Navzkrižna senzibilizacija dopamina med psihostimulacijskimi zdravili in stresom pri zdravih moških prostovoljcih (2016)

Na vrh strani 

Predstavitev

Stres je ključni dejavnik pri razvoju in poslabšanju kroničnih relapsnih nevropsihiatričnih motenj, vključno z zasvojenostjo in psihozo. Eden od potencialno vključenih procesov je „preobčutljivost“; to je, Po večkratni izpostavljenosti stresorjem in / ali psihostimulantnim zdravilom lahko nekateri učinki postajajo postopno večji.^{1, 2, 3} Pri dovzetnih posameznikih je bilo predlagano, da ti izboljšani odzivi vplivajo na začetek in ponovitev bolezni. ^{4, 5, 6, 7}

Pri živalih je „preobčutljivost“ na psihostimulance podvržena navzkrižni občutljivosti s stresom.^{8, 9} Na primer, pri glodalcih ponavljajoča izpostavljenost psihostimulantom poveča sposobnost stresorjev za pospešitev motorične aktivnosti, samo-dajanja zdravil in sproščanja dopamina (DA).^{10, 11} Nasprotno pa lahko izpostavljenost eksperimentalnemu stresu poveča vedenjski in DA odziv na psihostimulance.^{3, 12, 13, 14} Čeprav nevrobiološki substrat, ki posreduje navzkrižno preobčutljivost med stresom in psihostimulansi, ni popolnoma razumljen, obstajajo dokazi, da vključuje medsebojno delovanje med hipotalamično-hipofizno-nadledvično osjo in projekcijami DA, zlasti tiste, ki izhajajo iz mezencefalona.¹⁵ Številne raziskave so pokazale, da tako stres kot d-amfetamin aktivirata hipotalamično-hipofizno-nadledvično os, kar ima za posledico povečano raven kortizola.¹⁶ Glukokortikoidi lahko olajšajo sproščanje DA z več mehanizmi, vključno z vplivanjem na ponovni prevzem tirozin hidroksilaze, monoaminooksidaze-A in DA.¹⁶ To bi verjetno lahko povzročilo večji odziv DA na izpostavljenost stresu. Odstranjevanje glavnega vira endogenih glukokortikoidov z operacijo ali farmakološko blokado (metyrapone) dejansko zmanjšuje razvoj preobčutljivosti, ki jo povzroča zdravilo DA.¹⁷

Pred tem smo poročali o stalnem povečanju sproščanja DA ob ponovni izpostavljenosti stimulansu pri zdravih ljudeh, ki so bili pod subkroničnim režimom d-amfetamina (trije odmerki v 1 tednu), ko so bili testirani vsaj 2 tedne po zadnjem odmerku stimulansa, razlaga kot dokaz nevrokemične preobčutljivosti.¹⁸ Ta študija sledi temu začetnemu opazovanju¹⁸ preizkusiti hipotezo, da bi isti režim d-amfetamina privedel do večjega odziva DA na psihosocialni stresor, ki se je uporabljal tedne 2 po zadnjem odmerku stimulansa; to je dokaz navzkrižne občutljivosti.

