Antagonisti receptorja Orexin1 pri kompulzivnem vedenju in anksioznosti: možna terapevtska uporaba (2014)

Sprednji Nevrosci. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.

Pojdi na:

Minimalizem

Petnajst let po odkritju hipokretina / oreksina je bilo zbranih veliko dokazov, ki podpirajo njegovo kritično vlogo pri modulaciji več regulativnih fizioloških funkcij. Medtem ko so bile znižane ravni hipokretina / oreksina na začetku povezane z narkolepsijo, so bile v zadnjih letih povečane ravni povezane s patološkimi stanji hipervigilance in zlasti z nespečnostjo. Vložitev suvoreksanta z dvojno aktivnostjo antagonista oreksinskih receptorjev (DORA) na FDA za indikacijo nespečnosti še dodatno potrjuje trdnost takšnih dokazov. Ker pa je pretirana budnost značilna tudi za anksioznost in panične epizode ter za abstinenco in hrepenenje pri motnjah zlorabe snovi. V tem pregledu na kratko razpravljamo o dokazih, ki podpirajo razvoj antagonistov 1 (OX1) hiporetina / oreksina za te indikacije. Poskusi z uporabo antagonista OX1 SB-334867 in mutantnih miši so vključili receptor OX1 v posredovanje kompulzivne ponovne uporabe drog, ki iščejo etanol, nikotin, kokain, kanabinoide in morfin. V zadnjem času so bili zbrani novi selektivni antagonisti OX1 GSK1059865 in ACT-335827 o vedenjskih in kardiovaskularnih odzivih na stresorje in povzročitelje panike pri živalih. Med čakanjem na farmakološke podatke pri ljudeh se razpravlja o tveganjih in koristih za razvoj antagonista receptorja OX1 za prehranjevanje in anksiozne motnje.

ključne besede: odvisnost od drog, ponovitev, prenajedanje, ponavljajoče vedenje, čustva, antagonist receptorjev OX1, GSK1059865

Predstavitev

Hipokretin / oreksin je hipotalamični nevropeptid, sestavljen iz dveh oblik, A in B, ki vsebuje aminokisline 33 in 28 in se veže na dva receptorja, povezana z G proteini, OX1 (ali hcrt-1) in OX2 (ali hcrt-2) ( de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

Peptid hipokretin / oreksin nastaja v majhni populaciji nevronov, ki se nahajajo na dorsomedial-periforničnem hipotalamičnem območju (DMH / PeF) in v lateralnem hipotalamičnem jedru (LH). Pozitivna živčna vlakna in terminali lahko najdemo na več območjih centralnega in perifernega živčnega sistema, vključno z vagusnim živcem, hrbtenjačo, možganskim deblom, hipotalamusom, talamusom, limbičnim sistemom in nekaterimi kortikalnimi regijami (Peyron et al., 1998; Heinonen in sod., 2008). OX / hcrt receptorji kažejo podobno razširjeno porazdelitev (Marcus et al., 2001), kar kaže na potencialno pomembno vlogo hipokretinov / oreksinov kot regulatornih peptidov za več funkcij, ki jih nadzorujejo limbični sistem in limbični sistem (Johnson et al., 2012a,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino in Sakurai, 2013).

Receptor OX1 vsebuje 425 aminokisline, medtem ko receptor OX2 vsebuje aminokisline 444 s podobnostjo zaporedja med obema receptorjema 68% (Sakurai et al., 1998). Medtem ko sta oba receptorja povezana z Gq-proteinom, je le receptor OX1 dodatno povezan z Gs-proteinom. Aktivacija receptov poveča koncentracijo znotrajceličnega kalcija s povečanjem inoksitola-1,4,5-trifosfata, ki ga povzroča Gq-odvisna fosfolipaza C (PLC) (Lund idr., 2000) in diacilglicerol, zaradi česar se aktivira δ oblika proteinske kinaze C, ki sčasoma vključi pot fosforilacije ERK (Ekholm et al., 2007).

Receptorji OX1 in OX2 so različno razporejeni po možganih sesalcev (Marcus et al., 2001), ki ustreza porazdelitvi terminalov hipokretin / oreksin. Dokaz o funkcionalni segregaciji obeh receptorjev je bil pred kratkim pridobljen s farmakološkim slikanjem magnetne resonance (phMRI) pri podganah. Aktivirajoči učinki amfetamina so bili diferencialno ublaženi s predhodno obdelavo s selektivnim antagonistom receptorjev OX2 JNJ-1037049 ali z novimi antagonisti receptorjev OX1 GSK1059865: JNJ-1037049 so oslabili učinke amfetamina v čelnem korteksu in talamusu, na območjih, ki so bila vključena v območja, ki so bila vključena v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območja, ki so bila vključena v območje, ki je vključeno v območja, ki so bila vključena v območje, ki je bilo vključeno v območje, ki je vključeno v območja, ki so bila vključena v območja, ki so bila vključena v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v območje, ki je vključeno v amfetamin. zmanjšala aktivacijo v razširjeni amigdali, BNST in ventralnem striatumu; vsa področja možganov, ki so vključena v stres in motivacijo (Gozzi et al., 2011). Te razlike v funkcionalnih zemljevidih ​​skupaj z razlikami v vedenjskih profilih podpirajo utemeljitev raziskovanja različnih indikacij za nove terapevtske izdelke, ki selektivno ciljajo bodisi na receptorje OX1 bodisi na OX2. Vendar pa je vloga receptorja OX2 pri spanju in vzburjenju močno podprta z razpoložljivimi eksperimentalnimi dokazi (Gatfield et al., 2010), je terapevtski potencial selektivnega antagonizma receptorja OX1 še vedno v oceni (Gotter et al., 2012).

