Primerjali smo sproščanje dopamina, povzročeno z amfetaminom, v jedru accumbens vrst voluharic, ki kažejo različne sisteme parjenja, da bi raziskali možne interakcije med družbeno organizacijo in zlorabo snovi. Nismo našli nobenih vrst ali regionalnih razlik v bazalnem zunajceličnem dopaminu, vendar so imele monogamne volovice večje in daljše povečanje ekstracelularnega dopamina po zdravljenju z amfetaminom kot pa promiskuitetne voluharice. Nato smo preverili, ali bi lahko povečanje ekstracelularnega dopamina povzročilo vezavo para v monogamnih voluhah. Ugotovili smo, da kljub povečanju dopamina v nucleus accumbens, uporaba amfetamina ni povzročila vezave parov v moških prerijskih volahah, razen če so bile živali predhodno obdelane, da bi preprečile aktivacijo D1 receptorja, za katero je znano, da zavira nastajanje vezave. Ti rezultati podpirajo predloge, da je socialna vezanost in zloraba substanc skupni nevralni substrat.

Predmeti

Za ocenjevanje učinkov zdravljenja z amfetamini na zunajcelične ravni dopamina in dopaminskih presnovkov DOPAC in HVA v nucleus accumbens so bile uporabljene spolno naivne odrasle prerijske in travniške voluharice. Subjekti so bili vzrejeni samci moškega spola iz južnega Illinoisa. Kolonije so občasno presegle, da bi ohranile genetsko variabilnost. Mladiči so bili odstavljeni v starosti ~ 21 dni in so bili nameščeni v istih spolnih parih v plastičnih kletkah v slogu škatle za čevlje (20 × 50 × 40 cm) z osvetlitvijo 14L: 10D in ad libitum hrano (zajčja zajček Purina, dopolnjena s črnim oljem) in voda. Živali so bile tedensko prenesene v čiste kletke. Vrsta in spol sta bila ločeno nastanjena. Vsi postopki so bili odobreni s strani Državnega univerzitetnega odbora za oskrbo in uporabo živali.

Konstrukcija in implantacija sonde za mikrodializo

Mikrodializne sonde so bile konstruirane, kot je opisano prej (Curtis et al., 2003) razen aktivnega območja je bilo 1.5 mm in je bila ločitev molekulske mase membrane membrana 18Kd. Sonde s to zasnovo imajo dopaminsko obnovitev 5-7%. Sonde so implantirane stereotaksično v levo nucleus accumbens (koordinate iz bregme: anteriorni 2.1 mm, lateralni 0.6 mm, ventralni 6.3 mm) pod anestezijo z natrijevim pentabarbitolom (telesna masa 1 mg / 10 kg) in živalim je bilo dovoljeno, da se opomorejo čez noč. Sonde so bile neprekinjeno perfundirane pri 2.3 ul / min z raztopino, ki je bila izotonična za natrij, kalij, kalcij in magnezij (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl).₂in 0.9 mM MgCl₂ (Sved in Curtis, 1993)).

Zbiranje vzorcev in analiza dializata

Vzorce dializata smo zbrali v viale, ki so vsebovale 5ul perklorne kisline 0.1N in takoj zamrznili pri -80 ° C do analize. Nivo dializata dopamina, DOPAC in HVA smo določili s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC) z elektrokemično detekcijo (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, USA). Za vsak vzorec smo na kolono injicirali 45ul dializata. Analitike ločimo z uporabo Alliance Separations Module (Waters, Inc., Milford MA, USA) in MD-150 kolono (ESA, Inc.) z mobilno fazo (hitrost pretoka 0.7 ul / min), ki jo sestavljajo 75 mM natrijev dihidrogen fosfat monohidrat (EM Science, Washington, PA, ZDA), natrijeva sol 1.7 mM 1-oktansulfonske kisline (Sigma, St. Louis, MO, ZDA), 0.01% trietilamin (Aldrich, ZDA), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA) , ZDA), pH naravnamo na 3.0 s ~ 2ml / l 85% fosforne kisline (Fisher). Odkrivanje analita smo dosegli tako, da smo najprej oksidirali vzorce pri 400mV, čemur je sledilo zmanjšanje na -350mV. DOPAC in HVA sta bila količinsko določena z uporabo oksidacijskih vrhov pri nizkem dobičku, medtem ko je bil dopamin kvantificiran z uporabo redukcijskih pik pri visokem dobitku. Najvišja območja so bila pretvorjena v količine (pg analit / 45 ul, ki niso bila korigirana za obnovitev sonde) s primerjavo s vrhovi, proizvedenimi s standardi znane koncentracije. Meja kvantifikacije za dopamin je bila N 2 pg / 45 ul injekcija, meja zaznavanja pa je bila. 0.5 pg / 45 ul injekcija.

Akutni učinki zdravljenja perifernega amfetamina

Po ponovni oživitvi smo zbrali štiri vzorce izhodiščne linije 20-minut, po katerih je vsak moški prejel intraperitonealno (ip) injekcijo bodisi telesne mase 200ul / 40g fiziološke raztopine ali fiziološke raztopine, ki je vsebovala 3mg / kg amfetamina. Vzorce nato zberemo v dvajset minutnih intervalih tri ure in analiziramo z uporabo HPLC-ECD.

