Obdelava erotičnega stimulusa pod amisulpridom in reboksetinom: s placebom nadzorovana študija fMRI pri zdravih preiskovancih (2014)

Int J Neuropsihofarmakol. 2014 Oct 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H1, Wiegers M2, Metzger CD2, Walter M2, Grön G2, Abler B2.

Minimalizem

OZADJE:

Oslabljena spolna funkcija se vedno bolj prepozna kot neželeni učinek psihofarmakološkega zdravljenja. Vendar pa je še vedno treba raziskati osnovne mehanizme delovanja različnih zdravil pri spolni obdelavi. S funkcijskim slikanjem z magnetno resonanco smo prej raziskali učinke serotoninergičnih (paroksetin) in dopaminergičnih (bupropion) antidepresivov na spolno delovanje (Abler et al., 2011). Tu smo preučevali vpliv noradrenergičnih in antidopaminergičnih zdravil na nevralne korelate vidne spolne stimulacije v novem vzorcu oseb.

METODE:

Vključenih je bilo devetnajst zdravih heteroseksualnih moških (povprečna starost 24 let, SD 3.1) pod subkroničnim vnosom (7 dni) noradrenergičnega zdravila reboksetin (4 mg / d), antidopaminergično sredstvo amisulpride (200mg / d) in placebo. slikanje z magnetno resonanco znotraj randomiziranega, dvojno slepega, s placebom nadzorovanega, znotraj-subjektovskega načrtovanja med vzpostavljeno erotično video-video nalogo. Subjektivno spolno delovanje smo ocenili z uporabo splošnega vprašalnika o spolno delujočem delovanju v bolnišnici Massachusetts.

REZULTATI:

V primerjavi s placebom je bilo subjektivno spolno delovanje oslabljeno pod reboksetinom skupaj z zmanjšano živčno aktivacijo znotraj kaudatnega jedra. Spremenjene živčne aktivacije so bile povezane z zmanjšanim spolnim zanimanjem. Pod amisulpridom so živčne aktivacije in subjektivno spolno delovanje ostale nespremenjene.

SKLEPI:

V skladu s prejšnjimi interpretacijami vloge kaudatnega jedra v kontekstu primarnega nagrajevanja, lahko oslabljena aktivacija caudate odraža škodljive učinke na motivacijske vidike obdelave erotičnega stimulusa pod noradrenergičnimi sredstvi.

KLJUČNE BESEDE:

amisulpride; obdelava erotičnih dražljajev; fMRI; oslabljena spolna funkcija; reboksetin

Predstavitev

Okvarjeno spolno delovanje je vse bolj prepoznano kot stranski učinek psihofarmakološkega zdravljenja, ki vpliva na kakovost življenja in spoštovanje režimov zdravljenja (; ; ; ) z naraščajočim zanimanjem za osnovne mehanizme. Ker je tudi spolna disfunkcija pogost simptom psihiatričnih motenj, kot je velika depresija, sama po sebi zelo težko raziščejo učinke, povezane z zdravljenjem, pri prizadetih bolnikih (), ki zahteva preiskavo učinkov zdravljenja pri zdravih kontrolah ().

Neokrnjeno spolno delovanje temelji na kompleksnem medsebojnem delovanju možganskih in hrbteničnih centrov ter hormonskih, perifernih in avtonomnih funkcij. Vpliv različnih nevrotransmiterjev in farmakoloških načel na te interakcije je še vedno večinoma nejasen. Raziskali smo že nevronske korelate spolne stimulacije pri zdravih osebah s funkcijskim slikanjem z magnetno resonanco (fMRI) pod subkroničnim zdravljenjem (7 dni) s selektivnim inhibitorjem prevzema serotonina (SSRI), paroksetinom in bupropionom, selektivnim dopaminom in noradrenalinom ( NA) zaviralec prevzema. Pokazali smo, da je subjektivno okvarjeno spolno delovanje pod SSRI spremljalo zmanjšano živčno aktivacijo znotraj limbične in nagrajene možganske regije (), ki so potencialno povezane z večjimi vzajemnimi interakcijami med orbitofrontalno skorjo in \ t). Kot je bilo pričakovano od kliničnih opazovanj (; ) pri bupropionu ni bilo opaziti oslabljenega spolnega delovanja, kar je povzročilo celo povečano živčno aktivacijo v možganskih regijah, povezano z izrazito in čustveno stimulacijo (npr. sublentikularna podaljšana amigdala). Medtem ko so bili nasprotni učinki zdravljenja s SSRI in dopaminom in zaviralcem ponovnega privzema NA prikazani za neposredno erotično stimulacijo, je bilo opaziti zmanjšano aktivacijo v fronto-parietalnih in cingulo-operularnih mrežah pozornosti tako za bupropion kot za paroksetin med obdobji pričakovanj pred erotičnimi dražljaji slike (). Tako so serotonergična in noradrenergična / dopaminergična zdravila pokazala divergentne in skladne učinke, odvisno od preučevanih vidikov obdelave erotičnih stimulusov. V skladu s prejšnjimi hipotezami () je bila dopaminergična komponenta bupropiona odgovorna za povečano aktivacijo pri neposredni vizualni erotični stimulaciji (), in noradrenergično komponento smo interpretirali kot posrednik za učinke na pričakovanje erotične stimulacije (). Dopolnili smo našo prejšnjo raziskavo z novim vzorcem preiskovancev, zato smo želeli še dodatno razločiti nevronske učinke monoaminergičnih zdravil, ki zdaj uporabljajo selektivno noradrenergično in antidopaminergično zdravljenje.