Na vrh strani 

Materiali in metode

udeleženci

Zdravi moški so bili rekrutirani prek spletnih oglasov v univerzitetni mreži in lokalnih časopisih. Po telefonskem razgovoru za oceno začetne ustreznosti so udeleženci opravili celoten laboratorijski pregled, vključno z: (1) polstrukturiranim psihiatričnim intervjujem (Strukturirani klinični intervju za DSM-IV: izdaja bolnika, SCID-NP),¹⁹ (2) popoln fizični pregled, ki vključuje laboratorijske preiskave in elektrokardiogram ter (3) ukrepe samozavesti in tesnobe, vključno z vprašalnikom o usposobljenosti in nadzoru,²⁰ Rosenbergova lestvica samozavesti²¹ in popis za anksioznost države²² Glavna merila za izključitev vključujejo: (1) večje zdravstvene / nevrološke bolezni ali uporaba zdravil, ki bi lahko vplivale na delovanje možganov ali omejile rezultate pozitronske emisijske tomografije (PET); (2) osebna ali družinska anamneza motenj osi I; (3) redno preteklo ali sedanjo uporabo drog (to je izpostavljenost stimulativnim zdravilom ali halucinogenom / sedativom v preteklih mesecih 12); (4) vseživljenjska uporaba stimulansov, pomirjeval ali halucinogenov, ki presegajo skupno štiri izpostavljenosti; (5) pogosta uporaba tobaka (Cigarete 5 na dan); (6) pogosta uporaba konoplje (večja kot dve uporabi na teden); (7) pozitiven preizkus na zaslonu toksikologije urina na zlorabo prepovedanih drog v času študija (Triage-TM); in (8), ki ustreza drugim kriterijem izključitve PET / magnetne resonance (MRI) (glej) Dodatni podatki). Študijo je odobril odbor za raziskavo etike Montreal Neurological Institute. Vsi udeleženci so dali pisno informirano soglasje.

Pregled oblikovanja

Upravičeni udeleženci so prejeli bodisi d-amfetamin (0.3 mg kg)^-1, peroralno) ali placebo v treh ločenih dneh, vsakih 48 h, v istem okolju (na shrambi PET) po podobnih postopkih in ocenah kot v naši začetni študiji.¹⁸ Vsi udeleženci so prestali tri minute 60 PET [¹¹C] sekcije za analizo raklopridov (~ 7 mCi), med katerimi so bili izpostavljeni nalogi Montreal Imaging Stress (MIST; Slika 1). En PET [¹¹C] skeniranje rakloprida je bilo izvedeno z nadzorno nalogo (kontrola MIST), druga dva PET-ja [¹¹C] preiskave rakloprida so bile pridobljene s stresno nalogo MIST za oceno odzivov DA na stres pred (MIST 1) in dnevi 14 po zadnjem odmerku zadnjega zdravila (d-amfetamina ali placeba) (MIST 2). Vsi udeleženci so opravili anatomsko MRI skeniranje z visoko ločljivostjo T1 za registracijo PET. Da bi čim bolj zmanjšali vpliv navad na MIST, so udeleženci opravili nalogo MIST (pred MIST) enkrat pred prvo sejo PET, saj je navada na odziv na stres najmočnejša med prvo in drugo izpostavljenostjo isti stresni nalogi.^{23, 24} Udeleženci so bili pozvani, da se pred vsakim zasedanjem odpovejo kofeinu in tobaku najmanj 4 h. Vseh sedem sej je potekalo v obdobju ~ 21 dni, kot je opisano v Slika 1 (Glej Dodatni podatki). Naročeni so bili, naj v celotnem obdobju študije ne uporabljajo nobenih zdravil. To je bil potrjen z negativnim testom droge z urinom na začetku vsake seje.

 

Eksperimentalna stresna naloga

MIST je potrjena stresna naloga, ki temelji na nalogi Trier Mental Challenge²⁵ in prilagojena za uporabo v slikovnem okolju.²⁶ Uporabili smo tri bloke 12-min, vsak s štirimi 3-min segmenti. Med nalogo se aritmetične naloge predstavijo v optičnem bralniku prek računalniškega zaslona. Udeleženci so odgovorili z računalniško miško. Težavnost nalog in časovna omejitev za vsak izračun se samodejno prilagodita računalniški algoritem v realnem času, odvisno od uspešnosti udeleženca, tako da nekoliko presega zmožnosti vsakega posameznika. Po vsakem preskusu se na računalniškem zaslonu prikažejo povratne informacije o uspešnosti udeleženca (pravilno, napačno, časovna omejitev); Po vsakem odseku se negativne povratne informacije posredujejo na dva komplementarna načina: s programom in konfederacijo. Udeleženci so bili prepričani, da je njihova uspešnost nižja od pričakovanj, in prosili so jih, naj povečajo uspešnost, da izpolnijo zahteve.

