Nevrobiologija socialne povezanosti: primerjalni pristop k vedenjskim, nevroanatomskim in nevrokemičnim študijam (2008)

Pojdi na:

Minimalizem

1. Predstavitev

Socialno vedenje vključuje zapletene interakcije med posamezniki in se v različnih stopnjah prikazuje v celotnem živalskem kraljestvu. Parjenje in napadanje sta na primer skupna vrstam, ki prikazujejo različne življenjske strategije, medtem ko nastajanje močnih vezi med odraslimi in dvo-starševska skrb za potomce običajno prikazujejo samo vrste, ki sledijo monogamnim življenjskim strategijam, vključno z našo lastno. Oblikovanje močnih socialnih vezi je bistvenega pomena za dobro počutje posameznika in pri ljudeh je kritična sestavina duševnega zdravja. Zato je nezmožnost tega storiti kot diagnostično komponento različnih psiholoških motenj, vključno z avtizmom, socialno tesnobo in shizofrenijo (Volkmar, 2001). Študija nevrobiologije, na kateri temelji socialna vez, lahko da vpogled v vzroke in zdravljenje takšnih motenj.

Čeprav so bili razviti različni živalski modeli za proučevanje družbenega vedenja, ki je vseprisotno do vrst sesalcev, vključno z parjenjem, skrbjo za mater in agresijo (Seay in sod., 1962; Coe in sod., 1978; Kendrick in sod., 1992; Nelson et al., 2001; Weller in sod., 2003; Levy et al., 2004; Moriceau in sod., 2005; Hull et al., 2006; Hull et al., 2007; Nelson et al., 2007), oblikovanje močnih vezi med paritvenimi pari (parna vez) in vedenj, povezanih s temi vezmi, kot sta varovanje par (selektivna agresija) in očetovska oskrba, so bile premalo raziskane, morda zaradi pomanjkanja ustreznih živalskih modelov. Ta vedenja so v živalskem kraljestvu dokaj redka, pri sesalcih pa se kažejo le monogamne vrste 3 – 5 (Kleiman, 1977). V zadnjih letih glodavci iz rodu Microtus so bili uporabljeni v laboratorijskih raziskavah za raziskovanje tega manj običajnega socialnega vedenja in njihovih nevrobioloških mehanizmov. Študije s poudarkom na monogamni prerijski voluharji (Microtus ochrogaster) in druge sorodne vrste voluharjev so ponudile vpogled v hormonsko, nevroanatomsko, nevrokemično, celično in molekularno regulacijo parnih vezi, selektivno agresijo in očetovo skrb.

V tem pregledu bomo najprej predstavili Microtus glodalci in razpravljajo o njihovi potencialni uporabi v primerjalnih študijah. Nato bomo razpravljali o družbeni organizaciji prerijske voluharice in o tem, kako se ta živalski model uporablja za proučevanje družbenega vedenja. Na koncu bomo razpravljali o nevroanatomskih in nevrokemičnih raziskavah, ki so razjasnile nekatere pomembne osrednje mehanizme, na katerih temelji vezava parov in s tem povezano vedenje.

2. Microtus glodalci za primerjalne študije

Rod Microtus je sestavljen iz različnih vrst volkulja, ki imajo tesen taksonomski odnos, vendar se v družbeni ureditvi precej razlikujejo. Ta filogenetska podobnost skupaj z različno življenjsko strategijo naredi te glodalce izjemno koristne za primerjalne študije, ki preučujejo socialno vedenje. Na primer, prerijske in borove voluharice (M. pinetorum) so zelo afektivni (Slika 1A), monogamni glodalci, ki po parjenju tvorijo trajne vezi (FitzGerald et al., 1983; Getz et al., 1986; Carter et al., 1993). Pri obeh vrstah moški in samice v parih si delijo gnezdo in domače ozemlje, mati in oče pa sodelujeta pri vzreji potomcev (Slika 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald et al., 1983; McGuire in sod., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Getz et al., 1986; Oliveras in sod., 1986; Carter et al., 1993). Druga možnost je travnik (M. pennsylvanicus) in montane (M. montanus) voluharji so manj socialni (Slika 1A), promiskuitetni glodalci, ki po paritvi ne tvorijo parnih vezi ali si delijo gnezda (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel in sod., 1995b; Young et al., 1998). Pri teh vrstah, kot je to običajno za druge promiskuitetne sesalce, samo mati sodeluje pri starševski oskrbi (Slika 1B) (Wilson, 1982; McGuire in sod., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras in sod., 1986). Zanimivo je, da te vrste volkov kljub različnim življenjskim strategijam in socialnemu vedenju kažejo podobno nesocialno vedenje. Na primer kažejo podobne vzorce ultradijske ritmične aktivnosti, lokomotorno-raziskovalnega vedenja, kopanja in gradnje gnezd (Tamarin, 1985). Zato so njihove razlike v družbenem vedenju povezane z njihovimi življenjskimi strategijami.

  

Slika 1

Primerjava družbenega vedenja prerije in travniške volkvice

Vrste voluharjev so poleg socialnega vedenja podale tudi primerjalni model za preučevanje drugih razvojnih in fizioloških procesov. Ugotovljeno je bilo, da se na primer monogamni in promiskuitetni voluharji razlikujejo v hitrosti možganskega razvoja (Gutierrez in sod., 1989), vzorec spolnega dimorfizma na določenih področjih možganov (Shapiro et al., 1991), regionalno izražanje nevrotransmiterjev med razvojem in v odrasli dobi (Wang et al., 1996b; Wang et al., 1997b; Wang in sod., 1997c; Wang in sod., 1997d; Liu in sod., 2001b), prostorska sposobnost (Jacobs et al., 1990), odziv na socialni stres in vedenje, povezano z anksioznostjo (Shapiro et al., 1990; Stowe in sod., 2005). Ti podatki skupaj dokazujejo veliko koristnost mikrotinskih glodalcev za primerjalne študije.