Selektivni zaviralec prevzema noradrenalina (SNRI), reboksetin, je antidepresiv z visoko selektivnostjo proti transporterju noradrenalina in relativno nizko afiniteto za receptorje za serotonin, monoamin, histamin in acetilholin (). Zato predstavlja primerno orodje za raziskovanje vpliva NA na živčne korelate spolne stimulacije. O učinkih reboksetina na nekatere vidike spolnega delovanja so poročali že pri bolnikih (), z manj škodljivimi učinki kot SSRI (\ t), zlasti glede spolnega zadovoljstva, zmožnosti spolnega vzburjenja () in doseganje orgazma (). Vendar pa je v skladu s poročili o primerih (; ; ), strokovne informacije o zdravilu poročajo o pogosto povečanem tveganju za nastanek spolnih stranskih učinkov v smislu erektilne disfunkcije ter podaljšanega / zapoznelega in bolečega izliva za do 10% zdravljenih primerov, pri čemer je stopnja teh neželenih učinkov pri večjih odmerkih pri depresiji bolniki ().

Atipično antipsihotično zdravilo amisulpride ima visoko in selektivno afiniteto za postsinaptično D2 in D3 receptorji (; ; ). Najpogostejša hipoteza, ki pojasnjuje spolno disfunkcijo pri antipsihotikih (glej za pregled) je blokada dopamina D2 receptorji () v tubuinfundibularni poti, s sekundarnim zvišanjem ravni prolaktina (). Skladno s tem smo pričakovali zmanjšano aktivacijo dopaminergičnih živčnih korelatov spolne stimulacije, zlasti pri tem specifičnem zdravilu.

Pri raziskavah živčnih korelatov obdelave spolnih dražljajev pri zdravih osebah z noradrenergičnimi (reboksetin) in antidopaminergičnimi (amisulpride) zdravili smo želeli dopolniti rezultate iz naših prejšnjih raziskav v zvezi z nevralnim učinkom serotonergičnih in dopaminergičnih načel pri spolnem delovanju () in dodatno opredeliti monoaminergične mehanizme v zvezi s spolnim delovanjem in procesom stimulacije v novem vzorcu zdravih moških.

Materiali in metode

udeleženci

Raziskali smo zdrave, heteroseksualne, moške, desničarske subjekte pod subkroničnim zdravilom z amisulpridom (AMS), reboksetinom (REB) in placebom (PLA) v randomiziranem uravnovešenem redu. Izključitev subjekta 20 iz nadaljnje analize zaradi možganske patologije (gliotične lezije) vodi do končnega vzorca 1 udeležencev (povprečna starost 19 let, SD 24.0; razpon 3.1 – 20). Udeleženci so bili zaposleni z osebno komunikacijo ali pisnimi oglasi na univerzi v Ulmu. Pred študijo je vsak udeleženec prejel celovito zdravstveno oceno, vključno z anamnezo, fizičnim pregledom in strukturiranim kliničnim intervjujem za psihiatrične motnje osi I DSM-IV. Udeleženci s kakršno koli sedanjo ali preteklo psihiatrično motnjo, ki so jo opazili pri psihiatričnem raziskovanju z odprtimi vprašanji enega od študentskih zdravnikov (HG ali BA), ali s simptomi, označenimi kot »sedanji« ali »pod pragovi« v katerem koli modulu psihiatričnih motenj osi I DSM-IV bi bila izključena iz študije. Laboratorijske krvne preiskave in elektrokardiogrami so bili izvedeni, da bi izključili ledvično, jetrno ali srčno patologijo. Nadaljnja merila za izključitev so bila resna splošna zdravstvena bolezen, sedanja ali pretekla nevrološka bolezen, ustrezna izhodiščna spolna disfunkcija ali spolne motnje, uporaba prepovedanih drog in prekomerno uživanje kofeina ali alkohola. Po rekrutiranju so bili osnovni depresivni simptomi ocenjeni z nemško različico () Centra za epidemiološke študije lestvice depresije (). Vprašalnik o spolnem delovanju v splošni bolnišnici Massachusetts (MGH-SFQ; ) je bila uporabljena za oceno izhodiščnega spolnega zanimanja, spolnega vzburjenja, sposobnosti doseganja orgazma, sposobnosti doseganja in vzdrževanja erekcije ter splošnega spolnega zadovoljstva pred študijo. V skladu s protokolom študije je bil vprašalnik spremenjen, da bi ocenili spremembe v subjektivnem spolnem delovanju le v preteklem tednu zdravil (). Po vključitvi so subjekti predstavili vsoto rezultatov tega posebnega vprašalnika okoli 10-a (povprečje 10.7; SD 1.7), kar kaže na neoporečno subjektivno spolno delovanje.

Študijo je odobril lokalni etični odbor Univerze v Ulmu, vsi udeleženci pa so podali pisno soglasje, ki je skladno z Helsinško deklaracijo.

Načrt in postopki študije

V okviru randomiziranega, dvojno slepega, s placebom nadzorovanega križanja znotraj subjekta so prejeli 200mg AMS (100mg dvakrat na dan), 4mg REB (2mg dvakrat na dan) in PLA (dvakrat na dan) za 7 dni vsak, ločeni s fazo izpiranja vsaj 2 tednov. Kot pri našem prejšnjem protokolu študije (), ta novi vzorec preiskovancev je bil raziskan na različnih primerih 3 in fMRI skeniranje je potekalo sedmi dan zdravljenja, 2 ur po zaužitju zadnje kapsule. Subjekti so bili naprošeni, da se vzdržijo alkohola vzporedno z zdravilom v študiji in zlasti za 3 dni pred fMRI. Prosili so se tudi, da se na dan skeniranja vzdržijo kave. Da bi zagotovili izpostavljenost in adherenco zdravil, smo po vsakem skeniranju (približno 3 ur po zaužitju zdravila) dobili vzorce krvi in ​​analizirali po zaključku celotne študije. Povprečna plazemska raven amisulprida je bila 137.7ng / mL (SD 54.8), povprečna raven rekbetina v plazmi je bila 75.7ng / mL (SD 28.9). V obeh preiskovancih 19 so ugotovili koncentracijo v pričakovanem razponu v obeh drogah.

