Sondiranje kompulzivnega in impulzivnega vedenja, od modelov živali do endofenotipov: pripovedni pregled (2010)

Naomi Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 in Eric Hollander⁹

Podatki o avtorju ► Opombe o členih ► Informacije o avtorskih pravicah in licenci ►

Minimalizem

UVOD

Medtem ko lahko dejanja z impulzivnimi ali kompulzivnimi lastnostmi posebej prispevajo k ustvarjalnosti in vzdržljivosti ter na splošno k prilagodljivemu človeškemu vedenju, je lahko neurejena ureditev impulzivnega ali kompulzivnega vedenja povezana s škodljivimi posledicami in ima vlogo pri razvoju duševne motnje. Impulzivnost lahko opredelimo kot „nagnjenost k hitrim, nenačrtovanim reakcijam na notranje ali zunanje dražljaje z zmanjšanim upoštevanjem negativnih posledic teh reakcij na impulzivnega posameznika ali na druge“ (Chamberlain in Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Nasprotno, kompulzivnost je težnja, da se neprijetno ponavljajoča se dejanja izvajajo na običajen ali stereotipen način, da se preprečijo zaznane negativne posledice, kar vodi v funkcionalno okvaro (WHO, 1992; Hollander in Cohen, 1996; Chamberlain sod, 2006b). Ti dve konstrukciji lahko gledamo kot na diametralno nasprotno ali pa podobno, tako da vsaka implicira disfunkcijo impulznega nadzora (Stein in Hollander, 1995). Vsak potencialno vključuje spremembo v širokem razponu nevronskih procesov, vključno s pozornostjo, zaznavanjem in usklajevanjem motoričnih ali kognitivnih odzivov.

Nevroanatomski modeli navajajo obstoj ločenih, a medsebojno povezanih "kompulzivnih" in "impulzivnih" kortikostriatalnih vezij, ki jih različno modulirajo nevrotransmiterji (Robbins, 2007; Brewer in Potenza, 2008). V kompulzivnem vezju lahko striatna komponenta (kaudatno jedro) poganja kompulzivno vedenje in prefrontalna komponenta (orbitofrontalni korteks, OFC) lahko povzroči zaviralni nadzor nad njimi. Podobno lahko v impulznem vezju striatna komponenta (lupina ventralnega striatuma / nucleus accumbens) povzroči impulzivno vedenje in prefrontalna komponenta (anteriorna cingularna / ventromedialna prefrontalna skorja, VMPFC) lahko povzroči zaviralni nadzor. Tako v tem modelu obstajajo vsaj dva striatna živčna vezja (eno kompulzivno in eno impulzno), ki poganjajo ta vedenja, in dve ustrezni prefrontalni vezji, ki zadržujeta ta vedenja. Hiperaktivnost znotraj striatnih komponent ali nenormalnosti (verjetno hipoaktivnost) v prefrontalnih sestavinah lahko tako povzroči povečano samodejno nagnjenost k izvajanju impulzivnega ali kompulzivnega vedenja, odvisno od prizadete podkomponente. Druge možne nenormalnosti znotraj kortikalno-striatnih krogov (npr. Povezane z zmanjšano striatno aktivacijo do nagrajevanja) lahko prav tako prispevajo k navidezno impulzivnemu ali kompulzivnemu vedenju med vpletanjem v vedenje, povezano z nagrajevanjem. Te patologije je mogoče raziskati z nalogami kognitivnega delovanja, ki se dotaknejo teh specifičnih funkcij in / ali funkcionalnih slikovnih študij, ki merijo aktivnost znotraj teh nevralnih sistemov. Prekrivanje med temi funkcionalnimi sistemi, tako da lahko tisto, kar se začne kot problem v impulznem vezju, postane problem v kompulzivnem vezju in obratno, lahko prispeva k impulzivnemu kompulzivnemu modelu diateze, ki ga predlaga Hollander in Wong (1995) (Brewer in Potenza, 2008).

Obstajajo nekatere duševne motnje, za katere se zdi, da so impulzivna in kompulzivna vedenja, vsaj zaradi fenotipov, jedro in najbolj škodljiva sestavina. Te pogosto zelo dedne motnje, ki so trenutno razvrščene v več diagnostičnih kategorij DSM-IV-TR (APA), vključujejo obsesivno-kompulzivno motnjo (OCD), telesno dismorfično motnjo, Tourettov sindrom, trihotilomanijo, motnjo hiperaktivnosti s pomanjkanjem pozornosti (ADHD), patološko igranje na srečo, in odvisnosti od snovi (SA). Zanimivo je, da je za avtizem značilno tako kompulzivno vedenje (kot ena od treh temeljnih domen simptomov) kot impulzivno vedenje (kot ena od povezanih domen simptomov).

Tradicionalno so kompulzivne in impulzivne motnje gledali na nasprotnih koncih ene dimenzije; prvega vodi želja po izogibanju škodi, drugega pa vedenje, ki išče nagrado. Vendar konvergentni dokazi prevajalskih študij kažejo, da lahko skupna težnja k vedenjski dezinhibiciji, ki je verjetno posledica napak pri kortikalnem nadzoru fronto-striatnih vezij "od zgoraj navzdol" ali pa zaradi prekomerne aktivnosti znotraj striatnega vezja, ključno podpira impulzivne in kompulzivne motnje. . Tako lahko kompulzivnost in impulzivnost namesto polarnih nasprotij predstavljata ključne pravokotne dejavnike, ki v različni meri prispevajo k vsem tem motnjam.

Mnoge od teh motenj se ponavadi pojavljajo skupaj, bodisi znotraj istega posameznika bodisi znotraj skupin, kar pomeni možnost skupnih patofizioloških mehanizmov (Nizozemec sod, 2007b). Poleg tega obstajajo dokazi o prekrivanju odziva zdravljenja pri nekaterih motnjah. OCD se običajno odziva na inhibitorje ponovnega privzema serotonina (SRI; klomipramin in selektivni SRI, SSRI) in na SSRI, kombinirane z antipsihotiki (Fineberg sod, 2005). Antipsihotiki predstavljajo prvovrstno zdravljenje Tourettovega sindroma, zato je zanimivo, da njihova kombinacija s SSRI kaže večjo učinkovitost pri OCD, povezanem s tikom (Bloch sod, 2006). Kompulzije, povezane z avtističnimi motnjami, se lahko odzovejo tudi na nizke odmerke SSRI in antipsihotikov (\ tKolevzon sod, 2006). Trichotillomania se lahko odzove na SRI in antipsihotik, čeprav je potrebna potrditev v kontroliranih študijah (Chamberlain sod, 2007d). ADHD pa se po drugi strani odziva na inhibitorje ponovnega privzema noradrenergičnih učinkovin, kot tudi na dopaminergična sredstva (npr. Amfetamin), patološko igranje na srečo in motnje zlorabe snovi, ki imajo lahko tudi terapevtski odziv na antagoniste opiatov (Brewer sod, 2008).