Učinki amfetamina v nucleus accumbens

Dve dodatni skupini moških vsake vrste smo uporabili za preučevanje učinkov amfetamina, ki smo ga dali neposredno v NAcc z obratno mikrodializo, medtem ko smo zbirali vzorce za analizo dopamina. V prvi skupini, po vzorčenju na osnovni liniji, smo dializno tekočino zamenjali z amfetaminom, ki vsebuje XMNMX mM, za triindvajsetminutno obdobje vzorčenja, ki mu sledi vrnitev na standardno dializno tekočino še dve uri. Ta poskus je bil zasnovan za ocenjevanje maksimalno stimuliranih kratkoročnih odzivov na zdravljenje z amfetamini. V drugi skupini, po vzorčenju na osnovni liniji, je bila dializna tekočina nadomeščena z eno, ki je vsebovala amfetamin 1 uM. Nato so se ravni amfetamina povečale s povečanjem koncentracije po vsakem drugem vzorcu. Testirane koncentracije amfetamina so bile 100, 0, 100, 200 in 400 uM in 800 mM. Ker je bilo potrebno približno 1 minut za novo koncentracijo amfetamina, da doseže aktivno območje sonde po spremembah med raztopinami, je bil prvi vzorec pri vsaki koncentraciji prehodni vzorec, medtem ko je bila ciljna koncentracija amfetamina prisotna tri minute pred, in nato skozi vse drugo obdobje vzorčenja pri vsaki koncentraciji. Ta poskus je bil zasnovan za testiranje dolgoročnih trajnih odzivov na zdravljenje z amfetamini.

Ocena namestitve sonde za mikrodializo

Ob koncu obdobja mikrodialize smo živali prejeli prevelik odmerek natrijevega pentabarbitola, možgane pa odstranili za oceno postavitve sonde. Možgani so bili razrezani na 40µm na kriostatu in odseki skozi NAcc so bili odmrznjeni na mikroskopskih stekelcih. Namestitev sonde je bila ocenjena v sveže nameščenem tkivu ali v nekaterih primerih v tkivu, ki je bilo obarvano z nissl. Določitev namestitve je bila opravljena z uporabo regionalnih razmejitev, ki jih opisuje Paxinos in Watson (1998). Genu korpusnega kalosuma smo uporabili za določitev spredaj od posteriorne postavitve znotraj NAcc. Za sonde, ki so bile medialne do lateralnega ventrikla, se je štelo, da so v NAcc lupini, medtem ko so bile tiste s sledi, ki so bile bočne do prekata, v jedru NAcc. Za vključitev v študijo mora biti vsaj 80% aktivnega območja znotraj jedra ali lupine. Živali s sondami, ki so obsegale pomembne dele več kot ene regije, so bile izključene.

Učinki zdravljenja z amfetamini na oblikovanje prednostnih partnerjev

V prvem poskusu so moški prerijski voluharji (n = 7 – 10 / skupina) prejeli ip injekcije 200 ul / 40 g telesne mase fiziološke raztopine ali fiziološke raztopine, ki je vsebovala 0.5, 1.0 ali 3.0 mg / kg amfetamina. Vsak moški je bil nato seznanjen s spolno ne-sprejemljivo, ovariektomirano žensko podobne velikosti in starosti za šest ur brez spolnega sobivanja. Interakcije med člani vsakega para so posneli za kasnejše preverjanje, ali se parjenje med sožitjem ni zgodilo, in oceniti morebitne vedenjske pomanjkljivosti, ki jih povzroča zdravljenje z drogami.

Takoj po šesturnem obdobju sožitja je bil vsak moški preizkušen za partnersko preferenco (Williams et al., 1992). Aparat za preferenčni test partnerja je sestavljala nevtralna kletka (20 × 50 × 40 cm), ki je s cevi povezana z dvema enakima kletkama, od katerih je ena imela znanega partnerja, medtem ko je druga vsebovala neznano žensko, s katero moški ni nikoli sodeloval. . Samice so bile privezane v svojih kletkah in tako niso imele nobenega stika med seboj, medtem ko je moški subjekt imel neoviran dostop do vseh treh kletk. Prilagojen računalniški program (R. Henderson, državna univerza na Floridi), ki je uporabljal vrsto svetlobnih žarkov po povezovalnih ceveh, je spremljal gibanje moškega med kletkami. Testiranje je trajalo 3 h. Živali so bile ponovno posnete za podrobno analizo vedenja. Ocenjene spremenljivke so vključevale čas, ki je bil v tesnem stiku s posamezno stimulativno žensko kot merilo partnerskega vedenja, čas, porabljen v nevtralni kletki kot merilo splošnega nesocialnega vedenja, in število prehodov med kletkami kot merilo dejavnosti.

V drugem poskusu smo moške prerijske voluhine injicirali (ip) z 100 ug / kg SCH23390, D1-tip dopaminskega receptorskega antagonista. Trideset minut kasneje je vsak moški prejel bodisi vehikel bodisi 1mg / kg amfetamina (ip), se je seznanil z žensko za 6 h in nato testiral za prednostno partnerico, kot je opisano zgoraj.

Analiza podatkov

Absolutne količine dopilata dializata so bile uporabljene za primerjave osnovnih vrednosti med vrstami, regionalnimi in med skupinami zdravljenja z analizo variance (ANOVA) (Statistica). Za te primerjave smo uporabili povprečje štirih osnovnih vzorcev za vsako žival. Podrobni opisi različnih kombinacij dejavnikov, uporabljenih v ANOVA, so predstavljeni z rezultati. Primerjave vrst za bazalne DOPAC in HVA so bile izvedene z uporabo neodvisnih t-testov.

