PRIPOMBE: Osnovna domneva je, da zasvojenosti ugrabijo mehanizme povezovanja dvojic, ki jih deli krog nagrajevanja. Zasvojenost s porniči torej verjetno vpliva na mehanizme povezovanja dvojic v naših možganih.
Nagrada za amfetamin v monogamni prerijski volji
Nevrosci Lett. Avtorski rokopis; na voljo v PMC Jul 10, 2009.
Objavljeno v končni obliki:
Nevrosci Lett. Maj 17, 2007; 418 (2): 190 – 194.
Objavljeno na spletu Mar 14, 2007. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Neurosci Lett
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.
Minimalizem
Nedavne študije so pokazale, da je nevronska regulacija parnih vezi v monogamnem prerijskem voluharju (Microtus ochrogaster) je podobno kot pri iskanju drog pri bolj tradicionalnih laboratorijskih glodavcih. Zato je mogoče pričakovati močne interakcije med socialnim vedenjem in nagrajevanjem drog. Tu smo vzpostavili prerijsko voluharico kot model za raziskave na drogah, tako da smo pokazali močne preferenčne pogoje, ki jih povzroča amfetamin pri tej vrsti. Tako pri moških kot pri ženskah so bili učinki amfetamina odvisni od odmerka, saj so bile ženske bolj občutljive na zdravljenje z zdravili. Ta študija predstavlja prve dokaze o nagrajevanju zdravil pri tej vrsti. Prihodnje študije bodo preučile učinke družbenega vedenja na nagrajevanje drog in osnovno nevrobiologijo takih interakcij.
Obstaja veliko dejavnikov, ki prispevajo k zlorabi drog. Med njimi so genetska nagnjenost in razpoložljivost zdravil, spremenljivke, ki so bile dobro modelirane s tradicionalnimi laboratorijskimi glodalci in za katere je bilo dokazano, da močno vplivajo na vedenje, ki išče droge [1, 18, 22, 59]. Vendar pa obstajajo druge zapletenosti, ki vplivajo na jemanje drog pri ljudeh, kot je socialno okolje [31]. To spremenljivko je težje preučiti v laboratoriju, ker tradicionalni preiskovanci na glodavcih nimajo družbene organizacije, ki bi bila analogna tisti, ki jo kažejo ljudje [4]. Študije na primatih razen človeka kažejo na pomembnost socialne hierarhije pri jemanju drog [39]. Vendar pa poskusi na primatih niso praktični za večino laboratorijev, zato bi bilo razumevanje nevrobiologije interakcij med socialnim vedenjem in zlorabo drog zelo olajšano, če bi ga preučevali na modelih glodalcev. Tu smo naredili prvi korak v ta namen z vzpostavitvijo visoko družbene vrste glodavcev, monogamne prerijske voluharice (Microtus ochrogaster), za študije drog.
Prerijska voluja je močan model za preučevanje družbene navezanosti [13, 23]. Samci in samice te vrste imajo prednostno parjenje z enim partnerjem [20], kažejo visoke ravni starševskega vedenja [36-38, 43] in tvorijo trajne parne vezi, ki se vzdržujejo, tudi če je en član para izgubljen [57]. Nastanek parnih obveznic se v laboratoriju rutinsko proučuje s pomočjo partnerskega testa [60, 61] in takšne študije so dale odličen vpogled v nevronsko regulacijo parnih vezi [62]. Zlasti nedavne raziskave so pokazale, da sta nastajanje in vzdrževanje dvojnih vezi kritično odvisna od ključnih sestavnih delov možganskega nagrajevanja, vključno z nukleus accumbens in ventral pallidum [2, 3, 24, 33-35]. Te možganske regije so ključne za obdelavo informacij o drugih naravnih nagradah, kot sta hrana in seks [9, 29, 46, 47], in to vezje je glavna tarča vseh zlorab drog [42].