Boljše razumevanje biologije sistema hipocretin / oreksin je spodbudilo programe odkrivanja zdravil v več farmacevtskih podjetjih, kar je povzročilo vrsto patentov in spojin z različno selektivnostjo in in vitro značilnosti (Faedo et al., 2012; Lebold in sod., 2013). Kot je prikazano zgoraj, so bile nekatere spojine uporabljene kot farmakološka orodja za raziskovanje nevrotransmisije, ki je odvisna od OX1 in OX2. vivo. Pri ljudeh je bilo uspešno napredovanih nekaj spojin, zlasti almoreksant z dvojnim antagonistom receptorjev OX1-OX2 (DORA) (Hoever in sod., 2012), SB-649868 (Bettica in sod., 2012) in suvoreksant (Herring et al., 2012). Samo razvoj suvorexant je uspešno šel skozi razvoj faze 3 in je bil v ZDA vložen kot novo zdravljenje nespečnosti v 2013.

Prvo farmakološko orodje, ki se je uporabljalo kot antagonist receptorjev OX1, je bilo SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). Nedavno so bile predlagane druge spojine: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 2011), 2,5 di substituirane piperidine (Jiang et al., 2012) in ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

V tem pregledu obravnavamo dokaze, večinoma zbrane s farmakološkimi orodji, za prednostno vlogo nevrotransmisije, ki jo posreduje OX1, v kompulzivnem vedenju, zlasti v zvezi z zasvojenostjo in prenajedanjem ter pri tesnobi.

Hipokreten / oreksin in receptor OX1 v prehranskem in kompulzivnem vedenju, podobnem odvisnosti od drog

Številni predklinični izsledki so pokazali na vpletenost hipocretina / oreksina v kompulzivno in ponavljajoče se vedenje ter v nadzor ciljno usmerjenega vedenja. Nedavni odlični pregledi povzemajo dokaze, zbrane v več kot sto člankih, ki nakazujejo, da je sistem hipokretin / oreksin v lateralnem hipotalamusu (Harris et al., 2005) je vključen v vedenjske motnje, podobne odvisnosti, povezane z izpostavljenostjo kokainu, amfetaminu, morfiju, heroinu, nikotinu, etanolu in kanabinoidom pri glodalcih (Espana idr., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores in sod., 2013), kot tudi pri prekomernem vnosu okusne hrane, povezane s prenajedanjem (Tsujino in Sakurai, 2013).

Podatki, ki podpirajo vpletenost hipocretina / oreksina v učinke odvisnih zdravil, so bili sprva pridobljeni pri miših, ki so imele ničelno mutacijo (KO) hipocretin / oreksin peptida, kar kaže na zmanjšane znake odtegnitve od morfija (Georgescu et al., 2003). Pozneje je oslabljena prednost pogoj za morfij (Narita et al., 2006) in za nikotin (Plaza-Zabala idr., 2012) je bil dokazan pri glodalcih. V zadnjem času so študije na KO miših z izbrisom receptorja OX1 pokazale zmanjšano samo-dajanje kokaina in kanabinoidov in blokado ponovne uporabe zdravila po abstinenci (Hollander et al., 2012; Flores in sod., 2013), kar kaže na kritično vlogo receptorjev OX1 pri posredovanju pri ponovni vzpostavitvi zdravil.

Pri glodalcih SB-334867 je prednostni antagonist receptorjev OX1, zmanjšana preobčutljivost, vedenje za iskanje drog in sindrom odtegnitve pri glodalcih, ki so bili izpostavljeni etanolu, nikotinu, morfiju in kokainu. Te in druge ugotovitve so bile obsežno opisane v zadnjih pregledih (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Zlasti je zanimivo dejstvo, da je SB-334867 dosledno zmanjšal kompulzivno vedenje, povezano s ponovnim uvajanjem iskanja drog, ki ga je povzročil bodisi akutni stres bodisi odziv, povezan z jemanjem drog, pojav, ki ga opažamo za etanol, nikotin, kokain, kanabinoide in morfin.

Nedavno je bil zelo selektivni antagonist receptorjev OX1 GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-fluoro-2-metoksibenzoil) -5-metilpiperidin-2-il] metil-2-il] metil-XNUMX-il] amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin-amin ) je bil značilen znotraj zbirke GSK (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 v odmerku 25 mg / kg ip (po ocenah v celoti zaseda receptorje OX1 v možganih podgane) je le malo spremenil fiziološki spanec podgan, kar kaže na šibek hipnotični učinek (Gozzi et al., 2011; Piccoli in sod., 2012) in potrditev razlike v primerjavi z blokado receptorjev OX2 (Mieda et al., 2011). Nasprotno, pri odmerkih 10 in 30 mg / kg ip je GSK1059865 občutno antagoniziral učinek kokaina v pogojeni paradigmi preferenc o mestu (Gozzi et al., 2011). Ti rezultati so v skladu s predlagano vlogo selektivnega antagonizma receptorjev OX1 pri preprečevanju ponovitve pri iskanju zdravil, vendar ne v spanju.

OX1 receptorji so bili pred kratkim vključeni tudi v posredovanje epizod prisilne prehrane (Avena in Bocarsly, 2012), ki je opredeljen tudi kot "zasvojenost s hrano", drugo kompulzivno vedenje, ki se vedno pogosteje pojavlja pri debelih osebah (Volkow in Wise, 2005; Pedram et al., 2013). Čeprav je bilo sprva dokazano, da akutno centralno dajanje oreksina-A spodbuja vedenje hranjenja z delovanjem na specifična hipotalamična vezja (Friederich et al., 2013) Zdi se, da na vnos hrane, ki ga povzroča hipokretin / oreksin, vpliva več drugih dejavnikov, vključno z okusom živil, energijskim ravnovesjem, stopnjo vzburjenosti in čustvenim statusom (Yamanaka idr., 2003; Zheng in sod., 2007; Choi et al., 2010; Tsujino in Sakurai, 2013). To kaže, da lahko sistem hipocretina / oreksina aktivira bolj zapletene vedenjske vzorce kot edini povečani vnos hrane (Mahler et al., 2012). Dejansko nedavne študije kažejo na možno vključitev disregulacije hipocretina / oreksina v kompulzivni vnos okusne hrane (Smith in Robbins, 2013).

