Kronični stres, uživanje drog in ranljivost na odvisnost (2008)

KOMENTAR: Stres lahko poveča ranljivost zasvojenosti.
Kronični stres, uživanje drog in ranljivost zasvojenosti

Rajita Sinha Ann NY Acad Sci. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2009 avgust 26. Objavljeno v končno urejeni obliki kot: Ann NY Acad Sci. 2008 oktober; 1141: 105 – 130. doi: 10.1196 / annals.1441.030. Oddelek za psihiatrijo, Medicinska šola univerze Yale, New Haven, Connecticut, ZDA Naslov za dopisovanje: dr. Rajita Sinha, profesor, Oddelek za psihiatrijo, direktor, Yaleski interdisciplinarni stresni center, Medicinska šola Yale University School, 2 Church Stress Jug, Suite 209, New Haven, CT 06515. Glas: + 203 − 974 − 9608; faks: + 203 − 974 − 7076. E-naslov: [e-pošta zaščitena]

Minimalizem
Stres je dobro znan dejavnik tveganja za razvoj odvisnosti in ranljivost pri ponovnem pojavu odvisnosti. V seriji populacijskih in epidemioloških študij so bili opredeljeni specifični stresorji in spremenljivke na ravni posameznika, ki predvidevajo uporabo in zlorabo snovi. Predklinične raziskave kažejo tudi, da izpostavljenost stresu poveča samo dajanje zdravil in ponovno vzpostavi iskanje drog pri živalih z izkušnjami z mamili. Predstavljeni so tudi škodljivi učinki zgodnjega življenjskega stresa, trpinčenja otrok in nakopičene težave na spremembe v faktorju, ki sprošča kortikotropin in hipotalamično-hipofizno-nadledvično os (CRF / HPA), ekstrahipotalamični CRF, avtonomno vzburjenje in na centralni noradrenergični sistem . Učinki teh sprememb na kortikostriatalno-limbične motivacijske, učne in prilagoditvene sisteme, ki vključujejo mezolimbični dopamin, glutamat in gama-amino-maslačno kislino (GABA), so obravnavani kot osnovna patofiziologija, povezana s tveganjem zaradi odvisnosti. Pregledani so tudi učinki redne in kronične uporabe drog na spremembe v teh stresnih in motivacijskih sistemih, s posebnim poudarkom na vplivu teh prilagoditev na uravnavanje stresa, nadzor impulza in nadaljevanje kompulzivnega iskanja drog in dovzetnosti za ponovitev. Na koncu so predstavljene vrzeli v raziskavah pri nadaljnjem razumevanju povezave med stresom in odvisnostjo z upanjem, da bo reševanje teh neodgovorjenih vprašanj pomembno vplivalo na nove strategije preprečevanja in zdravljenja za reševanje občutljivosti na zasvojenost.

Predstavitev
Stres je že dolgo znan po povečanju ranljivosti zasvojenosti. Zadnje desetletje je privedlo do dramatičnega povečanja razumevanja osnovnih mehanizmov tega povezovanja. Ugotavljajo se vedenjski in nevrobiološki korelati, ugotovljeni pa so tudi nekateri dokazi o molekularnih in celičnih spremembah, povezanih s kroničnim stresom in odvisnostjo. Študije na ljudeh so imele korist od nastanka sofisticiranih orodij za slikanje možganov in navzkrižnega preverjanja laboratorijsko povzročenih metod stresa in hrepenenja ter njihove povezave s posebnimi možganskimi regijami, povezanimi s tveganjem nagrajevanja in odvisnosti. Ta članek se osredotoča predvsem na povezanost stresa in odvisnosti pri ljudeh, črpa pa tudi širša literatura o živalih, ki podpira predlagane hipoteze. Predstavljena je definicija stresa in njegovih nevronskih podlag s posebnim poudarkom na njegovih učinkih na motivacijo in vedenje. V okviru močnih epidemioloških dokazov, ki povezujejo težave z zgodnjim otroštvom in odraslimi ter tveganje za zasvojenost, so predstavljeni rezultati temeljnih in človeških raziskav, ki kažejo na domnevne mehanizme, na katerih temelji ta povezava. Pomembno vlogo imajo predfrontalni krogi, ki sodelujejo v prilagodljivem učenju in izvajanju funkcij, vključno z nadzorom stiske in želja / impulzov, v povezavi med stresom in tveganjem odvisnosti. Vendar več vprašanj ostaja neodgovorjenih pri razumevanju tveganja zaradi odvisnosti od stresa in jih pregledujemo, da bi lahko informirali v prihodnjih raziskavah. Na koncu se preučijo učinki kronične uporabe drog na stres in načine nagrajevanja, zlasti v zvezi s tveganjem za ponovitev. Razpravljajo tudi o prihodnjih navodilih za reševanje tveganj, povezanih s stresom v kliničnih okoljih.

Stres, čustva in prilagodljivo vedenje
Izraz "stres" se nanaša na procese, ki vključujejo zaznavanje, oceno in odzivanje na škodljive, grozeče ali zahtevne dogodke ali dražljaje.1 – 3 Stresne izkušnje so lahko čustveno ali fiziološko zahtevne in aktivirajo stresne odzive in prilagodljive procese, da se povrne homeostaza.2,4– 6 Primeri čustvenih stresorjev vključujejo medosebne konflikte, izgubo odnosa, smrt ožjega družinskega člana in izgubo otroka. Pogosti fiziološki stresorji so lakota ali pomanjkanje hrane, pomanjkanje spanja ali nespečnost, ekstremna hiper- ali hipotermija in odtegnitev zdravil. Poleg tega redna in pretirana uporaba številnih psihoaktivnih zdravil služi kot farmakološki stresor. Takšna konceptualizacija omogoča ločen premislek o (1) notranjih in zunanjih dogodkih ali dražljajih, ki povzročajo zahteve ali obremenitev organizma; (2) nevronske procese, ki ocenjujejo zahteve in ocenjujejo razpoložljivost prilagodljivih virov za obvladovanje potreb (ocena); (3) subjektivna, vedenjska in fiziološka aktivnost, ki organizmu signalizira stres; (4) nevroadaptacije v čustvenih in motivacijskih možganskih sistemih, povezanih s kroničnim stresom; in (5) vedenjska, kognitivna in fiziološka prilagoditev kot odziv na stresorje.
Medtem ko je stres pogosto povezan z negativnim vplivom in stisko, lahko vključuje »dober stres«, ki temelji na zunanjih in notranjih dražljajih, ki so blagi / zmerno zahtevni, vendar omejeni v trajanju in vodijo do kognitivnih in vedenjskih odzivov, ki ustvarjajo občutek za obvladanje in doseganje, in ga lahko dojemamo kot prijetno in vznemirljivo.1,3,6,7 Takšne situacije so odvisne od ustreznega motivacijskega in izvršilnega delovanja, da dosežemo ciljno usmerjene izide in homeostazo.3,6,8 Vendar pa je dolgotrajnejši, ponavljajoči se ali kronični stres - na primer stanja, povezana z povečana intenzivnost ali vztrajanje stiske - večja je neobvladljivost in nepredvidljivost stresne situacije, nižji občutek za obvladanje ali prilagodljivost ter večja jakost odzivnosti na stres in tveganje za trdovratno homeostatsko disregulacijo.1,6,9 – 11 Tako dimenzije intenzivnosti , razumevanje, nadzornost, predvidljivost, mojstrstvo in prilagodljivost so pomembni Vzpostavitev vloge stresa pri povečanju tveganja za slabo prizadetost, kot je odvisnost.

Zaznavanje in ocena stresa se opira na posebne vidike predstavitve zunanjih ali notranjih dražljajev, osebnostnih lastnosti, razpoložljivosti notranjih virov (vključno s fiziološkim stanjem posameznika), predhodnega čustvenega stanja (vključno s prepričanji in pričakovanji) in določenih možganskih regij, ki posredujejo ocena dražljajev kot stiske in iz tega izhajajočih fizioloških, vedenjskih in čustvenih izkušenj ter prilagodljivih odzivov. Pri zaznavanju in oceni čustvenih in stresnih dražljajev sodelujejo možganske regije, kot so amigdala, hipokampus, izola in orbitofrontalni, medialni prefrontalni in cingulatni kortetik ter možgansko steblo (lokus ceruleus in z njim povezana območja vzburjenja), hipotalamus, talamus, strijatalna in limbična regija sta vključeni v fiziološke in čustvene odzive. Te regije skupaj prispevajo k izzivu v stiski. Fiziološki odzivi se manifestirajo po dveh glavnih stresnih poteh, in sicer kortikotropin sproščajočem faktorju (CRF), ki se sprosti iz paraventrikularnega jedra (PVN) hipotalamusa, kar stimulira adrenokortikotropni hormon iz sprednje hipofize, ki pozneje spodbudi izločanje kortizola / kortikosterona iz nadledvične žleze in avtonomni živčni sistem, ki se koordinira prek simpatiadrenalnih medularnih (SAM) sistemov.4,12

Poleg tega ima CRF velik vpliv v ekstrahipotalamičnih regijah čez kortikostriatalno-limbične regije in ima kritično vlogo pri moduliranju subjektivnih in vedenjskih stresnih odzivov.13. Poleg tega so osrednji kateholamini, zlasti noradrenalin in dopamin, vključeni v modulacijo možganskih motivacijskih poti (vključno z ventralno tegmentalno območje ali VTA, nucleus accumbens [NAc] in medialna prefrontalna [mPFC] regije), ki so pomembni pri urejanju stiske, izvajanju kognitivnega in vedenjskega nadzora ter pogajanju o vedenjskih in kognitivnih odzivih, ki so kritični za prilagajanje in homeostazo.8,14,15 Hipotalamika in ekstrahipotalamične CRF poti in osrednji katehoamini ciljajo na motivacijske poti možganov, da kritično vplivajo na adaptivne in homeostatske procese. Na primer, različni deli medialnega prefrontalnega korteksa so vključeni v višje kognitivne ali izvršilne nadzorne funkcije, kot so nadzor in zaviranje impulzov, uravnavanje stiske, usmerjanje in preusmerjanje pozornosti, spremljanje vedenja, povezovanje vedenj in posledic sčasoma, razmislek o alternativah pred delovanjem, in odzivi na sprejemanje odločitev.16,17 Psihosocialni in vedenjski znanstveniki so elegantno pokazali, da s povečanjem ravni čustvenega in fiziološkega stresa ali negativnega vpliva vpliva na zmanjšanje vedenjskega nadzora in povečanje impulzivnosti ter z naraščajočo stopnjo stiske in kroničnosti stresa , večje tveganje za slabo prizadetost vedenja.18 – 27 Nevrobiološki dokazi kažejo, da z naraščajočo stopnjo stresa pride do zmanjšanja predfrontalnega delovanja in povečanega odziva na limbično-strijalni ravni, kar ohranja nizko vedenjsko in kognitivno kontrolo.28,29 Tako motivacijski možgani poti so ključne tarče možganskih strelov Ss kemikalije in zagotavljajo pomemben potencialni mehanizem, s katerim stres vpliva na ranljivost zasvojenosti.

Stres in razvoj odvisniškega vedenja
Obstaja obsežna literatura o pomembni povezavi med akutnim in kroničnim stresom in motivacijo za zlorabo odvisnih snovi (glej30 za pregled). V številnih glavnih teorijah odvisnosti je prav tako prepoznana pomembna vloga stresa v procesih odvisnosti. Ti segajo od psiholoških modelov odvisnosti, ki gledajo na uživanje drog in zlorabo kot strategijo obvladovanja stresa, zmanjšanje napetosti, samozdravljenje in zmanjšanje stiske, povezane z umikom, 31 – 37 do nevrobioloških modelov, ki predlagajo spodbujevalno preobčutljivost in stres koncepti alostaze, ki pojasnjujejo, kako nevroadaptacije pri nagrajevanju, učenju in stresu lahko izboljšajo hrepenenje, izgubo nadzora in prisilo, ključne sestavine pri prehodu od priložnostne uporabe snovi do nezmožnosti prenehanja kronične uporabe kljub škodljivim posledicam, ključna značilnost odvisnosti.38 – 40 V tem razdelku pregledujemo zbližajoče se dokaze, ki kažejo na kritično vlogo, ki jo ima stres pri povečanju ranljivosti zasvojenosti.

Kronična škoda in večja ranljivost za uživanje drog
Obstajajo številni dokazi iz populacijskih in kliničnih študij, ki podpirajo pozitivno povezavo med psihosocialno stisko, negativnim afektom ter kronično stisko in ranljivostjo zasvojenosti. Dokaze na tem področju lahko razvrstimo v tri široke vrste. Prva vključuje prospektivne študije, ki kažejo, da mladostniki, ki se soočajo z nedavnimi nedavnimi življenjskimi dogodki, kažejo povečano raven uporabe drog in zlorabe.41 – 55 Negativni življenjski dogodki, kot so izguba staršev, starševska razveza in konflikt, nizka starševska podpora, fizično nasilje in zloraba, čustvena zloraba in zanemarjanje, izolacija in devijantna pripadnost ter enostarševska družinska struktura so povezani s povečanim tveganjem za zlorabo snovi.

Druga vrsta dokazov je povezava med travmo in trpinčenjem, negativnim afektom, kronično stisko in tveganjem zlorabe snovi. Prevladujoči dokazi obstajajo za povečano povezanost med spolno in fizično zlorabo in viktimizacijo v otroštvu ter povečano uporabo in zlorabo drog.56 – 60 Obstajajo tudi nekateri dokazi, da nedavni negativni življenjski dogodki in fizična in spolna zloraba predstavljajo nekoliko neodvisno tveganje za ranljivost zasvojenosti.58 Poleg spolne in fizične zlorabe negativni vplivi in ​​kronična stanja stiske napovedujejo ranljivost zasvojenosti. Ugotovitve kažejo, da je negativni afekt, vključno s temperamentno negativno čustvenostjo, povezan s tveganjem zaradi zlorabe snovi.61 – 67 Več študij je pokazalo tudi pomembno povezavo med razširjenostjo razpoloženja in anksioznimi motnjami, vključno s posttravmatsko stresno motnjo (PTSP), vedenjskimi težavami in povečano tveganje za motnje uporabe snovi.68 – 78 Ker je stres pomembno povezan s razširjenostjo razpoloženja in anksioznimi motnjami ter kronično psihično stisko, 79,80 te zveze postavljajo vprašanje, ali lahko psihiatrične motnje, ki so zasnovane kot kronična stanja stiske, v veliki meri predstavljajo pomembno povezanost med stresom in motnjami uporabe snovi.

V tretji vrsti dokazov iz populacijskih študij so nedavne raziskave preučile življenjsko izpostavljenost stresorjem in vpliv kumulativne stiske na ranljivost zasvojenosti po obračunu s številnimi kontrolnimi dejavniki, kot so rasa / narodnost, spol, družbenoekonomski status, pred zlorabo drog itd. razširjenost psihiatričnih motenj, družinsko anamnezo uživanja snovi in ​​vedenjske težave ter težave pri ravnanju.81,82 Kumulativno stisko ali stres so ocenili z uporabo kontrolnega seznama in s štetjem številnih različnih dogodkov, ki so jih v določenem obdobju doživeli v življenjski dobi. Ocenjeni so bili tudi učinki distalnih (dogodki, ki so se zgodili pred več kot 1 leto prej) in proksimalnih stresnih izkušenj (dogodki v zadnjem obdobju leta 1) ter njihovih učinkov na izpolnjevanje meril za motnje uporabe snovi. Ugotovitve kažejo, da je bilo kumulativno število stresnih dogodkov pomembno napovedano odvisnost od alkohola in drog, odvisno od odmerka, tudi če so upoštevali kontrolne dejavnike. Tako distalni kot proksimalni dogodki so bistveno in neodvisno vplivali na ranljivost odvisnosti. Poleg tega so od odmerka odvisni učinki kumulativnih stresorjev na tveganje za zasvojenost obstajali tako za spol, kot za kavkaško, afroameriško in latinsko rase / etnično skupino. Vrste neželenih dogodkov, ki so bistveno povezane z ranljivostjo zasvojenosti, so bili starševska razveza ali konflikt, opuščanje, prisiljen živeti ločeno od staršev, izguba otroka s smrtjo ali odstranitvijo, nezvestoba pomembnih drugih, izguba doma zaradi naravne nesreče, smrt bližnjega , čustvena zloraba ali zanemarjanje, spolna zloraba, posilstvo, fizična zloraba s strani starša, oskrbnika, družinskega člana, zakonca ali druge pomembne osebe, žrtev streljanja s pištolo ali drugih nasilnih dejanj in opazovanje nasilne viktimizacije. Ti predstavljajo zelo stresne in čustveno stisljive dogodke, ki so po naravi običajno neobvladljivi in ​​nepredvidljivi. Tabela 1 povzema vrste življenjskih dogodkov, kroničnih stresorjev, trpinčenja in posameznih spremenljivk ravni, povezanih s tveganjem odvisnosti.