Dodeljevanje vzroka in posledice samo na podlagi kliničnih podatkov lahko zmede množica povezanih domen simptomov, ki se pojavijo v zapletenih duševnih motnjah. Za to skupino motenj je značilna precejšnja fenotipska heterogenost in prekrivanje. Na primer, nekateri primeri z avtizmom ne kažejo simptomov ADHD ali kompulzivnega vedenja, drugi ADHD, tretji OCD, spet drugi ponavljajoče se motorično vedenje, ki ni podobno OCD. Translacijske raziskave raziskujejo z vidika osnovnih mehanizmov in so tako lahko sposobne določiti nevronske prispevke, ki vodijo do določenih vidikov duševne motnje. Endofenotipi so merljive, dedne lastnosti, ki se teoretično nahajajo v vmesnem položaju med kliničnim fenotipom in genotipom občutljivosti na bolezni. Domneva se, da so takšni „vmesni fenotipi“ bolj neposredno povezani z genetskim tveganjem za poligenske duševne motnje kot klinično izraženo vedenje (Gottesman in Gould, 2003; Chamberlain in Menzies, 2009). Endofenotipski modeli bolezni so lahko v pomoč pri pojasnjevanju našega razumevanja genetske osnove kompleksnih možganskih motenj in s tem za obveščanje o diagnostični klasifikaciji. Trenutno se impulzivne in kompulzivne motnje uvrščajo v različne kategorije DSM-IV. Ker Ameriško psihiatrično združenje upošteva ponovno klasifikacijo OCD, anksiozne motnje in motnje nadzora impulzov (ICD) za prihodnjo revizijo DSM-V (Fineberg sod, 2007a), pravočasno je pregledati mehanizme, ki podpirajo te motnje.

V tem pripovednem pregledu obravnavamo nevronske in nevropsihološke mehanizme, povezane z impulzivnimi in kompulzivnimi dejanji ter njihov prispevek k primerom impulzivnih in kompulzivnih motenj. Ustvarjamo pomembne ugotovitve iz širokega spektra dopolnilnih podatkov, ki vključujejo nedavno objavljene in še neobjavljene translacijske študije, človeške endofenotipske raziskave in klinične preskuse zdravljenja, vključno s tekočim delom naših enot v Združenem kraljestvu in Združenih državah. Naša analiza se osredotoča na proučevanje vzporednih, funkcionalno ločenih, kortiko-striatnih neuralnih projekcij iz OFC v medialni striatum (kaudatno jedro), ki naj bi poganjala kompulzivno aktivnost, in od prednjega cingulata / VMPFC do ventralnega striatuma (nucleus accumbens shell), predlagano poganjati impulzivno dejavnost in navzkrižno pogovarjati se med njimi (Robbins, 2007; Brewer in Potenza, 2008) (Slika 1).

  

Slika 1

Kompulzivnost in impulzivnost: kandidati za nevronske procese, ki prispevajo k duševnim motnjam. Čeprav je mogoče impulzivne in kompulzivne motnje razumeti kot polarne nasprotje, lahko neuspehi v kortikalnem nadzoru frontalnih-striatalnih nevronskih vezij podprejo oba ...

Z uporabo teh podatkov poskušamo obravnavati ključna vprašanja, vključno z: (i) koliko kompulzivnost in impulzivnost prispevata k tem motnjam, (ii) v kolikšni meri so odvisni od skupnih ali ločenih nevronskih vezij, (iii) kaj so posredni monoaminergični mehanizmi, (iv) ali imajo impulzivne ali kompulzivne vedenjske komponente kakršno koli prognostično vrednost, povezano s kliničnim zdravljenjem, in (v) ali obstaja enotni-dimenzionalni model, ki v celoti upošteva te podatke? Prav tako opozarjamo na možnosti za prihodnje raziskave, za katere menimo, da lahko najbolj plodno napredujejo na tem področju.

PREVAJALNI MODELI IMPULZIVNOSTI IN OBVEZNOSTI

Objektivni nevrokognitivni testi imajo potencial za pojasnitev mehanizmov, s katerimi farmakološki dejavniki izvajajo koristne klinične učinke in za napovedovanje kliničnih izidov (Chamberlain sod, 2007e; Brewer in Potenza, 2008). Uporaba občutljivih in domensko specifičnih nevrokognitivnih nalog se lahko impulzivnost in kompulzivnost razdeli na ločene in merljive nevrobiološko specifične domene pri ljudeh in poskusnih živalih, s posebnimi vidiki, ki vključujejo ločljive komponente fronto-strijatalnih vezij (Winstanley sod, 2006).

Podatki kažejo, da lahko impulzivnost izhaja iz enega ali več različnih nevrokognitivnih mehanizmov. Ti vključujejo težnjo po močni motorični disinhibiciji, merjeno z nalogo zaustavitvenega signala (SSRT) (Aron in Poldrack, 2005), posredovana pri ljudeh z aktivacijo korenine desne in spodnje fronte (RIF) in njenih subkortikalnih povezav (Rubia sod, 2003) in se je pri podganah in ljudeh spremenila z noradrenalinom (Chamberlain sod, 2006c, 2007a; Cottrell sod, 2008), ne pa serotonina (Clark sod, 2005; Chamberlain sod, 2006d). Drugi vidik vključuje težave pri odlašanju zadovoljevanja in izbiri takojšnjih majhnih nagrad kljub negativnim dolgoročnim posledicam, merjenim z nalogami odločanja ali igranjem, kot je Cambridge Gambling Task (CANTAB), posredovan z orbitofrontalnim in sorodnim kortikalnim vezjem pri verjetni serotonergični modulaciji (Rogers sod, 1999b) in subkortikalna vezja pod skupnim dopaminergičnim in serotonergičnim nadzorom (Winstanley sod, 2006). Tretja komponenta obsega nezadostno vzorčenje informacij pred izbiro, merjeno z nalogami vzorčenja informacij, kot je naloga za refleksijo (Clark sod, 2006) in morebiti 5-Choice serijska naloga reakcijskega časa (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabela 1).

  

Tabela 1

Razdelitev impulzivnosti in kompulzivnosti glede na nevrokognitivna področja: naloge in nevronske / nevrokemijske korelacije

Kompulzivnost je morda manj dobro razumljena. Neuspeh pri (i) učenju v obratni smeri (tj. Sposobnost prilagajanja vedenja po negativnih povratnih informacijah, merjenih s specifičnimi naletnimi nalogami obračanja) in (ii) ekstra-dimenzionalnega (ED) spreminjanja pozornosti, lahko vsak prispeva k njegovemu izražanju (Dan sod, 1996; Clarke sod, 2005). Oba primanjkljaja predstavljata merila kognitivne nefleksibilnosti, vendar se zdi, da je vsak od njih podznan z ločenim nevronskim vezjem.

Učenje obrnjenega ušesa je oteženo zaradi lezij OFC (vendar ne dorsolateralnega prefrontalnega korteksa, DLPFC) med vrstami (Dan sod, 1996; Berlin sod, 2004; Hornak sod, 2004; Boulougouris sod, 2007). Pri ljudeh se OFC aktivira selektivno med obračanjem učenja (Hampshire in Owen, 2006). V nasprotju s tem pa lezije bočnega PFC zmanjšajo spreminjanje nastavitve ED pri primatih (Dan sod, 1996), in pri ljudeh je opravljanje naloge povezano s selektivno aktivacijo dvostranskega ventrolateralnega prefrontalnega korteksa (VLPFC) (Hampshire in Owen, 2006) (Tabela 1).