Pokazalo se je, da ta naloga povzroča vedenjske in hormonske odzive na stres in je bila povezana s strijatalnim sproščanjem DA pri zdravih prostovoljcih, tudi v njegovem bolj ventralnem delu.^{26, 27} Med pogojem senzimotorne kontrole (MIST kontrola) so udeleženci izvajali preprosto aritmetiko za 36 min, kot je opisano zgoraj, brez časovnih omejitev, znakov vidnega napredka, zvoka ali negativnih povratnih informacij. Udeleženci so bili na koncu zadnjega stresnega tečaja za PET seznanjeni z informacijami, da je bila naloga prilagojena tako, da ne presega njihovih mentalnih sposobnosti in ni bila namenjena merjenju njihovih aritmetičnih sposobnosti.

Subjektivne vedenjske spremembe so bile ocenjene s profilom držav razpoloženja²⁸ in popis stanja tesnobe,²² pred in takoj po koncu vsake izpostavljenosti MIST; kot tudi na koncu preizkusne seje, ko je zunaj optičnega bralnika (podatki niso prikazani). Vzorci krvi za ukrepe s kortizolom in srčnim utripom (MP100-Biopac Systems) so bili odvzeti na začetku in vsakih 12 min v vsaki seji (Slika 1).

Vox-pametni parametrični zemljevid in t-statistika

Slike PET so bile popravljene zaradi artefaktov gibanja med okvirji²⁹ in soregistrirani na MRI vsakega posameznika. MRI in PET slike so linearno preoblikovali v stereotaktični prostor s pomočjo predloge Montreal Neurological Institute-305.³⁰ [¹¹C] Raklopridni nespodobno vezavni potencial (BP)_ND=f_NDB_izkoristiti/K_D) je bila ocenjena za vsak voxel z uporabo poenostavljene metode referenčnega tkiva, pri čemer je možganska skorja, razen vermisa, kot referenčno območje.^{31, 32} Vox-pametno t-piri, ki primerjajo BP_ND med MIST 1 glede na MIST 2 so bili ustvarjeni z uporabo preostalih parnih t-testov s pragom od t= 3.76, ki ustreza P= 0.05 za celoten obseg iskanja v striatumu, ki temelji na teoriji naključnih polj.³³ Cilj tega pristopa je odkriti spremembe v BP_ND na ravni voxlov s št a priori anatomska hipoteza, s čimer se izognejo nekaterim omejitvam umestitve obsega zanimanja (VOI).²⁷ Prosimo, glejte Dodatni podatki za podrobnejši opis o tem, kako sta bila določena obseg iskalnega stripa in statistični prag, ki temelji na voxlu.

VOI analiza

Trije VOI so bili izbrani dvostransko na MRI vsakega posameznika, vključno z limbičnim ventralnim striatumom, asociativnim striatumom (predkomisuralni hrbtni možgani, predkomisuralnim dorzalnim kavtomom in postkomisuralnim kaudatom) in senzimotornim striatumom (postkomisuralni putamen). Omejitev VOI v grobe anatomske možganske strukture je bila najprej pridobljena z uporabo avtomatskih postopkov segmentacije za anatomsko MRI vsakega posameznika.³⁴ Vsak udeleženčev nabor VOI je bil nato ročno izpopolnjen.¹⁸ Za uskladitev predloge VOI na dinamičnih podatkih PET in izvlečenje regionalnih krivulj časovne aktivnosti smo povprečno podatke o dinamični radioaktivnosti PET-a povprečno upoštevali po časovni dimenziji in soregistrirali na MRI.³⁵ Ocene povprečne vrednosti BP_ND znotraj teh VOI so bili izločeni v treh pogojih skeniranja. Za vsako VOI je bila izvedena analiza odstopanja z večkratnimi meritvami z eksperimentalnim stanjem (kontrola MIST, MIST 1, MIST 2) kot faktorjem znotraj subjekta in eno faktorsko podskupino med posamezniki (placebo, d-amfetamin), da bi raziskali razlike v vrednosti BP_ND. Stopnje svobode so bile popravljene s testom Greenhouse – Geisser v primeru nesferičnosti, kot je določil Mauchlyjev test (glej tudi Dodatni podatki).