3. Prerijska volja in družbena navezanost

Prerijska voluharica je miktrotska vrsta, ki jo najdemo na travnikih osrednjih ZDA (Tamarin, 1985), ki se običajno uporablja za preučevanje družbene navezanosti. Terenske raziskave so pokazale, da so prerijski voluharji monogamni, saj samci in samice po parjenju tvorijo dolgotrajne parne vezi, si delijo gnezdo in domači razpon v celotni gnezditveni sezoni in ponavadi potujejo skupaj (Getz et al., 1981; Tamarin, 1985; Getz et al., 1986). Ko sta vezana, odrasla moška in ženska prerijska volja običajno ostaneta skupaj, dokler en partner ne umre, in tudi takrat le redko oblikuje novo parsko vez (Getz et al., 1996; Pizzuto et al., 1998).

V laboratoriju je mogoče preučiti družbeno vedenje prerijskih voluharjev, saj se te živali hitro prilagodijo, dobro razmnožujejo in še naprej prikazujejo monogamno življenjsko strategijo v ujetništvu (Dewsbury, 1987). Ena vrsta vedenja, značilna za monogamijo, dvo-starševska skrb za potomce, je bila pri tej vrsti dobro raziskana. Tako mamine kot očetove prerijske voluharice sodelujejo pri vzgoji svojih potomcev, očetje pa neposredno in posredno prispevajo k preživetju mladičev tako, da prikažejo vse vidike starševskega vedenja, razen dojenja (glej ocene Dewsbury, 1985; Wang et al., 1996a). Na primer, moški prerijski voluharji zbirajo in pripravljajo materiale za gradnjo gnezd, sodelujejo pri gradnji vzletno-pristajalnih stez in skladiščenju hrane ter neposredno skopajo, negujejo in pridobivajo mladiče (Thomas et al., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras in sod., 1986).

Tudi v nadzorovanem okolju so preučevali oblikovanje navezanosti odraslih med moškimi in ženskimi prerijskimi voluharji. Zanesljiv indeks vedenja nastajanja vez v pari v laboratoriju je razvoj naklonjenosti do poznanega partnerja (partnerjevega izbire) (Williams in sod., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel in sod., 1995a). To preferencialno pripadnost je mogoče količinsko določiti s pomočjo partnerskega testa, ki je bil prvič razvit v laboratoriju dr. Sue Carter (Williams in sod., 1992b). Na splošno je trikomorni preskusni aparat sestavljen iz osrednje kletke, povezane z votlimi cevkami, v dve enaki kletki, v vsaki pa je žival z dražljajem. Vsaka žival spodbuda, katere eden je znani partner, drugi pa zaznan neznanec, je privezana v svojo kletko in ne more komunicirati z drugo. Preiskovanca se nato postavi v osrednjo kletko in pusti, da v celotni napravi prosto teče v času triurnega videokaseta. V nekaterih različicah tega aparata, vključno z lastnim laboratorijem, senzorji svetlobne svetlobe za fotoaparat skozi povezovalne cevi spremljajo količino časa, ki ga subjekt preživi v vsaki kletki, in pogostost vnosov v kletko. Prednost za partnerja se sklepa, ko preiskovanec preživi bistveno več časa v stiku s svojim znanim partnerjem kot z zavestnim neznancem. Oblikovanje preferenc partnerja zanesljivo opazimo tako v moških kot ženskih prerijskih voluharjih po laboratorijskih urah parjenja in sobivanja (24) (Slika 1C) (Williams in sod., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel in sod., 1995b). Upoštevati je treba, da se za parjenje na splošno šteje, da je potreben za razvoj preferenc partnerja v prerijskih voluharjih (Winslow et al., 1993; Insel in sod., 1995b), ena študija je pokazala, da so ovariektomizirane voluharice s prerijo lahko oblikovale partnerske želje med podaljšanim sobivanjem z moškim, če se ne parijo (Williams in sod., 1992b). Ko se izoblikujejo partnerske preference, se izkaže, da obstajajo vsaj dva tedna, tudi če partnerja ne bo še naprej izpostavljeno (Insel in sod., 1995a).

Sovpadanje s partnerjevo oblikovanjem preferenc se agresivno vedenje razvija tudi pri moških prerijskih voluharjih po parih 24 parih (Winslow et al., 1993; Insel in sod., 1995b; Wang et al., 1997a). Medtem ko spolno naivni odrasli moški običajno raziskujejo, vendar kažejo malo napadalno vedenje do neznane živali, bo spolno izkušeni moški agresivno napadal zavestnega neznanca (Winslow et al., 1993; Insel in sod., 1995b; Wang et al., 1997a; Aragona et al., 2006), vključno s spolno dovzetno žensko (Slika 1D) (Gobrogge in sod., 2007). Ta agresija je selektivna, saj samci ostanejo naklonjeni svojemu znanemu prijatelju (Winslow et al., 1993; Gobrogge in sod., 2007) in se domneva, da deluje pri varovanju mate in pri vzdrževanju že vzpostavljene dvojne vezi, saj preprečuje nastajanje prihodnjih vezi z drugimi viri. Selektivna agresivnost, kot je vez v paru, je trajno vedenje, ki traja vsaj dva tedna po oblikovanju partnerjeve želje (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge in sod., 2007). V laboratoriju to vedenje preučujejo s pomočjo testa za vsiljivce. Na splošno lahko osebe v obdobju kletke samca parijo in sobivajo z samico. Nato se med testom rezidentov vsiljivca znani partner odstrani in ga zamenja zapleten vsiljivec in vedenjski odziv subjekta do vsiljivca se posname in odmeri. Različne vrste vedenja je mogoče količinsko ovrednotiti, vključno z napadi ugrizi, stranskimi prikazi, grožnjami lunge, preganjanjem, obrambnim držanjem in pripadnostjo (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge in sod., 2007). Študije selektivne agresije so se osredotočile na moške prerijske voluharje (Winslow et al., 1993; Insel in sod., 1995b; Wang et al., 1997a), vendar samice te vrste kažejo tudi nekaj agresije, ki je posledica parjenja (Getz et al., 1980; Getz et al., 1981).