Dodatni vprašalniki

Spolno delovanje v zadnjem tednu z uživanjem drog ali placeba je bilo ocenjeno z uporabo MGH-SFQ po vsakem skeniranju. MGH-SFQ je sestavljen iz 5 vprašanj z ocenami od 1 do 6. Kumulativne ocene se gibljejo od 5 (minimalna vrednost: izboljšanje spolnega delovanja) prek 10 (spolno delovanje nespremenjeno v primerjavi z normalno) do 30 (največja vrednost: spolno delovanje izrazito oslabljeno v primerjavi z normalno). Ocene <2 za posamezna vprašanja ali kumulativni rezultat> 10 kažejo na subjektivno oslabljeno spolno delovanje (za podrobnosti glej ; ). Neželene učinke zdravil je ocenil zdravnik študija (HG ali BA) v intervjuju z odprtimi vprašanji in strukturiranim delom (lestvica neželenih učinkov UKU, ) na vsaki seji. Sedativne učinke zdravila so ocenili s Stanfordovo lestvico zaspanosti (SSS; ). Za analizo rezultatov anketnega vprašalnika so bile izračunane variančne analize (ANOVA) in post-hoc Newman Keuls testi.

fMRI Stimuli

Erotični in nevtralni video posnetki so bili uporabljeni za podaljšano vizualno stimulacijo v standardnem bloku kot pri prejšnjem poskusu (). Erotični video posnetki so bili vzeti iz komercialnih filmov za odrasle in prikazali spolne interakcije (mazanje, oralni seks, vaginalni seks) med moškimi 1 in ženskami 1 ali 2. Nevtralni video posnetki so pokazali moške in ženske v čustveno nevtralnih, nerotičnih interakcijah. Erotični in nevtralni dražljaji so se ujemali glede na barvo, število in spol subjektov, ki medsebojno delujejo, dolžino interakcije in ali so bili prikazani subjekti oblečeni ali gola. Devet video posnetkov vsakega pogoja 2 je bilo predstavljenih za vsakih 20 sekund, ločeno s časom fiksiranja 20-drugi, kar je povzročilo skupno dolžino paradigme 720 sekund. Video posnetke smo predstavili z magnetno resonančnimi video očali v psevdo-randomiziranem vrstnem redu z največ 2 zaporednimi posnetki istega stanja. Vrstni red istih video segmentov je bil uravnotežen med predmeti in zdravili.

fMRI Pridobitev

Anatomske slike T1 (1x1x1 mm mm) in slike z magnetno resonanco so bile pridobljene s sistemom za magnetno resonanco s samo 3T glavami (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Nemčija). Pridobljenih je bilo triindvajset prečnih rezin z velikostjo slike 64 × 64 pik in vidnim poljem 192 mm. Debelina rezine je bila 3 mm z razmikom 0.75 mm, kar je povzročilo velikost voksela 3x3x3.75 mm.

Rezine so bile usmerjene bolj strmo od dvoslojne črte pod kotom –15 ° med transverzalnimi in koronalnimi ravninami, da bi zmanjšali tveganje za dovzetnost v bazalnih strukturah možganov, vključno s subkortikalnimi regijami, ki nas zanimajo (amigdala, bazalni gangliji in slabše prefrontalne regije). Zaradi zmanjšanega števila rezin kot posledice precej kratkega časa ponavljanja (TR) v 1.5 sekundah ni bilo popolne pokritosti možganov. Funkcionalne slike so bile posnete s T2 * -senzitivnim gradientnim odmevnim odmevnim merjenjem sprememb v kontrastu BOLD. Pri gledanju video posnetkov na TR v 487 milisekundah (TE 1500 milisekund, flip angle 35 °) je bilo doseženo skupno količino 90. Prve slike 7 so bile pridobljene, da omogočajo učinke nasičenosti T1 in se kasneje zavržejo. Dve dodatni pridobitvi slik na samem začetku vsakega zaporedja in nista shranjeni na disku, ki sta dodani času uravnoteženja T1 (3 sekund). Na koncu skeniranja je bila pridobljena visoka ločljivost T1-utežena strukturna podoba z vodenjem priprave magnetiziranega pripravljenega hitrega nabiranja echo sekvence (TR = 2300 milisekund, TE = 3.93 milisekund, inverzni čas = 1100 milisekund, flip angle = 12 °, FoV) = 256mm, velikost matrike: 256 x 256, volumen voxela = 1mm3orientacija rezine: sagitalna; čas skeniranja = 517 sekund).

Analiza fMRI

Predobdelava slik in statistične analize so bile izvedene z uporabo statističnega parametričnega mapiranja (Wellcome Department, London, UK) z modelom naključnih učinkov za skupinske analize. Podatki iz vsake seje so bili predobdelani, vključno s časom rezanja, ponovne postavitve in normalizacije v standardno predlogo (Montrealski nevrološki inštitut) s prostorsko ločljivostjo 2x2x2mm3. Izravnavo smo uporabili z izotropnim Gaussovim jedrom 8-mm FWHM. AR (1) so upoštevale intrinzične avtokorelacije, nizkofrekvenčni premiki pa so bili odstranjeni s filtriranjem visokih prehodov.