TABELA 1
Vrste neželenih življenjskih dogodkov, travme, kronični stresorji in spremenljivke na ravni posameznika, ki napovedujejo tveganje odvisnosti

Izpostavljenost stresu povečuje začetek in stopnjevanje samoupravljanja z zdravili
Obstaja nekaj dokazov iz študij na živalih, ki podpirajo domnevo, da akutna izpostavljenost stresu povečuje začetek in stopnjevanje uporabe in zlorabe drog (glej30,83 za preglede). Na primer, na živalskih modelih je znano, da socialni porazni stres, družbena izolacija, udarci z nogami in udarci stopal, zadrževalni stres in stresni novosti povečujejo pridobivanje opiatov, alkohola in psihostimulantne samouprave, pri čemer se opozarjajo na vrsto stresorja, genetsko ozadje živali in različice glede na vrsto zdravila (glej84 – 87 za preglede). Čeprav obstajajo nekatere negativne ugotovitve, drugi dokazi kažejo, da zgodnji življenjski stres z uporabo postopkov, kot so izolacija novorojenčkov ali materinska ločitev ter dolgotrajni in ponavljajoči se stresorji, ki predstavljajo kronične stresne izkušnje, poveča samo-dajanje nikotina, psihostimulantov in alkohola oz. ali njihovih akutnih vedenjskih učinkov.88 – 93 Zlasti seks igra pomembno vlogo pri občutljivosti, povezane s stresom, na okrepljene učinke drog in pri povečanju stresa zaradi dajanja drog.93 – 97 Pri ljudeh obstaja veliko dokazov iz perspektivnih in longitudinalne študije za podporo učinkov stresa na začetek in stopnjevanje uporabe drog pri mladostnikih in mladih odraslih.24,98 – 109 Poleg tega obstajajo spolne razlike v učinkih zgodnje travme in trpinčenja na povečano tveganje za zasvojenost.74,110 – 114 Laboratorijske študije, ki preučujejo učinki izpostavljenosti stresu zaradi uživanja drog so omejeni na zakonita zdravila, kot sta alkohol in nikotin, iz etičnih razlogov. Kljub temu obstajajo dokazi, da stres povečuje pitje pitja in kajenje nikotina (glej83 za pregled), vendar so znani učinki zgodovine pitja, zgodovina stisk, družbeni stres in pričakovane življenjske dobe, ki igrajo vlogo v teh eksperimentalnih študijah.

Možni mehanizmi, ki so pod vplivom stresa na ranljivost odvisnosti
Ker so se v podporo pomembnemu vplivu stresa na tveganje za zasvojenost zbrali dokazi z uporabo različnih pristopov, ta odsek preučuje raziskave nevrobioloških povezav med potmi in nagradnimi potmi, ki jih aktivirajo zlorabe. Znano je, da krepitve lastnosti zlorabe vključujejo njihovo aktiviranje mezolimbičnih dopaminergičnih (DA) poti, ki vključujejo dopaminske nevrone, ki izvirajo iz ventralnega tegmentalnega območja in segajo do ventralnega striatuma in predfrontalne skorje (PFC) .115- 117 Ta pot je vključena tudi pri dodeljevanju dražljajev, pri obdelavi nagrad in pri učenju in prilagajanju.14,118 Študije slikanja možganov podpirajo tudi vlogo teh sistemov pri nagrajevanju zdravil, saj psihostimulansi, alkohol, opioidi in nikotin vse aktivirajo mezolimbični DA sistemi, zlasti ventralni in dorzalni striatum, in taka aktivnost je bila povezana z oceno drog z visoko ali evforijo in hrepenenjem.119 – 126

Vendar izpostavljenost stresu in povečana raven glukokortikoidov (GC) tudi povečata sproščanje dopamina v NAc.127 – 132 Supresija GC z adrenalektomijo zniža zunajcelične ravni dopamina v bazalnih pogojih in kot odziv na stres in psihostimulante.131,133 Vendar pa kronični GC zavira DA-sinteza in promet v NAc, 134 kaže, da lahko spremembe na osi hipotalamo-hipofize in nadledvičnice (HPA) in glukokortikoide pomembno vplivajo na prenos DA. Obstajajo tudi dokazi, da tako kot zloraba drog, tudi stres in sočasno povečanje CRF in glukokortikoidi krepijo glutamatno aktivnost v VTA, kar posledično povečuje aktivnost dopaminergičnih nevronov.135 – 138 Študije slikanja možganskih možganov so nadalje pokazale, da povečanje, povezano s stresom v kortizolu so povezane z kopičenjem dopamina v ventralnem striatumu, 125,139 in nekateri dokazi tudi razkrivajo, da povečanje kortizola, ki ga povzroča amfetamin, je povezano z dopaminsko vezavo v ventralnem striatumu in z oceno evforije, ki jo povzroča amfetamin ..140 Glede na to, da sta tako stres in droge zlorabe aktivirajo mezolimbične poti, ne preseneča, da ima vsak rezultat sinaptične prilagoditve dopaminskih nevronov VTA in morfološke spremembe medialnega prefrontalnega korteksa.87,136,141,142

Poleg vloge pri nagrajevanju vse večje število študij slikanja ljudi in predkliničnih podatkov kaže, da je ventralni striatum vključen tudi v averzivno kondicijo, pri izkušnjah averzivnih, bolečinskih dražljajev in v pričakovanju averzivnih dražljajev.143 – 146 Takšni dokazi opozarja na vlogo mezolimbskih poti dopamina, ki presegajo nagrajevanje, in tistega, ki širše vključuje motivacijo in pozornost na vedenjski odziv med vidnimi (averzivnimi ali apetitnimi) dogodki.147 – 150 Poleg tega so dodatna področja, povezana z mezolimbičnimi potmi DA in vključena v nagrajevanje, učenje ter prilagoditveno in ciljno usmerjeno vedenje so amigdala, hipokampus, izola in sorodne kortikolimbične regije.118,151 Te regije, skupaj z mezloimbičnimi potmi DA, igrajo pomembno vlogo pri interocepciji, obdelavi čustev in stresa, nadzoru impulzov in odločanje in v odvisnostnih lastnostih zlorabe drog.29,152

Stresni mehanizmi, ki so vključeni v nakup samouprave na droge
Raziskave so prav tako preučile, ali s kortikosteronom (kortizolom pri ljudeh) vpliva povečanje stresa, ki je povezano s stresom. Ugotovitve kažejo, da je sproščanje kortikosterona, aktivirano s HPA, pomembno za pridobitev zdravil za samozdravljenje.131,153 – 155 Dajanje kortikosterona olajša tudi psihohomotorne stimulirajoče učinke kokaina in morfija. 156 kaže, da lahko aktivnost GC receptorjev v VTA posreduje od dopamina odvisnih vedenjskih učinkov. Miševi z izbrisom gena GR kažejo na odvisno od odmerka zmanjšanje motivacije za samo-dajanje kokaina.157 Ti podatki kažejo, da lahko sproščanje kortikosterona, povezano s HPA, vsaj delno posreduje povečanju dopamina, ki je bilo opaženo po dajanju zdravila.

Čeprav pri primatih, ki niso človeški, povezava med kortizolom, dopaminom in samo-dajanjem zdravil ni poročana, obstajajo dokazi, da je stres, povezan s socialno podrejenostjo, povezan z nižjimi nivoji D2 receptorjev in višjo samo-uporabo kokaina.159 Pri ljudeh pozitivno študije emisijske tomografije (PET) z raklopridom [11C] kažejo, da akutna izpostavljenost stresu poveča sproščanje dopamina v ventralnem striatumu (VS). Na primer, v raziskavi z majhnimi vzorci je Pruessner in sodelavci (2004) 139 ugotovili, da so zdravi posamezniki z nizko materino oskrbo v zgodnjem obdobju med akutnim psihološkim stresnim nalogom pokazali večje sproščanje dopamina v ventralnem striatumu v primerjavi s tistimi z anamnezo visoka zgodnja materinska oskrba. Poleg tega je bil odziv kortizola med stresno nalogo pomembno povezan (r = .78) s sproščanjem dopamina VS. Oswald in sodelavci (2005) 125 so tudi dokazali, da so bili akutni subjektivni "visoki" odzivi, povezani z izzivom amfetamina, in sočasno povečanje dopamina v VS pomembno povezani z odzivi na kortizol, ki jih povzroča amfetamin. Pred kratkim je ista skupina pokazala tudi podobno pomembno razmerje med ravnijo kortizola in sproščanjem dopamina v VS s pomočjo naloge psihološkega stresa.140 Čeprav ti podatki podpirajo povezavo med stresom / kortizolom in prenašanjem dopamina, človeške raziskave, ki povezujejo spremembe, ki jih povzročajo stres pri aktivnosti VS ali vezavi dopamina in tveganju za zasvojenost je potrebno neposredno vzpostaviti povezavo med stresom, mezolimbičnim dopaminom in tveganjem zasvojenosti.

Zgodnje življenje in kronični stres, dopaminski sistemi in samouprava drog
Obstaja vedno več dokazov iz osnovnih znanstvenih raziskav, da stres v zgodnjem življenju in kronični stres pomembno vplivata na mezolimbične dopaminske poti in igrata vlogo pri samo-dajanju zdravil. Ponavljajoča in dolgotrajna izpostavljenost materini ločitvi (MS) pri novorojenčkih podganah bistveno spremeni razvoj centralnih poti CRF.11 Te živali kot odrasli kažejo pretirano HPA in vedenjske odzive na stres.160,161 Takšne fiziološke in vedenjske spremembe so povezane s spremenjenim izražanjem mRNA CRF v PVN, povečana CRF podobna imunoreaktivnost v lokus ceruleusu (LC) in povečana raven receptorjev CRF v jedru LC in raphe.11 Tudi pri odraslih živalih se kaže zmanjšana občutljivost za negativne povratne informacije na glukokortikoide, 162 in te spremembe spremlja zmanjšan GC poročali so tudi o ekspresiji receptorjev v hipokampusu in čelnem korteksu.11,163 Znižana raven GABA receptorjev v noradrenergičnih celičnih telesnih območjih v LC in znižana koncentracija centralnega benzodiazepina (CBZ) v LC in amigdali. Še pomembneje je, da MS podgane kažejo povišani odzivi DA na akutni stres skupaj s povečanim vedenjskim senzitivom, ki ga povzroča stres Akcija in močna vedenjska preobčutljivost za uporabo psihostimulantov.164 Ta navzkrižna preobčutljivost stresa in zlorabe zdravil je povezana s povečanim sproščanjem DA v NAc, nižjem NAc-jedru in strijtalnih DA-prenašalnih mestih ter zmanjšanim mestom za vezavo receptorjev D11,143,165 in mRNA ravni v lupini NAc.3 – 166 Poleg tega kronično pomanjkanje norepinefrina povzroči spremembe, podobne preobčutljivosti, ki bi lahko bile povezane s spremembami v signalnih poteh DA..168

Zgodnji stres in dolgotrajni in ponavljajoči se stres tudi negativno vplivajo na razvoj predfrontalne skorje, regije, ki je za zorenje zelo odvisna od okoljskih izkušenj.171 PFC in zlasti pravi PFC igrata pomembno vlogo tako pri aktiviranju osi HPA in avtonomni odzivi na stres ter pri urejanju teh odzivov.171 Na primer, lezije ventromedialnega PFC povzročijo povečano HPA in avtonomne odzive na stres. Visoke ravni glukokortikoidnih receptorjev najdemo tudi v PFC, kronično zdravljenje z GC pa povzroči dramatično dendritično reorganizacijo PFC nevronov, podobno kot v hipokampusu.172,173. Poleg tega zgodnja postnatalna MS in socialna izolacija povzročijo nenormalno visoke sinaptične gostote PFC in spremenjena gostota terminalov DA in serotonina (5-HT) v celotnem medialnem stresu PFC.174 Socialni poraz porabe prav tako spreminja povratne informacije s PFC in prispeva k samoupravi z zdravili.84 Študije na ljudeh o nevrobioloških učinkih otrokovega trpinčenja v dokumentu nevroendokrinih sprememb kakor tudi spremembe velikosti in obsega predfrontalnih, talamičnih in cerebelarnih regij, povezanih z trpinčenjem in z uvedbo zasvojenosti.175,176 Skupaj, podatki, predstavljeni v tem razdelku, poudarjajo pomen stresnih učinkov na mezolimbične in prefrontalne regije, ki so vključene v vedenjsko povezano stres nadzor.

Stres, samokontrola in ranljivost odvisnosti
Visok čustveni stres je povezan z izgubo nadzora nad impulzi in nezmožnostjo zaviranja neprimernega vedenja in zavlačevanja zadovoljevanja.20,177,178 Nevrobiološki podatki kažejo, da stres poslabša modulacijo kateholamina predfrontalnih vezij, kar posledično poslabša izvršilne funkcije, kot sta delovni spomin in samokontrola. 17,28,179 Prav tako je vse več dokazov, da mladostniki, ki jim grozi zloraba snovi, ki so doživeli več stresorjev, naštetih v tabeli 1, pogosteje kažejo zmanjšan čustveni in vedenjski nadzor, zmanjšan samokontrola pa je povezana s tveganjem zlorabe snovi in ​​drugimi motnjami prizadetosti vedenja.104,152,180,181 Pri mladostnikih, ki jim grozi zloraba substanc, je znano, da imajo zmanjšano delovanje izvršilnega organa, nizko vedenjsko in čustveno kontrolo, slabo odločanje in večje stopnje devijantnega vedenja in impulzivnosti.24,152,182 – 184 Kortikostriatalno-limbični poti dopamina so povezani z impulzivnostjo , odločanje in tveganje odvisnosti, 185,186 in, kot je razloženo v prejšnjih razdelkih, so specifične regije te poti, kot so VTA, NAc, PFC in amigdala, zelo dovzetne za stresno signalizacijo in plastičnost, povezano z zgodnjim življenjskim stresom in kroničnimi stresnimi izkušnjami. V nedavni študiji slikanja s PET je Oswald (2007) 187 preučil učinke kroničnega stresa in impulzivnosti na amfetamin, ki ga povzroča striptično dopamin. Te ugotovitve so pokazale, da je bila visoka impulzivnost povezana z okrnjenim desnim sproščanjem dopamina VS. Vendar so bili ti učinki spremenjeni s pomembno interakcijo s kroničnim stresom življenjskih dogodkov. Z nizkim do zmernim stresom je bilo sproščanje dopamina večje pri nizkem kot pri visoko impulzivnih osebah, toda z velikim stresom sta obe skupini pokazali nizko sproščanje DA. Te ugotovitve kažejo na pomembne učinke stresa in impulzivnosti na mezolimbični prenos dopamina in poudarjajo dejstvo, da je treba oba dejavnika skrbno upoštevati, da bosta v celoti razumela vlogo stresa in impulzivnosti na tveganje odvisnosti.

Shematski model vplivov stresa na odvisnost
Slika 1 predstavlja shematični model vplivov stresa na odvisnost. Poudarja navzkrižno senzibilizacijo stresa in zlorabe drog na specifične vedenjske in nevrokemične odzive ter navaja skupne nevrobiološke poti, po katerih delujeta tako stres kot zloraba drog. V stolpcu A so navedene tri vrste dejavnikov ranljivosti: (1) dejavniki na ravni razvoja / na ravni posameznika, kot so razvoj čelne izvršilne funkcije, negativna čustvenost, vedenjska / samokontrola, impulzivnost ali prevzemanje tveganja ter spremenjena začetna občutljivost za nagrajevanje učinkov drog; (2) dejavniki ranljivosti, povezani s stresom, kot so zgodnji škodljivi življenjski dogodki, travme in izkušnje z maltretiranjem otrok, dolgotrajne in kronične stresne izkušnje; in (3) genetski vplivi in ​​družinska anamneza psihopatologije in zasvojenosti, o katerih tukaj ni bilo govora, imajo pa pomembne interaktivne učinke na tveganje za odvisnost ter na čustvene in stresne označevalce.188 – 194 Vsak od teh dejavnikov lahko vpliva drug na drugega in bistveno vpliva na spremembe v nevrobioloških poteh, vključenih v regulacijo stresa ter kognitivni in vedenjski nadzor (stolpec B). Specifične sinaptične spremembe teh poti na molekularni in celični ravni118,195 predstavljajo osnovo za mehanizem, s katerim se stres in posamezni in genetski dejavniki v stolpcu A medsebojno povečujejo, da povečajo tveganje za slabo razvojno vedenje, predstavljeno v stolpcu C. Model kaže, da stres doživljamo v prisotnosti ti dejavniki ranljivosti povzročajo neprilagojen stres in samokontrole, ki povečajo tveganje za zasvojenost. Specifični mehanizem, s katerim se na neprilagojeno stresno tveganje poveča to tveganje, vključuje disregulacijo možganskih stresnih vezij, zlasti sistemov CRF in NE, ter njihovo interakcijo z mezokortikolimbicstriatalnimi dopaminskimi potmi in njegovo modulacijo z glutamatom in GABA.114,196,197. Poleg tega nedavni dokazi kažejo, da stres regulativne molekule, vključno z nevropeptidi, kot so endokannabinoidi nevropeptida (NPY), in nevroaktivni steroidi igrajo vlogo pri ranljivosti odvisnosti.198 – 203

Slika 1 (MISANJE)
Shematski model vplivov stresa na odvisnost, ki predstavlja navzkrižno občutljivost stresa in zdravil na vedenjske in nevrokemične odzive, ki jih posredujejo poti stresa in nagrajevanja. V stolpcu A so navedene tri vrste dejavnikov ranljivosti: (1) dejavniki na ravni razvoja / na ravni posameznika, kot so razvoj čelne izvršilne funkcije, negativna čustvenost, vedenjska / samokontrola, impulzivnost ali prevzemanje tveganja ter spremenjena začetna občutljivost za učinke drog; (2) dejavniki ranljivosti, povezani s stresom, kot so zgodnji škodljivi življenjski dogodki, travme in izkušnje z maltretiranjem otrok, dolgotrajne in kronične stresne izkušnje; in (3) genetskih vplivov in družinske anamneze psihopatologije. Vsak od teh dejavnikov vpliva med seboj, da pomembno vpliva na spremembe nevrobioloških poti, ki sodelujejo pri uravnavanju stresa ter kognitivnem in vedenjskem nadzoru (stolpec B). Takšne spremembe vsaj delno posredujejo mehanizme, s katerimi stres in posamezni in genetski dejavniki v stolpcu A medsebojno vplivajo, da povečajo tveganje za slabo prizadeto vedenje, predstavljeno v stolpcu C, ko se posameznik spopada s stresom ali izzivnimi situacijami.