Za vse druge primerjave so bile količine dopamina ali njegovih presnovkov v vsakem izhodiščnem in postamfetaminskem vzorcu izražene kot odstotek povprečne izhodiščne količine. Te vrednosti so bile nato uporabljene pri ponavljajočih se meritvah ANOVA s spremembo količine analita skozi čas kot ponovljeno merjenje. V majhnem številu primerov je bilo treba uporabiti vrednosti manjkajočih vzorcev, da bi uporabili analize ponavljajočih se mer. V teh primerih je bila izračunana srednja vrednost vseh vzorcev za ustrezno časovno obdobje. Nato je bila za izdelavo druge ocene manjkajoče vrednosti uporabljena mediana interpolacije. Srednja vrednost teh dveh vrednosti je bila nato uporabljena za nadomestitev manjkajoče vrednosti vzorca. Nobena žival, vključena v analize, ni imela več kot ene vzorčne vrednosti, ustvarjene na ta način. Post hoc analize Student-Neuman-Keuls (SNK) so bile uporabljene za nadaljnje preučevanje pomembnih glavnih učinkov ali interakcij (p <0.05). Znova so z rezultati predstavljeni opisi različnih dejavnikov, uporabljenih v ANOVA. Da bi se vzorec lahko bistveno razlikoval od izhodišča, se je moral ta vzorec bistveno razlikovati od vsaj treh od štirih izhodiščnih vzorcev, ocenjenih s post hoc analizo SNK. Učinke zdravljenja na preferenco partnerja so ocenili z uporabo seznanjenih t-testov za primerjavo skupinskih sredstev glede na čas, preživet v tesnem stiku s partnerjem v primerjavi z neznancem. Preizkusi drugih vedenj med testom preferenc partnerja so bili opravljeni z uporabo ANOVA, ki so jim sledile SNK post hoc analize, ko so bili ugotovljeni pomembni glavni učinki ali interakcije.

Vrste, regija in sub-jedrske primerjave bazalnih ravni dopamina

Za primerjavo izhodiščnih ravni dopamina so uporabili trismerno ANOVA. Skupno število živali 48 izpolnjuje merila za umestitev v sondo (Slika 1) za vključitev v vrsto (n = 20 travniške voluharice; 28 prerijske voluharice), regije (n = 29 rostral; 19 kaudalna) in pod-jedrske (n = 18 jedro; 30 shell) primerjave. Bazalni zunajcelični dopamin (Tabela 1) se niso razlikovale med vrstami (F_1,40 = 0.08, p = 0.78), pod-jedro (F_1,40 = 0.85, p = 0.36) ali rostralno / kaudalno raven (F_1,40 = 0.33, p = 0.57) in ni bilo statistično pomembnih interakcij.

Primerjave vrst po dajanju perifernega amfetamina

Moški travniki in prerijske voluharice so prejeli bodisi telesno maso 200ul / 40g slanega vehikla ip (n = 5 za vsako vrsto) ali fiziološko raztopino, ki je vsebovala 3 mg / kg amfetamina (n = 8 travniki volov, 6 prerijske voluharice). Dvosmerna ANOVA z uporabo vrst in zdravljenja kot dejavniki niso pokazali razlik v izhodiščnih ravneh dopamina (Tabela 2) med vrstami (F_1,23 = 1.29, p = 0.27) ali med tretiranimi skupinami (F_1,23 = 0.97, p = 0.33), čeprav je bila pomembna interakcija (F_1,23 = 5.11, p = 0.04). Post-hoc ocena interakcij ni razkrila pomembnih parnih razlik med vrstami ali med skupinami zdravljenja, čeprav je bila med amfetaminskimi in slanimi skupinami za travniške voluharice (p = 0.08) razlika.

Periferno dajanje amfetamina 3mg / kg je povečalo raven zunajceličnega dopamina v NAcc pri obeh vrstah (F)_1,15 = 7.27, p <0.02); velikost in trajanje povečanja pa sta se razlikovali (primerjava vrst F_1,15 = 17.10, p <0.01; vrste po časovni interakciji F_12,180 = 2.24, p <0.02) med vrstami (Slika 2). V prerijskih voluharjih je amfetamin povečal zunajcelični dopamin na približno 275% od izhodiščne vrednosti in čeprav je prišlo do postopnega zmanjševanja, so ravni dopamina ostale precej nad izhodiščem za vsaj dvajsetminutno vzorčenje 5. Nasprotno pa je amfetamin povečal zunajcelični dopamin le na približno 175% od izhodiščne vrednosti v travniških voluhah, ravni pa so bile bistveno višje od izhodiščne le za 40 minut. Pri obeh vrstah so bile ravni dopamina po zdravljenju s soljo nespremenjene. Vzorec je bil opažen tako za absolutne količine dopamina kot tudi za odstotno spremembo od izhodišča. Ko so bile absolutne količine dopamina, odkrite v vsakem vzorcu, primerjane med prerijskimi in travniškimi volji, ki so prejemale zdravljenje z amfetamini, je bil pomemben vpliv vrste (F)_13,117 = 8.09, p <0.001). V primerjavi s posameznimi časovnimi točkami med osnovnimi vrednostmi ni bilo razlik v vrstah, vendar so prerijske voluharice po dajanju amfetamina pokazale večje absolutne količine zunajceličnega dopamina (30.5 ± 9.8 pg / vzorec) kot travniške voluharice (18.7 ± 4.2 pg / vzorec) .

