Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Izbor
- • Bolniki s hiperseksualno motnjo so imeli lociranje gena CRH zmanjšano.
- • Bolniki s hiperseksualno motnjo so imeli višjo raven (TNF) -α v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Minimalizem
Hiperseksualna motnja (HD), ki je opredeljena kot neparafilna motnja spolne želje s komponentami kompulzivnosti, impulzivnosti in vedenjske odvisnosti, predlagana kot diagnoza v DSM 5, pa ima nekatere značilnosti prekrivanja z motnjo uporabe snovi, vključno s skupnimi nevrotransmiterskimi sistemi in disregulirano hipotalamično-hipofizno -adrenalna (HPA) funkcija osi. V tej raziskavi, ki je vključevala moške bolnike 67 HD in zdrave prostovoljce 39 moškega, smo želeli ugotoviti mesta CpG na osi, vezana s HPA, v katerih so spremembe epigenetskega profila povezane s hiperseksualnostjo.
Vzorec metilacije na celotnem genomu je bil izmerjen v polni krvi z uporabo Illumina Infinium Metilacijskega EPIC BeadChip, ki je meril stanje metilacije na večjih mestih 850 K CpG. Pred analizo je bil globalni vzorec metilacije DNA predhodno obdelan po standardnih protokolih in prilagojen na heterogenost belih krvnih celic. Vključili smo mesta CpG, ki se nahajajo v 2000 bp od začetnega mesta transkripcije naslednjih genov, vezanih na osi HPA: kortikotropin sproščajoči hormon (CRH), kortikotropin, ki sprošča hormon, ki sprošča hormon (CRHBP), kortikotropin, sproščajoči hormon, receptor 1 (CRHR1), kortikotropin receptor 2 (CRHR2), FKBP5 in glukokortikoidni receptor (NR3C1). Izvedli smo več linearnih regresijskih modelov metilacijskih vrednosti M na kategorično spremenljivko hiperseksualnosti, prilagajanje depresiji, deksametazon status brez supresije, skupni rezultat in ravni plazme TNF-alfa in IL-6 v vprašalniku otroške travme.
Od 76 testiranih posameznih lokacij CpG so bila štiri nominalno pomembna (p <0.05), povezana z geni CRH, CRHR2 in NR3C1. Cg23409074 - nahaja se 48 bp proti toku začetno mesto prepisovanja gena CRH - pri hiperseksualnih bolnikih se je po popravkih za večkratno testiranje po metodi FDR pomembno hipometiliral. Stopnje metilacije cg23409074 so bile pozitivno korelirane z gensko ekspresijo gena CRH pri neodvisni kohorti zdravih moških 11. Ravni metilacije na identificiranem mestu CRH, cg23409074, so bile znatno povezane med krvjo in štirimi različnimi možganskimi regijami.
CRH je pomemben integrator nevroendokrinih stresnih odzivov v možganih in ima ključno vlogo v procesih odvisnosti. Naši rezultati kažejo epigenetske spremembe gena CRH, povezane s hiperseksualno motnjo pri moških.
Razprava
V tej študiji smo ugotovili, da so imeli moški bolniki s hiperseksualno motnjo zmanjšano raven metilacije na mestu metilacijskega lokusa (cg23409074), ki se nahaja 48 bp pred začetkom mesta transkripcije gena CRH. Poleg tega je bil ta metilacijski lokus pomembno pozitivno povezan z ekspresijo genov CRH v neodvisni skupini zdravih moških. Kolikor vemo, je to prvo poročilo o epigenetskih spremembah, povezanih s hiperseksualno motnjo. Uporabili smo metilacijske čipe v celotnem genomu s preko 850K CpG mest, vendar na podlagi naših prejšnjih ugotovitev o disregulaciji HPA pri moških s hiperseksualno motnjo (Chatzittofis et al., 2016) smo uporabili ciljno usmerjen pristop na kandidatnih genih osi HPA.
