Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Minimalizem
Časovni vzorec uživanja drog (farmakokinetika) močno vpliva na sposobnost kokaina, ki ga dajo sami, da povzroča zasvojenost pri glodalcih in da spremeni možgane. Za nadaljnjo obravnavo tega vprašanja smo primerjali učinke kokainske samozaposlene uporabe kokaina Long Access (LgA), ki se pogosto uporablja za modeliranje prehoda na zasvojenost z intermitentnim dostopom (IntA), ki naj bi bolje odražal vzorec uporabe drog. pri ljudeh, o zmožnosti posamezne injekcije kokaina, ki se daje z zdravilom, za povečanje prenapetosti dopamina (DA) v jedru jedra nucleus accumbens (z uporabo mikrodialize in vivo) in za ustvarjanje zasvojenosti podobnega vedenja. Izkušnje z IntA so bile učinkovitejše od LgA pri ustvarjanju vedenja, odvisnega od odvisnosti - povečanja motivacije za kokain, odvisnega od izkušenj z drogami, ocenjenega z uporabo vedenjskih ekonomskih postopkov, in ponovne vzpostavitve, ki jo povzroča iztočnica - kljub veliko manjši skupni porabi drog. Skupinskih razlik v bazalnih koncentracijah DA v dializatu [DA] ni bilo, vendar je bila samo ena sama intravenska injekcija kokaina, povečana [DA] v jedru jedra nucleus accumbens v večji meri pri podganah s predhodnimi izkušnjami z zdravilom IntA od tistih z Izkušnje z LgA ali omejenim dostopom (LimA) in zadnji dve skupini se nista razlikovali. Poleg tega je bila visoka motivacija za kokain povezana z velikim odzivom [DA]. Tako je IntA, vendar ne LgA, povzročila tako spodbujevalno kot DA senzibilizacijo. To je v skladu z idejo, da lahko hiper-odzivni dopaminergični sistem prispeva k prehodu iz navadnih vzorcev uživanja drog na problematične vzorce, ki opredeljujejo odvisnost. Ta članek je zaščiten z avtorskimi pravicami. Vse pravice pridržane.
KLJUČNE BESEDE: odvisnost; kokain; dopamin; prekinitveni dostop; preobčutljivost
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
DISKUSIJA
Namen te študije je bil primerjati sposobnost dolgotrajnih izkušenj s samopripravljanjem LgA in IntA s kokainom, da bi povzročili odvisnost, podobno obnašanju (v primerjavi s ShA), in kako je to vplivalo na sposobnost kokaina, ki se je sam apliciral, da spremeni raven zunajceličnega DA v nucleus accumbens jedro in vivo. Glavne ugotovitve so bile: 1. Kot je bilo pričakovano, je LgA povzročila veliko večjo porabo kokaina kot IntA. 2. Tako IntA kot LgA sta povzročila eskalacijo vnosa s povečanjem izkušenj s samoupravo. 3. IntA (vendar ne LgA) izkusi povečano motivacijo za kokain, kar kaže zmanjšanje α in povečanje PMax. 4. IntA podgane so pokazale večjo povratno aktivnost kokaina, kot je bila LgA podgan. 5. Izkušnje z LgA (vendar ne z IntA) so povečale želeno raven vnosa kokaina, ko ni bilo potrebnega truda (Q0). 6. Skupinskih razlik v bazalnih koncentracijah DA v dializatu ni bilo, vendar je ena sama intravenska injekcija kokaina povečana DA v jedru jedra nucleus accumbens v večji meri pri podganah, ki so imeli predhodno izkušnjo z zdravilom IntA, kot pri izkušnjah z LgA ali ShA, zadnji dve skupini pa se nista razlikovali. 7. V vseh skupinah je bila visoka motivacija za kokain povezana z večjim odzivom DA. 8. V koncentracijah dializata glutamata, GABA, ACh, DOPAC ali HVA ni bilo razlik v skupinah, čeprav je kokain v večji meri povečal 3-MT v IntA kot ShA ali LgA podgane, kar je v skladu z učinki na DA.IntA izkušnja je bila bolj učinkovita pri povzročanju odvisnosti od LgA izkušnje
Od njegove uvedbe leta 1998 (Ahmed in Koob, 1998) je bil postopek LgA široko sprejet za modeliranje prehoda na odvisnost od kokaina pri podganah, ker naj bi bil še posebej učinkovit pri številnih vedenjih, podobnih zasvojenosti, v primerjavi s ShA (za preglede glej Ahmed, 2012; Edwards in Koob 2013). V svojem članku iz leta 1998 sta Ahmed in Koob poročala, da je LgA, ne pa tudi ShA, povzročil stopnjevanje vnosa. Od takrat poročajo tudi, da so podgane z izkušnjami z LgA glede na ShA bolj motivirane za iskanje kokaina (Paterson in Markou, 2003; Wee et al., 2008), vzamejo več kokaina pred škodljivimi posledicami (Xue et al.2012; Bentzley et al., 2014; glej tudi Vanderschuren & Everitt, 2004) in kažejo, da se po izumrtju ponovno obnavlja vedenje, ki išče kokain (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed in Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Kot je navedeno v odlomku, citiranem v uvodu iz Ahmeda (2012), je bilo predlagano, da je ključni dejavnik, ki je potreben za pojav eskalacije in drugega obnašanja, podobnega odvisnosti, znesek uživanja drog. Kot navajajo Edwards in Koob (2013), »čezmerna izpostavljenost drog verjetno ostaja nepogrešljiv element, ki spodbuja razvoj odvisnosti«. Vendar pa tukaj predstavljene ugotovitve prispevajo k vse večji literaturi, ki kaže, da to ni tako.