Zdaj obstaja veliko dokazov, ki povezujejo obrnjeno učenje z mehanizmi 5-HT, tudi pri glodalcih (Masaki sod, 2006; Boulougouris sod, 2008; Lapiz-Bluhm sod, 2009), primati, razen človeka (\ tClarke sod, 2004, 2005; Walker sod, 2009) in ljudi (parkirati sod, 1994; Rogers sod, 1999a; Evers sod, 2005) na podlagi farmakoloških, nevrokemičnih in prehranskih manipulacij ter dokazov o genetskih polimorfizmih v opicah rhesus (Izquierdo sod, 2007). Na splošno, zmanjšanje serotonina v možganih, zlasti v specifičnih regijah, kot je OFC (npr Clarke sod, 2004), škoduje obratnemu učenju. Pokazalo se je tudi, da sistemsko dajanje antagonistov receptorjev 5-HT-2A ovira učno učenje v prostoru (Boulougouris sod, 2008). Dokazano je bilo tudi, da antagonist receptorja 5-HT6 povečuje učinek obračanja in spremljanje pozornosti pri podganah (Hatcher sod, 2005). Vendar pa je bilo nekaj neuspehov, da bi našli učinke na učenje obračanja, pogosto po izčrpanju triptofana, pri ljudeh (Talbot sod, 2006) in podgane (van der Plasse in Feenstra, 2008), pomanjkanje serotoninskih transporterjev pri podganah pa tudi ne vpliva na preprosto prostorsko \ tHomberg sod, 2007).

PODPORNIKI ZA RECEPTORJE 5-HT2 LAHKO PODPIRAJO OBVEZNE VEDENE

Ugotovljeno je bilo, da je veliko število receptorjev 5-HT, za katere se razvijajo specifični ligandi. Predhodni dokazi iz študij na živalih in pri ljudeh kažejo na funkcijo receptorjev 5-HT2 v kompulzivnem vedenju. Transgene miši brez receptorjev 5-HT2C razvijejo kompulzivne vzorce vedenja, ki predstavljajo verjeten model za OCD (Chou-Green sod, 2003). Vendar pa obstaja očitna neusklajenost podatkov, pridobljenih iz tega genskega pripravka z drugimi podatki, morda zaradi nespecificiranih razvitih kompenzacijskih procesov v transgenskem pripravku, saj nedavni farmakološki podatki kažejo nasprotno ugotovitev, da je aktivacija receptorja 5-HT2C povezana s povečano kompulzivnostjo. Tako je v nagrajenem T-maze alternativnem podganjem modelu OCD, Tsaltas sod (2005) so ugotovili, da je uporaba m-klorofenilpiperazina (mCPP), mešanega agonista serotonina z močnimi agonističnimi učinki 5-HT2C, povečal vztrajnost ali kompulzivnost odziva, medtem ko kronična predobdelava s SSRI (fluoksetin), ne pa tudi benzodiazepin ali desipramin, je odpravila učinke mCPP. Izziv z agonistom receptorja 5-HT1B naratriptan ni vplival na kompulzivnost znotraj tega modela, kar kaže na specifično funkcijo receptorja 5-HT2C, ki se lahko kronično uravnava s kroničnim zdravljenjem s SSRI. Pri bolnikih z OCD je akutni farmakološki izziv z mCPP poslabšal simptomatiko OCD (Nizozemec sod, 1991b). Ta učinek je bil tudi oslabljen s predobdelavo s fluoksetinom (Nizozemec sod, 1991a) in klomipramin (Zohar sod, 1988). Poleg tega je v skladu s temi ugotovitvami Boulougouris sod (2008) Ugotovili so, da je antagonist receptorja 5-HT2C izboljšal učinek povratnega Po drugi strani pa je bila predlagana aktivacija prefrontalnih receptorjev 5-HT2A, ki podpira antikompulzivni učinek SSRI (Westenberg sod, 2007). Druga generacija antipsihotikov lahko poslabša kompulzivno vedenje pri bolnikih s shizofrenijo in predlagano je, da se to zgodi z močnim antagonizmom 5-HT2A (Poyurovsky sod, 2008), čeprav antagonizem receptorjev dopamina (DA) predstavlja drug možen mehanizem. Poleg tega drugi in prva generacija antipsihotikov kažejo klinično učinkovitost v kombinaciji s SSRI v OCD (Fineberg in Gale, 2005), morda s povečanjem aktivnosti DA v čelni skorji (Denys sod, 2004).

FARMAKOLOŠKA RAZLIKOVANJE IMPULZIVNOSTI IN OBVEZNOSTI; RECEPTORJI LIGANDI

V živalskih modelih so opazili zanimivo disociacijo med učinki antagonistov receptorjev 5-HT2A in 5-HT2C na meritve impulzivnosti in kompulzivnosti. Na 5-CSRTT je sistemsko dajanje antagonista receptorja 5-HT2C (SB24284) poslabšalo povečano impulzijo, ki jo običajno opazimo po globalnem oslabljenem 5-HT, ki ga povzroča intracerebroventrikularno dajanje 5,7-dihidroksitriptamina; podobno povečanje impulzivnosti, povezano s SB24284, je bilo opaženo pri podganih podganah (Winstanley sod, 2004). Nasprotno pa je imelo sistemsko dajanje selektivnega antagonista receptorja 5-HT2A (M100907) nasproten učinek, kar je popravilo impulzivnost pri podganah, osiromašenih na lažno operiranem in 5-HT. Ti kontrastni vplivi antagonistov receptorjev 5-HT2A in 5-HT2C so bili oponašani z infuzijami zdravil v nucleus accumbens, ne pa v mPFC pri intaktnih živalih (Cottrell sod, 2008). Vendar pa je bilo v variacijah 5-CSRTT mogoče odkriti znatno zmanjšanje impulzivnosti po intra-mPFC infuziji antagonista receptorja 5-HT2A. Zadnje ugotovitve so bile skladne z ugotovitvami, da je bila v populaciji podganah s kapuco Lister na splošno najbolj impulzivne živali, ki so imele največje koncentracije 5-HT v mPFC, kar kaže, da so individualne razlike in regionalne specifičnosti pomembni dejavniki pri razumevanju razmerje med 5-HT in vedenjskim zaviranjem.

Učinki centralnih manipulacij 5-HT na impulzivnost so v nasprotju z njihovimi dejanji na funkciji pozornosti po sebi v 5-CSRTT. Nekateri dokumenti so opazili, da ni nobenega učinka ali dejanskega povečanja pozornosti, ko se impulzivno vedenje izboljša (Harrison sod, 1997) ali po zdravljenju s sistemskimi ali intra-PFC 5-HT2A receptorskimi antagonisti, kot so ketanserin ali M100907 (Passetti sod, 2003; Winstanley sod, 2003), kot tudi agonist receptorja 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley sod, 2003). Te ugotovitve so združljive s hipotezo, da je zaviralni nadzor nad impulzivnim vedenjem in funkcijo pozornosti le ohlapno povezan v tej testni situaciji in kaže, da med dvema sindromoma, kot je ADHD, ne bo preproste povezave.