Pri glodalcih lahko pride do kompulzivnega prehranjevanja z izmeničnim obdobjem rednega dostopa do hrane z obdobjem omejevanja hrane v nekaj tednih, specifičnim kroničnim stresnim stanjem, ki lahko povzroči epizode napitkov, ko nenadoma postane na voljo velika količina prijetne hrane. Model je bil farmakološko potrjen na podganah, saj je pokazal zaviralni učinek topiramata na kompulzivni vnos hrane (Cifani et al., 2009) podobno tistemu, ki ga opazimo pri človeku jedačih (McElroy in sod., 2003). Čeprav podatki o vpletenosti poti hipocretin / oreksin v ta eksperimentalni postopek prehranjevanja zaradi napitkov niso bili na voljo, smo preučevali učinek GSK1059865 kot orodja za oceno ustreznosti receptorjev OX1 (Piccoli et al., 2012). Zanimivo je, da GSK1059865 pri odmerkih 10 in 30 mg / kg ni mogel zavirati zelo prijetnega vnosa hrane pri kontrolnih živalih (ni izpostavljen ciklični omejitvi hrane), kar je potrdilo manjši učinek blokade receptorjev OX1 na naravno nagrado, ko se pojavi v fizioloških pogojih. Nasprotno, GSK1059865 močno zavira kompulzivno vedenje hranjenja pri podganah, ki so bile izpostavljene kroničnemu stresu / omejitvi hrane (Piccoli et al., 2012). Zanimivo je, da je redni vnos hrane zaviral tudi antagonist OX1 SB-334867 pri podganah, ki so gensko nagnjene k debelosti, vendar ne pri kontrolnih podganah (White et al., 2005). Te ugotovitve so potrdile vlogo prenosa, ki ga posreduje receptor OX1, pri zmanjševanju pretiranega nagona, ki ga povzroča hrepenenje, povezano s stisko, kar je bilo opaženo tudi pri odvisniških zdravilih.

Zanimivo je bilo, da je zaužitje prehranjevanja zaviralo tudi DORA SB-649868, ne pa selektivni antagonist receptorjev OX2 JNJ-10397049, kar nakazuje, da so učinki SB-649868 verjetno posledica komponente OX1 njegovega mehanizma delovanja (Piccoli et al. , 2012). Intrigantno je, da pomanjkanje učinka almoreksanta na živalih, ki so izpostavljene samo akutnemu stresu, nakazuje, da je postopek izmeničnih obdobij omejitve hrane kritičen za vključitev sistema hipocretin / oreksin pri spodbujanju kompulzivnega uživanja zelo prijetne hrane (Funabashi et al., 2009; Pankevič in sod., 2010). To opazovanje kaže, da v tej paradigmi antagonisti DORA in OX1 ne delujejo predvsem prek antistresnega učinka. To ni presenetljivo, glede na zapleteno vlogo hipokretina / oreksina pri vzdrževanju energijskega ravnovesja in občutljivosti nevronov hipokretin / oreksin za neposreden odziv na spremembe ravni glukoze v obtoku in na endokrine signale (Tsujino in Sakurai, 2013).

Na splošno rezultati, pridobljeni z GSK1059865, potrjujejo, da selektivni antagonizem receptorjev OX1 ne vpliva neposredno na poti nagrajevanja, ki sodelujejo pri hedonskem prehranjevanju, temveč podpira vlogo v kompulzivnem vidiku vnosa hrane, ki verjetno prispeva k razvoju in vztrajanju nenormalnega prehranjevanja vedenja pri požiralcih in po možnosti pri bulimičnih bolnikih. Poleg tega ti podatki poudarjajo potrebo po ponovni oceni domnevnega profila antagonizma receptorjev OX1, ki je doslej temeljilo večinoma na SB-334867 (Haynes et al., 2000), spojina, katere selektivnost pri visokih odmerkih in stabilnost sta bila obravnavana (Hollander in sod., 2012; McElhinny in sod., 2012).

Do danes omejeno število raziskav na človeških biomarkerjih podpira vlogo hipocretina / oreksina v vedenjski motnji, ki je značilna za zasvojenost, in nobena od njih ni uporabljala farmakoloških zdravil. Spremembe ravni hipokretina / oreksina v krvi so opazili pri alkoholikih med odvzemom alkohola, kar kaže na pozitivno povezanost z rezultati stiske (von der Goltz et al., 2011), medtem ko so opazili negativno povezanost s hrepenenjem pri abstinentnih kadilcih (von der Goltze et al., 2010). Povečano izražanje ravni hipokretina / oreksina je bilo ugotovljeno tudi v periferni krvi kadilcev cigaret in uživalcev konoplje (Rotter et al., 2012). Medtem ko je razlaga teh ugotovitev še vedno nejasna, so preiskovali osebe, prizadene zaradi narkolepsije, glede njihove odvisnosti od zasvojenosti z upanjem, da bodo dobili bolj informativne rezultate. V skladu s tem je narkolepsija pogosto povezana z mutacijami gena hipokretin / oreksin (Peyron et al., 1998), kar ima za posledico konstitutivno pomanjkanje peptida, podobno tistemu, ki ga dobimo pri miših hipokretin / oreksin. Pri narkoleptičnih osebah so poročali o neznatnih razlikah v predelavi nagrad in vedenju tveganj, vendar razširjenost kajenja tobaka pri teh bolnikih ni bila drugačna od običajne populacije (Bayard in Dauvilliers, 2013). Tam lahko rezultate opazimo v nasprotju z dokazi o zmanjšanih učinkih zasvojevalnih zdravil pri miših hipokreten / oreksin KO (za pregled glej Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Zanimivo je, da so narkoleptični subjekti, ki uporabljajo kajenje cigaret in nikotinske obliže, delovali kot samozdravljenje za zmanjšanje zaspanosti in povečanje vzburjenja (Ebben in Krieger, 2012). Ugotovitve skupaj kažejo na zapletenost razmerja med odvisniškim vedenjem in disfunkcionalnim sistemom hipokretin / oreksin pri ljudeh, kar podpira potrebo po dodatnih, bolj usmerjenih translacijskih študijah.