CRH je pomemben integrator nevroendokrinih stresnih odzivov v možganih, moduliranja vedenja in avtonomnega živčnega sistema (Arborelius et al., 1999), pa tudi pri nevroplastičnosti (Regev in Baram, 2014). Glede na hiperseksualne motnje v okviru nevrobiologije odvisnosti je dobro ugotovljeno, da ima CRH ključno vlogo v procesu zasvojenosti (Zorrilla et al., 2014). V modelih glodalcev sistem CRF povzroča zasvojenost z delovanjem v osrednji razširjeni amigdali, ki povzroča tesnobno vedenje, primanjkljaj nagrajevanja, kompulzivno samo-dajanje zdravil in vedenje, ki ga povzroča stres (Zorrilla et al., 2014). Poleg tega lahko aktivacija nevronov CRF v medialni predfrontalni skorji prispeva k izgubi nadzora, opaženega pri osebah s HD. Dokazano je, da kronična uporaba drog vodi do hiperaktivne osi HPA s povečanimi koncentracijami ACTH, medtem ko ima CRH osrednjo vlogo pri posredovanju negativnih afektivnih odzivov na stres med odtegnitvijo drog (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Podobno lahko hiperaktivna os HPA z višjimi nivoji ACTH in epigenetskimi spremembami gena CRH pri moških bolnikih s hiperseksualno motnjo privede do kroga hrepenenja in ponovitve, z novim negativnim čustvenim alostatičnim stanjem, ki ohranja hiperseksualno vedenje v zaman prizadevanju za kompenzirajo disforično čustveno stanje. Ponavljajoče se ukvarjanje s spolnimi fantazijami, pozivi ali vedenjem kot odziv na disforična stanja razpoloženja in / ali kot odziv na stresne življenjske dogodke so ključni simptomi predlaganih diagnostičnih meril hiperseksualne motnje (Kafka, 2010). Naše ugotovitve o hipometilaciji para metilnega lokusa, povezanega z genom CRH kar je bilo povezano z izražanjem genov v neodvisni skupini doda k prejšnjim ugotovitvam disregulacije osi HPA pri moških bolnikih s hiperseksualno motnjo na molekularni ravni. Obnašanje heroinovega samozdravljenja je bilo povezano z diferencialno izražanjem genov za signalizacijo CRH, ki je delno regulirano z metilacijskimi premiki v živalskem modelu (McFalls et al., 2016), metiliranje promotorjev pa je vplivalo na ekspresijski vzorec CRH (Chen et al., 2012). Vendar pa je velikost metilacijske razlike v lokusu genov CRH (cg23409074) je bila precej nizka (povprečna razlika približno 1.60%) in fiziološka pomembnost za subtilne metilacijske spremembe niso popolnoma razjasnjene. Obstaja vse več literature o tem specifičnih genov, kar kaže na široke obsege transkripcijskih in translacijskih posledic subtilnih spremembe metilacije (1-5%), zlasti pri zapletenih multifaktorskih sindromih, kot so depresija oz. shizofrenija (Leenen in sod., 2016).
V tej raziskavi smo upoštevali najpomembnejše zmede, kot so depresija, status ne-supresije DST, skupni rezultat CTQ in ravni plazme TNF-alfa v zvezi z analizo povezav med metilacijo genov, povezanih z osjo HPA, in hiperseksualno motnjo . Zanimivo je, da so imeli bolniki s hiperseksualno motnjo bistveno višje (TNF) -α ravni v primerjavi z zdravimi prostovoljci (Jokinen in sod., 2016). Zaradi medsebojno delovanje glukokortikoidov in vnetja ter razlike v skupinah pri TNF-alfa in ravni IL-6 med bolniki in zdravimi kontrolami smo uporabili markerje vnetja kot kovariate za upoštevajte potencialno zmedo vnetja nizke stopnje. Imunska disregulacija je pomembna pri patofiziologiji, na kateri temelji več psihiatričnih motenj, vključno z veliko depresijo, bipolarno motnjo in shizofrenijo (Danzer et al., 2008). Nevro-vnetje nizke stopnje pogosto opazimo pri bolnikih z disregulacijo osi HPA (Horowitz et al., 2013), vnetna hipoteza pa poudarja vlogo psiho-nevroimunoloških motenj (Zunszain et al., 2013). Možno je, da lahko vnetje in glukokortikoidna signalizacija delujeta neodvisno na iste strukture in procese brez neposredne interakcije, kar ima za posledico učinek dodatnega poškodbe; v tej skupini so imeli moški bolniki s HD višjo raven TNFα v primerjavi z zdravimi moškimi prostovoljci, ne glede na disregulacijo osi HPA (Jokinen in sod., 2016). As že poročali (Chatzittofis et al., 2016), antidepresivi ali resnost depresije niso bili pomembno povezano z ukrepi delovanja HPA v tej populaciji študije.