Uporaba drog in zloraba ter spremembe na poti stresa in nagrajevanja
Akutna in kronična uporaba drog in spremembe v stresnih odzivih
Akutna uporaba najpogosteje zlorabljenih drog, kot so alkohol, nikotin, kokain, amfetamini in marihuana, ki aktivirajo možganske poti nagrajevanja (mezokortikolimbični dopaminergični sistemi), tudi aktivira možganske stresne poti (os CRF-HPA in poti avtonomnega živčnega sistema) s povečanjem plazemski adrenokortikotropni hormon (ACTH) in kortikosteron, spremembe srčnega utripa in krvnega tlaka ter odzivi kožne prevodnosti.204 – 217. Po drugi strani pa akutna izpostavljenost opiatikom zmanjša raven kortizola pri ljudeh.218,219 Redna in kronična uporaba teh zdravil je tudi povezane s prilagoditvami v teh sistemih, ki so specifične po drogah. Na primer, o spremembi srčnega utripa in spremenljivosti srčnega utripa (HRV) poročajo ob redni in kronični uporabi alkohola.220 – 222 Trajno povečanje funkcije osi HPA v primeru psihostimulantov in toleranca na inaktivirajoče učinke zdravila v primeru o morfiju, nikotinu in alkoholu so poročali tudi.223 – 226 Ti neposredni učinki zlorabe drog na glavne sestavine fiziološkega odziva na stres podpirajo njihovo razvrstitev kot farmakološke stresorje.

Akutna odtegnitvena stanja so povezana s povečanjem ravni CRF v vrednosti CSF, plazemskih ACTH, kortizola, norepinefrina (NE) in epinefrina (EPI). 38,211,216,227 – 231 Zgodnja abstinenca je povezana z visokimi odzivi bazalnega kortizola in ogorčenim ali zatrtim ACTH in kortizolom. odziv na farmakološke in psihološke izzive pri alkoholikih in kroničnih kadilcih, medtem ko so pri odvisnikih od opiata in kokaina poročali o hiperaktivnosti hormonov HPA kot odziva na metyrapone.232 – 236 Poleg tega je odvzem in odvzem kroničnega alkohola povezan tudi s spremenjenimi simpatičnimi in Opaženi so tudi parasimpatični odzivi, 234,237 – 239 in spremenjeni noradrenergični odzivi na izziv johimbina pri zgodnji abstinenci od kokaina.240 Vse zgoraj navedene spremembe poudarjajo pomembne učinke uživanja drog in zlorabe na fiziološke odzive na stres.

Čeprav akutna uporaba zdravil povečuje mezolimbični dopamin, redna in kronična uporaba zlorab in akutnih odtegnitvenih stanj uravnava mezolimbične dopaminske poti z zmanjšanjem bazalnega in stimuliranega dopamina, o katerih poročajo v več predkliničnih študijah.241 – 242 Tudi kronična uporaba kokaina dramatično spremeniti osrednje noradrenergične poti v ventralnem in dorzalnem striatumu, drugih področjih sprednjega možganov in ventromedialnem predfrontalnem korteksu.251 Študije slikanja možganov potrjujejo te predklinične podatke z zmanjšanimi D252,253 receptorji in prenašanjem dopamina v čelnem in ventralnem striatumu regijah pri alkoholikih in uživalcih kokaina med akutnim odtegnitvijo in dolgotrajnim odtegnitvijo (do 2 − 3 mesecev) .4 – 254 Poleg tega je bilo moten izpust dopamina v ventralnem striatumu in v sprednjem kaudatu povezan s prednostjo, da bi sami dajali kokain pred prejemanjem denarja v ljudje, ki zlorabljajo kokain.256 Te spremembe so podobno kot učinki dolgotrajnih in ponavljajočih stresorjev na pomanjkanje mezolimbičnega dopamina in norepinefrina, ki so bili omenjeni v prejšnjem poglavju257, in postavljajo vprašanje, ali lahko kronični učinki zdravil na ekstrahipotalamični CRF, noradrenergični ali glukokortikoidni sistem vsaj delno modulirajo te spremembe, povezane z dopaminom v kortikostriatalnem limbične poti dopamina.

Po drugi strani pa akutna, redna in kronična izpostavljenost drogam povzroča "preobčutljivost" ali povečan vedenjski in nevrokemični odziv na droge in stres. Sinaptične spremembe v VTA, NAc in medialnem PFC, ki jih modulirajo učinki glutamata na dopaminske nevrone in CRF ter noradrenergični učinki na poti DA in ne-DA prispevajo k vedenjski preobčutljivosti stresa in zlorabe drog.210,259 – 262 možgansko nevrotrofični faktor (BDNF) v mesolimbičnih dopaminskih regijah je povezan s povečanim iskanjem zdravil med abstinenco od kronične uporabe drog.263,264 Poleg tega je vedenjska preobčutljivost, opažena pri zlorabi zdravil in s stresom, povezana s sinaptičnimi spremembami v mesolimbičnih dopaminskih regijah, zlasti VTA, NAc in amigdala, in takšne spremembe prispevajo k kompulzivnemu iskanju drog.118,265. Tako obstajajo pomembne fiziološke, nevrokemične in vedenjske spremembe v stresu in dopaminergičnih poteh, povezanih s kronično uporabo drog, kar lahko vpliva na hrepenenje in kompulzivnost iskanje, vzdrževanje uživanja drog in tveganje za ponovitev. Ni povsem jasno, kako dolgo trajajo te spremembe ali v kolikšni meri se obnovijo ali normalizirajo te poti in odzivi v povezanih funkcionalnih odzivih.

Spremenjeni stresni odzivi in ​​hrepenenje s kronično zlorabo drog
Klinični simptomi razdražljivosti, tesnobe, čustvene stiske, težave s spanjem, disforija, agresivno vedenje in hrepenenje po drogah so pogosti med zgodnjo abstinenco od alkohola, kokaina, opiatov, nikotina in marihuane.30,266 – 269 Blag "negativen vpliv" in hrepenenje sledi naknadno umik, povezano s spremembami v stresnih in dopaminskih poteh.37,197,250,270 Resnost teh simptomov je povezana z rezultati zdravljenja, pri čemer je večja odvisnost in resnost abstinence napovedovala slabše rezultate zdravljenja.271 – 274 Hrepenenje po drogu ali „hočejo“ za drogo se konceptualno razlikuje od drugih anksioznosti in negativnih vplivov na simptome, saj izvira iz "želje" ali želje po hedonskem dražljaju. Vendar pa s kronično uporabo drog izraz postane povezan s fiziološko potrebo, lakoto in močno namero, da bi iskal želeni predmet, s čimer predstavlja bolj kompulzivne vidike hrepenenja in iskanja drog, ki jih prepoznajo zasvojeni bolniki. Zlasti 274 – 277 , hrepenenje in kompulzivno iskanje se močno kaže v izpostavljenosti stresu, težavam, povezanim z drogami, in samimi drogami in lahko postane močan povod za ponovitev.NUMUMX – 30,274,278 Več nedavnih modelov zasvojenosti je predstavilo koncept, da je to povečalo hrepenenje ali želja droge je vedenjska manifestacija molekulskih in celičnih sprememb v stresnih in dopaminskih poteh, o katerih smo govorili v prejšnjem poglavju. Nekaj ​​podpore tej zamisli prihaja iz laboratorijskih in slikovnih študij, povzetih spodaj.

V mojem laboratoriju smo preučili učinke stresa in drog, povezanih z uživanjem drog pri alkoholikih, odvisnih od kokaina in pri opijatih, odvisnih od naltreksona. Hrepenenje po drogah in odzivi na stres so bili ocenjeni pri posameznikih, ki se ukvarjajo z zdravljenjem, abstinentom, zasvojenimi, ki so bili izpostavljeni stresnim in nestresnim situacijam, ki so bile odvisne od drog in nevtralnih sproščujočih situacij, pri čemer so kot indukcijsko metodo uporabili prilagojene vodene slikovne postopke. Posamezniki, stresni posnetki so sprožili več čustev strahu, žalosti in jeze v primerjavi s stresom v javnem nastopanju, ki izzove povečanje strahu, vendar brez jeze ali žalosti. Poleg tega so posnetki osebnih stresorjev povzročili znatno povečanje hrepenenja po kokainu, medtem ko javno nastopanje ni delovalo.282 – 283. Pri izpostavljenosti slik stresu in nestresnim drogam so opazili tudi znatno povečanje srčnega utripa, pljučnega kortizola, hrepenenja po drogah in subjektivne tesnobe. v primerjavi z nevtralnimi sproščujočimi znaki pri posameznikih, odvisnih od kokaina.285 V zadnjem času smo pokazali, da stres in alkohol / droge povezani dražljaji podobno povečujejo hrepenenje, tesnobo, negativna čustva in fiziološke odzive pri abstinentnih alkoholikih in opiatih, ki jih zdravijo z naltreksonom. -odloženi posamezniki.285. Po drugi strani pa v zadnjem času abstinentni alkoholiki in kadilci kažejo spremenjene bazalne odzive HPA in potisnjen odziv HPA, izmerjen s kortizolom na stres, v primerjavi z neprilagojenimi sorodniki.286,287 – 288

V celovitejši oceni biološkega stresnega odziva pri nedavno odvisnih ljudeh od kokaina smo poročali, da je kratkotrajna izpostavljenost stresu in drogam v primerjavi z nevtralnimi sproščujočimi znaki aktivirala os HPA (s povečanjem ravni ACTH, kortizola in prolaktina ) kot tudi simptomadrenomedullarni sistemi, merjeni s koncentracijo norepinefrina in epinefrina v plazmi.282. Poleg tega smo ugotovili malo dokazov okrevanja ali vrnitve na izhodiščno vrednost ACTH, NE in EPI, celo več kot 1 h po izpostavitvi slik 5-min. . Te ugotovitve so bile razširjene tako, da so neposredno primerjali abstinentne osebe, odvisne od kokaina, z demografsko ujemajočo se skupino zdravih družbenih pivcev, pri čemer so uporabili posamično umerjene osebno čustvene obremenitve in slike, povezane z drogo / alkoholom, v primerjavi z nevtralnimi posnetki. Ugotovitve so pokazale, da so bolniki s kokainom pokazali povečano občutljivost na čustveno stisko in fiziološko vzburjenost ter višjo raven hrepenenja po drogah tako do stresa kot zaradi izpostavljenosti drogam v primerjavi s kontrolomi.291. Podobno smo primerjali tudi abstinentne alkoholike v tednu 4 z izbranimi pijačami. Alkoholičarji, ki so se okrevali v abstinenci 4 tednov, so pokazali večje vrednosti bazalnega srčnega utripa in koncentracije kortizola v slini v primerjavi s kontrolnimi pivci. Po izpostavljenosti stresu in alkoholu so pokazali vztrajno večje subjektivne stiske, hrepenenje po alkoholu in odzive na krvni tlak, toda zatiran srčni utrip in odziv na kortizol v primerjavi s kontrolomi.239 Zanimivo je, da oboleli kokaina in alkoholiki med zdravljenjem kažejo povečano tesnobo in negativna čustva izpostavljenosti drogam, medtem ko družabniki pijejo manjše stopnje negativnega vpliva in anksioznosti z izpostavljenostjo alkoholu. Ti podatki zagotavljajo neposredne dokaze o velikem hrepenenju po drogah in spremenjenih hedonskih odzivih tako na stres kot na droge pri odvisnikih v primerjavi s socialnimi pivci (glej sliko 2). Prav tako navajajo, da so spremembe v fizioloških odzivih na stres povezane z visokimi stopnjami hrepenenja in stanja, ki jih povzročata hrepenenje in stiske. Narava sprememb je zaznamovana s povečano čustveno stisko, zvišanim hrepenenjem, spremenjenimi bazalnimi odzivi ter zoprnimi ali potlačenimi fiziološkimi odzivi pri abstinentno odvisnih ljudeh v primerjavi s socialnimi pivci.

Slika 2 (MISANJE)
Povprečne in standardne napake pri najvišji stopnji hrepenenja in tesnobe med izpostavljenostjo stresu, znakom drog in nevtralnim pogojem slikanja. (A) Največja hrepenenje je bistveno večje pri abstinentnih alkoholikih in bolnikih s kokainom v primerjavi s socialnimi pivci (P <0.0001). (B) Najvišja stopnja anksioznosti je pri abstinentnih alkoholikih in bolnikih s kokainom bistveno višja v primerjavi s socialnimi pivci (P <0.001). (Podrobne statistike v Fox et al.291 in Sinha et al.239)

Številne študije so pregledale tudi možganske regije, povezane s hrepenenjem pri odvisnikih. Izpostavljenost drogam, za katere je znano, da povečujejo hrepenenje, povečuje aktivnost v amigdali in regijah čelnega korteksa, 292–294 z razlikami med spoloma v aktivnosti amigdale in odzivu čelne skorje pri posameznikih, odvisnih od kokaina. opiati aktivirajo tudi predele predfrontalne skorje, amigdale, hipokampusa, insule in VTA (glej ref. 295,296). Ker stres povečuje tudi hrepenenje po drogah, smo v študiji funkcionalne magnetne resonance (fMRI) preučili aktivacijo možganov med stresom in nevtralnimi posnetki. Čeprav so zdravi nadzorniki in posamezniki, ki so odvisni od kokaina, pokazali podobne stopnje stiske in spremembe pulza med izpostavljenostjo stresu, je bil odziv možganov na čustveni stres v paraimbbičnih regijah, kot so prednja cingulatska skorja, hipokampus in parahippokampalna regija, med stresom večji, medtem ko je kokain bolniki so pokazali presenetljivo odsotnost takšne aktivacije.297 V nasprotju s tem so imeli bolniki s kokainom povečano aktivnost v regiji kaudata in dorzalnega striatuma med stresom, kar je bilo pomembno povezano z oceno hrepenenja po kokainu, ki ga povzroča stres.

Nedavne študije PET so pokazale tudi pomembne pozitivne povezave med dorzalnim striatumom in hrepenenjem kokaina, ki jih povzroča droga.299,300 Te ugotovitve so skladne s slikovnimi študijami pri alkoholnih bolnikih, ki kažejo povečano povezanost med dorzalnimi striatumskimi regijami in hrepenenjem po alkoholu kot odziv na predstavitev alkohola dražljaji.301,302 Z uporabo slikanja PET pri alkoholikih in kokainskih bolnikih so raziskave pokazale pomembno povezavo med vezavo receptorja dopamina D2 v VS in hrepenenjem po drogah ter motivacijo za samo-dajanje.124,303,304. Po drugi strani pa nevropsihološke in slikovne študije, ki pregledujejo prefrontalno Izvršilne funkcije, vključno z nadzorom impulzov, odločanjem in prestavljanjem nastavitev, so pokazale primanjkljaj izvršilne funkcije in hipofrontalne odzive pri odvisnih posameznikih v primerjavi s kontrolnimi prostovoljci.305–312 Skupaj te ugotovitve kažejo, da povečan stres in hrepenenje, ki povzročata hrepenenje in kompulzivne droge oz. išče države poleg Zaledeneli posamezniki so povezani z večjo aktivnostjo v striatumu, vendar zmanjšano aktivnostjo v določenih regijah cingulata in predfrontalne skorje ter sorodnih regijah, ki sodelujejo pri nadzoru impulzov in čustev.