Primerjave vrst za lokalno specifično dajanje amfetamina

Lokalno specifično dajanje amfetamina 1mM v NAcc s povratno mikrodializo je pomembno povečalo raven zunajceličnega dopamina na približno 2000% od izhodiščne vrednosti pri obeh vrstah (n = 3 livade volov in prerijske voluhine 6; Slika 3A). Nadalje so bile velikosti in trajanja odzivov pri obeh vrstah podobne. Podobno ni bilo ugotovljenih nobenih vrstnih razlik, ko se je koncentracija amfetamina počasi povečevala več ur (n = 4 travniške voluharice in 4 prerijske voluharice; Slika 3B). V tem poskusu je obratna dializa amfetamina 100 uM povečala zunajcelični dopamin na približno 700% osnovne vrednosti. Ta stopnja sproščanja dopamina je bila trajna, vendar se ni povečala, čeprav se je koncentracija amfetamina končno povečala za desetkrat. Ni bilo razlik v bazalnem zunajceličnem dopaminu med eksperimentalnimi skupinami (F_1,13 = 0.001, p = 0.97) ali med vrstami (F_1,13 = 0.001, p = 0.98)

Učinki amfetamina na presnovke dopamina v NAcc

Na splošno ni bilo nobenih razlik med vrstami v osnovnih vrednostih DOPAC (prerijski 1159.7 ± 295.9, travnik 1011.2 ± 171.4; t = 0.56, p = 0.58) ali HVA (prerija 1033.5 ± 162.2, travnik 976.8 ± 165.7; t = 0.24, p = 0.81). Periferno dajanje amfetamina je povzročilo znatno zmanjšanje zunajceličnih ravni DOPAC (F_12,108 = 13.54, p <0.001) (Slika 4A). Tako kot pri dopaminu je bil obseg odziva manjši in trajanje krajše v travniških volih v primerjavi s tistim za prarijske voluharice. Lokalno specifično dajanje amfetamina 1mM v NAcc z obratno dializo je znatno zmanjšalo raven zunajceličnega DOPAC (F)_12,132 = 23.06, p <0.001) pri obeh vrstah (Slika 4B). Ravni so bile med preskusom ves čas znižane, kljub dejstvu, da je bila amfetaminska raztopina zamenjana z normalno dializno tekočino po samo treh vzorcih. Zvišano povečanje amfetamina v NAcc je povzročilo podoben vzorec zmanjšanja zunajceličnih ravni DOPAC (F)_12,48 = 15.70, p <0.001); ta protokol dajanja pa je imel pomemben učinek na vrste (F_1,4 = 17.18, p <0.02) in vrsta z interakcijo zdravljenja (F_12,48 = 2.24, p <0.03). Čeprav sta obe skupini pokazali zmanjšanje zunajceličnega DOPAC-a, je bil učinek močnejši pri travniških voluharjih (Slika 4C). Na zunajcelične ravni HVA ni vplivalo niti periferno niti specifično dajanje pri obeh vrstah (vse vrednosti p> 0.20, podatki niso prikazani).

Učinek amfetamina na vezanje para

Kot je bilo pričakovano, so bili samci, ki so bili zdravljeni s slano raztopino in so bili izpostavljeni ovariektomirani ženski za šest ur brez spolnega stika, pokazali neselektivno pripadnostSlika 5A) ko se kasneje izbere med znano žensko in neznano žensko z ovarijektomijo (t = 0.69, p = 0.51). Tudi zdravljenje z amfetamini v katerem koli od treh odmerkov ni spodbudilo partnerske preference (0.5 mg / kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg / kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 mg / kg: t = 0.05 , p = 0.96). Vendar, ko je bil 1 mg / kg amfetamina uporabljen po predhodni obdelavi z antagonistom dopaminskih receptorjev D1 tipa SCH23390 (Slika 5B), moški so imeli prednost pri stiku s partnerjem (t = 2.46, p <0.05). Živali, ki so prejele SCH23390, čemur je sledila injekcija fiziološke raztopine, so imele neselektivno pripadnost, podobno kot pri drugih kontrolnih samcih (t = -0.43, p = 0.68). Pri nobenem od zdravljenj ni bilo očitnih vedenjskih primanjkljajev (Tabela 3). Natančneje, skupni čas, ki je bil v tesnem stiku z dvema samicama, se ni razlikoval med skupinami (F_5,46 = 0.46, p = 0.80). Nesocialno vedenje, kot je čas, preživet v nevtralni kletki (F_5,46 = 0.25, p = 0.94) in lokomotorno aktivnost (F_5,46 = 1.46, p = 0.23) zdravljenje tudi ni vplivalo.