Dokazano je, da 24 ure parjenja in sobivanja med odraslim moškim in samico prerijske voluharice zanesljivo povzroči oblikovanje partnerske želje, kar kaže na preferencialno povezanost subjekta s svojim znanim partnerjem in zavestnim neznancem (Williams in sod., 1992b; Insel in sod., 1995a; Insel in sod., 1995b; Aragona et al., 2003). Nasprotno pa 1-6 ur sobivanja brez parjenja ni dovolj za ustvarjanje partnerske želje pri tej vrsti (Williams in sod., 1992b; Insel in sod., 1995a; Insel in sod., 1995b; Cho et al., 1999). Ta paradigma je postala uporabna v farmakoloških študijah, ki raziskujejo nevrokemično regulacijo parnih vezi. Na primer, če zaradi blokade nevrokemičnega receptorja živali niso sposobne oblikovati partnerjeve želje po paru 24 parjenja, lahko sklepamo, da je za nastanek parskih vezi potreben dostop do tega receptorja. Če farmakološka aktivacija nevrokemičnega receptorja med urnim družbenim sožitjem 1-6 povzroči partnerske želje, lahko sklepamo, da je aktiviranje tega receptorja dovolj, da sproži parno vezanje. S to paradigmo je bilo več nevrokemičnih snovi vpletenih v družbeno vezavo prerijskih voluharjev, vključno z oksitocinom (OT), argininim vazopresinom (AVP), dopaminom (DA), faktorjem sproščanja kortikotropina (CRF), gama-aminobutirno kislino (GABA) in glutamatom (Williams in sod., 1992a; Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Carter et al., 1995; Wang et al., 1998; Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Liu in sod., 2001a; Aragona et al., 2003; Liu et al., 2003; Lim in sod., 2004c; Curtis in sod., 2005b; Aragona et al., 2006). V tem pregledu se bomo osredotočili na vpletenost in interakcije nevropeptidov AVP in OT ter nevrotransmiter DA pri uravnavanju vez v parih v monogamnih prerijskih voluharjih.

4. Nevropeptidergična regulacija družbene navezanosti

Zgodnje študije, ki so preučevale nevrobiologijo družbene navezanosti prerii vole, so se osredotočile na dva nevropeptida AVP in OT zaradi njihove znane vloge v ključnih procesih, povezanih z družbeno povezanostjo. Na primer, AVP in OT sta bila dolgo vpletena v učenje in spomin (de Wied in sod., 1974; Hamburger-Bar in sod., 1985; Hamburger-Bar in sod., 1987; Engelmann et al., 1996), dva dejavnika, ki sta bistvenega pomena za prepoznavanje posameznika in na koncu parna vez med prerijskimi voluharji odraslih (Carter et al., 1995). Poleg tega sta bila oba peptida vpletena v spolno vedenje (Argiolas et al., 1988; Argiolas et al., 1989; Carter et al., 1995) in parjenje je pomembno za nastanek parne vezi. Nazadnje je bilo znano, da sta OT in AVP pomembna za vez med materjo in potomcem. Dejansko je bilo ugotovljeno, da centralna uprava OT izboljšuje vedenje mater pri ovcah (Kendrick in sod., 1987) in podgane (Pederson in sod., 1979).

Primerjalne študije med monogamnimi in promiskuitetnimi vrstami voluharjev so razkrile vzorce porazdelitve centralnih AVP in OT sistemov v možganih voluharjev. Uporaba imunocitokemije in situ Po hibridizaciji so bile AVP pozitivne celice najdene v več možganskih regijah, vključno s hipotalamičnimi jedri, ležiščem stria terminalis (BNST) in medialnim jedrom amigdale (MeA) (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b). Gosta AVP-imunoreaktivna (AVP-ir) vlakna so prisotna v bočnem septumu (LS), lateralnem habenularnem jedru, diagonalnem pasu, BNST, medialnem predoptičnem območju (MPOA) in MeA (Wang et al., 1996b). OT pozitivne celice najdemo na več možganskih območjih, vključno s hipotalamičnimi jedri, MPOA, BNST in lateralnim hipotalamičnim območjem (LH) (Wang et al., 1996b). Čeprav obstajajo nekatere subtilne razlike v vrstah (Wang, 1995; Wang et al., 1996b) na splošno se zdi, da so vzorci porazdelitve pozitivnih celic AVP in OT in njihove projekcije zelo ohranjeni med vrstami voluharjev, kljub različnim življenjskim strategijam. To podpira tudi dejstvo, da si ti nevropeptidni poti delijo nekatere značilnosti s tistimi, ki jih najdemo pri drugih vrstah glodavcev, ki sledijo nemogogim življenjskim strategijam. Na primer, pot AVP v voluharjih, kot pri podganah (De Vries et al., 1990; Szot in sod., 1993), kaže impresivno stopnjo spolnega dimorfizma v BNST in LS. Natančneje, samci imajo v teh regijah več pozitivnih celic AVP in večjo gostoto projekcij AVP kot ženske (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b), in to izražanje AVP pri moških regulira kroženje testosterona (Wang et al., 1993).