Nadalje v tej študiji smo zaradi dejstva, da so bolniki poročali o več zgodnjih življenjskih stiskah v primerjavi z zdravimi kontrolami in znanih učinkih otroške travme na epigenom, v regresijskih modelih uporabili zgodnje življenjske stiske, da smo upoštevali možen zmeden učinek otroštva travma na vzorcih metilacije. Disregulacija osi HPA, povezana s težavami v zgodnjem življenju, odraža ranljivost in prizadevanja za kompenzacijo učinkov otroške stiske (Heim et al. 2008), zgodnja življenjska stiska pa je povezana z epigenetskimi spremembami genov, povezanih z osjo HPA (Turecki & Meaney, 2016).
Konceptualizacija hiperseksualne motnje se intenzivno razpravlja in čeprav diagnoza ni bila vključena v DSM-5, je študijsko polje pokazalo visoko stopnjo zanesljivosti in veljavnosti predlaganih diagnostičnih meril za hiperseksualno motnjo (Reid et al. , 2012).
Prednosti študije so sorazmerno homogena populacija bolnikov s temeljito diagnostiko hiperseksualne motnje, starostno skladno kontrolno skupino zdravih prostovoljcev, brez sedanjih ali preteklih psihiatričnih motenj, pa tudi brez družinske anamneze večjih psihiatričnih motenj in hudih travmatičnih izkušenj. Poleg tega je upoštevanje možnih neprijetnosti, kot so otroška stiska, depresija, nevroinflamatorni markerji in rezultati testov na deksametazon, lahko močna.
Nekaj omejitev: samoporočanje o zgodnji življenjski stiski in prečni prerez študije, ki ne omogoča nobenih sklepov o vzročnosti. Ker je to prva študija, ki preučuje epigenomiko pri moških s hiperseksualno motnjo, bi bilo koristno, da bi naše ugotovitve ponovili v neodvisni kohorti HD oseb. Poleg tega, čeprav je bilo dokazano, da cg23409074 korelira z gensko ekspresijo gena CRH pri zdravih kontrolah, še vedno ni dokazano, v kolikšni meri bi to lahko odražalo spremembe, ki se pojavljajo pri preiskovancih HD in za študijo bi bil pomemben ukrep CRF. Potrebne so nadaljnje študije za preučitev možnega diferencialnega izražanja CRH pri moških s HD. An Pomembno vprašanje je, če metilacija CRH iz polne krvi odraža učinke na možgane. Z uporabo zanesljivega orodja za primerjavo metilacije med polno krvjo in možgani, ravni metilacije pri identificirano mesto CRH, cg23409074, je bilo pomembno povezano med krvjo in štirimi različnimi možganske regije z najmočnejšo korelacijo za prefrontalno skorjo, ključni regulator odziva na stres. To zagotavlja nekaj podpore, da lahko stanje diferencialne metilacije, ki ga opazimo v polni krvi, doseže odražajo spremembe, ki se pojavijo v določenih regijah možganov. Poleg tega je bila asociacijska analiza metilacije in izražanja izvedena v razmeroma majhni skupini zdravih prostovoljcev in je bila pomembna pri robustnih modelih, ne pa po Pearsonovih korelacijah. Ta nasprotujoči si rezultat bi lahko pojasnili s tem, da je priporočljivo uporabljati robustne linearne modele v primeru majhne velikosti vzorca, da bi se upoštevali morebitni odbitki ali heteroscedastičnost v podatkih, ki bi lahko pomenili rezultate (Joubert et al., 2012). Poleg tega z izvajanjem korelacijskih analiz znotraj posameznika močno zmanjšamo verjetnost zmede zaradi interindividualne variance, drugi nesprejeti potencialni zmedeni dejavniki pa bi lahko povzročili tudi spremembe v metilacijskih vzorcih, npr. Prehranski vzorci ali prandialna stanja (Rask-Andersen et al., 2016) in ne uravnavanje plazemskih koncentracij deksametazona med DST (Menke in sod., 2016).
Za zaključek našo ugotovitev epigenetike so bili v genu CRH lahko povezovanje z literaturo o nevrobiologiji zasvojenosti pri moških s hiperseksualno motnjo prispeva k razjasnitvi patofizioloških bioloških mehanizmov hiperseksualne motnje.
;