Različne razlike v NAcc dopaminskem odzivu na amfetamin

Moški prerijski voluharji so imeli bolj robustno in dolgotrajno povečanje zunajceličnega dopamina v NAcc po dajanju periferne amfetamina kot pa travniške voluharice. Ta ugotovitev kaže, da so monogamne voluharje lahko bolj občutljive na učinke amfetamina, kot so promiskuitetne vrste. Tako so v monogamnih vrstah pozitivni učinki okrepitve zdravil, kot je amfetamin, močnejši od tistih, ki jih doživljajo promiskuitetne vrste. Alternativno lahko razlike v vrstah v dopaminskem sproščanju, ki ga povzroči zdravilo, kažejo na to, da lahko odmerek amfetamina, ki krepi za promiskuitetne voluharice, povzroči tako intenziven odziv v monogamnih voluhah, da je nevtralen (Orsini et al., 2004). V obeh primerih bi se lahko v monogamnih vrstah povečale spremembe osrednjih poti, povezane z zlorabo snovi.

V prerijskih in travniških volkah nismo odkrili regionalnih razlik v bazalni ravni zunajceličnega dopamina, prav tako nismo videli nobenih razlik med vrstami, ko smo amfetamin dajali neposredno v NAcc. Ti rezultati zagotavljajo nadaljnje dokaze, da razlike v vrstah parjenja voluharjev verjetno ne izhajajo iz temeljnih razlik v dopaminskem nevrokiruitrijuCurtis et al., 2003). Razlike med vrstami verjetno izhajajo iz subtilnih razlik v sproščanju ali očistku dopamina, pri porazdelitvi ali gostoti dopaminskih receptorjev ali v interakcijah dopamina z drugimi nevrotransmiterskimi sistemi (Liu in Wang, 2003; Lim in Young, 2004). Ker je amfetamin namenjen prevozniku dopamina (Jones et al., 1998) pomanjkanje razlik v stimuliranih ravneh glede na lokalno specifično uporabo amfetamina kaže, da se vrste ne razlikujejo po gostoti ali funkciji transporterjev dopamina. Na površje je pomanjkanje razlik med vrstami zaradi odzivanja na trajno uporabo amfetamina tudi pokazalo, da se vrste ne razlikujejo po svojih zmogljivostih za proizvodnjo dopamina. Vendar lahko razlika v vrstah zunajceličnega DOPAC-a po trajnem zdravljenju z amfetamini nasprotuje takšni razlagi (Jones et al., 1998). Tako kot pri dopaminu so bili učinki amfetamina na zunajcelični DOPAC večji in daljšega trajanja v prerijskih volovcih kot v travniških volkah po periferni uporabi, toda ko je bil amfetamin dan neposredno v NAcc, je bilo večje zmanjšanje DOPAC pri travniških voluhah. Glede na pomanjkanje vrstnih razlik v zunajceličnem dopaminu po zdravljenju z amfetamini pri istih živalih ni jasno, kako razložiti te rezultate. Ena od možnosti je, da večje zmanjšanje zunajceličnega DOPAC-a po dajanju specifičnih amfetaminov v travniške voluharice lahko odraža nižje ravni znotrajceličnega dopamina v promiskuitetnih voluharjih. Opozoriti je treba, da ne moremo izključiti možnosti, da bi razlike med vrstami, ki so jih opazili po dajanju periferne amfetamina, lahko preprosto odražale razlike med posamezniki glede sposobnosti za presnovo amfetamina.

Amfetamin in vezanje para

Druga pomembna ugotovitev v tej študiji je bila, da zdravljenje z amfetamini ni povzročilo partnerskih preferenc v odsotnosti blokade dopaminskih receptorjev D1. Na površini je to nepričakovan rezultat. Povečanje ekstracelularnega dopamina v NAcc je povezano z nastankom parne vezi (Gingrich et al., 2000), in kratkoročna aktivacija mezolimbične poti zadostuje, da spodbudi partnerske preference (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis in Wang, 2005; Aragona et al., 2006). Ker rezultati mikrodialize kažejo, da zdravljenje z amfetamini poveča sproščanje dopamina v prerijskih voluharjih, a priori mogoče bi napovedali, da bi zdravljenje z amfetamini povzročilo nastanek parnih vezi. Zakaj potem amfetamin ni spodbudil partnerskih preferenc?

Odgovor je lahko v relativnih vlogah, da se aktivacija dopaminskih receptorjev D1 in D2 igra v vezavi para (Aragona et al., 2003). Zgodnje študije vključevanja dopamina pri vezavi para so pokazale, da medtem ko aktivacija receptorjev D2 olajšuje nastanek parnih vezi, receptorji D1 niso bili vključeni v ta proces (Wang et al., 1999). Naslednje delo pa je pokazalo, da aktivacija D1-tipov dopaminskih receptorjev dejansko preprečuje nastanek partnerskih preferenc, ki jih povzroča farmakološka aktivacija D2 receptorjev ali parovanje (Aragona et al., 2006). To nasprotno modulacijo ponazarja dejstvo, da agonist dopaminskega receptorja apomorfin inducira parne vezi na način, odvisen od odmerka (Aragona et al., 2006). Pri nizkih koncentracijah se apomorfin veže predvsem na receptorje D2, kar olajša vezanje parov. Vendar se pri višjih koncentracijah apomorfin veže tudi na D1 receptorje, kar negira učinke aktivacije D2. Podoben rezultat bi pričakovali za zdravila, kot je amfetamin, ki proizvaja v bistvu globalno povečanje zunajceličnega dopamina (Becker, 1990; Young in Rees, 1998; Yurek et al., 1998). Malo verjetno je, da bi takšno povečanje povzročilo prednostno aktivacijo le specifične podskupine dopaminskih receptorjev, ampak bi povzročilo nespecifično aktivacijo vseh dopaminskih receptorjev. Ker je sočasna aktivacija receptorjev D1 in D2 škodljiva za vezavo par (Aragona et al., 2006), amfetaminsko inducirano sproščanje dopamina ne povzroči partnerskih preferenc v odsotnosti blokade D1. Vendar pa predhodno zdravljenje z antagonistom D1 povzroči predvsem aktivacijo D2 po amfetaminu, zato so partnerske preference izražene po sočasnem zdravljenju z obema zdraviloma.