Hipokreten / oreksin in receptor OX1 v tesnobi

Učbeniki fiziologije opisujejo posteriorno in perifornično območje hipotalamusa kot del limbičnega vezja, ki nadzira reakcije "boj ali beg" kot odgovor na skorajšnjo grožnjo (Hess in Akert, 1955). Kot smo že omenili, se nevroni, ki proizvajajo hipokretin / oireksin, nahajajo na periforničnem območju (Peyron et al., 1998) in projicirati na večino limbičnih možganskih struktur, ki so vključene v krog strahu, stresa in tesnobe (Shin in Liberzon, 2009), kar kaže na možno vlogo hipokretina / oreksina pri nadzorovanju ne le budnosti in vzburjenja, temveč tudi strahu, tesnobe in odzivov na stres (Johnson et al., 2012a; Sears in sod., 2013).

To hipotezo smo raziskovali z leti in povzeli v zadnjih člankih in pregledih (Bisetti et al., 2006; Mathew in sod., 2008; Johnson in sod., 2010, 2012a). V teh prispevkih lahko zainteresirani bralci najdejo dokaze, ki podpirajo vlogo hipokretina / oreksinskih nevronov pri orkestriranju avtonomnih, dihalnih, kardiovaskularnih in vedenjskih odzivov na stresne in panične dražljaje.

Delovna hipoteza pomeni, da bi stresni dražljaji (ali visoke endogene ravni anksiogenih mediatorjev) povečali aktivnost na nevronih hipocretin / oreksin, kar bo posledično sprostilo več hipokretina / oreksina v njihovih terminalnih poljih, ki se nahajajo v možganskih limbičnih regijah, ki uravnavajo čustva in stresni odziv . Potem bo hipokretin / oreksin preusmeril stopnjo aktiviranja kroga strahu, stresa in tesnobe na višjo raven vzburjenja, ki vključuje vegetativne, endokrine in vedenjske pojave, značilne za tesnobo in panično stanje. Nenormalno vztrajanje prekomernega sproščanja hipokretina / oreksina bi lahko bilo kritičen dejavnik pri vzdrževanju visoke vzburjenosti in tesnobe, pa tudi kot obveznost ponovnega pojavljanja paničnih epizod pri nagnjenih osebah, kar kaže na potencialno kritično patofiziološko vlogo pri anksioznosti.

Podatki pri ljudeh so pokazali povečano sproščanje zunajceličnega hipokretina / oreksina, ki ga poganjajo čustveni dražljaji v amigdali oseb, ki so trpeli zaradi epilepsije temporalnega režnja, odporne na zdravljenje, ki so bile vsadene z mikrodialnimi sondami (Blouin et al., 2013). V tej študiji so se vrednosti hipokretina / oreksina med budnostjo zvišale in med spanjem znižale, najvišji vrhovi pa so bili opaženi med akutnimi čustvenimi aktivacijami tako pozitivne kot negativne valencije. Amigdala velja za ključno strukturo za predelavo pljuva in negativnih čustev, kar je povezano s patološko anksioznostjo. Pri glodalcih mikroinjekcija hipokretina / oreksina v amigdalo povečuje anksiozno vedenje (Avolio et al., 2011). Zanimivo je, da so pri cerebrospinalni tekočini (CSF) bolnikov s panično anksiozno motnjo ugotovili nenormalno visoke ravni hipokretina / oreksina, kar kaže na možno hiperaktivno stanje (Johnson et al., 2010). V drugi študiji so izmerili povečano raven hipokretina / oreksina v periferni krvi oseb s kronično obstruktivno pljučno motnjo (KOPB), s stanjem, povezanim s hiperkapnijo, acidozo in 10-krat večjim tveganjem za panične napade (Zhu et al., 2011).

Konvergentne ugotovitve kažejo, da anksiogene lastnosti hipokretina / oreksina posredujejo predvsem z vključevanjem receptorjev OX1. Pri glodalcih so bili avtonomni in vedenjski odzivi na stres oslabljeni s predhodnimi zdravljenji z antagonisti receptorjev OX1, kot je SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) in ACT-335827 (Steiner et al., 2013) ali z DORA, kot je almorexant (Steiner et al., 2012). Pri paradigmah, ki vključujejo strah pred kondicijo, so opazili znatno slabljenje anksioznih odzivov (Sears et al., 2013; Steiner et al., 2013), panikagena infuzija laktata (Johnson et al., 2010), hiperkapnija (Li in sod., 2010; Johnson in sod., 2012b), dajanje FG-7142 (Johnson et al., 2012a), visok odmerek nikotina (Plaza-Zabala idr., 2010) in johimbin (Richards et al., 2008). Nedavni dokazi, ki uporabljajo mišje OX1 in OX2 KO, so pokazali kritično vlogo receptorjev OX1, ki se nahajajo v locus coeruleusu, pri posredovanju zasvojenega učenja strahu in kondicioniranju spomina (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

Dokazi, da nevroni, ki vsebujejo hipokretin / oreksin, prejemajo vire drugih nevronov, ki proizvajajo anksiogeni peptidni kortikotropin, ki sprošča faktor (CRF), in da hipokretin / oreksin nevroni projicirajo na možganske regije, bogate s CRF, nakazujejo možnost, da sta ta dva peptidergična sistema funkcionalno zapletena v nadzor odziva na stres (Ida in sod., 2000; Pañeda in sod., 2005). Če pa je ta hipoteza pravilna, so anksiolitične lastnosti antagonistov CRF-1 (Zorrilla in Koob oz. 2004) in antagonisti OX1 bi se prekrivali, prikazali bi podobne profile. Zanimivo je, da nedavna študija, ki je uporabljala phMRI pri podganah, kaže, da je vpletenost CRF-1 in OX1 v odzive na stres lahko funkcionalno ločena. V tem poskusu so pri podganah z johimbinom v odmerkih, za katere je znano, da povzročajo anksiogene učinke, pripravili možganski zemljevid z aktivacijo fMRI. Predhodno zdravljenje z bodisi CP-154,526, selektivnim antagonistom CRF-1 (Seymour et al., 2003) ali selektivni antagonist receptorja OX1 GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) so bili izvedeni. Možgansko karto za aktivacijo johimbina je CP-154,526 oslabil v motorju, cingulatu, retrosplenialnem, dorzalnem prefrontalnem korteksu, hrbtnih delih kaudata-putamen in v amigdali. Drugačno je, da je GSK1059865 oslabil aktivacijsko karto johimbina v nukleus acumbens, septumu, dorzalnem talamusu, amigdali, ventralnem hipokampusu, orbitofrontalnem, prefrontalnem, otočnem, cingulatskem retrorosplenialnem in piriformnem korteksu (Gozzi et al., 2013). Na splošno je antagonist receptorjev OX1 imel obsežnejši učinek na krog strahu, stresa in tesnobe kot antagonist CRF1 in tako zmanjšal aktivacijo regij dopaminergičnega mezolimbičnega sistema. V skladu s slednjim opažanjem je bila ugotovljena disociacija med učinki antagonistov OX1 in CRF-1 na mezloimbični dopaminski sistem podgan pri kokainu, ki ga povzroča stres (Wang et al., 2009) in nikotina (Plaza-Zabala idr., 2012).