IntA samouporaba povzroči veliko manjšo skupno porabo kokaina kot LgA. Vendar pa je IntA prav tako poročala o eskalaciji vnosa in je bila učinkovitejša od LgA pri povečevanju motivacije za kokain in pri ustvarjanju povratne obnove kokainskega iskanja. Te ugotovitve so skladne s številnimi nedavnimi študijami, ki prav tako poročajo o povečanju vnosa zdravila IntA, povečani motivaciji za kokain, nadaljnjem iskanju kokaina zaradi neželenih posledic, nadaljevanju iskanja kokaina, ko ta ni na voljo, in večjo odzivnostjo. ponovno vzpostavitev (Zimmer et al.2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al.2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Pevka et al., 2018). Skupaj so te študije pokazale, da uživanje velike količine kokaina, povezanega z LgA, ni potrebno za razvoj obnašanja, podobnega odvisnosti, in drugi farmakokinetični dejavniki so bolj pomembni (Allain) et al., 2015). Neuspeh izkušenj z LgA za povečanje motivacije za kokain v tej študiji je v neskladju z več prejšnjimi študijami, ki so uporabljale enake vedenjske ekonomske kazalnike.
IntA izkušnja je bila bolj učinkovita pri povzročanju odvisnosti od LgAizkušnje
Od njegove uvedbe leta 1998 (Ahmed in Koob, 1998) je bil postopek LgA široko sprejet za modeliranje prehoda na odvisnost od kokaina pri podganah, ker naj bi bil še posebej učinkovit pri številnih vedenjih, podobnih zasvojenosti, v primerjavi s ShA (za preglede glej Ahmed, 2012; Edwards in Koob 2013). V svojem članku iz leta 1998 sta Ahmed in Koob poročala, da je LgA, ne pa tudi ShA, povzročil stopnjevanje vnosa. Od takrat poročajo tudi, da so podgane z izkušnjami z LgA glede na ShA bolj motivirane za iskanje kokaina (Paterson in Markou, 2003; Wee et al., 2008), vzamejo več kokaina pred škodljivimi posledicami (Xue et al.2012; Bentzley et al., 2014; glej tudi Vanderschuren & Everitt, 2004) in kažejo, da se po izumrtju ponovno obnavlja vedenje, ki išče kokain (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed in Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Kot je navedeno v odlomku, citiranem v uvodu iz Ahmeda (2012), je bilo predlagano, da je ključni dejavnik, ki je potreben za pojav eskalacije in drugega obnašanja, podobnega odvisnosti, znesek uživanja drog. Kot navajajo Edwards in Koob (2013), »čezmerna izpostavljenost drog verjetno ostaja nepogrešljiv element, ki spodbuja razvoj odvisnosti«. Vendar pa tukaj predstavljene ugotovitve prispevajo k vse večji literaturi, ki kaže, da to ni tako.
IntA samouporaba povzroči veliko manjšo skupno porabo kokaina kot LgA. Vendar pa je IntA prav tako poročala o eskalaciji vnosa in je bila učinkovitejša od LgA pri povečevanju motivacije za kokain in pri ustvarjanju povratne obnove kokainskega iskanja. Te ugotovitve so skladne s številnimi nedavnimi študijami, ki prav tako poročajo o povečanju vnosa zdravila IntA, povečani motivaciji za kokain, nadaljnjem iskanju kokaina zaradi neželenih posledic, nadaljevanju iskanja kokaina, ko ta ni na voljo, in večjo odzivnostjo. ponovno vzpostavitev (Zimmer et al.2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al.2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Pevka et al., 2018).