Študije z uporabo avtoradiografije receptorjev in situ hibridizacija je pokazala izrazite razlike v vrstah v vzorcih porazdelitve receptorjev AVP in OT ter regionalni gostoti voluharjev, ki sledijo različnim življenjskim strategijam (Insel in sod., 1992a; Insel et al., 1994; Young et al., 1996; Young et al., 1997b; Lim in sod., 2004a; Smeltzer in sod., 2006). Na primer, prerijski voluharji imajo gostejše označevanje AVP V1a receptorja (V1aR) ali izražanje mRNA kot montirane voluharice na več možganskih območjih, vključno z dodatnim olfaktorno žarnico, diagonalnim pasom, laterodorsalnim in paraventrikularnim talamusom ter BNST (Insel et al., 1994; Young et al., 1997b). Po drugi strani imajo montanski voluharji večje gostote V1aR kot prerijske voluharice na drugih možganskih območjih, vključno z medialnim predfrontalnim korteksom (mPFC) in LS (Številki 2A in B) (Insel et al., 1994; Smeltzer in sod., 2006). Zanimivo je, da monogamni preri in borovi voluharji kažejo podoben vzorec označevanja V1aR v možganih, medtem ko promiskuitetni montanski in travniški voluharji kažejo drug vzorec, kar kaže na to, da takšne razlike v distribuciji V1aR niso nujno vrstno specifične, temveč so povezane z družbeno organizacijo (Insel et al., 1994; Wang in sod., 1997d; Young, 1999). Dejansko je bilo v ventralnem palidumu (VP) monogamnih prerij in borovih voluharjev ugotovljeno gosto označevanje V1aR (Insel et al., 1994; Lim in sod., 2004a), medtem ko promiskuitetni travniški in montanski voluharji kažejo malo vezave V1aR na tem območju (Številki 2A in B) (Insel et al., 1994), kar kaže na razmerje med količino V1aR v VP in prikazom monogamne življenjske strategije.

  

Slika 2

Vključenost AVP in OT v parno lepljenje v prerijskih voluharjih

Podobno se pojavljajo tudi razlike v vzorcu porazdelitve in regionalni gostoti označevanja receptorjev OT (OTR) in izražanju mRNA pri vrstah voluharjev z različnimi življenjskimi strategijami in socialnim vedenjem. Monogamni voluharji imajo visoko gostoto OTR v regijah NAcc, PFC in BNST, možganih, ki imajo v promiskuitetnih voluharjih malo vezave. (Številki 2C in D), medtem ko imajo promiskuitetne vrste večjo gostoto OTR v LS, ventromedialno jedro hipotalamusa in kortikalno jedro amigdale (Insel in sod., 1992b; Young et al., 1996; Smeltzer in sod., 2006). Treba je opozoriti, da so te razlike v porazdelitvi V1aR in OTR v možganih volkov prisotne ne samo v odrasli dobi, temveč tudi med zgodnjim poporodnim razvojem. (Wang in sod., 1997c; Wang in sod., 1997d). Poleg tega so te razlike značilne za sisteme AVP in OT, saj za označevanje benzodiazepenskih ali opiatskih receptorjev ni ugotovljenih razlik (Insel in sod., 1992a). Ti podatki skupaj dokazujejo hipotezo, da razlike v količini ekspresije receptorjev na določenih območjih možganov določajo vedenjske lastnosti (Hammock in sod., 2002). Pri voluharjih lahko ti različni vzorci V1aR in / ali OTR povzročijo spremenjeno odzivnost možganov na sproščene nevropeptide in so lahko odgovorni za vrstne razlike v družbenem vedenju.

Ugotovljeno je, da parjenje in družbeno sobivanje, ki povzročata nastajanje dvojnih vezi, spreminjata centralno AVP in / ali OT aktivnost. V moških prerijskih voluharjih npr. turni dnevi družbenih izkušenj in parjenje z žensko so povzročili povečanje števila celic z oznako AVP mRNA v BNST (Wang et al., 1994) in zmanjšanje gostote AVP-ir vlaken v LS (Bamshad et al., 1994). Kot AVP celice v projektu BNST za LS (De Vries et al., 1983) ti podatki kažejo na izboljšano sintezo AVP v BNST, povezano s povečanim sproščanjem AVP v LS, ki ga povzroča izkušnja z žensko (Wang et al., 1998). Glede na spolno dimorfno naravo te poti AVP (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b) in pomanjkanje podobnih sprememb v aktivnosti AVP pri ženskah voluharjev (Wang et al., 1994), ti podatki zagotavljajo korelacijske dokaze o potencialni vpletenosti centralnega AVP v fiziološke in vedenjske procese, povezane s parjenjem in tvorbo vez v parih v moških prerijskih voluharjih (Bamshad et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang et al., 1998). V ženskih prerijskih voluharjih je izpostavljenost moškim kemosenzornim znakom povzročila povečanje vezave OTR v sprednjem vohalnem jedru (Witt in sod., 1991), kar kaže, da lahko socialno vedenje vpliva tudi na OTR.