Zanimivo je, da v nekaterih raziskavah antagonisti OX1 in DORA niso pokazali anksiolitičnih učinkov v specifičnih vedenjskih testih (npr. Povišani plus labirint) (Steiner et al., 2012; Rodgers et al., 2013). Ti podatki so v skladu s hipotezo, da antagonisti receptorjev hipocretina / oreksina ne spreminjajo ravni bazalne anksioznosti pri glodavcih, temveč imajo anksiolitično podobne lastnosti, kadar stopnje tesnobe poslabšajo močni dražljaji, kot sta acidoza / hiperkapnija.

Omejitve in zaključek

Pregledana je bila utemeljitev, da se receptorji OX1 upoštevajo kot možna tarča v pogojih, kot so anksiozne motnje, odvisnost od drog in prehranjevanje. Glede na trenutno znanje o mehanizmu delovanja morajo imeti antagonisti receptorjev OX1 manj razvojnih tveganj kot DORA. Kot sta poudarila Scammell in Winrow (2011) in Boutrel et al. (2013) pri DORA lahko kronična istočasna blokada obeh receptorjev hipocretina / oreksina: (1) povzroči narkoleptične simptome, vključno s katalepsijo; (2) slabša ciljno usmerjeno odločanje; (3) zmanjšati užitek, povezan z nagradnimi dejavnostmi; (4) povzročajo sedacijo, zaspanost in oslabljene odzive na težave pri akutni nujnosti ali stresu; (5) vpliva na bazalni metabolizem s povečano telesno težo. Vendar pa je zaenkrat človeška izkušnja s suvoreksantom DORA, SB-649868 in almorexantom zelo spodbudna, saj kaže minimalen pojav zgoraj omenjenih neželenih dogodkov in zlasti ne induciranja narkoleptičnih eoizod ali poslabšanja učinkovitosti odločanja pri testiranju trenutno predlagano območje odmerka. Vendar pa je za končni zaključek potrebno več podatkov o večji populaciji in višjih odmerkih.

Zanimivo je, da se pri zdravljenju s selektivnimi antagonisti OX1 ne pričakuje enakih tveganj DORA, saj je le receptor OX2 povezan predvsem z narkolepsijo, kar je bilo dokazano za pse, ki nosijo motečo genetsko mutacijo tega receptorja (Wu et al., 2011). Dodatne potencialne prednosti antagonista OX1 vključujejo: (1) predklinični anksiolitični profil, ki ga razlikuje od benzodiazepinov, zaviralcev privzema serotonina in antagonistov CRF-1; (2) Zmožnost zmanjševanja hiper-vzburjenja, povezanih z akutnimi in hudimi anksioznimi epizodami, z ustreznimi fizičnimi simptomi, kot so napadi panike ali umik od odvisnikov; (3) oslabitev kompulzivnega in ponavljajočega se vedenja, povezanega s preobčutljivostjo, odpravljanjem stresa ali iskanjem drog; (4) Pomanjkanje učinkov na željo po naravnih nagradah in (5) pomanjkanje učinkov spanja.

Ti premisleki temeljijo na omejenem naboru predkliničnih študij, ki so bili pred kratkim opravljeni z novo generacijo selektivnih spojin. Študij kroničnega odmerjanja manjka, zato informacij o dolgoročnih tveganjih in koristih še ni. Poleg tega pri ljudeh doslej niso testirali nobenih selektivnih antagonistov receptorjev OX1 in translacijska pregrada je še vedno nejasna. Vendar obetaven terapevtski potencial pri modulaciji tesnobe in kompulzivnega vedenja spodbuja nadaljnje temeljne raziskave in spodbuja aktivne naložbe farmacevtskih podjetij.

Izjava o konfliktu interesov

Emilio Merlo Pich je zaposlen v F. Hoffman-La Roche. Drugi avtor izjavlja, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi jih bilo mogoče razumeti kot potencialno navzkrižje interesov.