Glede na to, da povezovanje dvojic in nagrajevanje z drogami vključujeta iste nevronske sisteme, bo verjetno prišlo do pomembne interakcije med socialnim vedenjem in iskanjem drog. Za lažje raziskovanje teh medsebojnih vplivov smo vzpostavili prerijsko voluharico kot izvedljiv model za študije o drogah z vzpostavitvijo amfetaminskih (AMPH) induciranih preferenc za pogojena mesta (CPP) pri tej vrsti. Naši podatki kažejo, da je odmerek AMPH pri moških in ženskah odvisen od CPP in da so ženske bolj občutljive na zdravljenje z zdravili. Te ugotovitve so osnova za prihodnje študije, osredotočene na interakcijo med vezanjem parov in nagrajevanjem zdravil.
Materiali in metode
živali
Subjekti so bili spolno naivni moški (n = 37) in ženski (n = 36) prerijski voluharji iz laboratorijske plemenske kolonije. V starosti 21 dni so bili preiskovanci odstavljeni in nameščeni v istospolne brate v plastičnih kletkah (visoka 12cm × dolžina 28cm × širina 16cm). Poskrbljeno je bilo za vodo in hrano ad libitum, ohranjen je bil cikel 14: 10 svetlo-temen in temperatura je bila približno 20 ° C. Vsi preiskovanci so bili med preskušanjem 80 – 120 in tehtani med 35 – 50g. Eksperimentalne postopke je odobril odbor za nego in uporabo živali na zvezni državi Florida, izvajali pa so jih v skladu z Nacionalnim inštitutom za zdravstveni priročnik za oskrbo in uporabo laboratorijskih živali (publikacije NIH št. 80-23).
Kondicionalna prednostna izbira kraja
Subjekti so bili najprej predhodno testirani v 2 aparatu za izbiro mesta za 30 min. Ta naprava je bila sestavljena iz črne plastične kletke (20 × 25 × 45 cm) s trdnim kovinskim pokrovom in sicer enake bele plastične kletke (20 × 25 × 45 cm) s pokrovom iz žične mreže. Pokrov iz žične mreže je omogočil več svetlobe v bele kletke v primerjavi s trdnimi kovinskimi pokrovi, ki se uporabljajo za črne kletke, kar je ustvarilo temnejše okolje. Na začetku predhodnega testa smo polovico preiskovancev najprej postavili v belo kletko, drugo polovico pa najprej v črno kletko (ta isti postopek smo uporabili na začetku testa CPP). Kletke so bile povezane s plastično cevjo (7.5 × 16 cm), ki je omogočala, da se žival prosto giblje med obema prekatoma. Kletke za križanje in čas, porabljen v vsaki kletki, smo merili s prekinitvami fotoplava s programom za lokomotorno analizo (Ross Henderson, FSU). Cilj predhodnega testa je bil ugotoviti, ali obstaja prednost črni ali beli kletki. Presenetljivo so pilotni testi s samci namigovali, da je ta vrsta raje bela kletka. Zato smo to željo poskušali obrniti s paritvijo okolja črne kletke z AMPH; torej pristranski test.
Dan po predhodnem testu je polovica preiskovancev prejela intraperitonealno (IP) injekcijo fiziološke raztopine in jo dve uri postavili v belo kletko s pokrovom iz žične mreže. Preostalim osebam smo dali fiziološko raztopino z 0.1, 0.5, 1.0 ali 3.0 mg / kg d-amfetamin sulfata in jih postavili v črno kletko s trdnim kovinskim pokrovom, tudi za dve uri. Seje kondicioniranja so se zaporedoma izmenično spreminjale v dnevih 8 in tako zagotavljale asociativne pari 4 za fiziološko raztopino in AMPH. Dan takoj po zadnjem dnevu kondicioniranja so preiskovanci v stanju brez drog dobili dostop do aparata za izbiro kraja za 30 min. Pred svetlobno fazo so bili opravljeni predhodni testi, kondicijske seje in preskusi preferenčnih pogojev na mestu; med 10: 00 in 14: 00h.