Skupaj so te študije pokazale, da uživanje velike količine kokaina, povezanega z LgA, ni potrebno za razvoj obnašanja, podobnega odvisnosti, in drugi farmakokinetični dejavniki so bolj pomembni (Allain) et al., 2015). Neuspeh LgA izkušenj za povečanje motivacije za kokain v tej študiji je v neskladju z več prejšnjimi študijami, pri katerih je lahko vnos enakega vedenjskega ekonomskega kazalnika povečan z LgA in IntA, vendar iz zelo različnih razlogov - zaradi strpnosti do želenega učinka kokaina pri primer LgA in spodbujevalna preobčutljivost v primeru IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Seveda je tu uporabljena ideja, da so konservativni in motivacijski vidiki vedenja psihološko (in nevrobiološko) ločljivi (Zimmer et al.2012; Bentzley et al., 2014) ali preizkusi progresivnega razmerja (PR) (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Vendar so bili učinki LgA, o katerih so poročali v teh študijah, pogosto ocenjeni samo v eni časovni točki in primerjani s ShA, in niso bili vključeni v primerjalne študije. V študijah, ki so merile, kako motivirati spremenilo z naraščajočo izkušnjo LgA (Bentzley et al., 2014) so bili učinki skromni glede na spremembe, ki se pojavijo po IntA. Naše ugotovitve se ujemajo z drugimi poročili, da izkušnje z LgA ne povečajo motivacije za kokain, kot je bilo ocenjeno bodisi z vedenjskimi ekonomskimi meritvami (Oleson in Roberts, 2009) bodisi s PR testi (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., Dodatna 2014). Poleg tega so poročali, da so spremembe v motivaciji, ki jih povzročajo izkušnje LgA, zelo prehodne in trajajo le nekaj dni po zadnji seji samouprave (Bentzley). et al.2014; James et al., 2018), medtem ko je povečana motivacija, ki jo povzroča izkušnja IntA, dolgotrajna - še vedno očitna po 50 dneh abstinence (James et al., 2018). Če povzamemo, dokazi, da LgA povečuje motivacijo za kokain, so nekoliko mešani, medtem ko je bilo o IntA dosledno poročano, da to počne.
Kadar se podganam dovoli samo-dajanje kokaina v skladu z urniki okrepitve z nizkim fiksnim razmerjem (FR), odzivi običajno titrirajo, da dosežejo želeno koncentracijo kokaina v možganih, ki jo branijo v širokem razponu odmerkov (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Ta prednostna raven porabe je bila tukaj ovrednotena z metriko Q0 - najprimernejša raven porabe, kadar so stroški enaki nič. Q0 verjetno predstavlja raven kokaina v možganih, ki povzroči nekaj optimalnega želenega učinka, tako da niti več niti manj kokaina ni boljše. Nekateri so Q0 označili za "hedonsko nastavljeno točko" (Bentzley et al., 2013), čeprav je morda bolj primerna „točka poravnave“ (glej Berridge, 2004). Seveda ni mogoče vedeti, ali Q0 dejansko odraža subjektivne hedonske učinke na glodalce. Kljub temu izkušnje z LgA resnično povečajo raven uživanja kokaina, na kar kaže stopnjevanje vnosa (Ahmed in Koob, 1998) in povečanje Q0, kot poročajo tu in drugi (Oleson in Roberts, 2009; Bentzley et al.2014; James et al., 2018). Sedanji rezultati torej kažejo, da izkušnje z LgA povzročajo strpnost do želenega učinka kokaina, ki se brani s povečanjem cen, brez kakršne koli spremembe motivacije za kokain. Nasprotno pa IntA povečuje motivacijo za kokain brez kakršnih koli sočasnih sprememb želenih učinkov kokaina. Čeprav je zelo špekulativno, to lahko odraža razdružitev med "željo" in "všečnostjo" kokaina (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Predlaga tudi, da so pogosto predlagali kokain (npr. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al.2011; Guillem et al., 2014).