Reference

  1. Alvaro G., Amantini D., Stasi L. (2009). Piridinski derivati, ki se uporabljajo za zdravljenje motenj, povezanih z oreksinom. WO 2009124956. PCT Int. Appl
  2. Avena NM, Bocarsly ME (2012). Disregulacija možganskih sistemov nagrajevanja pri motnjah prehranjevanja: nevrokemične informacije iz živalskih modelov prehranjevanja z napitki, bulimijo nervozo in anoreksijo nervozo. Nevrofarmakologija 63, 87 – 96 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Avolio E., Alò R., Carelli A., Canonaco M. (2011). Amigdalarne oreksinergične in GABAergične interakcije uravnavajo anksiozno vedenje sirskega zlatega hrčka. Behav. Možgani Res. 218, 288 – 295 10.1016 / j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Bayard S., Dauvilliers YA (2013). Nagrade, ki temeljijo na nagradi in čustvena predelava pri ljudeh z narkolepsijo-katapleksijo. Spredaj. Behav. Nevrosci. 7: 50 10.3389 / fnbeh.2013.00050 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). Antagonist oreksina SB-649868 spodbuja in vzdržuje spanec pri moških s primarno nespečnostjo. Spanje 35, 1097 – 1104 10.5665 / spanje.1996 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Bisetti A., Cvetkovic V., Serafin M., Bayer L., Machard D., Jones BE, et al. (2006). Vzbujajoče delovanje hipokretina / oreksina na nevrone osrednje medialne amigdale. Nevroznanost 142, 999 – 1004 10.1016 / j.nevroznanost.2006.07.018 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Blouin AM, Fried I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA in sod. (2013). Ravni človeškega hipokretina in melanina v koncentraciji melanina sta povezani s čustvi in ​​socialno interakcijo. Nat. Komun. 4, 1547 – 1553 10.1038 / ncomms2461 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boutrel B., Steiner N., Halfon O. (2013). Hipokretini in funkcija nagrajevanja: česa smo se že naučili? Spredaj. Behav. Nevrosci. 7: 59 10.3389 / fnbeh.2013.00059 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Vloga oreksina-A pri motivaciji hrane, prehranjevalnem vedenju, ki temelji na nagrajevanju, in aktivaciji nevronov, ki jo povzroča hrana, pri podganah. Nevroznanost 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Cifani C., Polidori C., Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). Predklinični model prehranjevanja s prekomerno prehrano, ki ga povzroča yo-yo dieta in stresna izpostavljenost hrani: učinek sibutramina, fluoksetina, topiramata in midazolama. Psihoparmakologija (Berl.) 204, 113 – 125 10.1007 / s00213-008-1442-y [PubMed] [Cross Ref]
  11. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao XB, Foye PE, Danielson PE in sod. (1998). Hipokretini: hipotalamusni specifični peptidi z nevroekscitatorno aktivnostjo. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  12. Ebben MR, Krieger AC (2012). Narkolepsija s katapleksijo, zamaskirana z uživanjem nikotina. J. Clin. Spite Med. 8, 195 – 196 10.5664 / jcsm.1780 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Ekholm ME, Johannson L., Kukkonen JP (2007). IP3 neodvisno signaliziranje oreksinskega / hipokretinskega receptorja OX1 na Ca2 + pritok in ERK. Biochem. Biofiza. Res. Komun. 353, 475 – 480 10.1016 / j.bbrc.2006.12.045 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipokreten 1 / oreksin A v ventralnem tegmentalnem območju poveča odzivnost dopamina na kokain in pospeši samonavajanje kokaina. Psihoparmakologija (Berl.) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  15. Faedo S., Perdonà E., Antolini M., di Fabio R., Merlo Pich E., Corsi M. (2012). Funkcionalne in vezavne kinetične študije razlikujejo med antagonisti oreksinskih receptorjev OX 1 in OX2. EUR. J. Pharmacol. 692, 1 – 9 10.1016 / j.ejphar.2012.07.007 [PubMed] [Cross Ref]
  16. Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2013). Hipokretinski / oreksinski receptor-1 kot nova tarča modulacije nagrajevanja s kanabinoidi. Biol. Psihiatrija 3223, 590 – 598 10.1016 / j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Friederich HC, Wu M., Simon JJ, Herzog W. (2013). Nevrocirkuit deluje pri motnjah prehranjevanja. Int. J. Eat. Neskladje. 46, 425 – 432 10.1002 / jesti.22099 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Funabashi T., Hagiwara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinohara K., Kimura F. (2009). Razlike med spoloma v odzivu na oreksinske nevrone v lateralnem hipotalamičnem območju in hranjenje na tešče. Nevrosci. Lett. 463, 31 – 34 10.1016 / j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Gatfield J., Brisbare-Roch C., Jenck F., Boss C. (2010). Antagonisti receptorjev Orexina: nov koncept pri motnjah centralnega živčnega sistema? ChemMedChem 5, 1197 – 1214 10.1002 / cmdc.201000132 [PubMed] [Cross Ref]
  20. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ (2003). Vključenost lateralnega hipotalamičnega peptida oreksina v odvisnost od morfija in umik. J. Nevrosci. 23, 3106 – 3111 10.1002 / micr.10128 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R., Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ (2012). Oreksinski receptorji kot tarče terapevtskih zdravil. Prog. Možgani Res. 198, 163 – 188 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Gozzi A., Lepore S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Diferencialni učinek antagonizma oreksin-1 in CRF-1 na obremenitve s stresom: študija fMRI pri podganah s farmakološkim stresorjem johimbinom. Neuropsychopharmacology 38, 2120 – 2130 10.1038 / npp.2013.109 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  23. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M. et al. (2011). Funkcijsko slikanje z magnetno resonanco razkriva različne nevronske podlage za učinke antagonistov receptorjev oreksin-1 in oreksin-2. PLOS ONE 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  24. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Vloga za lateralne hipotalamične oreksinske nevrone pri iskanju nagrad. Narava 437, 556 – 559 10.1038 / narava04071 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA in sod. (2000). Selektivni antagonist receptorja oreksin-1 zmanjša porabo hrane pri samcih in samicah podgan. Regul. Pept 96, 45 – 51 10.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Heinonen MV, Purhonon AK, Makela KA, Herzig KH (2008). Funkcije oreksina v perifernem tkivu. Acta Physiol. (Oxf.) 192, 471 – 485 10.1111 / j.1748-1716.2008.01836.x [PubMed] [Cross Ref]