Subjektivno razpoloženje in psihofiziologija

 

Rezultate ukrepov smo analizirali z uporabo odstopanja z večkratnimi ukrepi. Med podskupinami je bila podskupina (placebo v primerjavi z d-amfetaminom). Dejavniki, ki vplivajo na vedenje, so bili eksperimentalno stanje (kontrola MIST, MIST 1, MIST 2) in čas (izhodišče, po opravljeni nalogi). Za HR in kortizol območje pod krivuljami (izračunano kot v ref. 36) je bil za vsako preizkusno stanje dejavnik znotraj subjektov.

Na vrh strani 

Rezultati

V raziskavi je sodelovalo osemnajst zdravih moških (d-amfetamin n= 9; placebo n= 9). En prikazani udeleženec (stanje d-amfetamina) pomeni absolutno spremembo vrednosti BP_ND (po regijah) med izpostavljenostjo MIST 1 (kontrola MIST 1 proti MIST) trije standardni odmiki nad vzorcem pomenijo (in petkrat višje od sprememb, o katerih so poročali kot odziv na "stres" v prejšnji študiji z uporabo MIST).²⁷ Ti nenormalni BP_ND vrednosti pri tem udeležencu so bile skoraj zagotovo posledica tehnične napake. Ta udeleženka je bila zato odstranjena iz analize. Udeleženci v podskupinah placebo in d-amfetamina (Tabela 1) se niso pomembno razlikovale glede na demografske podatke ali osebnostne meritve ali v odmerjenem odmerku [¹¹C] rakloprid v katerem koli od treh sej PET (glej Tabela 1). Čeprav je bila količina injicirane po stresu 2 glede na stres 1 nižja, je bil ta učinek neodvisen od vrste zdravila (d-amfetamina ali placeba; P= 0.94).

 

Študija PET

Voxel-pametne analize

 

Učinek izpostavljenosti stresu pred ponovitvijo d-amfetamin ali placebo (MIST 1 vs nadzor MIST). Izpostavljenost stresu pred režimom d-amfetamina (MIST 1 v primerjavi z MIST kontrolo) je povzročila spremenljivo, vendar občutno znižanje strijatalnega BP_ND vrednosti, predvsem v putamenih. Obseg sprememb (% zmanjšanja in velikosti grozda) je bil za obe podskupini precej podoben (Tabela 2).

 

Učinek izpostavljenosti stresu po ponavljajočem se d-amfetaminu ali placebu (MIST 2 proti MIST 1)

 

Čeprav je bila izpostavljenost stresu pred režimom preobčutljivosti za d-amfetamin povzročila le majhne skupine, ki so se znatno zmanjšale [¹¹C] rakloprid BP_ND vrednosti (glej zgoraj), znižanje krvnega tlaka zaradi stresa_ND po režimu preobčutljivosti so bili veliko bolj razširjeni (Slika 2; Tabela 2 in Tabela 3). Ti večji grozdi zmanjšanega krvnega tlaka_ND po ponovni izpostavljenosti stresu po režimu placeba niso opazili.

 

VOI analize

 

VOI analize so pokazale, da je predhodna izpostavljenost režimu d-amfetamina privedla do zelo spremenljivih, vendar nepomembnih sprememb v [¹¹C] rakloprid BP_NDPrav tako ni bilo pomembnih razlik med MIST 2 in MIST 1 v skupini s placebom (Dodatna slika S1). Vendar so v pogojih nadzora MIST 2 vs MIST sekundarne analize VOI pokazale, da se v skupini s placebom pomembno zmanjša BP_ND opazili v desnem asociativnem striatumu (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), levi ventralni striatum (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) in desno (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) in levo (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) senzimotorni striatum.

Vedenje in psihofiziologija

Razpoloženje

 

Glede na nadzor MIST je izpostavljenost stresu MIST 1 povzročila povečan "anksiozni" odziv, merjen s profilom stanja razpoloženja (eksperimentalno stanje × čas: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 vs nadzor: (1,15) = 8.81; P= 0.01) in popis stanja tesnobe države (preizkusno stanje × čas: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Teh učinkov pri ponovni izpostavljenosti MIST ob dnevih 21 niso opazili; prav tako se ti učinki niso razlikovali med podskupinami (d-amfetamin ali placebo). Med spremembami v [¹¹C] rakloprid BP_ND in vedenjski stresni odziv. Poglej tudi Dodatna tabela S1.