Ti rezultati pomagajo tudi pri izdelavi vloge receptorjev D1 v vezavi para. Čeprav obstajajo dobri dokazi, da aktivacija D1 zavira nastanek vezi in igra pomembno vlogo pri zavračanju potencialnih novih partnerjev (Aragona et al., 2006; Curtis et al., 2006), pred tem ni bilo znano, ali je sama blokada D1 receptorjev zadostovala za indukcijo parnih vezi. V tej študiji sama blokada D1 ni povzročila tvorbe partnerskih preferenc. Tako v odsotnosti aktivacije D2 preprosto zmanjšanje aktivacije D1 ne zadostuje, da pride do vezave para.

Opozoriti je treba, da učinki blokade D1 niso bili posledica zaviranja vedenja med testom izbire. V eni študiji je odmerek antagonistov D1, ki so ga uporabljali, povzročil kratkoročno motorično okvaro (\ tWeatherford et al., 1990). Vendar pa nismo našli očitnih motoričnih primanjkljajev; zdravljeni moški se niso razlikovali od kontrolnih moških pri nesocialnem vedenju med testom preferenc partnerjev. To lahko odraža razlike v času testiranja. V tej študiji je bilo med injiciranjem drog in začetkom vedenjskih interakcij najmanj minut 30, kritična odvisna spremenljivka pa ni bila ocenjena do 6 – 9 ur po zdravljenju z zdravilom. Tako povečanje časa, ki ga preživijo z znanim partnerjem, ni bilo posledica sprememb v celotnem družbenem stiku, lokomotorne aktivnosti ali časa, ki je bil preživet v izolaciji. Namesto tega je bila razlika v pripadnostnem odnosu odvisna od prehoda z neselektivne pripadnosti na preferenco za stik s partnerjem. Možno je tudi, da je blokada D1 spremenila obnašanje med začetnim obdobjem sobivanja. Zdi se, da moški normalno sodelujejo s samicami med sožitjem. Vendar pa je značilno vedenje v tem obdobju, da se pari tiho zbirajo v enem kotičku kletke za večino obdobja sobivanja. Tako bi bilo težko odkriti vedenjsko zatiranje brez bolj invazivnih ukrepov.

Kot je navedeno zgoraj, so snovi, ki povzročajo odvisnost, pogosto usmerjene na iste osrednje poti, ki uravnavajo družbeno povezanost. Čeprav se je ta študija osredotočila na mezolimbični sistem dopamina, je treba opozoriti, da imajo osrednji sistemi za opiate pomembno vlogo pri družbenem povezovanju (Panksepp et al., 1997), in so lahko tudi tarče snovi, ki povzročajo odvisnost (De Vries in Shippenberg, 2002) deloma z interakcijami z dopaminom (Koob et al., 1998). Če pride do vzajemnih učinkov med zlorabo snovi in ​​socialnimi vezmi, lahko spremembe v centralnem delovanju, povezane z odzivi na zdravila, vplivajo na nastanek parnih vezi in obratno. Na primer, zlorabe zdravil lahko spremenijo signalne poti, povezane z D1 receptorji (Nestler, 2001), katerih aktivacija poslabša socialne vezi (Aragona et al., 2006). Tako lahko v monogamnih voluharjih zloraba drog povzroči centralne spremembe, ki posledično otežijo oblikovanje socialnih vezi. Kako se to lahko prenese na druge vrste, je treba še določiti, vendar pa ti rezultati kažejo, da bi zloraba snovi lahko imela pomembne posledice za človeško vez.

To delo so podprli NXD subvencije HD48462 (JTC) ter MH58616 in DA19627 (ZW).

• DOPAC
• 3,4-dihidroksi-fenilocetna kislina
• HVA
• homovanilne kisline
• VTA
• ventralno tegmentalno območje
• NAcc
• nucleus accumbens
• EDTA
• etilendiamin tetraocetne kisline
• ip
• intraperitonealno