  27. Herring WJ, Snyder E., Budd K., Hutzelmann J., Snavely D., Liu K. in sod. (2012). Antagonizem receptorja za oreksin za zdravljenje nespečnosti: randomizirano klinično preskušanje suvoreksanta. Nevrologija 79, 2265 – 2274 10.1212 / WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [Cross Ref]
  28. Hess WR, Akert K. (1955). Eksperimentalni podatki o vlogi hipotalamusa v mehanizmu čustvenega vedenja. AMA Arch. Nevrol. Psihiatrija 73, 127 – 129 10.1001 / archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene H., Penzel T., Danker-Hopfe H., Barbanoj MJ in sod. (2012). Antagonizem receptorja za oreksin, nova paradigma, ki omogoča spanje: klinično preskušanje, ki je dokaz koncepta. Clin. Farmakol. Ther. 91, 975 – 985 10.1038 / clpt.2011.370 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Hollander JA, Pham D., CD Fowler, Kenny PJ (2012). Hypocretin-1 receptorji uravnavajo krepitev in izboljšanje učinkov kokaina: farmakološki in vedenjski genetiki. Spredaj. Behav. Nevrosci. 6: 47 10.3389 / fnbeh.2012.00047 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  31. Ida T., Nakahara K., Murakami T., Hanada R., Nakazato M., Murakami N. (2000). Možna udeležba oreksina v stresni reakciji pri podganah. Biochem. Biofiza. Res. Komun. 270, 318 – 323 10.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Jiang R., Song X., Bali P., Smith A., Bayona CR, Lin L., et al. (2012). Disupstituirani piperidini kot močni antagonisti receptorjev oreksina (hipokretina). Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3890 – 3894 10.1016 / j.bmcl.2012.04.122 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Johnson PL, Molosh A., Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Oreksin, stres in anksioznost / panična stanja. Prog. Možgani Res. 198, 133 – 161 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00009-4 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Johnson PL, Samuels BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., Early MC, et al. (2012b). Receptorji Orexin 1 so nova tarča za moduliranje paničnih odzivov in panične možganske mreže. Fiziol. Behav. 107, 733 – 742 10.1016 / j.physbeh.2012.04.016 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  35. Johnson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S. et al. (2010). Ključna vloga oreksina pri panični tesnobi. Nat. Med. 16, 111 – 115 10.1038 / nm.2075 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  36. Jones DNC, Gartlon J., Parker F., Taylor SG, Routledge C., Hemmati P. in sod. (2001). Učinki centralno danega oreksina-B in oreksina-A: vloga receptorjev oreksina-1 pri hiperaktivnosti, ki jo povzroča oreksin-B. Psihoparmakologija 153, 210 – 218 10.1007 / s002130000551 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Lebold TP, Bonaventure P., Shireman BT (2013). Selektivni antagonisti receptorjev oreksina. Bioorg. Med. Chem. Lett. 223, 4761 – 4769 10.1016 / j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Oreksini v paraventrikularnem jedru talamusa posredujejo anksiozno podobne odzive pri podganah. Psihoparmakologija 212, 251 – 265 10.1007 / s00213-010-1948-y [PubMed] [Cross Ref]
  39. Lund PE, Sariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). Receptor oreksina OX1 aktivira novo pot priliva CA2 +, potrebno za priklop na fosfolipazo CJ Biol. Chem. 275, 30806 – 30812 10.1074 / jbc.M002603200 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Več vlog oreksina / hipokretina v odvisnosti. Prog. Možgani Res. 198, 79 – 121 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Diferencialno izražanje oreksinskih receptorjev 1 in 2 v možganih podgan. J. Comp. Neurol. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Cross Ref]
  42. Mathew SJ, cena RB, Charney DS (2008). Nedavni napredek nevrobiologije anksioznih motenj: posledice za nove terapevtike. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 148C, 89 – 98 10.1002 / ajmg.c.30172 [PubMed] [Cross Ref]
  43. McElhinny CJ, Jr., Lewin AH, Mascarella SW, Runyon S., Brieaddy L., Carroll FI (2012). Hidrolitična nestabilnost pomembnega antagonista receptorja oreksina 1 SB-334867: možni zmedeni učinki na vivo in in vitro študije. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 6661 – 6664 10.1016 / j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [Cross Ref]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck PE, Jr., Rosenthal NR, Karim MR, et al. (2003). Topiramat pri zdravljenju prekomerne prehranjevalne motnje, povezane z debelostjo: naključno preskušanje s placebom. Am. J. Psihiatrija 160, 255 – 261 10.1176 / appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M., Sakurai T. (2011). Diferencialne vloge receptorja za oreksin-1 in -2 pri uravnavanju spanja brez REM in REM. J. Nevrosci. 31, 6518 – 6526 10.1523 / JNEUROSCI.6506-10.2011 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  46. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Khotib J., Miyatake M., Sakurai T. (2006). Neposredno vključevanje oreksinergičnih sistemov v aktivacijo mezolimbične dopaminske poti in s tem povezana vedenja, ki jih povzroča morfin. J. Nevrosci. 26, 398 – 405 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  47. Pañeda C., Winsky-Sommerer R., Boutrel B., de Lecea L. (2005). Povezava faktorja-hipokretina, ki sprošča kortikotropin: posledice na odziv na stres in odvisnost. Novice o drogah. 18, 250 – 255 10.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL (2010). Kalorična omejitev doživlja reprogramiranje stresa in oreksigenih poti ter spodbuja prehranjevanje. J. Nevrosci. 30, 16399 – 16407 10.1523 / JNEUROSCI.1955-10.2010 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Pedram P., Wadden D., Amini P., Gulliver W., Randell E., Cahill F. in sod. (2013). Zasvojenost s hrano: njena razširjenost in pomembna povezanost z debelostjo pri splošni populaciji. PLOS ONE 8: e74832 10.1371 / journal.pone.0074832 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  50. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Nevroni, ki vsebujejo hipokretin (oreksin), se nanašajo na več nevronskih sistemov. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C., Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D. et al. (2012). Vloga mehanizmov receptorjev za oreksin-1 pri kompulzivnem uživanju hrane v modelu prehranjevanja pri samicah podgan. Neuropsychopharmacology 37, 1999 – 2011 10.1038 / npp.2012.48 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Signacija hipokreta / Oreksina v hipotalamičnem paraventrikularnem jedru je bistvenega pomena za izražanje odvzema nikotina. Biol. Psihiatrija 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Plaza-Zabala A., Martín-García E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hipokreti uravnavajo anksiogeno podobne učinke nikotina in sprožijo ponovno vzpostavitev nikotinskega vedenja. J. Nevrosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / JNEUROSCI.5724-09.2010 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  54. