru. Exp Brain Res. 1988, 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamatni sistemi v odvisnosti od kokaina. Curr Opin Pharmacol. 2004, 4: 23 – 29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Neobvladljiva motivacija v odvisnosti: patologija v prefrontal-accumbens glutamatnem prenosu. Neuron. 2005, 45: 647 – 650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Linking nucleus accumbens dopamin in oksigenacija krvi. Psihofarmakologija. 2007, 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Nevroznanost zasvojenosti. Neuron. 1998, 21: 467 – 476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Nevroskopi odvisnosti. Nevropsihofarmakologija. 2010, 35: 217 – 238. [PMC brez članka] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Brain imaging študije zlorabe kokaina: posledice za razvoj zdravil. Crit Rev Neurobiol. 1999, 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacija hrepenenja po kokainu po prekinitvi: pregled predkliničnih podatkov. Nevrofarmakologija. 2004, 47: 214 – 226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Model glodalskega kokainskega abstinenčnega sindroma. Pharmacol Biochem Behav. 2000, 66: 323 – 328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dinamično funkcionalno slikanje relativnega volumna možganske krvi med stimulacijo prednje tace podgane. Magn Reson Med. 1998, 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Učinki razširjenega dostopa do visokih odmerkov v primerjavi z nizkimi odmerki kokaina na samoinjiciranje, ponovno vzpostavitev kokaina in raven mRNA možganov pri podganah. Psihofarmakologija. 2004, 175: 26 – 36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokriptin obrne zvišanje intrakranialnih pragov samospimulacije, opaženih pri podganjem modelu umika kokaina. Nevropsihofarmakologija. 1992, 7: 213 – 224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Odvisnost od kokaina in razpoložljivost D2 receptorjev v funkcionalnih delih striatuma: odnos do vedenja, ki išče kokain. Nevropsihofarmakologija. 2004, 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Nižja raven endogenega dopamina pri bolnikih z odvisnostjo od kokaina: ugotovitve PET slikanja receptorjev D2 / D3 po akutnem zmanjšanju dopamina. Am J Psychiatry. 2009, 166: 1170 – 1177. [PMC brez članka] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin in noradrenalin vzbujata GABAergične nevrone morskega prašiča in mačjega jedra reticularis thalami. J Physiol. 1991, 442: 235 – 255. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-il-tiopropil-tetrahidrobenzazepini: serija močnih in selektivnih antagonistov receptorjev dopamina D (3). J Med Chem. 2007, 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Primerjalna študija učinkov intravenozne samo-dajanja ali subkutane infuzije nikotina na ekspresijo podtipov nikotinskih receptorjev možganskih nevronskih receptorjev. Mol Pharmacol. 2010, 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Umik iz samoplaščenega ali nepojasnjenega popuščanja kokaina: razlike v ultrazvočnih sokih v podganah. Psihofarmakologija. 1998, 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Zloraba kokaina in preobčutljivost striatnega prenosa dopamina: kritični pregled predklinične in klinične literature. Synapse. 2008, 62: 851 – 869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotoninska disfunkcija v jedru accumbens podgan pri umiku po neomejenem dostopu do intravenskega kokaina. J Pharmacol Exp Ther. 1995, 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Povečana motivacija za kokain, ki se je sam apliciral, po povečanem vnosu kokaina. NeuroReport. 2003, 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008Nivosni sistem za podgane Elsevier: London; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Vloga akumulacijske hipoaktivnosti pri odvisnosti od kokaina. ScientificWorldJournal. 2007, 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Učinki kokaina: premikajoči se cilj v času odvisnosti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1593 – 1600. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Regijsko specifični učinki aminokislinske zmesi brez tirozina na amfetaminom povzročene spremembe BOLD fMRI signala v možganih podgan. Synapse. 2007, 61: 925 – 932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Zbornik 12. znanstvenega srečanja in razstave ISMRM. ISMRM Press: Kjoto; 2004. Funkcionalno magnetno resonančno slikanje zaznava prostorsko-časovne razlike med zdravili naivnimi in amfetaminsko občutljivimi podganami; str. 228 str.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminergični odziv na koncentrirano koncentracijo dopamina povzroči štiri odmerke amfetamina. Synapse. 2009, 63: 764 – 772. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Kako narediti podgano odvisno od kokaina. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1614 – 1624. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kvantitativna histokemija mielina z uporabo Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977, 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selektivni receptor antagonista dopamin D (3) receptorja SB-277011-A ojača odziv phMRI na akutni izziv amfetamina v možganih podgan. Synapse. 