Nevrofarmakološke študije so izhajale iz neposrednih dokazov o AVP in OT regulaciji vedenja dvojnih vezi. Pri moških prerijskih voluharjih je intracerebroventrikularno (icv) dajanje antagonista V1aR preprečilo nastanek preferenc partnerja po paru 24, medtem ko je uporaba AVP povzročila partnerske želje brez parjenja, kar je vplivalo na centralni AVP pri parni vezi (Slika 2E) (Winslow et al., 1993; Cho et al., 1999). Ta pojem je bil dodatno podprt s podatki, ki to dokazujejo olajšano je bilo upravljanje z AVP, medtem ko je uporaba antagonista V1aR zavirala selektivno agresijo v moških prerijskih voluharjih (Winslow et al., 1993). Nadalje, spletno mesto specifična manipulacija AVP v LS ali VP, z uporabo AVP ali antagonista V1aR, je vplivala na oblikovanje preferenc partnerja, kar kaže na vlogo teh možganskih regij v vezju AVP, pomembnega za parno vezanje (Liu in sod., 2001a; Lim in sod., 2004c). Treba je opozoriti, da centralne manipulacije AVP nimajo podobnih učinkov na vedenje promiskuitetnih voluharjev (Young et al., 1997b; Young, 1999). V ženskih prerijskih voluharjih je infuzija OT v stranski prekat povzročila prednostno tvorbo partnerja, medtem ko infuzije antagonista OTR blokirajo to vedenje po parjenju ali infuziji OT (Slika 2F), kar kaže na potrebo po centralnem OT v parnih vezavah (Williams et al., 1994; Insel in sod., 1995a; Cho et al., 1999). Pokazalo se je, da je NAcc pomemben tudi za ureditev OT parnih vezi kot manipulacija OT pri oblikovanju spremenjenih preferenc NAcc v ženskih prerijskih voluharjih (Liu et al., 2003).

V zgodnjih študijah so bili učinki AVP na parno vezanje preučeni skoraj izključno pri moških, medtem ko so bili učinki OT preučeni predvsem pri ženskah. To seznanjanje seksa s peptidom je bilo verjetno izbrano zaradi znanega spolnega dimorfizma in občutljivosti na testosteron na poti BNST-LS AVP in vpletenosti OT v vezi med materjo in dojenčkom (Pederson in sod., 1979; De Vries et al., 1983; Kendrick in sod., 1987; De Vries et al., 1990; Kendrick in sod., 1992). Tmislilo se je, da imajo hus, AVP in OT učinke, povezane s spolom; AVP reguliranje parnih vezi v moških prerijskih voluharjih in OT, ki ureja isto vedenje v ženskih prerijskih voluharjih (Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Insel in sod., 1995a). Vendar je s skrbnimi farmakološkimi manipulacijami kasneje postalo očitno, da sta AVP in OT pomembna za parno vez pri obeh spolih.. Na primer, icv uporaba AVP ali OT v moške ali ženske prerijske voluharje je povzročila partnerske želje po samo eni uri sobivanja, čeprav so se učinkoviti odmerki vsakega nevropeptida med spoloma razlikovali (Cho et al., 1999). Poleg tega je bila uporaba antagonista OTR v LS učinkovita za preprečevanje oblikovanja preferenc partnerja pri moških prerijskih voluharjih (Liu in sod., 2001a). Tzato, čeprav imata lahko AVP in OT še vedno spolno specifične vloge v parni vezi (npr. moški in samice so občutljivejši na AVP in OT), je verjetno, da sta oba nevropeptida vključena v regulacijo parnih vezi tako pri moških kot pri ženskah. ženski voluharji. Nazadnje je pomembno opozoriti, da v zgoraj omenjenih farmakoloških študijah uporaba AVP, OT ali njihovih agonistov / antagonistov receptorjev na splošno ni spreminjala parjenja, družbenih interakcij ali lokomotorne aktivnosti, kar kaže, da so bili učinki AVP in OT značilno za vedenje vezi med pari.

Primerjalni pristop je bil uporabljen tudi za preučevanje molekulskih temeljev družbenega vedenja in življenjske strategije. Študije, ki so se osredotočale na genske strukture V1aR in OTR pri mikrotinskih vrstah glodavcev, so pokazale, da so regije, ki kodirajo receptorje, zelo ohranjene med monogamnimi in promiskuitetnimi voluharji (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Vendar je analiza bočnega območja 5 gena V1aR in OTR pokazala nekatere vrste v potencialnih regulativnih elementih (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Konkretno, monogamni preri in borovi voluharji imajo zaporedje ponavljajoče se mikrosatelitske DNK v promocijskem območju gena V1aR, ki ni prisoten v promiskuitetnih travniških in montanskih voluharjih (Young et al., 1999; Hammock in sod., 2002; Hammock in sod., 2004).

Predpostavljeno je bilo, da so vrstne razlike v strukturi promocijske regije V1aR odgovorne za ekspresijo genov za gene in povezano družbeno vedenje (Hammock in sod., 2004). To idejo podpirajo podatki iz več transgenih študij (Pitkow in sod., 2001; Landgraf in sod., 2003; Lim in sod., 2004b). Na primer, transgenske miši, ki so prejele gen preririe vole V1aR, so imele razporeditev V1aRs v možganih podobno kot prerijske voluharice, vendar drugačne kot pri netransgenih miši. Nadalje so se ti transgeni miši V1aR odzvali na injiciranje AVP s povečanjem afektivnega vedenja v primerjavi s svojimi divjimi lutkarji (Young et al., 1999). Poleg tega je povečana ekspresija V1aR z virusnim prenašanjem genov v VP-ju moških prerijskih voluharjev okrepila pripadniško vedenje in olajšala oblikovanje partnerskih preferenc (Pitkow in sod., 2001). V novejši študiji so uporabili virusni vektor za prenos prerijske volje V1aR na VP moških travniških voluharjev (Lim in sod., 2004b). Zanimivo je, da ti transgeni travniški voluharji niso le pokazali prerijskih voluharjev podobnih V1aR gostote v VP (Številke 3A – C), vendar je prikazano tudi izboljšano oblikovanje partnerskih preferenc (Slika 3D), značilnost monogamne življenjske strategije (Lim in sod., 2004b). Pomembno pa je opozoriti, da samo spreminjanje gena V1aR ne zadostuje za določitev družbene organizacije. Dejansko je nedavna študija pokazala, da različne vrste glodavcev, vključno z drugimi nemonogami vrstami volkulja, vključujejo tudi regije promotorjev V1aR s ponavljajočimi se mikrosatelitskimi zaporedji, podobnimi monogamnim prerijskim in borovim voluharjem (Fink in sod., 2006). Ta nedavna ugotovitev poudarja zapletenost vezave med pari in verjetnost, da k temu vedenju prispevajo več nevrokemičnih sistemov. Dejansko zgoraj opisani transgenični travniški voluharji niso oblikovali preferenc partnerja v prisotnosti antagonista receptorja dopamina (Lim in sod., 2004b), kar nadalje kaže, da se vedenjski učinki prenosa genov V1aR lahko zanašajo na interakcijo tega gena z drugimi nevrokemičnimi sistemi, kot je mezolimbični dopaminski sistem.