Niti LgA niti IntA nista spremenila bazalnega dopamina
Pri preskušanju, ki se je pojavilo kmalu po prenehanju uporabe visokih odmerkov in / ali vnosa kokainskega samostojnega zdravila (Mateo), so poročali o zmanjšanju bazalnih ravni DA. et al.2005; Ferris et al., 2011). Vendar pa v tej študiji niti izkušnje LgA niti IntA niso imele nobenega vpliva na bazalni DA v dializatu. Prav tako smo vključili dopamin 13C6 v aCSF, kar nam je omogočilo, da izračunamo ekstrakcijsko frakcijo za vsak vzorec in tako natančneje ocenimo bazalni DA. Skupinskih razlik v ekstrakcijski frakciji ni bilo, kar potrjuje naš sklep, da niti LgA niti IntA nista spremenila bazalne DA (glede na ShA). Ta rezultat je v skladu z drugimi poročili, da izkušnje z LgA ne spreminjajo izhodiščnih koncentracij DA v dializatu, glede na ShA podgane (Ahmed). et al., 2003) ali podgane, ki še niso bile zdravljene (Calipari et al., 2014). Poleg tega izhodiščne vrednosti DA niso bile povezane z nobenim od naših ukrepov odvisnosti, podobnega obnašanju, v skladu z drugimi študijami (Hurd). et al.1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, ne pa tudi LgA, senzibilizira prenašanje dopamina, ki ga povzroča kokain
Bilo je zelo malo študij o nevrobioloških posledicah izkušenj z IntA in vsi so bili vključeni ex vivo ukrepov. Najbolj relevantne za to študijo so poročila Calipari et al. (2013, 2015), da izkušnja IntA senzibilizira sproščanje DA iz jedra nucleus accumbens v tkivne rezine, glede na naivne podgane ali podgane z anamnezo ShA, in prav tako poveča sposobnost kokaina, da inhibira absorpcijo DA. Glavni namen tega eksperimenta je bil ugotoviti, ali je podobna senzibilizacija nevrotransmisije DA prisotna v budnih, obnašanih podganah. Po podaljšanju izkušenj z zdravilom IntA je ena sama infuzija kokaina, ki je bila uporabljena v odsotnosti iztočnice kokaina, povzročila večje povečanje zunajceličnega DA v jedru accumbens kot po izkušnji z LgA ali ShA, pri čemer se zadnji dve skupini nista razlikovali. Poleg tega je obseg odziva DA napovedal motivacijo za kokain, kot je bilo ocenjeno s številnimi ukrepi, vključno s PMax, α in iskanjem kokaina na dan mikrodializnega testa. Poleg tega je bil odziv DA na kokain največji pri podganah, ki so izpolnjevale večino meril za odvisnost. Te ugotovitve potrjujejo, da je IntA, postopek samopreskusa kokaina, ki je še posebej učinkovit pri spodbujanju preobčutljivosti in obnašanju, odvisnem od odvisnosti, tudi senzibiliziral dopaminergični odziv na kokain. Končno so poročali tudi, da je IntA še posebej učinkovita pri ustvarjanju številnih drugih nevrobioloških učinkov, povezanih z razvojem obnašanja, podobnega obnašanju, vključno z disregulacijo funkcije mGluR2 / 3 receptorja (Allain). et al., 2017), povišane ravni BDNF (Gueye et al., 2018), in povečana aktivnost nevronov oreksin / hipokretin (James et al., 2018).
V nasprotju z dopaminergično senzibilizacijo, ki jo povzroča izkušnja IntA, obstaja več poročil, da LgA deluje nasprotno - zmanjšuje funkcijo DA glede na ShA. Na primer, po postopku LgA ali drugih visokih odmerkih kokaina, se sposobnost kokaina, da inhibira absorpcijo DA, ali električna stimulacija, da povzroči sproščanje DA iz jedra accumbens, zmanjša v rezinah tkiva, kot je tudi prenašanje DA pri kokainu, izmerjeno z mikrodializa vivo (Ferris et al.2011; Calipari et al.2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Morda se zdi presenetljivo, da je v tej študiji ena sama injekcija IV kokaina povečala DA v enakem obsegu pri podganah z izkušnjami LgA ali ShA - to pomeni, da ni bilo dokazov za toleranco. Ni jasno, kaj je razlog za neskladje - npr. ex vivo vs vivo meritve, izziv IP kokaina, ki ga je izvajal eksperiment, v primerjavi s samoinjiciranjem IV, merilno tehniko ali druge metodološke razlike. Vendar pa so dosedanji rezultati skladni z eno drugo študijo o učinkih izkušnje z LgA na DA, merjeno z mikrodializo vivo. Ahmed (2003) je poročal, da glede na ShA LgA ni zmanjšal odziva DA v nucleus accumbens bodisi na IV injekcije kokaina, ki jih je izvajal eksperiment, ali na samokontrolo kokaina. Tako se zdi, da izkušnja LgA ne zmanjšuje dosledno aktivnosti DA. Opozoriti je treba tudi, da se učinki lahko znatno razlikujejo glede na to, koliko časa po preiskavi prenehajo s samopodjetjem podgan (npr. Ferrario). et al.2005; Siciliano et al., 2016). Poleg tega sta Willuhn et al. (2014) je poročal, da se velikost faznega odgovora DA, ki ga vidimo po nosu, ki je dostavljal kokain, postopoma zmanjšuje z naraščajočo izkušnjo LgA, merjeno s hitro ciklično voltametrijo. Vendar pa je ta fazni odziv DA dosegel najvišjo vrednost približno 5 sek. Po nospokeu, ki je prezgodaj, da bi odražal farmakološke učinke kokaina (Stuber). et al.2005; Aragona et al., 2008) in zato morda niso pomembne za zgoraj omenjene študije.