Ponovno vnovično odkrivanje drog, ki iščejo droge in se ponovijo
Medtem ko obstaja več učinkovitih vedenjskih in farmakoloških terapij pri zdravljenju zasvojenosti, je dobro znano, da je stopnja recidivov v odvisnosti še vedno visoka. občutljivost pri osebah z odvisnostjo.30,313,314 – 274,315 Takšni podatki poudarjajo potrebo po posebni pozornosti glede občutljivosti kroničnih relapsov kot cilja pri razvoju zdravljenja odvisnosti.

V zadnjem desetletju je veliko število predkliničnih raziskav pokazalo, da možganski CRF, noradrenergične in glutamatergične poti prispevajo k ponovni uvedbi zdravil, ki iščejo drogo.86,316 – 320. Nevroadaptacije, povezane s kronično uporabo drog, vključujejo preaktivni možganski CRF in glutamatergične poti, spremenjene avtonomne odzive, in nederaktivni sistemi dopamina in GABA in te spremembe lahko spremljajo visoka stanja hrepenenja in dovzetnost za ponovitev, povezane s kronično naravo odvisnosti.118,196,197,274,313,321. Poleg tega so predklinične študije z uporabo živalskih modelov za samo-dajanje drog in recidivi identificirale antagoniste CRF, alfa- 2-adrenergični agonisti in v zadnjem času glutamatergična zdravila so pomembna za zmanjšanje iskanja zaradi stresa pri odvisnih laboratorijskih živalih (glejte316,317,322 – 324). Ti podatki so v skladu s človeškimi ugotovitvami, pregledanimi v prejšnjem razdelku, ki kažejo, da spremembe v stresnih in dopaminergičnih poteh spremljajo velika stanja stiske in hrepenenja ter izmučene fiziološke in nevronske odzive, ki so pomembni pri uravnavanju stresa, hrepenenja in nadzora nad impulzi.

Raziskave na ljudeh so se začele prav tako prepoznavati označevalce stresa in hrepenenja, ki napovedujejo izbruhe ponovitve. Da bi v celoti razumeli, ali povečano stisko in hrepenenje napoveduje ponovitev, smo v študijah, opisanih v prejšnjih oddelkih, po odpustu iz bolnišničnega zdravljenja za 90 dni spremljali bolnike, ki so bili odvisni od bolniškega zdravljenja, in ocenili rezultate ponovitve ponovitve. . Za skupino kokaina smo ugotovili, da hrepenenje po kokainu, ki ga povzroča stres, v laboratoriju znatno napoveduje čas ponovitve kokaina. Medtem ko odzivi ACTH in kortizola, ki jih povzročajo stres, niso bili povezani s časom ponovne ponovitve, so ti odzivi napovedovali količine kokaina, zaužitih med nadaljnjim spremljanjem.325. Medtem ko hrepenenje, ki ga povzroči droga, ni napovedovalo ponovitve v tej študiji, je bil visok povezava med stresom in hrepenenjem po drogu, ki ga povzroča droga, ter odzivi HPA, ki jih povzroča stres in iztočnica. Ti podatki kažejo, da vsaj v primeru odvisnosti od kokaina, stres in droge, ki jih povzročajo droge, povzročajo podobno kompulzivno stanje, ki išče drogo, ki je povezano z ranljivostjo ponovitve. Pri alkoholikih so negativno razpoloženje, hrepenenje, ki ga povzroča stres, in prizadene stres in odziv na kortizol, ki so posledica izgorevanja alkohola, povezani z izidi ponovitve alkohola.236,326 – 329 Kadilci, ki so bili prikrajšani za nikotin, ki so bili izpostavljeni vrsti stresorjev, so pokazali moten ACTH, kortizol, odzivi krvnega tlaka na stres, vendar povečani odvzem nikotina in hrepenenje, ti odzivi pa so napovedovali izide nikotinskih recidivov.289 Tako za vzorce alkohola in kajenja, kot v skupini s kokainom, kaže, da je stanje hrepenenja po drogah značilno z naraščanjem stiske in kompulzivna motivacija za drogo (hrepenenje), skupaj s slabimi regulatornimi odzivi na stres (spremenjena odzivnost glukokortikoidov ali povečana noradrenergična vzburjenost) povzroči povečano dovzetnost za ponovitev odvisnosti od odvisnosti.

Ugotovitve temeljnih znanstvenih in človeških laboratorijskih in kliničnih raziskav rezultatov identificirajo več farmakoloških ciljev zdravljenja za reševanje ponovne uvedbe zdravljenja, ki jih povzroča stres, in dovzetnosti za ponovitev. Osnovni znanstveni podatki kažejo, da bi bili antagonisti CRF, adrenergični agonisti alfa-2 in glutamatergični dejavniki lahko obetavni pri reševanju relapsa, povezanega s stresom. Potrebne so študije človeških laboratorijev, ki bodo pregledale te povzročitelje, da bi lahko ocenili njihovo obljubo glede vmesnih označevalcev občutljivosti za nastanek relapsa. Takšne študije bi bile usmerjene v hrepenenje, povzročeno s stresom in iztočnicami, tesnobo, povezano s hrepenenjem, ukrepi HPA in spremenljivost srčnega utripa ali srčnega utripa, pa tudi na odzive v določenih možganskih regijah.297 Na primer v predhodni laboratorijski in klinični študiji rezultatov, pokazali smo, da je lofeksidin, adrenergični agonist alfa-2, znatno zmanjšal stresno hrepenenje po opijatu in oceno jeze, povzročene s stresom, hkrati pa izboljšal izvide pri ponovnem pojavu opiata pri osebah, odvisnih od opiata, ki so bili odvisni od opiata.330 Podobno se vedenjske strategije zmanjšajo tesnoba in hrepenenje, povezane s stresom, in normaliziranje odzivov na stres, tako da bi bilo mogoče povečati učinke stresa na iskanje drog in ponovitev njihovega odziva. Na primer, zmanjšanje stresa na podlagi ozaveščenosti je učinkovito pri zmanjševanju relapsa do večje depresije, prilagoditve teh strategij pa bi lahko koristile pri odpravljanju tveganja ponovitve pri odvisnosti.274

Povzetek in prihodnja navodila
Ta pregled se osredotoča na zbiranje dokazov iz predkliničnih, kliničnih in populacijskih študij, da zelo stresne situacije in kronični stres povečujejo ranljivost zasvojenosti, torej tveganje za razvoj zasvojenosti in tveganje za ponovitev. Vrste stresorjev, ki povečujejo tveganje zasvojenosti, so opredeljene v tabeli 1. Stresorji so ponavadi zelo čustveni, stisljivi, ki so neobvladljivi in ​​nepredvidljivi tako za otroke kot za odrasle. Teme segajo od izgube, nasilja in agresije do slabe podpore, medosebnih konfliktov, izolacije in travme. Obstajajo tudi dokazi o odvisnosti od odmerka med nakopičenostjo in tveganjem odvisnosti - večje je število stresorjev, ki jih je posameznik izpostavljen, večje je tveganje za razvoj odvisnosti. Stresorji, povezani z delom, imajo slabšo podporo, vendar se zdi, da spremenljivke na ravni posameznika, kot so negativna čustvenost in slabo samokontrolo (verjetno podobno kot slaba izvršilna funkcija), prav tako edinstveno prispevajo k tveganju odvisnosti. Izpostavljenost takšnim stresorjem v zgodnjem življenju in kopičenje stresa (kroničnosti) povzroči nevroendokrine, fiziološke, vedenjske in subjektivne spremembe, ki so običajno dolgotrajne in negativno vplivajo na razvoj možganskih sistemov, ki so vključeni v učenje, motivacijo in prilagodljiva vedenja, povezana s stresom . Raziskave, ki neposredno obravnavajo nevrobiološke spremembe, povezane s stresom, in njihovo povezanost z vedenjskimi izidi so nujno potrebne. Potrebni so tudi dokazi za pojasnitev prispevka stresa k spremembam v aktivnosti mezolimbičnega dopamina in njegova povezanost z uporabo drog. Slika 1 predstavlja shematični model povezav, ki so bile podprte v raziskavah, pa tudi preostale vrzeli.

Predložen je pregled dokazov, ki kažejo na učinke uživanja drog in zlorabe na stresne odzive in prenašanje dopamina ter spremenjene čustvene in motivacijske odzive, povezane s hrepenenjem in ponovnim uživanjem drog. Medtem ko zloraba snovi povzroča spremembe v stresu in dopaminergičnih poteh, ki so vključeni v motivacijo, samokontrolo in prilagoditvene procese, potrebne za preživetje, ni dokazov, ali takšne spremembe povečujejo iskanje ali hrepenenje in vedenje uporabe drog. Na primer, študije o tem, ali predhodna izpostavljenost dovoljenim in prepovedanim drogam spremeni povezavo med stresom in samo-dajanjem drog, so redki. Čeprav obstajajo posebne nevroadaptacije v nagradnih in pridruženih regijah, je pomembno tudi preučiti, katere od teh sprememb so vključene v povečanje vnosa drog in podpiranje zasvojenostnih procesov, kot so progresivna izguba nadzora, vztrajanje hrepenenja in stopnjevanje samo-dajanja zdravil. Ker tudi stres povečuje tveganje za motnje razpoloženja in anksioznosti, ki so zelo povezane z zasvojenostjo, je pomembno preučiti, ali obstajajo posebni dejavniki, povezani s stresom, ki prispevajo k tveganju za motnje razpoloženja in anksioznosti ter tveganju za zasvojenost. Kateri so dejavniki odpornosti, ki so zaščitni za en sklop bolezni, za drugo pa so ranljivosti. Raziskovanje medsebojnega in genskega vpliva bi bilo lahko še posebej koristno pri odgovoru na ta vprašanja.

Na voljo je tudi pregled nedavnih raziskav o ponovni uvedbi stresa za iskanje drog, hrepenenje po drogah in občutljivost za ponovitev. Klinične posledice vključujejo razvoj novih postopkov ocenjevanja in označevalcev, ki bodo koristni pri prepoznavanju tistih, ki so posebej izpostavljeni tveganju za ponovitev stresa, in testiranje novih farmakoloških terapij, ki so usmerjene v povezavo med tveganjem stresa in ponovitve. Kot je prikazano na sliki 2, posamezniki z zasvojenostjo kažejo okrepljeno občutljivost za hrepenenje in večjo tesnobo v situacijah, povezanih s stresom in z drogami, vendar je treba takšne spremenjene odzive prehoditi zaradi kronične uporabe drog ali kroničnih stresnih stanj. Raziskave mehanizmov, s katerimi kronični stres in uporaba drog spreminjajo izvršilne funkcije, ki so vključene v prilagodljive vedenjske odzive. Učinkoviti vedenjski postopki se osredotočajo na izboljšanje odzivanja. Vendar pa izpostavljenost stresu in kronična stiska zmanjšujeta mehanizme prilagajanja in obvladovanja stresa, zato zdravljenje, ki se osredotoča na izboljšanje soočanja, morda ni primerno za tiste, ki imajo dejavnike tveganja, povezane s stresom. Potreben je razvoj novih intervencij, katerih namen je samokontrola, zlasti v stresu. Sistematično raziskovanje teh vprašanj bo vodilo do boljšega razumevanja, kako je stres povezan z recidivi. Poleg tega so takšne raziskave lahko pomembne pri razvoju novih ciljev zdravljenja za zmanjšanje relapsa, tako na področju razvoja zdravil kot pri razvoju vedenjskih načinov zdravljenja, ki so posebej usmerjeni na učinke stresa na nadaljevanje uživanja drog in ponovitev pri odvisnikih.

Priznanja
Pripravo tega pregleda so podprle donacije Nacionalnih inštitutov za zdravje, P50-DA165556, R01-AA13892, R01-DA18219 in U01-RR24925.
Opombe
Konflikti interesa
Avtor izjavlja, da ni navzkrižja interesov.