  

Slika 3

Porazdelitev V1aR lahko prispeva k socialni organizaciji

5. Dopaminergična ureditev družbene navezanosti

Centralni dopamin (DA) ima pomembno vlogo v večini, če ne celo vseh ključnih kognitivnih in vedenjskih procesov, povezanih s pari, vključno z vonjem, spolnim vedenjem, učenjem, spominom in kondicijo (Mitchell et al., 1992; Cheng in sod., 2003; Hull et al., 2004; Hull et al., 2006; Lemon in sod., 2006; Tillerson in sod., 2006; El-Ghundi et al., 2007). DA, zlasti v mesolimbičnih regijah možganov, je bil vpleten tudi v posredovanje različnih naravnih nagrad (Wise et al., 1989; Bozarth, 1991) vključno s parjenjem (Everitt, 1990), kar omogoča povezovanje v paru (Carter et al., 1990; Williams in sod., 1992b; Insel in sod., 1995b; Curtis in sod., 2003a; Wang et al., 2004). Iz teh razlogov je bila DA utemeljena s predpostavko, da igra vlogo pri povezovanju parov, zato je DAergična ureditev družbene navezanosti postala pomemben poudarek na tem področju.

Različne imunocitokemijske študije so preslikali porazdelitev DA celic in projekcije v možganih prerijskih voluharjev. Za celico lahko določimo, da je DAergična, če označuje za tirozin hidroksilazo (TH), encim, ki omejuje hitrost v sintezi kateholaminov, če ni označevanja dopaminske beta hidroksilaze (DBH), encima, ki pretvori DA v norepinefrin. Z uporabo te metode so študije pokazale, da so DAergične celice prisotne v več možganskih regijah, pomembnih za parno vez, vključno z BNST, MPOA, ventralno tegmentalno območje (VTA), MeA in LH (Aragona, 2004; Gobrogge in sod., 2007; Northcutt in sod., 2007). Poleg tega kažejo NAcc, kaudati putamen (CP) in vohalni tuberkel intenzivno obarvanje tako za TH kot za transporter dopamina (DAT), kar kaže na prisotnost gostih terminalov DA v teh regijah (Aragona et al., 2003).

Primerjalne študije so pokazale, da so vzorci razporeditve presinaptičnih DA na splošno podobni med monogamnimi in promiskuitetnimi voluharji (Liu in sod., V prep), obstajajo nekatere razlike v gostoti celic. Na primer, prerijske voluharice so v BNST in MeA kakovostno gostejše označevale TH-imunoreaktivne (TH-ir) celice kot travniške voluharice (Northcutt in sod., 2007). Te iste celice niso izrazile oznake DBH, kar bi kazalo, da so DAergic. Kot BNST in MeA delujeta pri obdelavi kemosenzornih znakov in pri posredovanju vedenj, povezanih s parno vezjo v prerijskih voluharjih (Kirkpatrick in sod., 1994; Wang et al., 1994; Wang, 1995; Curtis in sod., 2003b), tpodatki hese kažejo na pomembne razlike glede na vrsto v regijah možganov DAergic, povezanih z družbeno organizacijo.

Poleg tega so bile ugotovljene razlike v gostoti receptorjev DA med travniškimi in prerijskimi voluharji. DA receptorje lahko razvrstimo v dve glavni družini, D1 podobni receptorji (D1Rs) in D2 podobni receptorji (D2Rs). Na travniških in prerijskih voluharjih so D1R in D2R prisotni v NAcc, CP, mPFC in amigdala, D2R pa tudi v substantia nigra in VTA (Aragona et al., 2003; Liu in sod., V prep). WHile je ta vzorec porazdelitve receptorjev podoben med travniškimi in prerijskimi voluharji, razlike v gostoti receptorjev obstajajo. Moški travniški voluharji imajo bistveno več vezave D1R znotraj NAcc in mPFC kot moški prerijski voluharji, medtem ko imajo prerijski voluharji v mPFC več vezave D2R (Aragona et al., 2006; Smeltzer in sod., 2006). Te razlike v gostoti specifičnih podtipov receptorjev DA bi lahko imele globoke učinke na odzivnost možganov na sproščeni DA in ustrezne učinke na vedenje. Dejansko je bilo ugotovljeno, da je visoka raven D1R v NAcc moških travniških voluharjev odgovorna za njihovo zmanjšano socialno vedenje v primerjavi s prerijskimi voluharji (glej spodaj) (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006).