Dodaten element zapletenosti je uveden ob upoštevanju vplivov teh istih zdravil na meritve kompulzivnosti. Uporaba preprostega serijskega testa obrata, ki je občutljiv na lezije OFC (Boulougouris sod, 2007), je bilo ugotovljeno, da antagonizem receptorja 5-HT2C (ki ga proizvaja sistemsko dajanje) olajšano obrnjeno učenje. M1000907 je imel nasprotni učinek, da ga je prizadel (Tsaltas sod, 2005). Upoštevajte, da je v smislu sanacije to nasprotno od tistega, kar je bilo ugotovljeno za meritve impulzivnosti. Podobne izboljšave obrnjenega učenja po zdravljenju z antagonistom 5-HT2C so bile ugotovljene tudi po infuziji v OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, neobjavljeni rezultati) (Tabela 2).

  

Tabela 2

Diferencialni učinki antagonistov receptorjev 5-HT2C in 5-HT2A na podgane modele impulzivnosti in kompulzivnosti

Ne glede na natančno pojasnitev mehanizma ti podatki farmakološko ločijo te oblike impulzivnosti in kompulzivnosti, kar nakazuje da ne morejo odvisen od skupnega procesa zaviranja vedenja. Disociacije ni mogoče zlahka razložiti v smislu razlik v uporabljeni vrsti, zdravilu ali odmerku receptorskega antagonista ali uporabljeni obliki motivacije; biti morajo odvisni od opravil - ker obe nalogi zahtevata zaviranje odziva za učinkovito delovanje. Zato sklepamo, da obstaja kakšen drug vidik procesov, ki jih opravlja naloga, ki jih razlikuje. Ti rezultati prav tako pomenijo, da sta impulzivnost in kompulzivnost funkcionalno ločeni in vzajemni, da podpirajo impulzivno-kompulzivni model diateze (Hollander in Wong, 1995). Prav tako kažejo, da se impulzivnost in kompulzivnost lahko ločita s selektivnimi ligandi receptorjev 5-HT2 in namigujejo na nove klinične aplikacije za takšna sredstva. Vendar pa bo pomembno, da razrešite, kako se ti podatki ujemajo z dosledno ugotovitvijo, da izčrpavanje 5-HT v OFC zmanjšuje učenje obrnjenih objektov v marmoset opicah (Clarke sod, 2004, 2005; Yucel sod, 2007). Poleg tega se zdi verjetno, da so ti navidezno nasprotujoči učinki posredovani z ločenimi nevronskimi potmi: v primeru impulzivnosti, skozi projekcije iz infralimbičnega VMPFC (območje 25), območje, bogato inervirano z receptorji 5-HT2A in močno povezano z afektivnimi proti lupini jedra nucleus accumbens (Vertes, 2004) in, v primeru kompulzivnosti, v povezavah med OFC in kaudatnim jedrom (ali dorsomedialnim striatumom pri podganah) (Schilman sod, 2008).

RAZVAJANJE IMPULSIVNIH IN OBVEZNIH PORAZUMOV Z NEUROPSIKOLOŠKIMI NALOGI

Impulzivne in kompulzivne motnje ponavadi vključujejo relativno zmanjšano zmožnost odložiti ali zavirati ponavljajoče se misli ali vedenje. Tako lahko težave, ki zavirajo ali zavirajo neprimerno vedenje, podpirajo impulzivno in kompulzivno simptomatologijo (Chamberlain sod, 2005; Stein sod, 2006). ADHD je motnja zgodnjega nastopa, za katero so značilni slabo zasnovani, impulzivni ukrepi in močno oviranje motorične inhibicije, merjeno na nalogah, kot je SSRT (Aron sod, 2003; Lijffijt sod, 2005). Uporaba sredstev za izboljšanje kognicije, kot so atomoksetin in metilfenidat, izboljša simptome in zmanjša primanjkljaje SSRT pri odraslih z ADHD, ki verjetno delujejo preko povečane noradrenergične (ali morda dopaminergične) nevrotransmisije (Chamberlain sod, 2007a).

Študije pri bolnikih z OCD so razkrile okvaro SSRT in slabe rezultate pri nalogah, ki spreminjajo ED (Chamberlain sod, 2006a, 2007c; Menzies sod, 2007a), kar pomeni impulzivne in kompulzivne prispevke k motnji. Nezadostni sorodniki v prvem razredu probandov OCD imajo podobne motnje pri opravilih SSRT in ED-prenosu (Chamberlain sod, 2007c) in tako kažejo podobne ravni motorične impulzivnosti in kognitivne nefleksibilnosti kljub pomanjkanju simptomov OCD. V nasprotju z OCD je uporaba podobne nevrokognitivne testne baterije pri osebah s trihotilomanijo pokazala bolj žarišče in selektivno zmanjšanje motorične inhibicije, kar je v skladu z njegovo klasifikacijo DSM-IV kot ICD (Chamberlain sod, 2006b, 2007b). MRI pri celokupnih možganih pri nezdravljeni trihotilomaniji je pokazala povečano gostoto sive snovi v levem pujtanu in več kortikalnih regijah (Chamberlain sod, 2008b). V študijah Tourettejevega sindroma so poročali tudi o povečani sivi snovi v striatnih regijah.Bohlhalter sod, 2006; Garraux sod, 2006) in OCD (Menzies sod, 2008a). Po drugi strani pa je bilo ugotovljeno, da imajo bolniki s Tourettejevim sindromom kognitivno fleksibilnost in so bistveno bolj prizadeti kot bolniki z OCD pri nalogah odločanja, vendar manj prizadeti pri nalogi motoričnega zaviranjaWatkins sod, 2005), čeprav druga študija, ki je preučevala mladostnike z Touretteom, ni našla dokazov o oslabljenem učenju nagrad v primerjavi s kontrolami pri igrah na srečo (Crawford sod, 2005). Li sod (2006) pri 30 otrocih s Tourettovim sindromom niso pokazali primanjkljaja v delovanju v primerjavi s kontrolami SSRT.

Prekrivanje kompulzivnega in impulzivnega odziva v okviru OCD postavlja vprašanje, ali impulzivnost običajno poganja kompulzivnost in ali je mogoče pokazati patološko kompulzivnost brez motorična impulzivnost. Če je odgovor pritrdilen, katere motnje bi lahko pokazale "čisto" kompulzivnost? Posamezniki z obsesivno-kompulzivno osebnostno motnjo, ki spremljajo OCD, so pokazali povečano okvaro, zlasti na področju preusmeritve ED. Ta ugotovitev se sklada s klinično predstavitvijo obsesivno-kompulzivne osebnostne motnje, za katero je značilna prekomerna kognitivna in vedenjska nefleksibilnost, vendar ne vključuje ponavljajočega se vedenja (tj. Obsesije ali prisile). Tako lahko obsesivno-kompulzivna osebnostna motnja predstavlja prototipsko-kompulzivno motnjo (Fineberg sod, 2007b). Potrditvene študije s posamezniki z nekomerbidnim OCPD bi bile dobrodošle.