Reference
1. Lazar RS. Stres in čustva: nova sinteza. Založba Springer; New York: 1999.
2. Cohen S, Kessler RC, Gordon LU. Strategije za merjenje stresa v študijah psihiatričnih in telesnih motenj. V: Cohen S, Kessler RC, Gordon LU, uredniki. Merjenje stresa: Vodnik za zdravstvene in socialne znanstvenike. Oxford University Press; New York: 1995. strani 3 – 26.
3. Levine S. Razvojne določitve občutljivosti in odpornosti na stres. Psihoneuroendokrinologija. 2005; 30: 939 – 946. [PubMed]
4. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endokrinologija odziva na stres. Annu Rev. Fiziol. 2005; 67: 259 – 284. [PubMed]
5. McEwen BS. Zaščitni in škodljivi učinki mediatorjev stresa: dobre in slabe strani odziva na stres. Presnova. 2002; 51: 2 – 4. [PubMed]
6. McEwen BS. Fiziologija in nevrobiologija stresa in prilagajanja: osrednja vloga možganov. Fiziol. Rev. 2007; 87: 873 – 904. [PubMed]
7. Selye H. Stres življenja. McGraw-Hill; New York: 1976.
8. Paulus MP. Motnje odločanja pri psihiatriji spremenjeni homeostatski obdelavi? Znanost. 2007; 318: 602 – 606. [PubMed]
9. Frankenhauser M. Psihobiološki vidiki življenjskega stresa. V: Levine S, Ursin H, uredniki. Obvladovanje in zdravje. Plenum Press; New York: 1980. strani 203 – 223.
10. Lovallo WR. Stres in zdravje: biološke in psihološke interakcije. Sage Publications, Inc .; Thousand Oaks, CA: 1997.
11. Meaney MJ, Brake W, Gratton A. Urejanje okolja za razvoj mezolimbičnih dopaminskih sistemov: Nevrobiološki mehanizem občutljivosti za zlorabo drog? Psihoneuroendokrinologija. 2002; 27: 127 – 138. [PubMed]
12. McEwen BS. Stres in hipokamalna plastičnost. Annu Rev. nevroznanstvenik. 1999; 22: 105 – 122.
13. Heinrichs S. Vedenjske posledice spremenjene aktivacije faktorja, ki sprošča kortikotropin, v braanu: funkcionalističen pogled na afektivno nevroznanost. V: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, uredniki. Priročnik stresa in možganov. Del 1: Nevrobiologija stresa. Vol. 15. Elsevier; Amsterdam: 2005. strani 155 – 177.
14. Berridge CW Noradrenergična modulacija vzburjenja. Možgani Res. Rev. 2007; 58 (1): 1 – 17. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
15. Phan KL in sod. Nevronski substrati za prostovoljno zatiranje negativnega vpliva: Študija funkcionalne magnetne resonance. Biol. Psihiatrija. 2005; 57: 210 – 219. [PubMed]
16. Roberts A, Robbins T, Weiskrantz L. Predfrontalna skorja: Izvršilne in kognitivne funkcije. Oxford University Press; Oxford, Združeno kraljestvo: 1998.
17. Arnsten AFT. Biologija osuplosti. Znanost. 1998; 280: 1711 – 1712. [PubMed]
18. Mischel W. Od dobrih namer do volje. Guilford Press; New York: 1996.
19. Barkley RA. Zaviranje vedenja, trajna pozornost in izvršilne funkcije: Izdelava poenoteče teorije ADHD. Psihola. Bik. 1997; 121: 65 – 94. [PubMed]
20. Tice D, Bratslavsky E, Baumeister R. Uravnavanje čustvene stiske ima prednost pred nadzorom impulzov: Če se počutite slabo, storite to! J. Pers. Soc. Psihola. 2001; 80: 53 – 67. [PubMed]
21. Westergaard GC in sod. Fiziološki korelati agresije in impulzivnosti pri prostoživečih primatih. Nevropsihoparmakologija. 2003; 28: 1045 – 1055. [PubMed]
22. Hayaki J in sod. Neprijetnost med uporabniki drog: odnos do impulzivnosti. Odvisi od alkohola drog. 2005; 78: 65 – 71. [PubMed]
23. Greco B, Carli M. Zmanjšana pozornost in povečana impulzivnost pri miših, ki jim primanjkuje NPY Y2 receptorjev: odnos do anksiolitično podobnega fenotipa. Behav. Možgani Res. 2006; 169: 325 – 334. [PubMed]
24. Fishbein DH in sod. Mediatorji razmerja med stresom in snovjo pri urbanih moških. Prev. Sci. 2006; 7: 113 – 126. [PubMed]
25. Verdejo-Garcia A, et al. Negativna čustvena impulzivnost napoveduje težave s odvisnostjo od snovi. Odvisi od alkohola drog. 2007; 91: 213 – 219. [PubMed]
26. Anestis MD, Selby EA, mizarstvo TE. Vloga nujnosti pri slabšem vedenju. Behav. Res. Ther. 2007; 45: 3018 – 3029. [PubMed]
27. Hatzinger M in sod. Hipotalamično-hipofizno-adrenokortikalna aktivnost (HPA) pri otrocih v vrtcu: pomen spola in povezanosti z vedenjskimi / čustvenimi težavami. J. Psychiatr. Res. 2007; 41: 861 – 870. [PubMed]
28. Arnsten AFT, Goldman-Rakic ​​PS. Šumski stres pri opicah poslabša prefrontalno kognično kognitivno funkcijo: dokazi za hiperdopaminergični mehanizem. Arh. Psihiatrija gene. 1998; 55: 362 – 369. [PubMed]
29. Li CS, Sinha R. Inhibicijska kontrola in uravnavanje čustvenega stresa: Neuživljajoči se dokazi za frontalno-limbično disfunkcijo pri psiho-stimulansni odvisnosti. Nevrosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 581 – 597. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
30. Sinha R. Kako stres poveča tveganje za zlorabo drog in ponovitev? Psihoparmakologija (Berl.) 2001; 158: 343 – 359. [PubMed]
31. Tomkins SS. Psihološki model kajenja. Am. J. Javno zdravje in zdravje naroda. 1966; 56: 17–20.
32. Leventhal H, Cleary PD. Problem s kajenjem: pregled raziskave in teorije o spremembi vedenjskih tveganj. Psihola. Bik. 1980; 88: 370 – 405. [PubMed]
33. Russell JA, Mehrabian A. Posredniška vloga čustev pri uživanju alkohola. J. Stud. Alkohol. 1975; 36: 1508 – 1536. [PubMed]
34. Marlatt GA, Gordon JR. Preprečevanje recidivov: Strategije vzdrževanja pri zdravljenju odvisniških vedenj. Guilford Press; New York: 1985.
35. Wills T, Shiffman S. Obvladovanje in zloraba snovi: konceptualni okvir. V: Shiffman S, Wills T, uredniki. Obvladovanje in uporaba snovi. Akademski tisk; Orlando, FL: 1985. strani 3 – 24.
36. Khantzian EJ. Hipoteza odvisnosti od samozdravljenja: Osredotočenost na odvisnost od heroina in kokaina. Am. J. Psihiatrija. 1985; 142: 1259 – 1264. [PubMed]
37. Baker TB in sod. Motivacija odvisnosti preoblikovana: afektivni model obdelave negativne okrepitve. Psihola. Rev. 2004; 111: 33 – 51. [PubMed]
38. Koob GF, Le Moal M. Zloraba drog: hedonska homeostatska disregulacija. Znanost. 1997; 278: 52 – 58. [PubMed]
39. Robinson TE, Berridge KC. Zasvojenost Annu Spoštovani psihohol. 2003; 54: 25 – 53. [PubMed]
40. Hyman SE, Malenka RC. Zasvojenost in možgani: Nevrobiologija prisile in njena vztrajnost. Nevroznanost. 2001; 2: 695 – 703. [PubMed]
41. Newcomb M, Harlow L. Življenjski dogodki in uporaba snovi med mladostniki: posredovalni učinki zaznane izgube nadzora in nesmiselnosti v življenju. J. Pers. Soc. Psihola. 1986; 51: 564 – 577. [PubMed]
42. Rjavi RI. Zasvojenosti z igrami na srečo, vzburjenje in afektivna / odločitvena odločitev o vedenjskih preobratih ali ponovnih odnosih. Int. J. odvisnik. 1987; 22: 1053 – 1067. [PubMed]
43. Newcomb MD, Bentler PM. Vpliv uživanja drog na mladostnike in socialna podpora na težave mladih odraslih: vzdolžna študija. J. Abnorm. Psihola. 1988; 97: 64 – 75. [PubMed]
44. Chassin L, Mann LM, Sher KJ. Teorija samozavedanja, družinska zgodovina alkoholizma in vpletenost alkohola v mladosti. J. Abnorm. Psihola. 1998; 97: 206 – 217. [PubMed]
45. Cooper ML, Russell M, Frone MR. Učinki na stres in alkohol: test pitja, ki ga povzroča stres. J. Health Soc. Behav. 1990; 31: 260 – 276. [PubMed]
46. Wills TA, Vaccaro D, McNamara G. Vloga življenjskih dogodkov, družinska podpora in usposobljenost pri uživanju mladostniških substanc: test ranljivosti in zaščitnih dejavnikov. Am. J. Commun. Psihola. 1992; 20: 349 – 374.
47. Johnson V, Pandina RJ. Vzdolžni pregled razmerij med stresom, strategijami spopadanja in težavami, povezanimi z uživanjem alkohola. Klinika za alkohol. Exp Res. 1993; 17: 696 – 702. [PubMed]
48. Johnson V, Pandina RJ. Težave z alkoholom v vzorcu skupnosti: vzdolžni vplivi stresa, spopadanja in spola. Podst. Uporabite napačno uporabo. 2000; 35: 669 – 686. [PubMed]
49. Turner RJ, Lloyd DA. Življenjske travme in duševno zdravje: pomen kumulativne stiske. J. Health Soc. Behav. 1995; 36: 360 – 376. [PubMed]
50. Wills TA, Cleary SD. Kako se posredujejo učinki socialne podpore? Test s starševsko podporo in uporabo snovi za mladostnike. J. Pers. Soc. Psihola. 1996; 71: 937 – 952. [PubMed]
51. Sher KJ in sod. Vloga otroških stresorjev pri medgeneracijskem prenosu motenj uporabe alkohola. J. Stud. Alkohol. 1997; 58: 414 – 427. [PubMed]
52. Costa FM, Jessor R, Turbin MS. Prehod v mladostniško problematično pitje: vloga psihosocialnega tveganja in zaščitnih dejavnikov. J. Stud. Alkohol. 1999; 60: 480 – 490. [PubMed]
53. Perkins HW. Stresno motivirano pitje v kolegialni in postkolegijski mladi odrasli dobi: življenjska pot in vzorci spola. J. Stud. Alkohol. 1999; 60: 219 – 227. [PubMed]
54. Burt SA in sod. Konflikt med starši in otroki ter komorbidnost med motnjami zunanjega otroštva. Arh. Psihiatrija gene. 2003; 60: 505 – 513. [PubMed]
55. Barrett A, Turner R. Družinske strukture in težave z uživanjem substanc v mladostništvu in zgodnji odrasli dobi: preučitev razlag o odnosu. Zasvojenost 2006; 101: 109 – 120. [PubMed]
56. Dembo R in sod. Razmerje med fizično in spolno zlorabo ter tobakom, alkoholom in prepovedanimi drogami med mladostniki v centru za mladoletnike. Int. J. odvisnik. 1988; 23: 351 – 378. [PubMed]
57. Harrison PA, Fulkerson JA, Beebe TJ. Večkratna uporaba snovi med mladostniki, žrtvami fizične in spolne zlorabe. Zloraba in zanemarjanje otrok. 1997; 21: 529–539. [PubMed]
58. Clark D, Lesnick L, Hegedus A. Traume in drugi škodljivi življenjski dogodki pri mladostnikih z zlorabo alkohola in odvisnostjo. J. Am. Acad. Otrok mladostnik. Psihiatrija. 1997; 36: 1744 – 1751. [PubMed]
59. Widom CS, Weiler BL, Cottler LB. Viktimizacija otrok in zloraba mamil: primerjava prihodnjih in retrospektivnih ugotovitev. J. Consult. Clin. Psihola. 1999; 67: 867 – 880. [PubMed]
60. Breslau N, Davis G, Schultz L. Posttraumatska stresna motnja in pojavnost nikotina, alkohola in drugih motenj drog pri osebah, ki so doživele travmo. Arh. Psihiatrija gene. 2003; 60: 289 – 294. [PubMed]
61. Sher KJ in sod. Značilnosti otrok alkoholikov: Putativni dejavniki tveganja, uporaba snovi ter zloraba in psihopatologija. J. Abnorm. Psihola. 1991; 100: 427 – 448. [PubMed]
62. Cooper ML in sod. Razvoj in potrjevanje tridimenzionalne mere motivov za pitje. Psihola. Ocenite. 1992; 4: 123 – 132.
63. Laurent L, Catanzaro SJ, Callan MK. Stres, pričakovane pričakovane izkušnje z alkoholom in prevladujoče težave: ponovitev z mladostniki Cooper et al. (1992) model. J. Stud. Alkohol. 1997; 58: 644 – 651. [PubMed]
64. Chen JH in sod. Razlike med spoloma v učinkih psihološke stiske, povezane z reševanjem, na zdravstvene rezultate. Psihola. Med. 1999; 29: 367 – 380. [PubMed]
65. Stice E, Barrera M, Jr., Chassin L. Prospektivno diferencialno napovedovanje uživanja alkohola pri mladostnikih in problematična uporaba: preučevanje mehanizmov učinka. J. Abnorm. Psihola. 1998; 107: 616 – 628. [PubMed]
66. Chassin L in sod. Zgodovinske spremembe vedenja o kajenju cigaret in kajenju po desetletjih 2 v skupnosti na srednjem zahodu. Zdravstveni psihohol. 2003; 22: 347 – 353. [PubMed]
67. Measelle JR, Stice E, Springer DW. Predviden preizkus modela negativnega vpliva zlorabe snovi: umirjanje učinkov socialne podpore. Psihola. Zasvojenec. Behav. 2006; 20: 225 – 233. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
68. Kandel DB in sod. Psihiatrične motnje, povezane z uporabo snovi pri otrocih in mladostnikih: ugotovitve iz študije Metode za epidemiologijo duševnih motenj otrok in mladostnikov (MECA). J. Abnorm. Otroški psihohol. 1997; 25: 121 – 132. [PubMed]
69. King CA in sod. Napovedovalke sočasne zlorabe alkohola in snovi pri depresivnih mladostnikih. J. Am. Acad. Otrok mladostnik. Psihiatrija. 1996; 35: 743 – 751. [PubMed]
70. Rohde L, Roman T, Szobot C, et al. Gen transporterja dopamina, odziv na metilfenidat in cerebralni pretok krvi pri motnji pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnosti: pilotna študija. Sinopsija. 2003; 48: 87 – 89. [PubMed]
71. Riggs PD, Whitmore EA. Motnje uporabe snovi in ​​motnje motenj vedenja. APA Press; Washington, DC: 1999.
72. Rao U in sod. Dejavniki, povezani z razvojem motnje uporabe snovi pri depresivnih mladostnikih. J. Am. Acad. Otrok Adolsc. Psihiatrija. 1999; 38: 1109 – 1117.
73. Kessler RC, et al. Epidemiologija odvisnih in duševnih motenj, ki se pojavljajo v nadaljevanju: posledice za preprečevanje in uporabo storitev. Am. J. Ortopsihiatrija. 1996; 66: 17 – 31. [PubMed]
74. Sinha R, Rounsaville BJ. Razlike med spoloma pri odvisnikih od depresije. J. Clin. Psihiatrija. 2002; 63: 616 – 627. [PubMed]
75. Clark DB, et al. Fizične in spolne zlorabe, depresija in motnje uporabe alkohola pri mladostnikih: napadi in izidi. Odvisi od alkohola drog. 2003; 69: 51 – 60. [PubMed]
76. Brady KT, Sinha R. Sočasne duševne motnje in motnje uporabe snovi: Nevrobiološki učinki kroničnega stresa. Am. J. Psihiatrija. 2005; 162: 1483 – 1493. [PubMed]
77. Cicchetti D, Toth SL. Trpinčenje otrok. Annu Rev. Clin. Psihola. 2005; 1: 409 – 438. [PubMed]
78. Reed PL, Anthony JC, Breslau N. Incidenca težav z drogami pri mladih odraslih, ki so izpostavljeni travmam in posttraumatskim stresnim motnjam: ali so zgodnje življenjske izkušnje in predispozicije pomembne? Arh. Gen Psych. 2007; 64: 1435 – 1442.
79. Hammen C. Stres in depresija. Annu Rev. Clin. Psihola. 2005; 1: 293 – 319. [PubMed]
80. Kessler RC. Epidemiologija dvojne diagnoze. Biol. Psihiatrija. 2005; 56: 730 – 737. [PubMed]
81. Turner RJ, Lloyd DA. Kumulativna stiska in odvisnost od drog pri mladih odraslih: rasni / etnični kontrasti. Zasvojenost 2003; 98: 305 – 315. [PubMed]
82. Lloyd DA, Turner RJ. Kumulativne življenjske stiske in odvisnost od alkohola v mladostništvu in mladi odrasli dobi. Odvisi od alkohola drog. 2008; 93: 217 – 226. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
83. Sinha R. Stres in zloraba drog. V: Steckler NHKT, Reul JMHM, uredniki. Priročnik stresa in možganov. Del 2 Stres: integrativni in klinični vidiki. Vol. 15. Elsevier; Amsterdam: 2005. strani 333 – 356.
84. Miczek KA in sod. Agresija in poraz: trajni učinki na samo dajanje kokaina in izražanje genov v peptidergičnih in aminergičnih mezokortikolimbičnih krogih. Nevrosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787 – 802. [PubMed]
85. Lu L, Shaham Y. Vloga stresa pri odvisnosti od opiatov in psihostimulantov: dokazi iz živalskih modelov. V: Steckler T, Kalin N, Reul J, uredniki. Priročnik o stresu in možganih, del 2 Stres: integrativni in klinični vidiki. Vol. 15. Elsevier; San Diego, Kalifornija: 2005. strani 315 – 332.
86. Le AD, et al. Vloga adrenoceptorjev alfa-2 pri ponovni ponovni vzpostavitvi iskanja alkohola in samo-dajanju alkohola pri podganah. Psihoparmakologija (Berl.) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
87. Cleck JN, Blendy JA. Slabo poslabšanje: škodljivi učinki stresa na odvisnost od drog. J. Clin. Naložite. 2008; 118: 454 – 461. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
88. Higley JD, et al. Model nečloveških primatov za zlorabo alkohola: učinki zgodnjih izkušenj, osebnosti in stresa na uživanje alkohola. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 1991; 88: 7261 – 7265. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