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kritična vloga za nucleus accumbens dopamin pri oblikovanju partnerskih preferenc pri moških prerijskih voluharjih. J Neurosci. 2003, 23: 3483 – 3490. [PubMed]
2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin različno posreduje nastajanje in vzdrževanje vezav monogamnih parov. Nat Neurosci. 2006, 9: 133 – 139. [PubMed]
3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Razlike v spolu in vrstah v inervaciji vazopresina pri spolno naivnih in starševskih prerijskih voluhah, Microtus ochrogaster in travniške voluharji, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendocrinol. 1993, 5: 247 – 255. [PubMed]
4. Becker JB. Estrogen hitro okrepi sproščanje amphetamina, povzročenega z striatnim dopaminom, in rotacijsko obnašanje med mikrodializo. Neurosci Lett. 1990, 118: 169 – 171. [PubMed]
5. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Zavezanost, kompetence mladostnikov in uporaba snovi: Razvojni vidiki pri preučevanju tveganega vedenja. Uporabite zlorabo pod podpoglavja. 2000, 35: 1177 – 1206. [PubMed]
6. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang ZX. Dopamin in monogamija. Brain Res. 2006, 1126: 76 – 90. [PubMed]
7. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Diferencialni učinki intraspecifičnih interakcij na striatni dopaminski sistem v socialnih in nesocialnih voluhah. Nevroznanost. 2003, 118: 1165 – 1173. [PubMed]
8. Curtis JT, Wang Z. Vključitev ventralnega tegmentalnega območja v vezavo parov pri moških prerijskih voluharjih. Physiol Behav. 2005, 86: 338 – 346. [PubMed]
9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. Učinke peptidov na preference partnerjev napoveduje habitat v prerijskih voluharjih. Horm Behav. 2001, 39: 48 – 58. [PubMed]
10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Nevronski sistemi, ki so podlaga za odvisnost od opiatov. J Neurosci. 2002, 22: 3321 – 3325. [PubMed]
11. Dewsbury DA. Vaja pri napovedovanju monogamije na terenu iz laboratorijskih podatkov o vrstah 42 Muroid glodavcev. Biolog. 1981, 63: 138 – 162.
12. Di Chiara G. Nucleus accumbens lupina in jedro dopamina: diferencialna vloga pri obnašanju in zasvojenosti. Behav Brain Res. 2002, 137: 75 – 114. [PubMed]
13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Uporaba nedovoljenih drog med mladostniki, razen marihuane: Kako pomembne so družbene vezi in za katere etične skupine? Uporabite zlorabo. 1999, 34: 317 – 346. [PubMed]
14. Getz LL, Carter CS, Gavish L. Sistem parjenja prerijske voluharice, Microtus ochrogaster: terenski in laboratorijski dokazi za vezavo para. Behav Ecol Sociobiol. 1981, 8: 189 – 194.
15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptorji dopamina D2 v nucleus accumbens so pomembni za družbeno vezanost pri ženskih prerijskih voluhah (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000, 114: 173 – 183. [PubMed]
16. Gruder-Adams S, Getz LL. Primerjava sistema parjenja in očetovskega obnašanja pri Microtus ochrogaster in Microtus pennsylvanicus. J Mammal. 1985, 66: 165 – 167.
17. Havassy BE, Wasserman DA, Hall SM. Družbeni odnosi in abstinenca od kokaina v ameriškem vzorcu zdravljenja. Odvisnost. 1995, 90: 699 – 710. [PubMed]
18. Heidbreder C, Feldon J. Nevrokemični in lokomotorni odzivi, ki jih povzročajo amfetamini, se izražajo različno po antroposteriorni osi podzemeljskih jeder in lupin jedra nucleus accumbens. Synapse. 1998, 29: 310 – 322. [PubMed]
19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Domače območje prekrivajo in gnezdijo sobivanje moških in ženskih prerijskih voluharjev. Am Midl Nat. 1984, 112: 314 – 319.
20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Premik levo pri pridobivanju kokainske samouprave v izoliranih podganah: povezava z zunajceličnimi nivoji dopamina, serotonina in glutamata v nucleus accumbens in amigdala-striatalnem FOS izražanju. Psihofarmakologija (Berl) 2000; 151: 55 – 63. [PubMed]
21. Insel TR. Ali je socialna navezanost odvisna motnja? Physiol Behav. 2003, 79: 351 – 357. [PubMed]
22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Parjenje v monogamnem moškem: vedenjske posledice. Physiol Behav. 1995, 57: 615 – 627. [PubMed]
23. Insel TR, Shapiro LE. Distribucija receptorjev oksitocina odraža družbeno organizacijo v monogamnih in poligamnih voluhah. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 5981-5985. [PMC brez članka] [PubMed]
24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Globoka plastičnost nevronov kot odziv na inaktivacijo dopaminskega transporterja. Proc Natl Acad Sci US A. 1998, 95: 4029-4034. [PMC brez članka] [PubMed]
25. Kaestner R. Učinki uporabe kokaina in marihuane na poroko in zakonsko stabilnost. Nacionalni urad za ekonomska raziskovanja Delovni dokument št. 5038; 1995.
26. Kalivas PW, Duffy P. Ponovna uporaba kokaina spreminja zunajcelični glutamat v ventralnem tegmentalnem področju. J Neurochem. 1998, 70: 1497 – 1502. [PubMed]
27. Kandel DB, Rosenbaum E, Chen K. Vpliv uporabe mamil na droge in življenjskih izkušenj na predadolescentne otroke, ki so bili rojeni pri najstniških materah. J Poroka Fam. 1994, 56: 325 – 340.