NEUROKOGNITIVNI ENDOFENOTIPI, OCD IN VZDOL

Medtem ko se lahko nevrokognitivne naloge uporabijo za identifikacijo dokaj specifičnih nevropsiholoških področij, se lahko za vizualizacijo anatomskih substratov in nevronskih vezij, na katerih temelji genetsko tveganje za motnjo, uporabijo komplementarni nevroznaki sliki. Z integracijo nevrokognitivnih in strukturnih parametrov magnetne resonance z uporabo multivariatne analize celih možganov (tehnika parcialnih najmanjših kvadratov, McIntosh in Lobaugh, 2004) in nov preskus permutacije, Menzies sod (2007a) ugotovili družinske učinke na učinkovitost motorične inhibicije (SSRT), ki so bili povezani z različnimi anatomskimi lokacijami. Oba bolnika z OCD in njihovi sorodniki prve stopnje kažejo okvaro motoričnega inhibitornega nadzora, ki je bil indeksiran s podaljšano latentnostjo SSRT, in daljšo latenco je bilo povezano z zmanjšanjem volumna sive snovi v skorji OFC in RIF (območja, ki so običajno povezana z OCD in SSRT aktivacijo) in povečan obseg sive snovi v področja striatuma, cingulata in parietalne skorje. Ti rezultati dokazujejo, da je prvo strukturno tveganje za impulzivnost, povezano z OCD, povezano z endrofenotipom, ki posreduje v družini in morda tudi genetsko. Prihodnje študije bi lahko koristno testirale specifične genetske učinke na variabilnost takšnih vmesnih fenotipov, kot alternativo klasičnim modelom združenja, za odkrivanje alelov občutljivosti.

Ugotovitve s SSRT, relativno neznačilno boleznijo motorične impulzivnosti, povečujejo možnost, da takšen endofenotip ni omejen na OCD, vendar se poleg tega nanaša na druge motnje znotraj in morda zunaj impulzivno-kompulzivnih motenj. spektra. Na primer, posamezniki z ADHD in njihovi sorodniki se zdijo moteni pri opravljanju motenj zaradi motenj (Crosbie in Schachar, 2001), vendar še ni jasno, ali so anatomski korelati okvare za tiste z družinskim tveganjem za ADHD enaki ali se razlikujejo od ljudi z družinskim tveganjem za OCD.

Korelacija znotraj subjekta med zmanjšanimi prostorninami sive snovi v čelnih predelih skorje in povečanimi prostorninami v striatumu resonira z empiričnimi modeli OCD, ki izhajajo iz zgodnjih funkcionalnih slikovnih študij (Baxter sod, 1987) in pozneje strukturne in funkcionalne MRI študije (za pregled glej, Menzies sod, 2008a). Predhodne ugotovitve iz nadaljnje študije z uporabo difuzijskega tenzorskega slikanja v družinskih članih OCD (Menzies sod, 2008b) so ugotovili znake nenormalnosti bele snovi v komplementarnih možganskih področjih, vključno z desno srednjo frontalno (sosednjo prednjo cingularno skorjo, ACC) in desno spodnjo parietalnimi (sosednjimi parietalnimi korteksi) območji, ki so združljivi z rezultati predhodne študije, ki je vključevala bolnike z okvaroSzeszko sod, 2005). Vendar pa smo s podaljšanjem te študije, da bi vključili neobčutljive družinske člane OCD, te ugotovitve predlagali kot možne endofenotipe belih snovi za OCD (Menzies sod, 2008b).

Poleg strukturnih možganskih nenormalnosti pri bolnikih z OKP in njihovimi sorodniki so se začele raziskave raziskati funkcionalno integriteto fronto-strijatalnih vezij z uporabo paradigm fMRI, prilagojenih za ta namen. S pomočjo paradigme fMRI kognitivne fleksibilnosti je bilo dokazano, da so bolniki z OCD in njihovi nespremenjeni sorodniki prve stopnje med preobratom odzivov pokazali premajhno aktivacijo dvostranskega lateralnega OFC; prav tako so ponavadi zmanjšale bočne vidike PFC med premikanjem ED na trendnih ravneh (Chamberlain sod, 2008a).

Te ugotovitve skupaj kažejo, da lahko tehnike nevroslikanja zagotavljajo bogat vir kandidatnih endofenotipov za OCD. Rezultati so združljivi s teorijami, ki kažejo na neuspeh kortikalne inhibicije striato posredovanega vedenja od zgoraj navzdol. Predlagajo, da idiosinkratično obsesivno prežvekovanje in kompulzivne rituale, ki so značilni za OCD, spremljajo splošnejše nagnjenosti k rigidnemu in nemotenemu vedenju, ki si ga delijo ne prizadeti družinski člani. Tako lahko težave pri „kognitivni zaviranju in prožnosti“ vzročno prispevajo k razvoju simptomov OCD. Prihodnje delo bi moralo preučiti, ali je mogoče ta pristop uspešno razširiti na druge motnje v impulzno-kompulzivnem spektru. Klinična pomembnost domnevnih endofenotipov zahteva dodatno preiskavo, da se ugotovi, ali se (in kako) lahko nesorodniki, ki imajo oznake lastnosti z probandi OCD, razlikujejo od kontrol, ki niso povezane z OCD. Potrebno je boljše razumevanje mehanizmov, s katerimi bi okoljski dejavniki lahko povzročili OCD pri gensko ranljivih posameznikih, in ali lahko zdravljenje pomaga spremeniti pojav bolezni.

ICDS in modeli nagrajevanja

V nasprotju z kompulzivnimi motnjami, kot je na primer OCD, so za nekatere ICD, kot je patološko igranje na srečo, značilno, da izberejo kratkoročno zadovoljstvo, ne glede na negativne dolgoročne posledice. Berlin sod (2008) primerjali posameznike z ali brez patološkega igranja na izbrani nevropsihološki bateriji (Berlin sod, 2008). Posamezniki s patološkim kockanjem, ki so dosegli višje rezultate na podlagi meritev impulzivnosti, kot so Barrattova lestvica impulznosti, so v povprečju hitreje subjektivno občutili čas (precenjen čas) v primerjavi s kontrolami in so pokazali pomanjkljivosti, merjene s vprašalnikom za frontalno obnašanje, ki naj bi odražal prefrontalni -kortikalna disfunkcija. Osebe s patološkimi igrami na srečo so pokazale tudi neugodne odločitve o nalogi Iowa Gamble (Bechara sod, 1994) in izvršilni načrtovalni primanjkljaji (npr. o prostorskem načrtovanju in nogah Cambridge subtestov CANTAB), ki vključujejo prefrontalno vezje, vključno z območjem OFC / VMPFC. V nasprotju z OCD (Watkins sod, 2005; Chamberlain sod, 2006b), patološko igranje na srečo ni bilo oteženo. Vendar pa druge študije kažejo, da imajo posamezniki s patološkim hazardiranjem visoko oceno o specifičnih ukrepih kompulzivnosti ali izogibanju škodi in da se lahko ukrepi impulzivnosti in kompulzivnosti sčasoma spremenijo (npr. Med zdravljenjem (Potenza, 2007a; Blanco sod, 2009). Te ugotovitve kažejo, da impulzivnost in kompulzivnost nista diametralno nasprotujoči in da imata zapleten, ortogonalni odnos, s specifičnimi motnjami, ki kažejo prevlado enega konstrukta nad drugim, ki se lahko spreminja na časovno dinamičen način.