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A. in sod. (2008). Inhibicija receptorjev za oreksin-1 / hipokretin-1 zavira ponovno nastajanje etanola in saharoze, ki iščejo podgane z dolgimi evani, in povzroča johimbin. Psihoparmakologija (Berl.) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  55. Rodgers RJ, Wright FL, Snow NF, Taylor LJ (2013). Antagonizem receptorjev Orexin-1 ne zmanjšuje občutka tesnobe pri miših plus-labirintov ali plus-labirint. Behav. Možgani Res. 243, 213 – 219 10.1016 / j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Rotter A., ​​Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling W., Kornhuber J. et al. (2012). Oreksin Ekspresija in metilacija promotorjev pri bolnikih z odvisnostjo od konoplje v primerjavi z nikotinsko odvisnimi kadilci cigaret in nekadilci. Nevropsihobiologija 66, 126 – 133 10.1159 / 000339457 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998). Oreksini in oreksinski receptorji: družina hipotalamičnih nevropeptidov in receptorjev, vezanih na G proteina, ki uravnavajo obnašanje hranjenja. Celica 92, 573 – 585 10.1016 / S0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Cross Ref]
  58. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Rereksinski receptorji: farmakologija in terapevtske možnosti. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  59. Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, de Lecea L., Ledoux JE (2013). Oreksin / hipokretin sistem modulira učenje ogroženosti od amigdale skozi locus coeruleus. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 110, 20260 – 20265 10.1073 / pnas.1320325110 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). Farmakologija CP-154,526, nepeptidnega antagonista receptorja CRH1: pregled. CNS Drug Rev. 9, 57 – 96 10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [Cross Ref]
  61. Shin LM, Liberzon I. (2009). Nevrocircuitry strahu, stresa in anksioznih motenj. Neuropsychopharmacology 35, 169 – 191 10.1038 / npp.2009.83 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  62. Smart D., Sabido-David C., Brough SJ, Jewitt F., Johns A., Porter RA, et al. (2001). SB-334867-A: prvi selektivni antagonist receptorja oreksin-1. Br. J. Pharmacol. 132, 1179 – 1182 10.1038 / sj.bjp.0703953 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  63. Smith DG, Robbins TW (2013). Nevrobiološka podlaga za prehranjevanje z debelostjo in popivanjem: utemeljitev za sprejem modela zasvojenosti s hrano. Biol. Psihiatrija 73, 804 – 810 10.1016 / j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Soya S., Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M. et al. (2013). Orexin receptor-1 v locus coeruleus igra pomembno vlogo pri utrditvi odvisno od konsolidacije strahu. J. Nevrosci. 33, 14549 – 14557 10.1523 / JNEUROSCI.1130-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Steiner MA, Gatfield J., Brisbare-Roch C., Dietrich H., Treiber A., ​​Jenck F. in sod. (2013). Odkrivanje in karakterizacija ACT-335827, oralno na voljo, selektivni antagonist receptorja za oreksin v možganih tipa1. ChemMedChem 8, 898 – 903 10.1002 / cmdc.201300003 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Steiner MA, Lecourt H., Jenck F. (2012). Možganski oreksinski sistem in almoreksant pri reakcijah strahu, ki so pogojene s strahom pri podganah. Psihoparmakologija (Berl.) 223, 465 – 475 10.1007 / s00213-012-2736-7 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Vloga oreksina pri modulaciji vzburjenja, hranjenja in motivacije. Spredaj. Behav. Nevrosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Volkow ND, Wise RA (2005). Kako nam lahko odvisnost od drog pomaga razumeti debelost? Nat. Nevrosci. 8, 555 – 560 10.1038 / nn1452 [PubMed] [Cross Ref]
  69. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). Vključevanje oreksina v uravnavanje stresa, depresije in nagrajevanja v odvisnosti od alkohola. Horm. Behav. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Cross Ref]
  70. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Rockenbach C., Grosshans M. et al. (2010). Oreksin in leptin sta povezana z uživanjem nikotina: povezava med kajenjem, apetitom in nagrajevanjem. Psychoneuroendocrinology 35, 570 – 577 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Wang B., Ti ZB, Wise RA (2009). Ponovna uvedba kokaina, ki ga išče hipokretin / oreksin na ventralnem tegmentalnem območju: neodvisnost od lokalne mreže faktorjev, ki sproščajo kortikotropin. Biol. Psihiatrija 65, 857 – 862 10.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  72. White CL, Ishii Y., Mendoza T., Upton N., Stasi LP, Bray GA in sod. (2005). Vpliv selektivnega antagonista OX1R na vnos hrane in telesno maso pri dveh sevih podgan, ki se razlikujeta po občutljivosti na prehrano zaradi debelosti. Peptidi 26, 2331 – 2338 10.1016 / j.peptidi.2005.03.042 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Wu MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam HA, Siegel JM (2011). Vloga receptorja za hipocretin (oreksin) 2 (Hcrt-r2) pri uravnavanju ravni hipokretina in katapleksije. J. Nevrosci. 31, 6305 – 6310 10.1523 / JNEUROSCI.0365-11.2011 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  74. Yamanaka A., Beuckmann CT, Willie JT, Hara J., Tsujino N., Mieda M. in sod. (2003). Hipotalamični oreksinski nevroni uravnavajo vzburjenje glede na energijsko ravnovesje pri miših. Neuron 38, 701 – 713 10.1016 / S0896-6273 (03) 00331-3 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Zheng H., Patterson LM, Berthoud HR (2007). Oreksinsko signaliziranje v ventralnem tegmentalnem območju je potrebno za apetit z visoko vsebnostjo maščob, ki ga povzroča opioidna stimulacija jedra. J. Nevrosci. 27, 11075 – 11082 10.1523 / JNEUROSCI.3542-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  76. Zhu LY, Summah H., Jiang HN, Qu JM (2011). Plazemski nivo oreksina-a pri bolnikih s KOPB s hiperkapnično odpovedjo dihanja. Mediatorji vnetja. 2011, 754847 10.1155 / 2011 / 754847 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Zorrilla EP, Koob GF (2004). Terapevtski potencial antagonistov CRF1 za tesnobo. Mnenje strokovnjaka. Raziščite Zdravila 13, 799 – 828 10.1517 / 13543784.13.7.799 [PubMed] [Cross Ref]