89. Kosten TA, Miserendino MJD, Kehoe P. Izboljšana pridobitev kokaina pri odraslih podganah z izolacijskim stresom pri novorojenčkih. Možgani Res. 2000; 875: 44 – 50. [PubMed]
90. Lu L, et al. Vpliv okoljskih stresorjev na okrepitev z opiati in psihostimulansi, ponovno vzpostavljanje in diskriminacijo pri podganah: pregled. Nevrosci. Biobehav. Rev. 2003; 27: 457 – 491. [PubMed]
91. Moffett MC in sod. Materinska ločitev spremeni vzorce vnosa drog v odrasli dobi pri podganah. Biochem. Farmakol. 2007; 73: 321 – 330. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
92. Boyce-Rustay JM, Cameron HA, Holmes A. Kronični stres pri plavanju spreminja občutljivost na akutne vedenjske učinke etanola pri miših. Fiziol. Behav. 2007; 91: 77 – 86. [PubMed]
93. Park MK, et al. Starost, spol in zgodnje okolje prispevajo k posameznim razlikam v vedenjskih in endokrinih odzivih, povzročenih z nikotinom / acetaldehidom. Farmakol. Biochem. Behav. 2007; 86: 297 – 305. [PubMed]
94. Kosten TA, et al. Izolacija novorojenčkov poveča pridobitev kokaina pri samih podganah in odziv na hrano. Behav. Možgani Res. 2004; 151: 137 – 149. [PubMed]
95. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Povečano uživanje kokaina in hrane pri samicah podganah z izkušnjami izolacije novorojenčkov. Nevropsihoparmakologija. 2006; 31: 70 – 76. [PubMed]
96. Lynch W. Spolne razlike v občutljivosti na samo dajanje zdravil. Exp Clin. Psihoparmakol. 2006; 14: 34 – 41. [PubMed]
97. Becker JB in sod. Stres in bolezni: je ženska predispozicijski dejavnik? J. Nevrosci. 2007; 27: 11851 – 11855. [PubMed]
98. Tschann JM in sod. Začetek uporabe snovi v zgodnji adolescenci: vloge pubertalnega časovnega razpoloženja in čustvene stiske. Zdravstveni psihohol. 1994; 13: 326 – 333. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ. Zgodnja uporaba konoplje in psihosocialna prilagoditev pri mladih odraslih. Zasvojenost 1997; 92: 279 – 296. [PubMed]
100. Simons JS in sod. Povezave med uživanjem alkohola in simptomi PTSD med ameriškimi delavci za reševanje katastrof, ki so se odzvali na napade 9 / 11 / 2001. Am. J. Zloraba alkohola. 2005; 31: 285 – 304. [PubMed]
101. Lee CM, sosedje C, Woods BA. Motivi za marihuano: razlogi za uporabo marihuane pri mladih odraslih. Zasvojenec. Behav. 2007; 32: 1384 – 1394. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
102. Wills TA in sod. Prispevki pozitivnega in negativnega vpliva na uporabo snovi pri mladostnikih: preskus dvodimenzionalnega modela v vzdolžni študiji. Psihola. Zasvojenec. Behav. 1999; 13: 327 – 338.
103. Wills TA in sod. Dimenzije spoprijemanja, življenjski stres in uporaba snovi za mladostnike: analiza latentne rasti. J. Abnorm. Psihola. 2001; 110: 309 – 323. [PubMed]
104. Wills TA in sod. Vedenjska in čustvena samokontrola: odnosi do uporabe snovi v vzorcih srednješolcev in srednješolcev. Psihola. Zasvojenec. Behav. 2006; 20: 265 – 278. [PubMed]
105. Siqueira L, et al. Odnos stresa in metode soočanja z mladostniško uporabo marihuane. Podst. Avtobus. 2001; 22: 157 – 166. [PubMed]
106. Masla JE. Družinski stresorji in uporaba mladostniške konoplje: Pot do problematične uporabe. J. Adolesc. 2002; 25: 645 – 654. [PubMed]
107. McGee R in sod. Vzdolžna študija uporabe konoplje in duševnega zdravja od adolescence do zgodnje odraslosti. Zasvojenost 2000; 95: 491 – 503. [PubMed]
108. Hayatbakhsh MR, et al. Ali zakonske okoliščine staršev napovedujejo motnje uporabe kanabisa DSM-IV pri mladih odraslih? Možnostna študija. Zasvojenost 2006; 101: 1778 – 1786. [PubMed]
109. Windle M, Wiesner M. Načini uporabe marihuane od mladostništva do mladosti: napovedovalci in rezultati. Dev. Psihopatol. 2004; 16: 1007 – 1027. [PubMed]
110. Weiss EL, Longhurst JG, Mazure CM. Otroška spolna zloraba kot dejavnik tveganja za depresijo pri ženskah: psihosocialni in nevrobiološki korelati. Am. J. Psihiatrija. 1999; 156: 816 – 828. [PubMed]
111. MacMillan HL in sod. Zloraba iz otroštva in vseživljenjska psihopatologija v vzorcu skupnosti. Am. J. Psihiatrija. 2001; 158: 1878 – 1883. [PubMed]
112. Simpson T, Miller W. Sožitje med spolnimi in fizičnimi zlorabami otrok in težavami z uživanjem drog: Pregled. Clin. Psihola. Rev. 2002; 22: 27 – 77. [PubMed]
113. Hyman S in sod. Spolno specifična psihometrična analiza kratkega obrazca zgodnjega travme za intervjuje pri odraslih, odvisnih od kokaina. Zasvojenec. Behav. 2004; 30: 847 – 852. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
114. Hyman SM, Garcia M, Sinha R. Spolno specifične povezave med vrstami otroškega trpinčenja in začetkom, stopnjevanjem in resnostjo uživanja snovi pri odraslih, odvisnih od kokaina. Am. J. Zloraba alkohola. 2006; 32: 655 – 664. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
115. Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečujejo sinaptične koncentracije dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
116. Spanagel R, Weiss F. Dopaminska hipoteza nagrade: pretekli in trenutni status. Trendi Nevrosci. 1999; 22: 521 – 527. [PubMed]
117. Pierce RC, Kumaresan V. Mezolimbični dopaminski sistem: zadnja skupna pot za okrepitev učinka zlorabe drog? Nevrosci. Biobehav. Rev. 2006; 30: 215 – 238. [PubMed]
118. Kauer JA, Malenka RC. Sinaptična plastičnost in odvisnost. Nat. Rev. Neurosci. 2007; 8: 844 – 858. [PubMed]
119. Breiter HC in sod. Akutni učinki kokaina na človeške možganske aktivnosti in čustva. Neuron. 1997; 19: 591 – 611. [PubMed]
120. Volkow N, Wang GJ, Fowler JS in sod. Okrepitveni učinki psihostimulantov pri ljudeh so povezani s povečanjem možganskega dopamina in zasedenostjo D-sub-2 receptorjev. J. Pharm. Izvzeti. Ther. 1999; 291: 409 – 415.
121. Drevets W, Gautier C, Price JC et al. Izpuščanje dopamina, ki ga povzroča amfetamin, v ventralnem striatumu človeka korelira z evforijo. Biol. Psihiatrija. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
122. Leyton M in sod. Povišanje zunajceličnega dopamina, iskanja drog in novosti, ki jih povzroča amfetamin: študija rakloprida PET / [11C] pri zdravih moških. Nevropsihoparmakologija. 2002; 27: 1027 – 1035. [PubMed]
123. Brody AL in sod. Slabljenje hrepenenja po cigaretah in aktivacija korteksa sprednje cingulate pri kadilcih, zdravljenih z bupropionom: predhodna študija. Psihiatrija Res. 2004; 130: 269 – 281. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
124. Martinez D, et al. Slikanje nevrokemije zlorabe alkohola in snovi. Neuroimaging Clinic. N. Am. 2007; 17: 539 – 555. [PubMed]
125. Oswald LM in sod. Povezava med ventralno strijatalnim sproščanjem dopamina, izločanjem kortizola in subjektivnimi odzivi na amfetamin. Nevropsihoparmakologija. 2005; 30: 821 – 832. [PubMed]
126. Yoder KK in sod. Razpoložljivost receptorjev za dopamin D (2) je povezana s subjektivnimi odzivi na alkohol. Klinika za alkohol. Exp Res. 2005; 29: 965 – 970. [PubMed]
127. Thierry AM in sod. Selektivna aktivacija mezokortikalnega DA sistema s stresom. Narava. 1976; 263: 242 – 244. [PubMed]
128. Dunn AJ. S stresom povezana aktivacija možganskih dopaminergičnih sistemov. Ann NY Acad. Sci. 1988; 537: 188 – 205. [PubMed]
129. Takahashi H in sod. Vpliv nikotina in stresa na stopala na sproščanje dopamina v striatumu in jedru. Možgani Res. Bik. 1998; 45: 157 – 162. [PubMed]
130. Kalivas PW, Duffy P. Selektivna aktivacija dopaminskega prenosa v lupini jedra accumbens s stresom. Brain Res. 1995, 675: 325 – 328. [PubMed]
131. Piazza PV, Le Moal ML. Patofiziološka osnova ranljivosti za zlorabo drog: vloga interakcije med stresom, glukokortikoidi in dopaminergičnimi nevroni. Annu Rev. Pharmacol. Toksikol. 1996; 36: 359 – 378. [PubMed]
132. Rouge-Pont F, et al. Na posamezne razlike v sproščanju dopamina, ki ga povzroča stres, v jedrih jedra vpliva kortikosteron. EUR. J. Nevrosci. 1998; 10: 3903 – 3907. [PubMed]
133. Barrot M in sod. Dopaminergična hiper-odzivnost lupine jedra jedra je odvisna od hormonov. EUR. J. Nevrosci. 2000; 12: 973 – 979. [PubMed]
134. Pacak K, et al. Kronična hiperkortizolemija zavira sintezo dopamina in promet v jedru jedra: in vivo mikrodijaliza. Nevroendokrinologija. 2002; 76: 148 – 157. [PubMed]
135. Overton PG, et al. Prednostna okužba mineralokortikoidnih receptorjev s kortikosteronom povečuje izgorevanje, ki ga povzroča glutamat v dopaminergičnih nevronih srednjega mozga podgane. Možgani Res. 1996; 737: 146 – 154. [PubMed]
136. Saal D, et al. Zloraba drog in stres sprožata skupno sinaptično prilagoditev dopaminskih nevronov. Neuron. 2003; 37: 577 – 582. [PubMed]
137. Ungless MA in sod. Faktor, ki sprošča kortikotropin, potrebuje protein, ki veže CRF, da potencira receptorje NMDA prek CRF receptorja 2 v nepamnih dopaminu. Neuron. 2003; 39: 401 – 407. [PubMed]
138. Wang B in sod. Izkušnje s kokainom vzpostavljajo nadzor nad glutamatom in dopaminom v srednjem možganu s faktorjem, ki sprošča kortikotropin: vloga pri stresu, ki ga povzročajo stresi do iskanja drog. J. Nevrosci. 2005; 25: 5389 – 5396. [PubMed]
139. Pruessner JC, et al. Sprostitev dopamina kot odziv na psihološki stres pri ljudeh in njegov odnos do materine oskrbe v zgodnjem življenju: študija pozitronske emisijske tomografije z uporabo [11C] rakloprida. J. Nevrosci. 2004; 24: 2825 – 2831. [PubMed]
140. Wand GS in sod. Združenje amfetaminov induciranega sproščanja striatalnega dopamina in odziva kortizola na psihološki stres. Nevropsihoparmakologija. 2007; 32: 2310 – 2320. [PubMed]
141. Robinson TE, Kolb B. Spremembe v morfologiji dendritov in dendritičnih bodic v jezgrih in prefrontalni skorji po večkratnem zdravljenju z amfetaminom ali kokainom. EUR. J. Nevrosci. 1999; 11: 1598 – 1604. [PubMed]
142. Liston C, et al. Spremembe, povzročene s stresom, v prefrontalni kortikalni dendritični morfologiji napovedujejo selektivne okvare pri zaznavni previdni premiki. J. Nevrosci. 2006; 26: 7870 – 7874. [PubMed]
143. Sorg BA, Kalivas PW. Učinki kokaina in stresa na nogah na zunajcelične ravni dopamina v ventralnem striatumu. Možgani Res. 1991; 559: 29 – 36. [PubMed]
144. McCullough LD, Salamone JD. Anksiogena zdravila beta-CCE in FG 7142 povečajo ravni zunajceličnega dopamina v jedrih. Psihoparmakologija (Berl.) 1992; 109: 379 – 382. [PubMed]
145. Becerra L, et al. Aktiviranje vezja z škodljivimi toplotnimi dražljaji. Neuron. 2001; 32: 927 – 946. [PubMed]
146. Jensen J in sod. Neposredna aktivacija ventralnega striatuma v pričakovanju averzivnih dražljajev. Neuron. 2003; 40: 1251 – 1257. [PubMed]
147. Berridge K, Robinson TE. Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda? Možgani Res. Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
148. Bindra D. Kako nastaja prilagodljivo vedenje: percepcijsko-motivacijska alternativa okrepitvi odziva. Behav. Možgani Sci. 1978; 1: 41 – 91.
149. Ikemoto S, Panksepp J. Vloga jedra obkroži dopamin v motiviranem vedenju: poenotenja razlaga s posebnim sklicevanjem na iskanje nagrade. Možgani Res. Rev. 1999; 31: 6 – 41. [PubMed]
150. Salamone JD, Cousin MS, Snyder BJ. Vedenjske funkcije jedra, ki pripisujejo dopamin: Empirične in konceptualne težave s hipotezo o anhedoniji. Nevrosci. Biobehav. Rev. 1997; 21: 341 – 359. [PubMed]
151. Everitt BJ, Robbins TW. Okrepitev nevronskih sistemov zaradi odvisnosti od drog: od dejanj do navad do prisile. Nat. Nevrosci. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
152. Baler RD, Volkow ND. Zasvojenost z drogami: nevrobiologija motenega samokontrole. Trendi Mol. Med. 2006; 12: 559 – 566. [PubMed]
153. Mantsch JR, Saphier D, Goeders NE. Kortikosteron olajša pridobivanje kokaina pri podganah: nasprotni učinki agonista glukokortikoidnih receptorjev tipa II deksametazon. J. Pharmacol. Exp Ther. 1998; 287: 72 – 80. [PubMed]
154. Goeders NE. Os HPA in ojačitev kokaina. Psihoneuroendokrinologija. 2002; 27: 13 – 34. [PubMed]
155. Goeders NE. Stres, motivacija in odvisnost od drog. Curr Dir. Psiholog. Sci. 2004; 13: 33 – 35.
156. Marinelli M, et al. Cirkadijansko izločanje kortikosterona različno olajša psihomotorni učinek kokaina in morfija, ki ga posreduje dopamin. J. Nevrosci. 1994; 14: 2724 – 2731. [PubMed]
157. Marinelli M, et al. Dopaminski odzivi na morfij so odvisni od glukokortikoidnih receptorjev. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 1998; 95: 7742 – 7747. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
158. Deroche-Gamonet V in sod. Glukokortikoidni receptor kot možna tarča za zmanjšanje zlorabe kokaina. J. Nevrosci. 2003; 23: 4785 – 4790. [PubMed]
159. Morgan D, et al. Družbena dominacija pri opicah: Dopaminski receptorji D2 in samouprava kokaina. Nat. Nevrosci. 2002; 5: 88 – 90. [PubMed]
160. Plotsky PM, Meaney MJ. Zgodnja postnatalna izkušnja spremeni mRNA hipotalamičnega kortikotrofona, ki sprošča faktor (CRF), srednjo vsebnost CRF in sproščanje, ki ga povzroča stres pri odraslih podganah. Mol. Možgani Res. 1993; 18: 195 – 200. [PubMed]
161. Liu D, et al. Učinki zgodnjih življenjskih dogodkov na in vivo sproščanje norepineperina v paraventrikularnem jedru hipotalamusa in hipotalamično-hipofizno-nadledvični odzivi med stresom. J. Nevroendokrinol. 2000; 12: 5 – 12. [PubMed]
162. Ladd CO, et al. Dolgotrajne vedenjske in nevroendokrine prilagoditve negativnim zgodnjim izkušnjam. Prog. Možgani Res. 2000; 122: 81 – 103. [PubMed]
163. Dallman MF in sod. Uravnavanje hipotalamične-hipofizno-adrenalne osi med stresom: povratne informacije, olajšanje in hranjenje. Nevroznanost. 1994; 6: 205 – 213.
164. Caldji C, et al. Vplivi okolja zgodnje vzreje na razvoj ravni GABAA in centralnega benzodiazepinskega receptorja ter strahu pri podganah. Nevropsihoparmakologija. 2000; 22: 219 – 229. [PubMed]
165. Robinson TE, Becker JB, Presty SK. Dolgotrajno olajšanje rotacijskega vedenja, ki ga povzroča amfetamin, in sproščanje strip dopamina, ki nastane zaradi enkratne izpostavljenosti amfetaminu: spolne razlike. Možgani Res. 1982; 253: 231 – 241. [PubMed]
166. Kalivas PW, Stewart J. Dopmainov prenos pri uvedbi in izražanju senzibilizacije motorične aktivnosti, povzročene z drogami in stresom. Možgani Res. Rev. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
167. Doherty MD, Gratton A. Hitro kronoamperometrične meritve mezolimbičnega in nigrostriatalnega sproščanja dopamina, povezane s ponavljajočim se dnevnim stresom. Možgani Res. 1992; 586: 295 – 302. [PubMed]
168. Brake WG et al. Vpliv pogojev zgodnje poporodne vzreje na mezokokortikolimbični dopamin in vedenjski odzivi na psihostimulance in stresorje pri odraslih podganah. Eu. J. Nevrosci. 2004; 19: 1863 – 1874.
169. Weinshenker D, et al. Miševi s kroničnim pomanjkanjem norepinefrina spominjajo na živali, občutljive na amfetamin. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 2002; 99: 13873 – 13877. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
170. Vanderschuren LJ, Beemster P, Schoffelmeer AN. O vlogi noradrenalina pri psihomotorni aktivnosti in preobčutljivosti, ki jih povzroča psihostimulant. Psihoparmakologija (Berl.) 2003; 169: 176 – 185. [PubMed]