Analogno z , so bile opravljene analize prve stopnje za vsak predmet. V skladu s splošnim linearnim modelom smo opredelili 2 regresorja za analizo vsake od 2 vrst video dražljajev (erotični, nerotični). Video bloki so bili modelirani kot pravočasno podaljšani dogodki v trajanju 20 sekund in vpleteni v funkcijo hemodinamičnega odziva. V posamezne modele je bilo vključenih tudi 6 parametrov preusmeritve, ki modelirajo preostalo gibanje. Nobena časovna serija ni vsebovala premikov za 1 mm ali več v kateri koli smeri ali zasukov> 1 stopinje med zaporednimi prostorninami. Posamezne kontrastne slike za erotična in nerotična stanja so bile nato vključene v analizo skupine na drugi ravni z uporabo modela ANOVA s pogojem (erotično / nerotično) kot prvim dejavnikom. Zdravljenje (PLA / AMS / REB) je bilo dodano kot drugi dejavnik s tremi stopnjami za preizkušanje pomembnih interakcijskih učinkov zdravljenja na kontrastu erotičnih in nerotičnih dražljajev. Tretji dejavnik je modeliral varianto, povezano s temo.

Učinki zdravljenja so bili analizirani z izračunom interakcij s pogojnimi primeri 1, pri čemer so upoštevali učinkovino 1 in aktivno stanje 1 glede na placebo 1 in kontrolno stanje 1 (erotično, nerotično; placebo, verum). Ob upoštevanju enostranskosti t-kontrastov so se učinki šteli za pomembne na statističnem pragu P<0.0025, nepopravljeno na ravni voksela in obseg grozda vsaj 419 sosednjih pomembnih vokselov, ki ustreza ravni P<0.05, družinsko napaka (FWE), popravljena na ravni grozda.

Da bi raziskali pomembne korelacije med učinki zdravljenja s fMRI in individualnim subjektivnim spolnim delovanjem, smo nadalje izračunali multiplo regresijsko analizo, ki je vključevala vsako od podkval 5 MHG-SFQ v maski pomembne interakcije pogoj-po-zdravljenju. Odvisne spremenljivke so bile individualne ocene parametrov interakcije pogojnega zdravljenja s kontrastnim placebom proti reboksetinu. Regresorji so bili različni rezultati za vsakega posameznika med placebom in reboksetinom za vsako od podskal 5. Za preverjanje pomembnih regresijskih učinkov so bili uporabljeni enostranski t-kontrasti. Učinki so se šteli za pomembne na ravni P<0.0025 na ravni vokselov in obseg grozda vsaj 16 sosednjih pomembnih vokselov v maski, kar ustreza ravni P<0.05, popravljen FWE na ravni grozda.

Rezultati

Vprašalniki

Povprečni center za epidemiološke študije Depresija Skala rezultatov 8.0 (SD 6.04) ni pokazala pomembnih depresivnih simptomov pri udeležencih.

Neželeni učinki, ocenjeni z UKU stranskim učinkom, se niso pojavili pri naslednjih spremenljivkah: povečano trajanje spanja, povečana sanjska aktivnost, distonija, togost, hipokinezija / akinezija, hiperkinezijska logika, tremor, akatizija, epileptični napadi, parestezije, povečana salivacija, driska, motnje uriniranja, poliurija / polidipsija, ortostatska omotica, palpitacije / tahikardija, povečana nagnjenost k znojenju, izpuščaj, srbenje, fotosenzitivnost, povečana pigmentacija, povečanje telesne mase, izguba telesne mase, galaktoreja in ginekomastija. Vsaj ena indikacija neželenega učinka pri obeh zdravilih je bila navedena za naslednje postavke, medtem ko razlike med zdravljenjem niso bile pomembne: težave s koncentracijo (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), astenija / izguba / povečana utrujenost (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), zaspanost / sedacija (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), če spomin ne uspe (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depresija (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), čustvena brezbrižnost (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), nastanitvene motnje (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), slabost / bruhanje (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), zaprtje (F2,36) = 0.08; P= 0.924) in (napetost) glavobol (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Za neželene učinke 3 so opazili razlike med zdravljenjem: zmanjšano slinjenje (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), notranji nemiri (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) in zmanjšano trajanje spanja (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Post-hoc testiranje je pokazalo zmanjšano slinjenje pod reboksetinom (REB) v primerjavi s placebom (P= 0.033) in amisulprid (PAmisulpride (AMS) se ni razlikoval od placeba (\ tP> 0.05). Notranji nemiri so bili bolj očitni tudi pri REB v primerjavi z AMS (P= 0.032), vendar ne glede na placebo (P= 0.067); spet se AMS in placebo nista razlikovala (P> 0.05). Pri REB so poročali o zmanjšanem trajanju spanja v primerjavi s placebom (P= 0.006) in AMS (P= 0.004), medtem ko trajanje spanja ni bilo bistveno drugačno pri AMS v primerjavi s placebom (P> 0.05). V tem kontekstu je treba omeniti, da ANOVA za ponavljajoče se meritve ni pokazala pomembnega učinka zdravljenja na sedacijo ali zaspanost takoj po skeniranju fMRI (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; za podrobnosti glej tabelo S1).

Povprečni skupni rezultat v MHG-SFQ ob vpisu je bil 10.7 (SD 1.70) in 11.7 (SD 2.50) pri placebu. Seznanjeno t-testiranje ni pokazalo pomembne razlike med rezultati za placebo in vpisom (t (18) = - 1.55; P= 0.138), in podatki MGH-SFQ-jev ob vpisu niso bili obravnavani. Učinki zdravljenja na rezultate v MHG-SFQ so bili pomembni (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Post-hoc testi (Newman Keuls) so v primerjavi z obema placebom potrdili bolj oslabljeno spolno delovanje v okviru SNR reboksetina (P= 0.002) in amisulprid (P= 0.003). Spolno delovanje po antidopaminergičnem zdravilu amisulpride se ni razlikovalo od placeba (P= 0.850). Glede na različne podskle (Tabela 1) je imel reboksetin škodljive učinke glede na placebo ali amisulprid zaradi spolnega vzburjenja, orgazma in sposobnosti doseganja / vzdrževanja erekcije. Zmanjšano spolno zadovoljstvo so opazili tudi pri reboksetinu glede na amisulprid, vendar ne v primerjavi s placebom. Primerjave med amisulpridom in placebom niso pokazale bistvenih razlik v nobeni od poddelov (Slika 1A-B).