Nizozemec sod (2007a) primerjal tri skupine posameznikov, ki so se ujemale s starostjo in spolom, vključno s patološkimi igrami (pretežno impulzivnimi) in OCD ter avtizmom (pretežno kompulzivnimi), z uporabo kliničnih, kognitivnih in funkcionalnih slik. Med izvajanjem nalog zaviranja odziva (go / no-go), ki običajno aktivira fronto-striatalno vezje, so vse tri skupine motenj spektra pokazale nenormalno aktivacijo fMRI v dorzalni (kognitivni) in ventralni (čustveni) regiji ACC v primerjavi z zdravimi kontrolami . Med štirimi skupinami ni bilo bistvenih razlik v uspešnosti. Vendar so analize med skupinami pokazale zmanjšano aktivacijo hrbtne ACC v vseh treh skupinah bolnikov glede na zdrave kontrole. Tako so med zaviranjem odziva tako kompulzivne kot impulzivne motnje značilni zmanjšana aktivacija hrbtne ACC, ki lahko prispeva k neuspehu pri pravilni inhibiciji motoričnega vedenja pri teh motnjah.

Ko so bili posamezni aktivacijski vzorci ventralne ACC povezani z merili impulzivnosti ali kompulzivnosti, so se pojavile razlike med skupinama, značilne za motnje. V skupini patoloških iger na srečo se je povečana aktivacija ventralnega ACC / ventralnega striatuma pozitivno povezala s kliničnimi ukrepi povečanega impulzivnega obnašanja, ki išče nagrajevanje (izmerjeno z impulzivnostjo TCI in izogibanjem skupnim škodam, ekstraverziji NEO-FFI, oceni celotnega časa in nalogi iger na srečo v Iowi ). Poleg tega so gamblerji s povečano aktivacijo v ventralni ACC (območje 25) pokazali nižje rezultate na področju kompulzivnosti pri nalogah kognitivnega spreminjanja seta (zaključeni so bili ID / ED koraki). V nasprotju s tem pa je v avtistični (kompulzivni) skupini povečana ventralna ACC / ventralna striatum aktivnost korelirala s povečano resnostjo \ t kompulzivno sprostitvene (okrepitvene) navade in povečana aktivacija znotraj istih področij ventralne ACC (območje 25) je bila povezana s povečano kompulzivnostjo (prilagoditev skupnih napak pri ID / ED pomiku) in zmanjšano impulzivnostjo pri nalogi Time Estimation.

Ta „dvojna disociacija“ nakazuje, da pri patoloških igrah na srečo in avtizmu prevladujejo razlike v nevromodulaciji na ventralne kortikostriatalne poti med vedenjskim zaviranjem, kar lahko pri patoloških igrah na srečo v prvi vrsti povzroči impulzivnost, pri avtizmu pa kompulzivnost. Spominja tudi na podatke drugje opisanih podgan, ki kažejo nasprotne učinke antagonistov receptorjev 5-HT2C in 5-HT2A na impulzivnost v 5-CSRTT in kompulzivnost (učenje prostorskega serijskega obračanja) (Tsaltas sod, 2005; Boulougouris sod, 2007) - in tudi dvakrat ločenih ugotovitev Carli sod- da so infuzije agonista 5-HT1A v infralimbično regijo zmanjšale persevativno vedenje (na 5-CSRTT), ne da bi vplivale na impulzivni odziv, z antagonistom receptorja 5-HT2A z nasprotnim učinkom (Chambers sod, 2004). Skupaj so te ugotovitve pokazale, da lahko ista živčna vezja poganjajo impulzivne ali kompulzivne vidike človeškega vedenja in da imajo podtipi 5-HT v VMPFC (5-HT2A) in OFC (5-HT2C) in hrbtni primanjkljaji ACC funkcijo pri neuspeh zaviranja odziva pri pretežno impulzivnih (patoloških) in kompulzivnih (OCD, avtizem) motnjah.

NAGRADA, OJAČANJE IN DA

Poti DA v mezolimbičnem sistemu imajo pomembno vlogo pri nagrajevanju in okrepitvi (Wise, 2002). Pri motnjah nadzora impulzov je lahko povečana aktivacija ventralne ACC med zaviranjem odziva povezana s povečanim vedenjem, ki išče nagrajevanje. Predhodni rezultati kažejo, da so patološki hazarderji manj občutljivi na nagrajevanje na podlagi TCI nagrajevanja odvisnosti od zdravih kontrol in iskanju višjih stopenj stimulacije (iskanje novosti) (Berlin sod, 2008). Vendar pa so druge študije oseb s patološkim hazardiranjem odkrile relativno zmanjšano aktivacijo ACC, zlasti v njeni ventralni komponenti, med apetitnimi stanji in eksperimenti s kognitivnim nadzorom (Potenza sod, 2003a, 2003b). V zvezi z kompulzivnimi motnjami lahko pozitivna korelacija med povečano ventralno aktivacijo ACC med nalogami zaviranja odziva in povečano kompulzivnostjo na stopnji ID / ED in skupnimi prilagoditvami napak odraža povečano dopaminergično aktivnost glede na relativni primanjkljaj v skladu z mezolimbičnim modelom OCD OCD (Joel, 2006).

Hipotetično lahko občasna in ponavljajoča se stimulacija mezolimbičnih poti DA "senzibilizira" sistem nagrajevanja in vodi do stopnjevanja iskanja nagrad (Robinson in Berridge, 1993), ki lahko, če se kombinira s slabim inhibitorskim nadzorom, ki ga posreduje prefrontalna korteks, olajša DA in na videz impulzivno motivirano vedenje. Prekomerno sproščanje DA in stimulacija lahko zmanjšata zaloge DA in povzročita anhedonijo in depresijo (Koob in Le Moal, 1997). Dejansko je pri zlorabiteljih snovi zmanjšana aktivnost mezolimbičnega / mezokortikalnega sistema DA, izmerjena z elektrofiziološkimi posnetki in vivo mikrodijaliza, se stopnjuje po stopnjevanju vnosa drog. To lahko povzroči željo (prisilo) po iskanju močnejših nagrad za "dopolnitev" pomanjkanja DA. Prikaz zmanjšanih striatnih receptorjev, podobnih D2, pri kroničnih uživalcih kokaina s slikanjem s PET (Volkow sod, 1999), predlaga znižano regulacijo kot odgovor na vztrajno povišane postsinaptične koncentracije DA, skladno s hipotezo o disreguliranem sistemu DA po večkratni stimulaciji sproščanja DA. Torej, kaj se začne kot povečano sproščanje DA, ki vodi do povečane aktivnosti ventralne ACC in povečanega iskanja nagrad (Wise, 2002) se lahko konča kot kompulzivno prizadevanje za povečanje ravni nagrajevanja, da se ponovno vzpostavi rezultat pomanjkanja DA. Ta kompulzivni pogon se lahko poslabša zaradi pomanjkljivega nadzora impulzov in odločanja, povezanih z orbitofrontalom, ventromedialnim prefrontalom in ACC (Adinoff, 2004). Vendar pa obseg, v katerem se ta hipoteza nanaša na določene ICD, zahteva neposredno preiskavo.