28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Nevroznanost zasvojenosti. Neuron. 1998, 21: 467 – 476. [PubMed]
29. Lende DH, Smith EO. Evolucija se sreča z biopsihosocialnostjo: analiza odvisnosti. Odvisnost. 2002, 97: 447 – 458. [PubMed]
30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Razlike v vrstah in spolu pri porazdelitvi možganov podtipov receptorjev kortikotropin-faktorja 1 in 2 v vrstah monogamnih in promiskuitetnih voluhov. J Comp Neurol. 2005, 487: 75 – 92. [PMC brez članka] [PubMed]
31. Lim MM, Young LJ. Nevronski krogi, odvisni od vazopresina, ki so osnovni vzrok za nastanek vezi v monogamni volovski prerije. Nevroznanost. 2004, 125: 35 – 45. [PubMed]
32. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oksitocin in dopamin medsebojno delujeta, da uravnavata nastanek vezave paric v ženskih prerijskih voluhah. Nevroznanost. 2003, 121: 537 – 544. [PubMed]
33. Nestler EJ. Molekularna osnova dolgoročne plastičnosti, ki je v osnovi zasvojenosti. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 215 – 215. [PubMed]
34. Orsini C, Buchini F, Piazza PV, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Občutljivost na mesto, ki ga povzroča amfetamin, je predviden z lokomotornim odzivom na novost in amfetaminom pri miših. Psihofarmakologija (Berl) 2004; 172: 264 – 270. [PubMed]
35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Vloga možganskih čustvenih sistemov pri odvisnostih: nevro-evolucijska perspektiva in nov model "samoprijave" živali. Zasvojenost. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M. Možganski sistemi za posredovanje socialne ločenosti-stiske in socialne nagrade-evolucijski predhodniki in nevropeptidni posredniki. Integr Neurobiol Affiliation. 1997; 807: 78–100. [PubMed]
37. Paxinos G, Watson C. Možgani podgan v stereotaksičnih koordinatah. Četrta izdaja. New York: Academic Press; 1998.
38. Recio Adrados JL. Vpliv družine, šole in vrstnikov na zlorabo drog. Int J Addict. 1995, 30: 1407 – 1423. [PubMed]
39. Saal D, Dong Y, Bonci A, RC Malenka. Droge zlorabe in stresa sprožijo skupno sinaptično prilagoditev v dopaminskih nevronih. Neuron. 2003, 37: 577 – 582. [PubMed]
40. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Nasprotno modulacijo obnašanja, ki išče kokain, povzročajo agonisti D1- in D2-podobnih dopaminskih receptorjev. Znanost. 1996, 271: 1586 – 1589. [PubMed]
41. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Vključitev cAMP-odvisne proteinske kinaze v nucleus accumbens v samoupravljanju kokaina in ponovitev obnašanja, ki išče kokain. J Neurosci. 1998, 18: 1848 – 1859. [PubMed]
42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Razlike v povezovalnem obnašanju, vezavi para in vaginalni citologiji pri dveh vrstah voluharice (Microtus ochrogaster in M. montanus) J Comp Psychol. 1990, 104: 268 – 274. [PubMed]
43. Sved AF, Curtis JT. Aminokislinski nevrotransmiterji v nucleus tractus solitarius: mikrodializna študija in vivo. J Neurochem. 1993, 61: 2089 – 2098. [PubMed]
44. Wang Z. Razlike v vrstah vazopresin-imunoreaktivnih poti v jedru strie terminalis in medialnega amigdaloidnega jedra v prerijskih voluhah (Microtus ochrogaster) in travniške volovje (Microtus pennsylvanicus) Behav Neurosci. 1995, 109: 305 – 311. [PubMed]
45. Wang Z, Smith W, Major DE, De Vries GJ. Razlike v spolnih in vrstnih učinkih sobivanja na izražanje vazopresina v nukleusu plasti strie terminalis v prerijskih volovcih (Microtus ochrogaster) in travniške volovje (Microtus pennsylvanicus) Brain Res. 1994, 650: 212 – 218. [PubMed]
46. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 receptorsko uravnavanje partnerskih preferenc pri ženskih prerijskih voluharjih (Microtus ochrogaster): mehanizem za vezavo par? Behav Neurosci. 1999, 113: 602 – 611. [PubMed]
47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. Moč antagonistov D-1 in D-2 receptorja je obratno sorazmerna z vrednostjo nagrajevanja navideznega olja in saharoze pri podganah. Pharmacol Biochem Behav. 1990, 37: 317 – 323. [PubMed]
48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Razvoj partnerskih preferenc pri ženskih prerijskih voluhah (Microtus ochrogaster): vloga socialne in spolne izkušnje. Horm Behav. 1992, 26: 339 – 349. [PubMed]
49. Yamaguchi K, Kandel DB. O razrešitvi nezdružljivosti vlog - analiza zgodovine družinskih vlog in uporabe marihuane v življenjskih dogodkih. Am J Sociol. 1985; 90: 1284–1325.
50. Young AM, Rees KR. Sproščanje dopamina v amigdaloidnem kompleksu podgan, ki so ga preučevali z mikrodializo v možganih. Neurosci Lett. 1998, 249: 49 – 52. [PubMed]
51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Ventralno tegmentalno območje je potrebno za vedenjske in nuklearne napade nevronskih odzivov na spodbujevalne znake. J Neurosci. 2004, 24: 2923 – 2933. [PubMed]
52. Yurek DM, Hipkens SB, Hebert MA, Gash DM, Gerhardt GA. Starostno zmanjšanje sproščanja dopamina pri striatnih bolnikih in motorična funkcija pri rjavih hišnih podganah Norveška / Fischer 344. Brain Res. 1998, 791: 246 – 256. [PubMed]
53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Odzivnost dopamina na zlorabe drog: Preiskava lupine v jedru accumbens miške. Synapse. 2003, 50: 293 – 302. [PubMed]