Tabela 1. 

Rezultati ANOVA s faktorjem »Zdravljenje« (reboksetin / amisulprid / placebo) za skupinsko povprečje ocen za vsako podkategorijo MGH-SFQ.
Slika 1. 

A, povprečne skupne ocene (SD) v vprašalniku za spolno delovanje splošne bolnišnice v Massachusettsu (MGH-SFQ). Na splošno je bilo subjektivno spolno delovanje pomembno (P<0.05) oslabljeno pri reboksetinu v primerjavi s placebom in amisulpridom. Spolno ...

Rezultati fMRI

Glavni učinki

Kopiranje prejšnjih rezultatov (), glavni učinki erotične vizualne stimulacije v placebu (erotični minus norotični video posnetki) v tem vzorcu so se pokazali znatno (P<0.05 popravljena raven grozda FWE) povečane nevralne aktivacije v zgornjem in spodnjem temporalnem girusu, srednjem okcipitalnem girusu, spodnjem parietalnem režnju, spodnjem čelnem girusu, predcentralnem girusu, otoku, hipokampusu, srednjem možganu (ki obsega dele substantia nigra), putamen in kavdato jedro.

Učinki zdravljenja

Za grozd, ki vsebuje desno kaudatno jedro in dele desnega sprednjega kratka in jedra lentiforme, so ugotovili pomembne interakcije med zdravljenjem. Post-hoc testi so potrdili, da so bili ti učinki povezani z oslabljenimi nevralnimi aktivacijami pod reboksetinom v primerjavi s placebom (glej Tabela 2; Slika 2A-B). Obrnjeno testiranje t-kontrasta na povečano nevralno aktivacijo pod reboksetinom proti placebu ni pokazalo nobenih pomembnih učinkov. Poleg tega ni bilo pomembnih rezultatov, če so kontrastirali placebo proti amisulpridu ali amisulpridu zoper reboksetin, tudi pri milejši statistični meji P<0.025 in brez popravkov grozda.

Tabela 2. 

Pomembna interakcija med zdravljenjem in pogojem pri kontrastiranju reboksetina placeba minusa za kontrast neerotičnega stimulacije minusa (ANOVA; P <0.0025, nepopravljeno na ravni Voxela in obseg grozda najmanj 419 sočasno ...
Slika 2. 

A, pomembna interakcija med placebom in reboksetinom znotraj desnega kaudata jedra, prikazana v sagitalnih in prečnih rezinah na najvišjem voxlu (P<0.0025, nepopravljeno na ravni voksela in obseg grozda vsaj 419 sočasno pomembno ...

Korelacijske analize

Izračunana je bila večkratna regresijska analiza, s katero smo preizkusili odnose subjektivno doživetih sprememb v spolnem delovanju in diferencialnih aktivacijah fMRI v okviru SNR reboksetina proti placebu. Odkrili smo pomembno delno korelacijo znotraj ventralnega dela desnega kaudata jedra (povprečni delni koeficient korelacije r= 0.709, P = 0.05 FWE popravljen na ravni grozda; število vokslov: 22; največja vrednost Z: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) s podkalkolo MGH-SFQ "spolni interes", kar kaže, da je zmanjšana nevronska aktivacija spremljala zmanjšano spolno zanimanje (Slika 3). Nobena od ostalih MGH-SFQ subskal se ni bistveno povezala z razlikami v aktivaciji fMRI.

Slika 3. 

Rezultati analize večkratne regresije fMRI podatkov in MGH-SFQ podsklopov kot regresorjev v maski, ki vsebujejo voksele s pomembno interakcijo s placebom po reboksetinu (dejanska velikost gruče: 565). Pomembna korelacija (srednja delna korelacija ...

Razprava

Razširitev naše prejšnje preiskave () na nevronskih korelatih spolne stimulacije v okviru serotonergičnih in dopaminergičnih zdravil, smo se v tej študiji osredotočili na učinke noradrenergičnih in antidopaminergičnih zdravil v novem vzorcu oseb. V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem križanju smo preiskovali zdrave moške prostovoljce 19 z uporabo uveljavljenega erotičnega video posnetka pod administracijo noradrenergičnega zdravila reboksetin, antidopaminergično sredstvo amisulpride in placebo. Zdravilo Reboxetine je zmanjšalo subjektivne ocene spolnega delovanja v primerjavi s placebom in amisulpridom, medtem ko se ocene o spolnem delovanju niso spremenile pri amisulpridu. Zlasti na reboxetin sta vplivala spolno vzburjenje in zmožnost doseganja orgazma ter doseganja in vzdrževanja erekcije glede na placebo in amisulprid.

fMRI med erotično stimulacijo replicira pomembne aktivacije možganskih regij, o katerih so že poročali v prejšnjih študijah (; ; ; ; ; ; ), s čimer podpira zanesljivost funkcionalnega izziva. Pomembne interakcije med zdravljenjem in pogojem so bile izključno povezane z reboksetinom (SNRI) v smislu zmanjšane aktivacije jedra desnega kaudata v primerjavi s placebom in amisulpridom. Poleg tega so se aktivacijske spremembe v ventralnem delu kaudatnega jedra povezale s spremembami subjektivnih ocen spolnega interesa. Poleg nespremenjenih vedenjskih podatkov niso opazili pomembnih učinkov zdravljenja na nevronsko aktivacijo po erotični stimulaciji glede AMS glede na PLA.