INTEGRIRANJE MEHANIZMOV INHIBITORNEGA NADZORA, NAGRAJEVANJA IN DA

Modeli kompulzivnosti in impulzivnosti postavljajo ravnotežje med aktivnostjo receptorja 5-HT (2A, 2C) v regijah VMPFC / OFC, ki regulirajo vidike inhibicije odziva, in ton DA v ventralnih zankah, ki povezujejo ventralno ACC z ventralno striatum / nucleus accumbens, ki regulira nagrajevanje in okrepitev vedenje. Nevrotransmisija DA, zlasti fazno sproščanje, je bila v jedru accumbens povezana z iskanjem nagrad in okrepitvijo (Schultz, 2002). Predlagano je bilo nepričakovano kaznovanje (denarna izguba), ki ima za posledico padec osrednje dopaminergične aktivnosti, obračanje učenja in zmanjšano iskanje nagrad (Frank sod, 2007). Prodopamanergična zdravila, vključno z levo-dopo in pramipeksolom (agonist DA2 podobnih receptorjem DA), so bila povezana s spreminjanjem učenja preobrata na nepričakovano kaznovanje in ICD pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (Cools, 2006; Cools sod, 2006). Pramipeksol je bil prav tako povezan z oslabljenim pridobivanjem obnašanja, povezanega z nagrajevanjem, pri zdravih udeležencih, kar je skladno s podatki, ki kažejo, da je fazno signaliziranje DA pomembno za okrepitev ukrepov, ki vodijo k nagradi (Pizzagalli sod, 2008). Vendar drugi podatki kažejo, da pramipeksol pri zdravih odraslih ne spremeni vedenjske impulzivnosti, kompulzivnosti ali podobnih konstruktov, vključno z odlogom odložitve, prevzemanjem tveganja, zaviranjem odziva ali vztrajanjem (Hamidovič sod, 2008). Poleg tega olanzapin, zdravilo z antagonističnimi lastnostmi na receptorjih D2 podobnih receptorjev DA, ni pokazal superiornosti v primerjavi s placebom v dveh kontroliranih preskušanjih, ki so vključevali osebe s patološkim hazardiranjem (Fong sod, 2008; McElroy sod, 2008), in ugotovljeno je bilo, da je antagonist haloperidola, podoben D2, povečal motivacijo in vedenje v zvezi z igrami na srečo pri posameznikih s patološkim hazardiranjem (Zack in Poulos, 2007). Raziskave radioligandov so pomembne za pojasnitev potencialnih funkcij za D3 in D2 receptorje v patofiziologiji patološkega igranja, in takšne študije so zapletene zaradi teh receptorjev, ki delijo afinitete za obstoječe radioligande.

Upoštevajoč te ugotovitve je potrebno več raziskav, da bi bolje razumeli odnos med impulzivnostjo, kompulzivnostjo in funkcijo DA, saj se nanašajo na določene psihiatrične motnje, kot je patološko igranje na srečo. Impulzivne ali kompulzivne motnje lahko izhajajo iz mezolimbičnega pomanjkanja DA. Vendar pa so antagonisti, podobni D2, pri nekaterih (OCD) pokazali terapevtsko korist, ne pa tudi drugih (patoloških) hazardov, za katere so značilne impulzivne in / ali kompulzivne značilnosti. Sondiranje tako ventralnega kot dorzalnega strijatalnega vezja pri ljudeh s specifičnimi impulznimi in kompulzivnimi motnjami z uporabo receptorsko specifičnih serotonergičnih in dopaminergičnih ligandov bi bil pomemben naslednji korak pri razumevanju teh stanj. Zlasti je lahko zanimivo raziskati učinke antagonistov 5-HT2A in 2C na DA prenos v tem vezju. Te raziskave bi lahko zagotovile dodaten vpogled v vidike, kot so zmanjšana ventralna striatala in VMPFC aktivacija, ki so jo opazili v študijah, ki so vključevale motnje, ki so delile impulzivne in kompulzivne značilnosti, kot so patološko igranje in SAReuter sod, 2005; Potenza, 2007a).

Naša prejšnja opredelitev prisilne sposobnosti (težnja, da se ponavljajoča dejanja izvajajo na običajen / stereotipen način, da bi preprečili škodljive posledice), in sedanja opredelitev (lajšanje neželene možnosti, kot je umik), sta konceptualno povezana. Na primer, običajno se lahko odzovejo na namige, ki se pojavijo kot droga, in se razumejo kot mehanizem, ki samodejno predvideva potencialno averziven sindrom odtegnitve in ga prepreči, preden se dejansko zgodi. Podatki povezujejo te običajne učne mehanizme (ali kompulzivnost) z deli dorzalnega striatuma (npr. Prenapetost), kot smo jih prej pregledali. Novejši dokazi zdaj povezujejo dorzalni striatum (njegov posteriorni del) z averzivnim motivacijskim učenjem (Seymour sod, 2007). Zato z nevronske perspektive dokazi podpirajo prekrivanje med tema dvema konceptoma kompulzivnosti.

Impulzivnost in "vedenjske" odvisnosti

Patološke igre na srečo in SA imajo veliko funkcij. Bolezni se pogosto pojavljajo in kažejo podobnosti glede profilov simptomov, razlik med spoloma, naravne zgodovine in družinskih nagnjenosti (Grant in Potenza, 2006). Patološko igranje na srečo in SA kažejo visoko stopnjo impulzivnosti na naloge nagrajevanja, ki so povezane s slabimi ukrepi delovanja (Bechara, 2003) in slab rezultat zdravljenja (Krishnan-Sarin sod, 2007) za posameznike z SA in tako lahko imajo prognostično vrednost za patološko igranje in druge ICD. Nevrokognitivni in fMRI podatki kažejo na patološko igranje in SA imajo podoben posredni neurocircuitry, v katerem so, v primerjavi s kontrolnimi subjekti, relativno zmanjšano aktiviranje ventralnega striatuma in VMPFC opazili pri nagrajevanju in drugih paradigmah (Potenza sod, 2003a, 2003b). Nenormalno aktiviranje fMRI ventralnega striatuma med procesom nagrajevanja je bilo ugotovljeno v družinah posameznikov s SA in lahko predstavlja kandidatni funkcionalni endofenotip za motnje odvisnosti, čeprav ta hipoteza zahteva neposreden pregled pri nepričakovanih sorodnikih patoloških testov za igranje.