Parjenje olajša lepljenje parov (Carter et al., 1990; Williams in sod., 1992b; Insel in sod., 1995b; Wang et al., 2004) in poveča aktivnost DA v NAcc tako moških kot ženskih prerijskih voluharjev (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis in sod., 2003a). Zato se predlaga, da ima DA pomembno vlogo v vedenju dvojnih vezi. Farmakološke manipulacije v prerijski voluharji so bile neposreden dokaz v podporo tej hipotezi. Na primer periferna injekcija nespecifičnega agonističnega receptorja DA je povzročila preferenco partnerja v odsotnosti parjenja, medtem ko injiciranje nespecifičnega antagonista receptorja DA blokira partije, ki jih povzroča parjenje (Slika 4A) (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Te ugotovitve kažejo, da je DA potreben za oblikovanje preferenc partnerja (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Študije tako moških kot ženskih prerijskih voluharjev kažejo, da je DA regulacija parnih vezi specifična za receptor in mesto. Na primer, aktiviranje D2Rs, ne pa D1Rs, v NAcc, ne pa tudi CP, je olajšalo oblikovanje preferenc partnerja v ženskih in moških prerijskih voluharjih, medtem ko blokada D2Rs v NAcc zavira oblikovanje partnerskih preferenc (Slika 4B) (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Poleg tega je dajanje agonista D1R v NAcc blokirano tvorbo partnerja, ki jo povzroči parjenje (Slika 4C) ali z aktiviranjem D2R (Aragona et al., 2006). Ti podatki kažejo na nasproten učinek receptorjev NAcc DA na parno vezanje, tako da aktiviranje D2R olajša, aktiviranje D1R pa zavira oblikovanje preferenc partnerja. Fnujno, DA-regulacija parnega lepljenja je v NAcc specifična za podregijo, saj aktiviranje D2R-ov v lupini NAcc, ne pa v jedru, sproži oblikovanje partnerskih želja (Aragona et al., 2006). Zanimivo je, da je ta regulacija za DA in za regije specifična za posredovanje drugih vedenj, kot sta kopulacija in vedenje, ki išče drogo (Hull et al., 1992; Self et al., 1996; Graham et al., 2007).

  

Slika 4

DA regulacija vezanja parov v moških prerijskih voluharjih

Regulacijsko DA-reguliranje vezave parov je podprto z najnovejšimi podatki iz farmakološke študije, ki vključujejo manipulacije signalne poti za receptorje DA. D1Rs in D2Rs so receptorji, vezani na beljakovine, ki nasprotno modulirajo ciklično adenozin 3 ', 5'-monofosfat (cAMP) znotrajcelične signalizacije preko svojih alfa G-proteinskih podenot (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004). D1R so povezani z G-proteini s stimulirajočo alfa podenoto, ki povečajo aktivnost adenylat ciklaze (AC), ko se aktivira, kar povzroči povečanje tvorbe cAMP, cAMP-odvisne proteinske kinaze (PKA) in nadaljnjo aktivacijo celic. D2Rs so povezani z G-proteini z zaviralnimi alfa podenotami. Ko jih aktivirajo D2R, te podenote zmanjšajo aktivnost AC, ravni cAMP, aktivacijo PKA in na koncu post-sinaptične celice. V nedavni študiji je aktiviranje stimulirajočih G-proteinov ali aktivnost PKA v lupini NAcc preprečilo, da bi partnerja nastala (Aragona et al., 2007), enak vedenjski rezultat, opažen, ko so bili aktivirani tudi sami D1R (Aragona et al., 2006). V nasprotju s tem zmanjšuje cAMP signalizacijo v lupini NAcc, s čimer oponaša molekularne učinke aktiviranja D2R, povzroči nastanek preferenc partnerja (Aragona et al., 2007). Ti podatki so bili prvi medcelični dokazi, da D1R in D2Rs nasprotno urejajo parno vezanje.

Nenazadnje DA ni ključnega pomena le za oblikovanje preferenc partnerjev, ampak ima tudi vlogo pri vzdrževanju obveznic dvojic (Aragona et al., 2006; Gobrogge in sod., 2007). Kot smo že omenili, prairijski vezani pari agresivno napadajo neznane vsiljivce in zavračajo potencialne sorodnike, tudi ko se partner odstrani (Winslow et al., 1993; Pizzuto et al., 1998; Aragona et al., 2006; Gobrogge in sod., 2007). Ta selektivna agresija preprečuje nastanek vezi drugega para in tako ohranja začetno. Znano je, da je za to vedenje pomemben AVP (Winslow et al., 1993). Vendar pa nedavni dokazi vključujejo tudi vpletenost DA (Aragona et al., 2006; Gobrogge in sod., 2007). Konkretno, parno vezane moške prerijske voluharice kažejo bistveno več vezave D1R v NAcc kot prerijsko naivne prerijske voluharice (Številki 4D in E). Tnjegova akumbalna reorganizacija ni posledica izpostavljenosti žensk ali parjenja, temveč je značilna za parno vez (Aragona et al., 2006). Ugotovljeno je bilo, da D1R v NAcc posredujejo selektivno agresijo pri živalih, vezanih na pare, saj blokada D1Rs znotraj NAcc, ne pa D2R, odpravlja vedenje (Slika 4F) (Aragona et al., 2006). Zato je lahko povečanje števila NAcc D1R pri živalih, ki se vežejo v pare, neposredno odgovorno za vzdrževanje dvojnih vezi. Primerjalne študije so podprle to hipotezo, saj imajo v primerjavi s prerijskimi voluharji promiskuitetni moški travniški voluharji višjo bazalno raven D1R v NAcc in blokada teh receptorjev povzroči povečano pripadnostno vedenje (Aragona et al., 2006).