Glede na vlogo dopamina pri predelavi spolnih dražljajev (; ) in antidopaminergične lastnosti (; ) amisulprida, pričakovani so bili bolj izraziti učinki kot opaženi (Slika 2B). Ta odsotnost večjih učinkov se lahko najverjetneje poveže z farmakološkimi lastnostmi zdravila, ki so odvisne od odmerka (\ t). O antipsihotičnih učinkih amisulprida so poročali za visoke odmerke od približno 400 do 600mg / d, kar je povzročilo zanesljivo D \ t2 zasedenost receptorjev (). Vendar pa poročila poročajo o učinkovitosti antidepresivov pri nižjih odmerkih zdravila 50 za zdravilo 200mg / d (kot smo ga uporabili v naši študiji) z blokiranjem avtopreceptorjev presinaptičnih dopaminov (; ; ). Ti blagi prodopaminergični učinki so lahko vzrok za pomanjkanje motenega spolnega delovanja v našem vzorcu. Druga možna razlaga je, da trenutni odmerek amisulprida morda nima dovolj zvišanih ravni plazemskega prolaktina, ki so pogosto povezane s spolno disfunkcijo, povezano z amisulpridom () in lahko izvajajo svoje učinke preko perifernih in ne centralnih dopaminergičnih poti.

Ker je bilo v zvezi s spolno disfunkcijo, povezano z antidepresivnimi zdravili, pozitivno poročano o noradrenergičnem \ t; ), raje smo pričakovali manj škodljive učinke te droge kot opazili. Vendar pa prejšnja poročila o dolgotrajnem orgazmu (), erektilna disfunkcija in spontana ejakulacija (; ) kot tudi anorgazmijo () pod reboksetinom so v skladu s sedanjimi rezultati. Ob predpostavki, da je povezava z u-krivuljo obrnjena, se lahko poveča noradrenergična nevrotransmisija, ki presega optimum že uravnoteženega, zdravega NA sistema, in se lahko nanaša na zmanjšanje spolnega delovanja, podobno kot pri prejšnjih rezultatih, kjer je prekomerna stimulacija NA negativno vplivala na kognitivno delovanje pri zdravih osebah ().

Funkcionalno so bili pomembni učinki zdravljenja na nevralne aktivacije omejeni na desno kaudatno jedro z oslabljenimi živčnimi aktivacijami pod rebriksetinom SNRI v primerjavi s placebom ali amisulpridom. Aktiviranje kaudatnega jedra je bilo dosledno vključeno v vidike družbenega vedenja, romantične ljubezni in obdelave erotičnih dražljajev (; ; ; ) z lateralizacijo na desno kot v naši študiji (; ). Poleg tega so bili v prejšnjih študijah ukrepi za povečanje turgidnosti in erekcije penisa povezani s povišanimi živčnimi aktivacijami kaudatnega jedra (; ). Med erotično stimulacijo je bila aktivacija kavdatnega jedra povezana s ciljno usmerjenim vedenjem in nagrado (). Čeprav so aktivnosti v večini ventralnih delov striatuma, zlasti tiste, ki vsebujejo nucleus accumbens, pogosto povezane s pričakovanjem in prejemanjem spodbud, nedavna raziskava pri zdravih osebah () bi lahko povezali različne vidike nagrajevanja z motivacijsko obdelavo z diferencialno aktivacijo vzdolž kaudata. Aktivacija dorzalne striatije se je povečala z motivacijo, povečala pa se je aktivacija več ventralnih delov jedra z nagrado. Zato lahko ugotovitev zmanjšane aktivacije caudate pod reboksetinom in korelacija zmanjšane aktivacije z zmanjšanim spolnim zanimanjem izrazita predvsem motivacijske vidike erotične stimulacije. V skladu s to razlago je nedavna študija o učinkih reboksetina pri podobnih odmerkih in tudi pri zdravih osebah pri obdelavi nagrajevanja dražljajev hrane pokazala nedotaknjeno ventralno striatno aktivnost ().

Ker noratrenergični nevroni striatuma pri ljudeh niso bistveno inervirali (), oslabljene nevralne aktivacije znotraj prenapetosti pod SNRI najverjetneje odražajo posredni učinek povečanih ravni NA. Vzajemne interakcije med dopaminskim in NA sistemom () in zaviralno delovanje NA na dopaminergične nevrone (\ t) tukaj lahko ponudi razlago.

Omejitve

V tej študiji so raziskovali samo moške bolnike, da bi preprečili pristranske rezultate zaradi hormonskih variacij, povezanih z menstruacijskim ciklusom pri ženskah (npr. ). Zato se sedanji rezultati ne morejo zlahka prenesti na ženski vzorec, kar bi zahtevalo dodatno študijo, ki bi izrecno nadzorovala hormonsko stanje. Zmanjšano trajanje spanja pod reboksetinom kot pričakovani neželeni učinek noradrenergičnega sredstva bi lahko predstavljalo možen dejavnik, ki bi vplival na pridobivanje podatkov v funkcionalnem izzivu. Vendar rezultati SSS, ki so bili takoj pridobljeni po skeniranju s fMRI, niso pokazali, da bi zaspanost ali sedacija igrali pomembno vlogo. V primerjavi s subjektivnimi ocenami ob vpisu smo opazili rahlo, čeprav nepomembno povečanje vsote MGH-SFQ, ki je že bila pod placebom, kar lahko nakazuje, da bi lahko informacije o domnevnih stranskih učinkih sprožile nekatere oblike pričakovanj tudi pri placebu. Takšni pričakovani učinki pa bi imeli oportunistično vpliv na razlike med verumom in placebom, le če bi ti učinki zmanjšali točkovanje MGH-SFQ pri placebu, kar bi povzročilo pristransko povečanje med verumom in placebom. Rahlo povečanje MGH-SFQ točkovanja nasprotuje tej možnosti.