Analize podatkov
CPP je bil določen s spremembo trajanja časa, preživetega v kletki, seznanjeni z AMPH, pred in po kondicioniranju [5]. Tu predstavljamo podatke kot odstotek sprememb pred predhodnim testom za AMPH in fiziološko obdelavo: skupni čas, porabljen v kletki AMPH (ali fiziološka raztopina) po kondicioniranju, deljen s skupnim časom, porabljenim v kletki AMPH (ali fiziološke raztopine) pred kondicioniranjem (tj predhodni test), pomnoženo s 100. Izvedeni so bili t-testi za seznanjene vzorce, da se je ugotovilo, ali obstajajo pomembne razlike v času, preživetem v kletki, ki je povezana s AMPH, pred in po kondicioniranju. Ker se je pričakovalo povečanje kletke, seznanjene z AMPH, smo za določanje p-vrednosti uporabili enosmerne teste.
Rezultati
V skladu z našim pilotnim testiranjem (glej Metode) so moški pokazali bistveno več časa, preživetega v beli kletki (16.7 ± 1.2 min) v primerjavi s črno kletko (11.7 ± 1.1 min) po kontrolnem kondicioniranju z injekcijami fiziološke raztopine (t = 4.29; 0.05) (Slika 1a). Tako je neželena kletka v naslednjih poskusih služila kot okolje, ki je seznanjeno z AMPH, da bi to prednost spremenilo. Majhen odmerek AMPH (0.1 mg / kg) ni povzročil preferenc do nobenega okolja (t = 0.78; p> 0.2) (Slika 1a). Kondicioniranje z večjimi odmerki AMPH (0.5 do 3.0 mg / kg) pri moških pa je povzročilo močne želje glede okolja, seznanjenega z zdravili (t = 2.49, 2.11 in 4.95; p <0.05) (Slika 1a).
Ženske prerijske voluharice niso imele nobene značilnosti za nobeno komoro, saj po kontrolni kondicioniranju s fiziološko raztopino ni bilo nobene komore.Slika 1b). Uporaba AMPH z majhnimi odmerki (0.1 mg / kg) je povzročila trend k preferenci do okolja, seznanjenega z zdravili (t = 1.60; p = 0.07), medtem ko je 0.5 mg / kg povzročilo močan CPP (t = 4.07; p <0.05 ) (Slika 1b). Za razliko od moških večji odmerki AMPH (1.0 in 3.0 mg / kg) niso uspeli povzročiti CPP (t = 1.25 oziroma 0.59; p> 0.1) (Slika 1b).
Glede na to, da so višji odmerki AMPH (1.0 in 3.0mg / kg) povzročili CPP pri moških, ne pa pri ženskah, in najnižji odmerek AMPH (0.1mg / kg) je bil bolj učinkovit pri ženskah, se zdi, da so ženske bolj občutljive na droge zdravljenje v primerjavi z moškimi. Te razlike niso posledica razlik v stopnjah aktivnosti, saj ni bilo razlike med samci in samicami v številu vstopov v kletko v napravi CPP (samci 22.2 ± 1.4; samice 20.1 ± 1.3; povprečna vrednost ± standardna napaka). Poleg tega se lokomotorna aktivnost ni spremenila pred in po kondicioniranju niti za moške niti za ženske (Tabela 1).
Razprava
Ta študija predstavlja prvo dokazovanje nagrajevanja z drogami pri monogamni prerijski voluharici. Podobno kot druge vrste glodavcev je tudi CPP, povzročen z AMPH, v prerijskih voluharjih odvisen od odmerka [5, 58]. Večina raziskav CPP, ki jih povzroča AMPH, je bila izvedena pri samcih podgan, in te študije kažejo, da najbolj učinkoviti odmerki AMPH spadajo med 0.3 in 3.0 mg / kg [25, 55], razpon, skladen s trenutnimi rezultati moških prerijskih voluharjev. Pri moških se zdi, da je največji uporabljeni odmerek (3.0mg / kg) manj učinkovit kot srednji odmerki (0.5 in 1.0mg / kg). To je v skladu s študijami, ki kažejo, da so višji odmerki AMPH manj učinkoviti ali dejansko averzivni [11].