2004, 54: 1 – 10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Stereotaksična matrica MRI, nastavljena za možgane podgan s kartami porazdelitve tkivnega razreda in so-registriranimi anatomskimi atlasi: uporaba v farmakološkem MRI. Neuroimage. 2006a, 32: 538 – 550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funkcionalna povezanost v farmakološko aktiviranih možganih: reševanje mrež koreliranih odzivov na d-amfetamin. Magn Reson Med. 2007a, 57: 704 – 713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. In vivo kartiranje funkcionalne povezljivosti v nevrotransmiterskih sistemih z uporabo farmakološkega MRI. Neuroimage. 2007b, 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funkcionalna MRI z uporabo intravaskularnih kontrastnih sredstev: detrending relativnega časovnega poteka cerebrovaskularnega (rCBV). Magn Reson Imaging. 2003, 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Analiza valovnih grozdov na ravni študij in podatkovnih modelov signalov v farmakološkem MRI. J Neurosci metode. 2006b, 159: 346 – 360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998Laboratorija Podgana CRC Press: Berlin; 240 str.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Slikovni korelati delovanja možganov pri opicah in podganah izolirajo hipokampalni podregij, ki je različno občutljiv na staranje. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2004, 101: 7181 – 7186. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Napredek v funkcionalni in strukturni analizi in implementaciji MR slik kot FSL. Neuroimage. 2004; 23 (dodatek 1: S208 – S219.PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Cerebralna perfuzija in nevropsihološke posledice kronične uporabe kokaina. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993, 5: 419 – 427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikalna disfunkcija pri uživalcih kokaina: posledice pozornosti in dojemanja. Psychiatry Res. 2007, 155: 189 – 201. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Motena funkcionalna povezljivost z dopaminergičnim srednjim možganom pri uživalcih kokaina. PLoS ONE. 2010; 5: e10815. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, angleški RJ, Moore M, Holman BL. Cerebralne anomalije pri uživalcih kokaina: demonstracija s SPECT perfuzijsko scintigrafijo možganov. Delo v teku. Radiologija. 1990, 176: 821 – 824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Dajanje kokaina zaradi akutnega prenajedanja povzroči spremenjene talamokortikalne interakcije pri miših. Biol Psihiatrija. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Po daljšem zdravljenju s kokainom je iskanje drog postalo kompulzivno. Znanost. 2004, 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev za dopamin D2 je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse. 1993, 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin pri zlorabi drog in zasvojenosti: rezultati slikovnih študij in posledic zdravljenja. Arch Neurol. 2007, 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Učinki kronične zlorabe kokaina na postsinaptične dopaminske receptorje. Am J Psychiatry. 1990, 147: 719 – 724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Dolgotrajne presnovne spremembe v čelnih možganih pri uživalcih kokaina. Synapse. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Pretok možganske krvi pri kroničnih uporabnikih kokaina: študija s pozitronsko emisijsko tomografijo. Br J Psihiatrija. 1988, 152: 641 – 648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Večja občutljivost na benzodiazepine pri aktivnih subjektih, ki zlorabljajo kokain: študija PET. Am J Psychiatry. 1998, 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Zmanjšan dopaminergični odziv pri striatah pri detoksificiranih osebah, odvisnih od kokaina. Narava. 1997, 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Učinki odmerka in trajanja sej pri samopodobi kokaina pri podganah. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Kronično samo-dajanje kokaina pri podganah se v nasprotju z dopaminskim transporterjem ne spremeni z vezikularnim monoaminskim transporterjem. J Neurosci. 1996, 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Heterogeni subregionalni vzorci vezave 3H-WIN 35,428 in 3H-GBR 12,935 so različno urejeni s kronično samo-dajo kokaina. J Neurosci. 1994, 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Tridimenzionalna statistična analiza za študije aktivacije CBF v človeških možganih. J Cereb krvnega tlaka Metab. 1992, 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Cerebrovaskularna dinamika avtoregulacije in hipoperfuzije. MRI študija CBF in spremembe skupnega in mikrovaskularnega možganskega krvnega volumna med hemoragično hipotenzijo. Možganska kap. 1999, 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Prefrontalne projekcije k talamičnemu rektularnemu jedru tvorijo edinstven krog za mehanizme pozornosti. J Neurosci. 2006, 26: 7348 – 7361. [PubMed]