Čeprav so lahko vprašalniki dobro obveščeni o subjektivnih izkušnjah s spolnim delovanjem, je treba v prihodnjih študijah o isti temi dodatno razmisliti o objektivnih meritvah vidikov spolnega odziva, npr. Na podoben način bi lahko objektivno merjenje vnosa alkohola koristno dopolnilo besedna poročila o spoštovanju protokola študije, zlasti pri preiskavi mladih in zdravih študentov. Nenazadnje bi lahko nadaljnje raziskave upoštevale različne odmerke istega zdravila v enem poskusu, da bi raziskali od odmerka odvisne učinke, ki bi lahko razložili odsotnost interakcijskega učinka pod sorazmerno majhnim odmerkom amisulprida.

zaključek

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani križni zasnovi smo raziskali nevronske korelacije pri erotičnem stimuliranju pri zdravih osebah pod noradrenergičnim antidepresivom reboksetinom in dopaminskim antagonistom amisulprida, da bi preverili učinke zdravila, neodvisno od drugačnih bolezenskih sprememb pri spolnem delovanju. teh zdravil. Nizki odmerki amisulprida niso spremenili subjektivne ocene spolnega delovanja, zato so nevronske aktivacije ostale nespremenjene, kar se lahko nanaša na možne prodopaminergične učinke pri nizkih odmerkih tega zdravila. Za noradrenergično sredstvo reboksetin smo opazili subjektivno okvaro spolnega delovanja pri zdravih osebah, ki so jo spremljale oslabljene živčne aktivacije znotraj kaudatnega jedra, ki lahko odražajo zmanjšane motivacijske vidike obdelave erotičnega stimulusa pod noradrenergičnimi sredstvi.

Dodatni material

Za dopolnilno gradivo, priloženo temu prispevku, obiščite http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Izjava o interesu

Vsi avtorji izjavljajo, da v zvezi z opisanim delom ni konkurenčnih finančnih interesov ali financiranja. C. Metzger in M. Walter sta podprla SFB-779.

Priznanja

Zahvaljujemo se prof. Dr. C. Hiemkeu in njegovemu osebju na Univerzi v Mainzu (Nemčija), Oddelek za psihiatrijo in psihoterapijo, za merjenje serumske ravni zdravil.