171. Gratton A, Sullivan RM. Vloga predfrontalne skorje v odzivnosti na stres. V: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, uredniki. Priročnik stresa in možganov. Vol. 1. Elsevier; Düsseldorf: 2005. str. 838.
172. Wellman CL. Dendritična reorganizacija v piramidalnih nevronih v medialnem prefrontalnem korteksu po kronični uporabi kortikosterona. J. Neurobiol. 2001; 49: 245 – 253. [PubMed]
173. Sullivan RM, Gratton A. Lateralizirani učinki medialnih lezij predfrontalne skorje na nevroendokrine in avtonomne stresne odzive pri podganah. J. Nevrosci. 1999; 19: 2834 – 2840. [PubMed]
174. Braun K in sod. Materinska ločitev, ki ji sledi zgodnja socialna prikrajšanost, vpliva na razvoj monoaminergičnih vlakenskih sistemov v medialni predfrontalni skorji Octodon degus. Nevroznanost. 2000; 95: 309 – 318. [PubMed]
175. DeBellis dr. Razvojna travmatologija: mehanizem prispevanja za motnje uporabe alkohola in snovi. Psihoneuroendokrinologija. 2002; 27: 155 – 170. [PubMed]
176. De Bellis MD in sod. Količine predfrontalne skorje, talamusa in možganov pri mladostnikih in mlajših odraslih z motnjami uživanja alkohola v mladostnikih in s komorbidnimi duševnimi motnjami. Alkohol. Clin. Exp Res. 2005; 29: 1590 – 1600. [PubMed]
177. Mischel W, Shoda Y, Rodriguez MI. Zamuda zadovoljstva pri otrocih. Znanost. 1989; 244: 933 – 938. [PubMed]
178. Muraven M, Baumeister RF. Samoregulacija in izčrpavanje omejenih virov: Ali samokontrola spominja na mišico? Psihola. Bik. 2000; 126: 247 – 259. [PubMed]
179. Arnsten AF, Li BM. Nevrobiologija izvršilnih funkcij: kateholamin vpliva na predfrontalne kortikalne funkcije. Biol. Psihiatrija. 2005; 57: 1377 – 1384. [PubMed]
180. Wills TA, Stoolmiller M. Vloga samokontrole pri zgodnji stopnji uporabe snovi: časovno različna analiza. J. Consult. Clin. Psihola. 2002; 70: 986 – 997. [PubMed]
181. Wills TA in sod. Predhodniki samokontrole, simptomatologije in uporabe snovi: preizkus teoretičnega modela na skupnem vzorcu otrok, starih 9. Psihola. Zasvojenec. Behav. 2007; 21: 205 – 215. [PubMed]
182. Giancola PR, et al. Izvršilno kognitivno delovanje in agresivno vedenje pri predadolescentnih fantih z velikim tveganjem za zlorabo / odvisnost od snovi. J. Stud. Alkohol. 1996; 57: 352 – 359. [PubMed]
183. Giancola PR, Mezzich AC, Tarter RE. Moteče, prestopniško in agresivno vedenje pri mladostnicah z motnjo uporabe psihoaktivnih snovi: Odnos do izvršnega kognitivnega delovanja. J. Stud. Alkohol. 1998; 59: 560 – 567. [PubMed]
184. Ernst M in sod. Vedenjski napovedovalci uvedbe uživanja snovi pri mladostnikih z motnjo pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnostjo in brez nje. Pediatrija. 2006; 117: 2030 – 2039. [PubMed]
185. Jentsch JD, Taylor JR. Razlike v spolu glede prostorsko razdeljene pozornosti in motorične impulzivnosti pri podganah. Behav. Nevrosci. 2003; 117: 76 – 83. [PubMed]
186. Everitt B, Robbins TW. Okrepitev nevronskih sistemov zaradi odvisnosti od drog: od dejanj do navad do prisile. Nat. Nevrosci. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
187. Oswald LM in sod. Impulzivnost in kronični stres sta povezana z amfetaminom, ki ga povzroča strijatalno dopamin. Neuroimage. 2007; 36: 153 – 166. [PubMed]
188. Caspi A in sod. Vloga genotipa v krogu nasilja pri trpinčenih otrocih. Znanost. 2002; 297: 851 – 854. [PubMed]
189. Caspi A in sod. Vpliv življenjskega stresa na depresijo: zmernost zaradi polimorfizma gena 5-HTT. Znanost. 2003; 301: 386 – 389. [PubMed]
190. Kaufman J, Yang BZ, Douglas-Palumberi H in sod. Socialna podpora in zmerna depresija gena za prevoz serotoninskih genov pri trpinčenih otrocih Proc. Nat. Acad. Sci. ZDA. 2004; 101: 17316 – 17321. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
191. Kaufman J, et al. Interakcije genov nevrotrofičnega faktorja-5-HTTLPR in okoljski modifikatorji depresije pri otrocih. Biol. Psihiatrija. 2006; 59: 673 – 680. [PubMed]
192. Tsuang M in sod. Genetski in okoljski vplivi na prehode pri uživanju drog. Behav. Genet. 1999; 29: 473 – 479. [PubMed]
193. Kendler KS, Prescott CA, Neale MC. Struktura genetskih in okoljskih dejavnikov tveganja za pogoste motnje uporabe psihiatrije in snovi pri ženskah in moških. Arh. Psihiatrija gene. 2003; 60: 929 – 937. [PubMed]
194. Kreek M in sod. Genetski vplivi na impulzivnost, prevzemanje tveganj, odzivnost na stres in ranljivost do zlorabe drog in odvisnosti. Nat. Nevrosci. 2005; 8: 1450 – 1457. [PubMed]
195. Nestler EJ. Ali obstaja skupna molekularna pot za zasvojenost? Nat. Nevrosci. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
196. Kalivas PW, Volkow ND. Nevronska osnova zasvojenosti: patologija motivacije in izbire. Am. J. Psihiatrija. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
197. Koob G, Kreek MJ. Stres, disregulacija poti nagrajevanja drog in prehod na odvisnost od drog. Am. J. Psihiatrija. 2007; 164: 1149 – 1159. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
198. Pandey SC, et al. Nevropeptid Y in alkoholizem: genetski, molekularni in farmakološki dokazi. Alkoholizem: Clin. Exp Res. 2003; 27: 149 – 154.
199. Gehlert D. Uvod v preglede nevropeptida Y. Neuropeptidi. 2004; 38: 135 – 140. [PubMed]
200. Valdez GR, Koob GF. Alostaza in disregulacija sistema faktorjev, ki sproščajo kortikotropin in nevropeptida Y: posledice za razvoj alkoholizma. Farmakol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671 – 689. [PubMed]
201. Kathuria S in sod. Modulacija tesnobe z blokado anandamidne hidrolize. Nat. Med. 2003; 9: 76 – 81. [PubMed]
202. DiMarzo V, Matias I. Endokanabinoidni nadzor nad vnosom hrane in energijskim ravnovesjem. Nat. Nevrosci. 2005; 8: 585 – 589. [PubMed]
203. Di S, et al. Hitro sproščanje glukokortikoidov endokanabinoidov in nasprotovanje uravnavanju vnosa glutamata in GABA na hipotalamične magnocelularne nevrone. Endokrinologija. 2005; 145: 4292 – 4301. [PubMed]
204. Cobb CF, Van Thiel DH. Mehanizem stimulacije nadledvične žleze, ki jo povzroča etanol. Alkoholizem: Clin. Exp Res. 1982; 6: 202 – 206.
205. Cinciripini PM in sod. Učinki kajenja na razpoloženje, kardiovaskularno in adrenergično reaktivnost težkih in lahkih kadilcev v stresnem okolju. Biol. Psihola. 1989; 29: 273 – 289. [PubMed]
206. Wilkins JN in sod. Nikotin zaradi kajenja cigaret poveča moške kroničnih kadilcev v obtoku kortizola, rastnega hormona in prolaktina. Psihoparmakologija. 1982; 78: 305 – 308. [PubMed]
207. Wand GS, Dobs AS. Spremembe osi hipotalamike-hipofize in nadledvičnice pri aktivnih pitnih alkoholikih. J. Clin. Endokrinol. Metab. 1991; 72: 1290 – 1295. [PubMed]
208. Baumann MH in sod. Učinki intravenskega kokaina na plazemski kortizol in prolaktin pri ljudeh, ki uživajo kokain. Biol. Psihiatrija. 1995; 38: 751 – 755. [PubMed]
209. Heesch CM, et al. Učinki kokaina na izločanje kortizola pri ljudeh. Am. J. Med. Sci. 1995; 310: 61 – 64. [PubMed]
210. Robinson TE, Berridge KC. Nevronska osnova hrepenenja po drogah: spodbujevalno-senzibilizacijska teorija odvisnosti. Možgani Res. Možgani Res. Rev. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
211. Mello NK, Mendelson JH. Učinki kokaina na nevroendokrine sisteme: klinične in predklinične študije. Pharmacol. Biochem. Obnašaj se. 1997; 57: 571-599. [PubMed]
212. Mendelson JH in sod. Učinki kajenja cigaret z nizko in visoko nikotino na stanje razpoloženja in os HPA pri moških. Nevropsihoparmakologija. 2005; 30: 1751 – 1763. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
213. Sofuoglu M, et al. Intravenski kokain pri ljudeh zviša plazemski epinefrin in norepinefrin. Farmakol. Biochem. Behav. 2001; 68: 455 – 459. [PubMed]
214. Mendelson JH in sod. Toleranca na kokain: vedenjsko, kardiovaskularno in nevroendokrino delovanje pri moških. Nevropsihoparmakologija. 1998; 18: 263 – 271. [PubMed]
215. D'Souza D, et al. Psihotomimetični učinki intravenskega delta-9-tetrahidrokanabinola pri zdravih posameznikih: posledice za psihozo. Nevropsihofarmakologija. 2004; 29: 1558–1572. [Klinično preskušanje. Članek v reviji. Randomizirano nadzorovano preskušanje] [PubMed]
216. Kreek MJ, Koob GF. Odvisnost od drog: stres in disregulacija poti nagrajevanja možganov. Odvisi od alkohola drog. 1998; 51: 23 – 47. [PubMed]
217. Chen H, Fu Y, Sharp BM. Kronična nikotinska samoporaba poveča hipotalamično-hipofizno-adrenalne odzive na blag akutni stres. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33: 721 – 730. [PubMed]
218. Ho WKK in sod. Primerjava hormonskih nivojev v plazmi med osebami, odvisnimi od heroina, in normalnimi osebami. Clinica Chimica Acta. 1977; 75: 415 – 419.
219. Facchinetti F, et al. Hipotalamično-hipofizno-adrenalna os heroinskih odvisnikov. Odvisi od alkohola drog. 1985; 15: 361 – 366. [PubMed]
220. Shively CA, et al. Učinki kroničnega zmernega uživanja alkohola in novega okolja na spremenljivost srčnega utripa pri primatih (Macaca fascicularis). Psihoparmakologija (Berl.) 2007; 192: 183 – 191. [PubMed]
221. Thayer JF in sod. Uporaba alkohola, kortizol v urinu in spremenljivost srčnega utripa pri na videz zdravih moških: Dokazi za oslabljeno zaviralno kontrolo osi HPA pri težjih pivcih. Int. J. Psihofiziol. 2006; 59: 244 – 250. [PubMed]
222. Bar KJ in sod. Variabilnost srčnega utripa in simpatičen odziv kože pri moških, ki trpijo zaradi sindroma akutne odtegnitve alkohola. Klinika za alkohol. Exp Res. 2006; 30: 1592 – 1598. [PubMed]
223. Ignar DM, Kuhn CM. Učinki specifične tolerance za mu in kappa opiate na izločanje hipotalamo-hipofize-nadledvične osi pri podganah. J. Pharmacol. Exp Ther. 1990; 255: 1287 – 1295. [PubMed]
224. Borowsky B, Kuhn CM. Monoaminsko posredovanje kokaina zaradi hipotalamo-hipofize-adrenalne aktivacije. J. Pharmacol. Exp Ther. 1991; 256: 204 – 210. [PubMed]
225. Alcaraz C, Vargas ML, Milanes MV. Kronična preobčutljivost naloksona ne vpliva niti na toleranco niti na fizično odvisnost od morfija na osi hipotalamus-hipofiza-adrenokortikal. Nevropeptidi. 1996; 30: 29 – 36. [PubMed]
226. Mantsch JR in sod. Vsakodnevna uporaba kokaina v pogojih z dolgim ​​dostopom poveča podporno povečanje kortikosterona v plazmi in poslabša negativne povratne informacije, posredovane z glukokortikoidnimi receptorji. Možgani Res. 2007; 1167: 101 – 111. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
227. Adinoff B in sod. Delovanje hipotalamično-hipofizno-nadledvične osi in nivoja kortikotropina, ki sprošča hormon in kortikotropin, pri alkoholikih po nedavni in dolgotrajni abstinenci. Arh. Psihiatrija gene. 1990; 47: 325 – 330. [PubMed]
228. Adinoff B in sod. Motnje delovanja hipotalamično-hipofizno-nadledvične osi med odtegnitvijo pri šestih moških. Am. J. Psihiatrija. 1991; 148: 1023 – 1025. [PubMed]
229. Ehrenreich H in sod. Endokrini in hemodinamični učinki stresa v primerjavi s sistemskim CRF pri alkoholikih v zgodnji in srednjeročni abstinenci. Alkoholizem: Clin. Exp Res. 1997; 21: 1285 – 1293.
230. Vescovi PP, et al. Dnevne razlike v plazemskih koncentracijah ACTH, kortizola in beta-endorfina pri odvisnikih od kokaina. Hormonska rez. 1992; 37: 221 – 224. [PubMed]
231. Tsuda A, et al. Kajenje cigaret in odzivnost na psihofiziološko stres: Učinki nedavnega kajenja in začasne abstinence. Psihoparmakologija. 1996; 126: 226 – 233. [PubMed]
232. Kreek MJ. Zasvojenosti z opiati in kokainom: izziv za farmakoterapije. Farmakol. Biochem. Behav. 1997; 57: 551 – 569. [PubMed]
233. Schluger JH in sod. Spremenjena odzivnost osi HPA na testiranje na metyrapone v metadonu je vzdrževala nekdanje odvisnike od heroina, ki so v odvisnosti od kokaina. Nevropsihoparmakologija. 2001; 24: 568 – 575. [PubMed]
234. Ingjaldsson JT, Laberg JC, Thayer JF. Zmanjšana spremenljivost srčnega utripa pri kronični zlorabi alkohola: odnos z negativnim razpoloženjem, kronično zatiranje misli in kompulzivno pitje. Biol. Psihiatrija. 2003; 54: 1427 – 1436. [PubMed]
235. Contoreggi C in sod. Odzivi stresnega hormona na hormon, ki sprošča kortikotropin, pri uživalcih snovi brez hude komorbidne psihiatrične bolezni. Soc. Biol. Psihiatrija. 2003; 54: 873 – 878.
236. Adinoff B in sod. Zatiranje odziva na stres osi HPA: posledice za ponovitev. Klinika za alkohol. Exp Res. 2005; 29: 1351 – 1355. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
237. Rasmussen DD, Wilkinson CW, Raskind MA. Kronični dnevni etanol in odvzem: 6. Učinki na simpathoadrenalno aktivnost podgan med "abstinenco". Alkohol. 2006; 38: 173 – 177. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
238. Rechlin T, et al. Avtonomne srčne nepravilnosti pri bolnikih, odvisnih od alkohola, sprejeti na psihiatrični oddelek. Clin. Auton. Res. 1996; 6: 119 – 122. [PubMed]
239. Sinha R in sod. Povečano negativno čustvovanje in hrepenenje po alkoholu ter spremenjeni fiziološki odzivi po izpostavljenosti stresu in iztočnici pri posameznikih, odvisnih od alkohola. Neuropsihofamakol. 2008 [Epub pred tiskom 18 junij: doi: 10.1038 / npp.2008.78]
240. McDougle CJ in sod. Noradrenergična disregulacija med prenehanjem uživanja kokaina pri odvisnikih. Arh. Psihiatrija gene. 1994; 51: 713 – 719. [PubMed]
241. Di Chiara G in sod. Odvisnost od dopamina in drog: jedro povezuje lupinsko povezavo. Nevrofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 227 – 241. [PubMed]
242. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Označeno zaviranje sproščanja mezolimbičnega dopamina: skupna značilnost abstinence etanola, morfija, kokaina in amfetamina pri podganah. EUR. J. Pharmacol. 1992; 221: 227 – 234. [PubMed]
243. Parsons LH, Smith AD, Justice JB., Jr. Bazalni zunajcelični dopamin se med abstinenco od kroničnega kokaina zmanjša v jedru podgane. Sinopsija. 1991; 9: 60 – 65. [PubMed]
244. Diana M in sod. Občutno zmanjšanje mezolombne dopaminergične nevronske aktivnosti med sindromom odvzema etanola pri podganah: Elektrofiziološki in biokemični dokazi. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 1993; 90: 7966 – 7969. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
245. Diana M in sod. Mezolimbični dopaminergični upad po odtegnitvi kanabinoidov. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 1998; 95: 10269 – 10273. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
246. Weiss F in sod. Samo-dajanje etanola obnavlja pomanjkljivosti, povezane z odvzemom akumulacijskega dopamina in sproščanja 5-hidroksitriptamina, pri odvisnih podganah. J. Nevrosci. 1996; 16: 3474 – 3485. [PubMed]
247. Moore RJ in sod. Vpliv kokaina na samostojno uporabo na D1 receptorje strijatalnih dopaminov pri opusih. Sinopsija. 1998; 28: 1 – 9. [PubMed]
248. Zhang Y in sod. Vpliv kroničnega "popivanja kokaina" na bazalno raven in povečanje dopamina, ki ga povzroča kokain, pri kaudatah in jedru pri miših C57BL / 6J in 129 / J. Sinopsija. 2003; 50: 191 – 199. [PubMed]
249. Nader MA in sod. PET-slikanje dopaminskih receptorjev D2 med kronično samo-uporabo kokaina pri opicah. Nat. Nevrosci. 2006; 9: 1050 – 1056. [PubMed]
250. Koob GF in sod. Nevrobiološki mehanizmi pri prehodu od uporabe drog do odvisnosti od drog. Nevrosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 739 – 749. [PubMed]