Pri ženskah je bil odzivni odziv premaknjen v levo, pri čemer je bil uporabljen najnižji odmerek (0.1mg / kg), ki je pokazal trend CPP in višjih odmerkov, ki sta bila učinkovita pri moških (1.0 in 3.0mg / kg), ker CPP ni uspel. To je v skladu s prejšnjimi študijami drugih vrst, ki so pokazale, da so samice bolj občutljive na psihostimulance [7, 49]. Podobni premiki v levo so bili prikazani za CPP, ki ga povzroča AMPH, pri samicah miši [16, 32] in s kokainom povzročeno CPP pri samicah podgan [51]. AMPH in kokain prav tako povzročata večjo vedenjsko preobčutljivost, pa tudi večje povečanje sproščanja dopamina znotraj striatumov in jedra pri samicah podgan [6]. Naša študija torej daje dodatne dokaze, da so ženske na splošno bolj občutljive na učinke zdravil kot moški [50].
Glavni prispevek k razlikam med spoloma v občutljivosti za psihostimulans pri podganah so ravni estrogena v serumu [12]. Ženske so najbolj občutljive med estrogenim in eksogenim estrogenom, povečuje tudi vedenje, ki ga povzroča AMPH, in sproščanje dopamina, ki ga povzroči AMPH, v jedru jedra [7, 8]. Vendar so prerijski voluharji inducirani ovulatorji [14, 27] in imajo nizko bazalno raven serumskega in možganskega estradiola [53]. Nizki bazalni estradiol lahko razloži, zakaj spolne razlike pri tej vrsti niso izrazitejše, saj je skladno s študijami na podganah, ki kažejo, da so samicektomizirane samice še vedno bolj občutljive na AMPH kot samci, vendar so razlike manj robustne kot pri nedotaknjenih cikli estrusa [8].
Tudi drugi hormonski sistemi lahko prispevajo k spolnim razlikam v občutljivosti na psihostimulante. Na primer, kortikosteron (CORT) igra pomembno vlogo pri posredovanju nagrade za zdravila [48] in adrenalektomija odstrani razlike med spoloma pri CPP, ki jih povzroča AMPH [51]. Prairie voluharji imajo zelo visoko raven CORT v serumu v primerjavi s tradicionalnimi laboratorijskimi glodalci [56] moški in ženske se znatno razlikujejo v spremembah ravni CORT kot odziv na različne načine zdravljenja [19]. Nadalje, genetske razlike med moškimi in ženskami [17] lahko tudi prispeva k občutljivosti za zdravljenje z zdravili. Prihodnje študije so potrebne za obravnavo osnovne biologije spolnih razlik z zdravljenjem z mamili v prerijskih voluharjih.
Vzpostavitev prerijske voluharice za študije o drogah je osnova za prihodnje preiskave interakcij med vezanjem parov in nagrajevanjem drog. Medtem ko je že dve desetletji znano, da je materinsko vezanje odvisno od opioidne signalizacije [44], vloga opiatov pri monogamnem parnem povezovanju je večinoma neznana [54]. Vendar se je pojavilo podrobno razumevanje dopaminske regulacije parnih vezi [3] in zelo intrigantno je, da imajo parne vezi in samouprava psihostimulantov podobne nevronske mehanizme [3, 52]. To je skladno s pojmom, da zlorabljene droge potencialno nadzirajo vedenje, ker se uzurpirajo možgansko vezje, ki se razvija, da posreduje vedenje, ki je bistveno za preživetje [10, 21, 28, 41], vključno s socialnimi vezmi [15, 26, 45]. V resnici se domneva, da je večja verjetnost, da bodo posamezniki z osiromašenim socialnim okoljem umetno spodbudili te nevronske poti [40, 45] in da lahko socialna podpora zmanjšuje zasvojenost []44]. To podpirajo študije, ki kažejo, da je pozitivno socialno okolje koristno za okrevanje od odvisnosti od drog [30, 31]. Prihodnje študije bodo neposredno preizkusile, če so voluharji s parom “zaščiteni” pred nagrajevanjem drog in upajo, da bodo izboljšali zdravljenje in preprečevanje odvisnosti od drog.
Priznanja
Avtorji bi se radi zahvalili dr. Yanu Liuu za kritično branje rokopisa. To delo so podprli Nacionalni inštituti za zdravje MH-67396 za donacijo BJA, DA-19627 in MH-58616 pa ZXW.
Opombe
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
Reference
;