Eno uro po injiciranju kokaina so predstavili napotilo, ki je bilo povezano s kokainom, in pričakovali smo, da bomo videli pogojni odziv DA. Toda kokainski napotki niso imeli nobenega učinka na nobeno skupino, na kateri koli nevrokemični ukrep. Ni jasno, zakaj je bilo tako, saj je bil znak opozoril na motivacijske lastnosti, kar je pokazal test za ponovno vzpostavitev. Vendar, če je bil le zelo kratek (sekund) in sorazmerno majhen odziv, morda ne bo mogoče zaznati v obdobju vzorčenja 3 min, uporabljenem tukaj, in morda bodo potrebne druge tehnike za preučevanje učinkov IntA na takšne pogojene odzive.
Predlagano je bilo, da je za odvisnost značilna a hypodopaminergično, anhedonsko stanje in kompulzivna motivacija za iskanje in uživanje kokaina izhaja iz želje po premagovanju pomanjkanja DA (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al.2015; Volkow et al., 2016). Poročila, da izkušnje s samonadavljanjem kokaina LgA zmanjšujejo funkcijo DA, so bila interpretirana kot podpora temu stališču, zlasti glede na to, da je bila LgA najboljša za modelne spremembe v možganih in obnašanje, ki vodijo v prehod od priložnostnih vzorcev uporabe drog do stopnjevanja uporabe označuje odvisnost. Vendar pa, kot je navedeno zgoraj, so dokazi, da LgA povzroča hipodopaminergično stanje, dvoumni, kar dokazuje, da povečuje motivacijo za kokain. Poleg tega študije, ki so uporabljale nedavno razvit postopek samoupravljanja IntA, podpirajo drugo teorijo. Postopek IntA je bil prvotno razvit, ker naj bi bolje modeliral intermitentne vzorce uporabe kokaina pri ljudeh, zlasti med prehodom na zasvojenost (Zimmer). et al.2012; Allain et al., 2015). Zdaj obstaja precejšen dokaz, da IntA povzroča preobčutljivost za spodbude in je učinkovitejša od LgA pri ustvarjanju odvisnosti, ki je podobna obnašanju (Kawa). et al.2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Čeprav so dokazi omejeni in je potrebno več dela, razpoložljivi dokazi kažejo, da izkušnje z IntA občutljivo vplivajo tudi na funkcijo DA (Calipari et al., 2013, 2015), vključno s sposobnostjo kokaina, da poveča zunajcelični DA vivo, kot je navedeno tukaj.
V zaključku so študije, ki uporabljajo postopek IntA, bolj skladne z mnenjem, da je patološka motivacija za iskanje in jemanje kokaina odvisna vsaj delno zaradi hiper-odzivno dopaminergično stanje, skladno s spodbudno-senzibilizacijskim pogledom na zasvojenost (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Seveda tako zapletenega sindroma, kot je odvisnost, ne bo mogoče zmanjšati na spremembe v enem samem nevrotransmiterskem sistemu ali celo na en sam psihološki proces, še vedno pa je treba ugotoviti, katere druge nevropsihološke funkcije se spremenijo v izkušnjah IntA (npr. Allain et al.2017; Gueye et al.2018; James et al., 2018). Kljub temu vse več dokazov o pomenu farmakokinetičnih dejavnikov pri spodbujanju razvoja odvisnosti kaže na to, da je treba te predklinične modele zasvojenosti bolj upoštevati (Allain). et al., 2015).
;