Sčasoma se impulzivno navadno odzivanje na patološko igranje in SA lahko premakne proti bolj kompulzivnemu vzorcu obnašanja, in domnevalo se je, da se postopno rekrutiranje sosednjih vzporednih in vedno bolj hrbtnih, kortiko-striatnih zank poteka spiralno (Brewer in Potenza, 2008), ki spominja na dovršeno spiralasto striato-nigrostriatalno vezje, ugotovljeno pri primatih (Lynd-Balta in Haber, 1994) in glodalci (Belin sod, 2008) modeli motiviranih vedenj, ki preslikavajo prehodne procese od ventralnega do dorzalnega striatuma. Prospektivne, longitudinalne študije po teh spremembah znotraj posameznika bodo sčasoma informativne in klinično pomembne. Obetavna raziskava zdravljenja posameznikov s patološkim hazardiranjem z opioidnimi antagonisti (\ tBrewer sod, 2008) ne razlikuje samo patološkega igranja na osnovi OCD, v katerem je bilo dokazano, da opioidni antagonisti, kot je nalokson, poslabšujejo OCD (Insel in Pickar, 1983), vendar tudi kažejo na terapevtsko funkcijo opioidnih antagonistov v drugih sorodnih ICD (Grant sod, 2007).

NOVI NARAVNI CILJI

Da bi v celoti razumeli nevrobiologijo impulzivnosti in kompulzivnosti ter potencial za razvoj novih načinov zdravljenja, bomo morda morali raziskati onkraj nevronskih vezij, obravnavanih v tem članku, da bi vključili tudi druge nevronske strukture, kot je otoček. Podatki kažejo, da je otoček pomemben pri usklajevanju "zavestnih" vzgibov. Poškodbe otoka, na primer po možganski kapi, so bile povezane s hitrim prenehanjem kajenja (Naqvi sod, 2007). Izpostavljenost znakom v okolju ali homeostatskim stanjem, kot so umik, stres ali tesnoba, lahko v otoku vzbudijo "interoceptivne" predstave, ki se prevedejo v zavestno zaznane "nagone". Otok je anatomsko in funkcionalno povezan z zgoraj omenjenimi nevronskimi sistemi, vpletenimi v impulzivnost, kompulzivnost in inhibitorni nadzor. Mogoče je, da insula komunicira z mehanizmi impulzivnosti in kompulzivnosti s prenašanjem signalov (iz okolja ali notranjih organov) na 5-HT 2C vs 5-HT 2A receptorji v predfrontalni skorji. Tako lahko interoceptivni signali, posredovani skozi otoček, po eni strani senzibilizirajo nevronska vezja, ki poganjajo impulzivnost ali kompulzivnost. Po drugi strani pa lahko aktivnost otoka "ugrabi" zaviralno-nadzorne mehanizme predfrontalne skorje in spodkoplje pozornost, sklepanje, načrtovanje in procese odločanja stran negativnih posledic nekega ukrepa, in. \ t proti oblikovanje načrtov za iskanje in nabavo nagrajevalnih spodbud, kot so zdravila (Naqvi sod, 2007).

ZAKLJUČEK

Vrnemo se torej k našim motivacijskim vprašanjem: (i) koliko kompulzivnost in impulzivnost prispevata k tem motnjam, (ii) v kolikšni meri so odvisni od skupnih ali ločenih nevronskih vezij, (iii) kakšni so posredniški monoaminergični mehanizmi ( iv) ali imajo impulzivne ali kompulzivne vedenjske komponente kakršnokoli prognostično vrednost, povezano z zdravljenjem, in (v) ali obstaja enotni-dimenzionalni model, ki ustreza podatkom? Glede na razpoložljive dokaze impulzivnost in kompulzivnost se zdita večdimenzionalna in podpirata vsaj nekatere impulzivne in kompulzivne motnje, čeprav motnje kažejo prekrivanje, vendar tudi različne profile. Tako so bile v kognitivnih in slikovnih študijah vseh obravnavanih motenj opažene vse večje neuspehe v kortikoteratnem nevroskopskem reguliranju vidikov inhibitornega nadzora, čeprav pri nekaterih motnjah podatki ostajajo neprimerno nepopolni. Trichotillomania lahko stoji ločeno kot motnja nadzora motornih impulzov in disfunkcije znotraj skorje RIF in njenih kortiko-subkortikalnih povezav, medtem ko je patološko igranje povezano z impulzivnostjo, povezano s slabim odločanjem in nenormalnimi ventralnimi kortiko-strijatalnimi vezji, zlasti z VMPFC in ventral striatum, ki ga bolj identificira z SA. Visoke ravni impulzivnosti, povezane z nagrajevanjem, so povezane s slabim rezultatom zdravljenja za SA in imajo lahko prognostični pomen za patološko igranje in druge ICD. Kompulzivno vedenje, ki se pojavlja z avtizmom, je povezano s podobnimi nepravilnostmi v ventralnih nagradnih vezjih. Po drugi strani OCD kaže motorično impulzivnost in kompulzivnost, domnevno posredovano z motnjami OFC-caudate vezja, kot tudi VLPFC, RIF skorjo, cingulat in parietalne povezave. Za te motnje je verjetno, da bodo medsebojno povezane serotoninske, DA in noradrenalinske projekcije imele pomembne modulacijske funkcije, pa tudi druge sisteme, ki še niso dokončno označeni. Sčasoma se lahko impulzivnost razvije v kompulzivnost in obratno.

Tako se zdi, da slika še zdaleč ni preprosta linearna diateza z impulzivnostjo in kompulzivnostjo, ki zasedata nasprotna pola, in "model" verjetno vključuje zapleteno interakcijo več, pravokotno povezanih diatez, ki so različno izražene v teh tokokrogih in motnjah. Impulzivne in kompulzivne motnje so vidno heterogene, delijo si vidike impulzivnosti in kompulzivnosti ter sčasoma postanejo še bolj zapletene in jih je zato težje razvozlati. Na primer, pri impulzivnih in zasvojenostnih motnjah se lahko razvije toleranca do nagrajevanja in vedenje lahko vztraja kot metoda zmanjševanja nelagodja (tj. Postanejo bolj kompulzivne). Pri kompulzivnih motnjah je možno, da se uspešnost ponavljajočih se vedenj sčasoma okrepi, kljub njihovim neugodnim dolgoročnim posledicam (tj. Postanejo bolj impulzivno usmerjena). Kartiranje teh motenj z uporabo dogovorjenega sklopa kandidatnih endofenotipskih označevalcev lahko dodatno razjasni njihov medsebojni odnos, zato je treba spodbujati prihodnja podjetja za skupne raziskave v centrih z dopolnilnim znanjem. Za ustrezne raziskave bodo morda potrebni novi pristopi s pomočjo „triangulacijskih“ pristopov, kot so zapletene interakcije. V zvezi s tem imajo lahko tehnike za prepoznavanje možganskih funkcionalnih sistemov v podatkih za neimaging, kot je metoda delnih najmanjših kvadratov (ki omogoča tudi raziskovanje več vedenjskih in slikovnih spremenljivk), pomemben potencial kot postopki za prihodnost na tem področju. Nadaljnji napredek lahko napredujemo tudi pri seciranju receptorskih mehanizmov, ki so vpleteni v nadzor nad kompulzivnim in impulzivnim vedenjem, z uporabo transgenih pripravkov miši pri enakih nalogah kot pri podganah (npr. 5-CSRTT in učenje obračanja) in raziskovanjem celotnega obsega HT receptorji z novimi farmakološkimi ligandi.

Priznanja

Opombe

Reference