251. Mateo Y in sod. Zmanjšana terminalna funkcija dopamina in neobčutljivost za kokain, ki se uporablja za samoocenjevanje in pomanjkanje kokaina. Nevropsihoparmakologija. 2005; 30: 1455 – 1463. [PubMed]
252. Beveridge T, et al. Učinki kronične samokokacije kokaina na prenašalce norepinefrina v možganih nečloveških primatov. Psihoparmakologija. 2005; 180: 781 – 788. [PubMed]
253. Porrino LJ in sod. Učinki kokaina: premični cilj med odvisnostjo. Prog. Nevro-psihofarmakol. Biol. Psihiat. 2007; 31: 1593 – 1600.
254. Volkow ND in sod. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev D2 za dopamin je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Sinopsija. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
255. Volkow ND in sod. Zmanjša se dopaminski receptorji, pri alkoholikih pa ne pri prevoznikih dopamina. Alkoholizem: Clin. Exp Res. 1996; 20: 1594 – 1598.
256. Volkow ND in sod. Zmanjšana striptična dopaminergična odzivnost pri osebah, ki so odvisne od razstrupljanja kokaina. Narava. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
257. Martinez D, et al. Izpuščanje dopamina, ki ga povzročajo amfetamin: je močno povečano v odvisnosti od kokaina in napoveduje izbiro za samo-dajanje kokaina. Am. J. Psihiatrija. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
258. Gambarana C in sod. Kronični stres, ki poslabša reaktivnost pri podganah, zmanjšuje tudi prenašanje dopaminergičnih snovi v jedrih: raziskava z mikrodializo. J. Neurochem. 1999; 72: 2039 – 2046. [PubMed]
259. Robinson TE, Berridge KC. Psihologija in nevrobiologija odvisnosti: pogled na spodbudno-senzibilizacijo. Zasvojenost 2000; 95 (Suppl 2): S91 – S117. [PubMed]
260. Nestler E, Hope B, Widnell K. Zasvojenost z drogami: model za molekularno osnovo nevronske plastičnosti. Neuron. 1993; 11: 995 – 1006. [PubMed]
261. White F, Hu XT, Henry DJ, Zhang XF. Nevrofiziološke spremembe v mezokortikolimimbskem dopaminskem sistemu med večkratnim dajanjem kokaina. V: Hammer R, urednik. Nevrobiologija kokaina: celični in molekularni mehanizmi. CRC Press; Boca Raton, FL: 1995. strani 95 – 115.
262. Pierce RC, Kalivas PW. Model vezja izražanja vedenjske preobčutljivosti na amfetaminom podobne stimulanse. Možgani Res. Rev. 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
263. Grimm JW, Shaham Y, Hope BT. Vpliv obdobja odvzema kokaina in saharoze na vedenje izumrtja, ponovno nastajanje, ki ga povzroča iztočnica, in raven beljakovin prenašalca dopamina in tirozin hidroksilaze na limbičnih in kortikalnih območjih pri podganah. Behav. Farmakol. 2002; 13: 379 – 388. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
264. Lu L, et al. Inkubacija hrepenenja po kokainu po odvzemu: pregled predkliničnih podatkov. Nevrofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
265. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Nevronski mehanizmi odvisnosti: vloga nagrad, povezanih z nagradami, in spomin. Annu Rev. Neurosci. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]
266. Hughes JR. Odvzem tobaka v samoprekinitvi. J. Consult. Clin. Psihola. 1992; 60: 689 – 697. [PubMed]
267. Kouri EM, papež HG, Jr., Lukas SE. Spremembe v agresivnem vedenju med umikom od dolgotrajne uporabe marihuane. Psihoparmakologija. 1999; 143: 302 – 308. [PubMed]
268. Mulvaney FD in sod. Simptomatologija kokainske abstinence in oslabitev zdravljenja. J. Subst. Zloraba. Privoščite si. 1999; 16: 129 – 135. [PubMed]
269. Budney AJ, Hughes JR. Sindrom odtegnitve konoplje. Curr Mnenje. Psihiatrija. 2006; 19: 233 – 238. [PubMed]
270. Volkow N, Fowler JS. Zasvojenost, bolezen prisile in vožnje: Vpletenost orbitofrontalne skorje. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
271. Baker TB, Brandon TH, Chassin L. Motivacijski vplivi na kajenje cigaret. Annu Rev. Psihola. 2004; 55: 463 – 491. [PubMed]
272. Dodge R, Sindelar J, Sinha R. Vloga depresivnih simptomov pri napovedovanju abstinence zaradi uživanja ambulantnih zdravil. J. Subst. Zloraba zdravljenja. 2005; 28: 189 – 196. [PubMed]
273. Paliwal P, Hyman SM, Sinha R. Hrepenenje napoveduje čas do ponovitve kokaina: Nadaljnja potrditev zdaj in kratkih različic vprašalnika o hreščanju kokaina. Odvisi od alkohola drog. 2008; 93: 252 – 259. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
274. Sinha R. Vloga stresa pri ponovitvi odvisnosti od odvisnosti. Curr Psihiatrija, 2007; 9: 388 – 395. [PubMed]
275. Wikler A. Nedavni napredek na področju raziskav na nevrofiziološki osnovi odvisnosti od morfija. Am. J. Psihiatrija. 1948; 105: 328 – 338.
276. O'Brien CP, et al. Pogojni dejavniki pri zlorabi mamil: Ali lahko pojasnijo zlorabo? J. Psychopharmacol. 1998; 12: 15–22. [PubMed]
277. Sayette MA in sod. Merjenje hrepenenja po drogah Zasvojenost 2000; 95 (Suppl 2): S189 – 210. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
278. Childress A, et al. Reševanje reaktivnosti in reakcijske reakcije v odvisnosti od drog. NIDA Res. Monogr. 1993; 137: 73 – 95. [PubMed]
279. Rohsenow DJ, et al. Reaktivnost Cue v odvisniškem vedenju: Teoretične in posledice za zdravljenje. Int. J. odvisnik. 1991; 25: 957 – 993. [PubMed]
280. Foltin RW, Haney M. Pogojni učinki okoljskih dražljajev v paru s prekajenim kokainom pri ljudeh. Psihoparmakologija. 2000; 149: 24 – 33. [PubMed]
281. Stewart JA. Poti do relapsa: dejavniki, ki nadzorujejo reiniciacijo drog, ki iščejo po abstinenci. Univerza v Nebraski Press; Lincoln: 2003.
282. Sinha R in sod. Hipotalamična-hipofizna-adrenalna os in simpati-adreno-medularni odzivi v stanju, ki povzroča kokain, ki ga povzročajo stres in droga. Psihoparmakologija (Berl.) 2003; 170: 62 – 72. [PubMed]
283. Sinha R, O'Malley SS. Alkohol in hrepenenje: ugotovitve klinike in laboratorija. Alkohol Alkohol. 1999; 34: 223–230. [PubMed]
284. Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Stres povzročena hrepenenje in odziv na stres pri osebah, odvisnih od kokaina. Psihofarmakologija (Berl.) 1999; 142: 343–351. [PubMed]
285. Sinha R in sod. Psihološki stres, opozorilne droge in hrepenenje po kokainu. Psihoparmakologija (Berl). 2000; 152: 140 – 148. [PubMed]
286. Fox HC in sod. Hrepenenje in alkoholni izlivi, ki jih povzroča alkoholna pika pri osebah, ki so nedavno odvisne od alkohola. Alkoholizem: Clin. Exp Res. 2007; 31: 395 – 403.
287. Hyman SM, et al. Stres in hrepenenje, ki ga povzročajo droge pri osebah, odvisnih od opioidov, pri zdravljenju z naltreksonom. Exp Clin. Psihoparmakol. 2007; 15: 134 – 143. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
288. Lovallo WR in sod. Odkrit stres na kortizol pri abstinentnih alkoholih in moških, ki zastrupljajo z več snovi. Alkoholizem: Clin. Exp Res. 2000; 24: 651 – 658.
289. Al'absi M, Hatsukami DK, Davis G. Oslabljeni adrenokortikotropni odzivi na psihološki stres so povezani z zgodnjim ponovitvijo kajenja. Psihofarmakologija (Berl.) 2005; 181: 107–117. [PubMed]
290. Badrick E, Kirschbaum C, Kumari M. Razmerje med statusom kajenja in izločanjem kortizola. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2007; 92: 819 – 824. [PubMed]
291. Fox HC in sod. Povečana občutljivost na stres in hrepenenje po drogah in alkoholu pri abstinentnih ljudeh, odvisnih od kokaina, v primerjavi s socialnimi pivci. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33: 796 – 805. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
292. Grant S in sod. Aktiviranje spominskih vezij med hrepenenjem po kokainu. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 1996; 93: 12040 – 12045. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
293. Childress AR in sod. Limbična aktivacija med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Am. J. Psihiatrija. 1999; 156: 11 – 18. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
294. Kilts C, Schweitzer JB, Quinn CK in sod. Nevronska aktivnost, povezana s hrepenenjem po drogah pri odvisnosti od kokaina. Arh. Psihiatrija gene. 2001; 58: 334 – 341. [PubMed]
295. Kilts CD in sod. Nevronski korelati hrepenenja, ki jih povzroča iztočnica, pri ženskah, odvisnih od kokaina. Am. J. Psihiatrija. 2004; 161: 233 – 241. [PubMed]
296. Li CS, Kosten TR, Sinha R. Spolne razlike v aktivaciji možganov med slikanjem stresa pri abstinentnih uživalcih kokaina: Študija funkcionalne magnetne resonance. Biol. Psihiatrija. 2005; 57: 487 – 494. [PubMed]
297. Sinha R, Li CS. Slikanje zaradi drog in alkohola, ki povzroča stres in iztočnice: povezanost z recidivi in ​​kliničnimi posledicami. Droga Alkohol Rev. 2007; 26: 25 – 31. [PubMed]
298. Sinha R in sod. Nevronska aktivnost, povezana s hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča stres: funkcionalna študija magnetnega slikanja. Psihoparmakol. 2005; 183: 171 – 180.
299. Wong DF in sod. Povečana zasedenost dopaminskih receptorjev v človeškem striatumu med hrepenenjem po kokainu. Nevropsihoparmakologija. 2006; 31: 2716 – 2727. [PubMed]
300. Volkow ND in sod. Znaki kokaina in dopamina v dorzalnem striatumu: mehanizem hrepenenja v odvisnosti od kokaina. J. Nevrosci. 2006; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
301. Grusser S in sod. Cue-inducirana aktivacija striatumov in medialnega prefrontalnega korteksa je povezana z naknadnim recidivom pri abstinentnih alkoholikih. Psihoparmakologija (Berl.) 2004; 175: 296 – 302. [PubMed]
302. Wrase J in sod. Razvoj opozoril, povezanih z alkoholom, in možganske aktivacije možganov pri alkoholikih. J. izr. EUR. Psihiatri. 2002; 17: 287 – 291.
303. Heinz A in sod. Povezava med receptorji dopamina D (2) v ventralnem striatumu in centralno obdelavo alkoholnih napojev in hrepenenja. Am. J. Psihiatrija. 2004; 161: 1783 – 1789. [PubMed]
304. Martinez D, et al. Odvisnost od alkohola je povezana z motenim prenosom dopamina v ventralnem striatumu. Biol. Psihiatrija. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
305. Hester R, Garavan H. Izvršna disfunkcija pri odvisnosti od kokaina: dokazi za diskrentno frontalno, cingulatno in možgansko delovanje. J. Nevrosci. 2004; 24: 11017 – 11022. [PubMed]
306. Kaufman J, Ross TJ, Stein EA, Garavan H. Cingulate hipoaktivnost uporabnikov kokaina med opravili GO-NOGO, kot jo je razkrilo funkcijsko slikanje z magnetno resonanco. J. Nevrosci. 2003; 23: 7839 – 7843. [PubMed]
307. Noel X in sod. Primanjkljaj zaviranja odziva je vključen v slabo odločanje ogroženo pri neamnezičnih osebah z alkoholizmom. Nevropsihologija. 2007; 21: 778 – 786. [PubMed]
308. Ersche KD in sod. Nenormalne čelne aktivacije povezane z odločanjem sedanjih in nekdanjih posameznikov, odvisnih od amfetamina in opiata. Psihoparmakologija (Berl.) 2005; 180: 612 – 623. [PubMed]
309. Ersche KD in sod. Profil izvršilne in spominske funkcije, povezane z odvisnostjo od amfetamina in opiata. Nevropsihoparmakologija. 2006; 31: 1036 – 1047. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
310. Ersche KD, Roiser JP, Robbins TW, Sahakian BJ. Kronična uporaba kokaina, vendar ne kronična uporaba amfetamina, je povezana z vztrajnim odzivanjem pri ljudeh. Psihoparmakologija (Berl.) 2008; 197 (3): 421 – 431. [PubMed]
311. Paulus MP, Tapert SF, Schuckit MA. Vzorci nevronske aktivacije preiskovancev, odvisnih od metamfetamina, med odločanjem napovedujejo ponovitev. Arh. Psihiatrija gene. 2005; 62: 761 – 768. [PubMed]
312. Li C.-sR in sod. Nevronski korelati nadzora impulzov med zaviranjem stop-signala pri moških, odvisnih od kokaina. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33: 1798 – 1806. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
313. O'Brien CP. Protivpožarna zdravila za preprečevanje ponovitve bolezni: možen nov razred psihoaktivnih zdravil. Am. J. Psihiatrija. 2005; 162: 1423–1431. [PubMed]
314. Vocci F, Acri J, Elkashef A. Razvoj zdravil za odvisniške motnje: stanje znanosti. Am. J. Psihiatrija. 2005; 162: 1432 – 1440. [PubMed]
315. Shaham Y in sod. Model ponovne uporabe drog: zgodovina, metodologija in pomembne ugotovitve. Psihoparmakologija. 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
316. Shaham Y, upanje BT. Vloga nevroadaptacij pri ponovnem iskanju drog. Nat. Nevrosci. 2005; 8: 1437 – 1439. [PubMed]
317. Weiss F. Nevrobiologija hrepenenja, pogojena nagrada in ponovitev. Curr Mnenje. Farmakol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
318. Marinelli PW in sod. Antalarmin antagonista receptorja CRF1 zmanjšuje povečanje med samim dajanjem alkohola in ponovno uvedbo alkohola pri podganah, ki ga povzroča johimbin. Psihoparmakologija (Berl.) 2007; 195: 345 – 355. [PubMed]
319. George O in sod. Aktivacija sistema CRF-CRF1 posreduje povečanje nikotina pri podganah, odvisnih od odtegnitve, zaradi umika. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 2007; 104: 17901 – 17902. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
320. Mantsch JR in sod. Ponovna uvedba faktorja, ki sprošča stres in kortikotropin, in vedenjski odzivi, povezani s stresom, so po podganah z dolgo dostopnim kokainom podaljšani. Psihoparmakologija (Berl.) 2008; 195: 591 – 603. [PubMed]
321. Koob GF, Le Moal M. Plastičnost nagradne nevrocircuitry in 'temna stran' odvisnosti od drog. Nat. Nevrosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
322. Lu L, et al. Sistemske in centralne injekcije amigdale agonista mGluR (2 / 3) LY379268 zmanjšujejo izraz inkubacije hrepenenja kokaina. Biol. Psih. 2007; 61: 591 – 598.
323. Zhao Y in sod. Aktivacija metabotropnih receptorjev glutamata iz skupine II zmanjšuje stres, ki ga povzroča iskanje etanola, in modulira izražanje c-fos v hipokampusu in amigdali. J. Nevrosci. 2006; 26: 9967 – 9974. [PubMed]
324. Aujla H, Martin-Fardon R, Weiss F. Podgane s podaljšanim dostopom do kokaina kažejo povečano reaktivnost na stres in občutljivost na anksiolitično podobne učinke agonista mGluR 2 / 3 med abstinenco. Nevropsihoparmakologija. 379268; 2007: 33 – 1818. [PubMed]
325. Sinha R in sod. Stres, ki ga povzročajo hrepenenje po kokainu, in odzivi hipotalamično-hipofize-nadledvične žleze napovedujejo rezultate ponovitve kokaina. Arh. Psihiatrija gene. 2006; 63: 324 – 331. [PubMed]
326. Cooney NL in sod. Reaktivnost alkoholnih pik, reaktivnost z negativnim razpoloženjem in ponovitev pri zdravljenih alkoholikih. J. Abnorm. Psihola. 1997; 106: 243 – 250. [PubMed]
327. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U. Moten odziv na stres na kortizol v serumu je napovedovalec zgodnjih recidivov. Alkohol Alkohol. 2003; 38: 189 – 193. [PubMed]
328. Brady KT in sod. Reaktivnost naloge hladnega pritiska: napovedovalci uživanja alkohola med osebami, odvisnimi od alkohola, s komorbidno posttraumatsko stresno motnjo in brez nje. Klinika za alkohol. Exp Res. 2006; 30: 938 – 946. [PubMed]
329. Breese GR, et al. Povečanje stresa med treznostjo in tveganje za ponovitev. Alkoholizem: Clin. Exp Res. 2005; 29: 185 – 195.
330. Sinha R, Kimmerling A, Doebrick C. Učinki lofeksidina na stres, ki ga povzroča hrepenenje in izločanje izpuščajev, ter stopnje opioidne abstinence: predhodne ugotovitve. Psihoparmakologija. 2007; 190: 569 – 574. [PubMed]