Reference

  • Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Nevronske korelacije spolne disfunkcije, povezane z antidepresivi: s placebom nadzorovano študijo FMRI na zdravih moških pod subkroničnim paroksetinom in bupropionom. Nevropsihofarmakologija 36: 1837 – 1847. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modulacija frontostriatalne interakcije se usklajuje z zmanjšano primarno procesno nagrado pod serotonergičnimi zdravili. J Neurosci 32: 1329 – 1335. [PubMed]
  • Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Nevronske korelacije erotične stimulacije pri različnih ravneh ženskih spolnih hormonov. PLoS One 8: e54447. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Andrade C. (2013). Nizki odmerki amisulprida in zvišanje serumskega prolaktina. J Clin Psychiatry 74: e558 – 560. [PubMed]
  • Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Aktiviranje možganov in spolno vzburjenje pri zdravih, heteroseksualnih moških. Brain 125: 1014 – 1023. [PubMed]
  • Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Nagradne, motivacijske in emocionalne sisteme, povezane z zgodnjo stopnjo intenzivne romantične ljubezni. J Neurofiziol 94: 327-337. [PubMed]
  • Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka in seksualno Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30 – 36.
  • Baldwin D, Mayers A. (2003). Spolni stranski učinki antidepresivov in antipsihotikov. Adv Psychiatr Treat 0: 202 – 210.
  • Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Ločitev spolne disfunkcije med dvojno slepim zdravljenjem velike depresije z reboksetinom ali paroksetinom. J Psychopharmacol 20: 91 – 96. [PubMed]
  • Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Zmanjšana spolna disfunkcija pri zdravljenju kot možna tarča pri razvoju novih antidepresivov. Depress Res Res 2013: 256841. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Bartels A, Zeki S. (2004). Nevronski korelati materinske in romantične ljubezni. Neuroimage 21: 1155 – 1166. [PubMed]
  • Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S amisulprid se veže z visoko afiniteto na klonirane receptorje dopamina D (3) in D (2). Eur J Pharmacol 432: 143-147. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Med zdravljenjem večje depresivne motnje pomanjkanje spolne disfunkcije s selektivnim zaviralcem ponovnega privzema noradrenalina reboksetinom. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Med zdravljenjem večje depresivne motnje pomanjkanje spolne disfunkcije s selektivnim zaviralcem ponovnega privzema noradrenalina reboksetinom. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
  • Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, knjiga MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). S placebom nadzorovana primerjava učinkov na spolno delovanje z neprekinjenim sproščanjem bupropiona in fluoksetina. Clin Ther 23: 1040 – 1058. [PubMed]
  • El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Pomembnost interakcij med noradrenalini in dopaminom pri zdravljenju hude depresivne motnje. CNS Neurosci Ther 16: e1 – 17. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Cikel človeškega spolnega odziva: prikazovanje možganov, ki povezuje spol z drugimi užitki. Prog Neurobiol 98: 49 – 81. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Nevronske korelacije spremljanja napak, ki jih modulira atomoksetin pri zdravih prostovoljcih. Biol Psihiatrija 69: 890 – 897. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Hartmann A, CD Metzger, Walter M. (2013). Modulacija aktivacije mreže pozornosti pri antidepresivnih zdravilih pri zdravih osebah. Int J Neuropsihofarmakol 16: 1219 – 1230. [PubMed]
  • Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). S antidepresivi povezana spolna disfunkcija: perspektive nevro-slikanja. Pharmacol Biochem Behav 121: 138 – 145. [PubMed]
  • Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Navzkrižno pogovarjanje med dopaminergičnimi in noradrenergičnimi sistemi v predelu ventralnega tegmentalnega dela podgan, locus ceruleus in hrbtni hipokampus. Mol Pharmacol 74: 1463-1475. [PubMed]
  • Haberfellner EM. (2002). Spolna disfunkcija, ki jo povzroča reboxetin. Farmakopsihiatrija 35: 77 – 78. [PubMed]
  • Haddad PM, Sharma SG. (2007). Neželeni učinki atipičnih antipsihotikov so različno tveganje in klinične posledice. CNS Zdravila 21: 911 – 936. [PubMed]
  • Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Selektivni zaviralec ponovnega privzema norepinefrina antidepresiv reboksetin: farmakološki in klinični profil. CNS Zdravilo Rev 10: 23-44. [PubMed]
  • Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Kako benzamidni antipsihotični amisulpride pride v možgane? Pristop in vitro primerja amisulpride s klozapinom. Neuropsychopharmacology 28: 1916 – 1922. [PubMed]
  • Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine depressionsskala (ADS). Landsberg, Nemčija.
  • Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Kvantifikacija zaspanosti: nov pristop. Psihofiziologija 10: 431 – 436. [PubMed]
  • Labbate LA, Lare SB. (2001). Spolna disfunkcija moških psihiatričnih ambulant: veljavnost vprašalnika o splošni bolnišnici v Massachusettsu. Psihoter Psychosom 70: 221 – 225. [PubMed]
  • Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Učinkovitost in prenašanje reboxetina v primerjavi s citalopramom: dvojno slepa študija pri bolnikih z veliko depresivno motnjo. J Clin Psychopharmacol 26: 121 – 127. [PubMed]
  • La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Spolna disfunkcija, povezana s psihotropnimi zdravili: kritični pregled del II: antipsihotiki. Farmakopsihiatrija 46: 201 – 208. [PubMed]
  • Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Lestvica ocenjevanja stranskih učinkov UKU. Nova celovita lestvica ocen za psihotropna zdravila in presečna študija neželenih učinkov pri bolnikih, ki se zdravijo z nevroleptiki. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1 – 100. [PubMed]
  • McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Zmanjšana nevronska obdelava averzivnih in nagrajujočih dražljajev med selektivnim zdravljenjem z zaviralci ponovnega privzema serotonina. Biol Psihiatrija 67: 439 – 445. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). FMRI z visokim poljem razkriva talamokortikalno integracijo ločene kognitivne in čustvene obdelave v mediodorsalnih in intralaminarnih talamičnih jedrih. Sprednji Neuroanat 1: 138 1 – 17. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Motivacija, ki se loči od nagrajevanja v človeški strijatalni dejavnosti. J Cogn Neurosci 26: 1075 – 1078. [PubMed]
  • Montgomery SA. (2002). Dopaminergični primanjkljaj in vloga amisulprida pri zdravljenju motenj razpoloženja. Int Clin Psychopharmacol 17: S9 – 15; razprava S16 – 17. [PubMed]
  • Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, oba S. (2012). Dopamin modulira aktivnost sistema nagrajevanja med podzavestno obdelavo spolnih dražljajev. Neuropsychopharmacology 37: 1729 – 1737. [PMC brez članka] [PubMed]
  • O'Flynn R, Michael A. (2000). Spontana ejakulacija, ki jo povzroča reboksetin. Br J Psihiatrija 177: 567 – 568. [PubMed]
  • Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Nov potencialni MRI, ki je odvisen od ravni oksigenacije v krvi, za oceno možganskih centrov erekcije penisa. Int J Impot Res 13: 73 – 81. [PubMed]
  • Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Antipsihotično povzročena spolna disfunkcija in njeno obvladovanje. World J Mens Health 30: 153 – 159. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Psihofarmakološki profil amisulprida: antipsihotično zdravilo s presinaptično aktivnostjo antagonistov dopaminskih receptorjev D2 / D3 in limbično selektivnost. J Pharmacol Exp Ther 280: 73 – 82. [PubMed]
  • Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, CD Frith. (2006). Napake, odvisne od dopamina, temeljijo na iskanju vedenja pri ljudeh. Narava 442: 1042 – 1045. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Radloff L. (1977). Lestvica CES-D: lestvica depresije za samoporočanje za raziskave v splošni populaciji. Appl Merjenje psihohala 1: 385 – 401.
  • Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Možganska predelava vizualnih spolnih dražljajev pri moških. Humski možgani MAP 11: 162 – 177. [PubMed]
  • Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Reboksetin je povzročil erektilno disfunkcijo in spontano ejakulacijo med iztrebljanjem in uriniranjem. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrija 31: 548 – 550. [PubMed]
  • Smeraldi E. (1998). Amisulprid v primerjavi s fluoksetinom pri bolnikih z distimijo ali veliko depresijo v delni remisiji: dvojno slepa, primerjalna študija. J Učinek Disord 48: 47 – 56. [PubMed]
  • Tanum L. (2000). Reboxetin: prenašanje in varnostni profil pri bolnikih z veliko depresijo. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37 – 40. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Strategije za obvladovanje spolne disfunkcije, povzročene z antidepresivi: sistematični pregled randomiziranih kontroliranih preskušanj. J Učinek Disord 88: 241 – 254. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Strategije za obvladovanje spolne disfunkcije, ki jo povzročajo antidepresivna zdravila. Cochrane podatkovna baza Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
  • Wallman MJ, Gagnon D, starš M. (2011). Serotoninska inervacija človeških bazalnih ganglijev. Eur J Nevrosci 33: 1519 – 1532. [PubMed]
  • Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). FMRI visoke ločljivosti subkortikalnih regij med vizualno erotično stimulacijo pri 7 T. MAGMA 21: 103 – 111. [PubMed]
  • Whiskey E, Taylor D. (2013). Pregled neželenih učinkov in varnosti noradrenergičnih antidepresivov. J Psychopharmacol 27: 732 – 739. [PubMed]