6. Nevrokemijske interakcije pri regulaciji parnih vezi

Kompleksna družbena vedenja, kot so parne vezi, zahtevajo številne vidike fizioloških, kognitivnih in vedenjskih funkcij. Zato ne preseneča, da je v regulacijo družbenega vedenja vključenih več nevrotransmitorskih sistemov. Zgoraj predstavljeni podatki vključujejo tri ločene nevrokemične sisteme, AVP, OT in DA, v parnih vezavah. Ni presenetljivo, da ti sistemi medsebojno vplivajo na regulacijo parnih vezi. Poleg tega so v regulacijo parnih vezi vključena tudi druga nevrokemična sredstva, vključno s faktorjem sproščanja kortikotropina, GABA in glutamatom.

Eno prvih nevrokemičnih interakcij, ki je bilo ugotovljeno pri uravnavanju parnih vezi, je vključevalo AVP in OT. Medtem ko je centralna uporaba bodisi AVP bodisi OT olajšala oblikovanje preferenc partnerja, je bila blokada bodisi nevropeptidnega receptorja učinkovita za zaviranje partnerskih preferenc, ki jih povzroča AVP ali OT (Cho et al., 1999). Ti podatki kažejo, da lahko AVP in OT medsebojno vplivata na parno vezanje. Celice AVP in OT ter njihovi receptorji se prekrivajo v mnogih možganskih regijah, vključno z LS (Insel in sod., 1992a; Insel et al., 1994; Wang et al., 1996b). Dejansko je bilo lokalno dajanje AVP neposredno v partnerske nastavitve, ki jih povzroča LS, in to vedenje je zaviralo sočasno dajanje AVP z antagonistom V1aR ali antagonistom OTR (Liu in sod., 2001a). Ta ugotovitev kaže, da je dostop do AVP in OT receptorjev v LS pomemben za parno vez in da lahko ta dva nevropeptida sodelujeta pri posredovanju tega družbenega vedenja.

Ugotovljeno je bilo tudi, da sta AVP in OT medsebojno vplivala na DA pri uravnavanju parnih vezi. Intra-NAcc uporaba antagonista OTR pri ženskih prerijskih voluharjih blokira partnerske nastavitve, ki jih povzroči aktiviranje D2R (Liu et al., 2003). V isti študiji so z blokado D2R v NAcc preprečili partnerske želje, ki jih je povzročila uporaba OT (Liu et al., 2003). Ti podatki kažejo, da je za parno lepljenje potrebna sočasna aktivacija OT in D2R v tem območju. V podporo tej hipotezi je bilo ugotovljeno, da intra-NAcc uporaba antagonista D1R ne blokira preferenc, ki jih povzroča OT (Liu et al., 2003), rezultat, ki je skladen s posredovanjem oblikovanja preferenc partnerja z D2R, ne pa z aktiviranjem D1R v NAcc (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Študije so tudi pokazale, da AVP in DA medsebojno vplivata na parno vezanje. Moški travniški voluharji, ki so prejeli virusni prenašanje gena preririe vole V1aR v VP, so pokazali povečano ekspresijo V1aR, specifično za regijo, ki jo spremlja parjenje, ki ga povzroči parjenje (ki se seveda ne pojavi pri travniških voluharjih) (Lim in sod., 2004b). Zanimivo je, uporaba antagonista D2R je odpravila to partnerjevo oblikovanje, kar kaže, da DA in AVP delujeta, da posredujeta vezovanje dvojnih vezi (Lim in sod., 2004b). Zamisel, da DA in AVP sodelujeta v VP, je skladna s trenutno literaturo. Dejansko je ta regija obogatena z V1aRs (Insel et al., 1994), vpleten v AVP posredovanje partnerskih preferenc (Pitkow in sod., 2001; Lim in sod., 2004b) in dobi večino akumulirane proizvodnje (Heimer et al., 1991).

Končno NAcc prejme DAergične projekcije iz VTA (Swanson, 1982). Glutamat in GABA v VTA lahko torej spremenita aktivnost DAergic celic in tako vplivata na sproščanje DA v NAcc (Xi et al., 1998; Takahata in sod., 2000). Zanimivo je, da blokada bodisi receptorjev glutamata tipa AMPA bodisi GABAA receptorjev v VTA povzroči oblikovanje partnerskih preferenc brez parjenja v moških prerijskih voluharjih (Curtis in sod., 2005a), kar kaže na interakcijo med GABA, glutamatom in DA pri uravnavanju vez v paru. Za določitev posebne narave teh interakcij so potrebne nadaljnje študije.

7. Zaključek

Če povzamemo, primerjalne študije z uporabo mikrotinskih glodalcev ponujajo edinstveno priložnost za raziskovanje nevrobiologije kompleksnega družbenega vedenja. Zlasti model prerijskih voluharjev je bil izredno uporaben pri preučevanju socialnih navezanosti odraslih. Informacije, pridobljene s temi raziskavami, lahko močno izboljšajo naše razumevanje mehanizmov človeških motenj, ki jih je bilo prej težko proučiti zaradi pomanjkanja ustreznih živalskih modelov, kot so avtizem, socialna tesnoba in shizofrenija. Dejansko je nezmožnost oblikovanja socialnih vezi glavna diagnostična sestavina teh motenj (Volkmar, 2001). Poleg tega so nedavni podatki iz našega laboratorija pokazali, da lahko družbena vezava in nagrajevanje drog v prerijski voluharici medsebojno vplivata, kar kaže na inovativno uporabo modela prerijske volje pri študiji odvisnosti od drog. Upamo, da bodo nadaljnje raziskave z uporabo mikrotinskih glodalcev še izboljšale naše razumevanje normalnega in nenormalnega vedenja pri ljudeh.

Priznanja

Opombe

Reference