Fiziološki ukrepi

 

MIST je znatno povečal srčni utrip med prvim skeniranjem MIST PET in ponovno izpostavitvijo v dneh 21 (glavni učinek eksperimentalnega stanja: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 proti nadzoru: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 proti nadzoru: F (1,15) = 19.81; P<0.001), ni pa bilo interakcij s podskupino (amfetamin, placebo) ali razlik med MIST 1 in MIST 2. Kortizol se je med izpostavljenostjo MIST 1 nekoliko povečal (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) in močneje ob ponovni izpostavljenosti MIST (na dan 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). Pogoj × interakcija podskupine je pokazala trend k pomenu (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), pri čemer je odziv kortizola med ponovno izpostavitvijo MIST večji po režimu d-amfetamina (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), glede na placebo. Med spremembami v [¹¹C] rakloprid BP_ND in psihofiziološke odzive na stres ali kortizol. Prosim poglej Dodatna tabela S2.

Ravni amfetamina

 

V skladu z našo prejšnjo študijo,¹⁸ plazemske koncentracije amfetamina so potrdile prisotnost stimulansa v vseh treh sejah enako (glej Dodatni podatki za več podrobnosti).

Na vrh strani 

Razprava

Ta študija je preučevala, ali lahko režim izpostavljenosti d-amfetaminom, ki je prej pokazal, da pri človeških prostovoljcih sproži preobčutljivost, privede do večjih odzivov na psihosocialni stres. Rezultati te študije ponujajo predhodne dokaze, da bi lahko. V skladu s hipotezo so bili odzivi DA, ki jih povzročajo stres in hipotalamično-hipofizno-nadledvična os, bistveno večji 14 dni po ponovljenem režimu d-amfetamina. Zdi se, da so ti povečani odzivi v skladu s poročili o navzkrižni preobčutljivosti pri laboratorijskih živalih.^{8, 11, 37}

Sproščanje DA v jedru jedra je bilo pri eksperimentalnih živalih dobro dokumentirano po izpostavljenosti stresnim dogodkom, kot so električni šok, ščipanje repa in telesna zadržanost.^{38, 39, 40} Pri ljudeh je malo raziskav preučilo dopaminergične odzive na stres. Odzivi DA na psihosocialni stres se zdijo zelo različni in so pogosto omejeni na dovzetne posameznike (na primer na osebe z nizko samopodobo, zgodovino nizke oskrbe mater ali na tiste, ki jim grozi psihoza)^{26, 27, 41} Ta študija odpira možnost, da lahko ti spremenljivi odzivi deloma odražajo različne življenjske zgodovine stresnih izkušenj.

V skladu s tu postavljeno glavno hipotezo so ugotovili, da po ponavljajočem se d-amfetaminu ponovna izpostavljenost stresu še zniža BP_ND vrednosti pri zdravih udeležencih. Te ugotovitve spominjajo na opažanja spremenjenih [¹¹C] - (+) - PHNO (a D₂/D₃ agonistični ligand) zavezujoče odzive pri osebah s psihozo, ki uporabljajo to laboratorijsko paradigmo stres.⁴² Sedanje ugotovitve krepijo stališče, da bi lahko večkratna izpostavljenost drogam, poleg drugih dejavnikov ranljivosti (na primer genetskih), povzela njihove specifične učinke, da bi lahko spremenili stresne odzive na območjih striatalne in, morda, tveganje za motnje, povezane z DA.

Spremembe v BP_ND so bili opaženi tudi po režimu placeba. Poročane spremembe v podskupini d-amfetamina so bile regionalno specifične, pojavljale so se v levem ventralnem striatumu in dvostransko v zadnjičnih možganih. Dokazano je, da samostojni ponavljajoči stres spreminjajo sproščanje mezokortikolimbičnih DA v živalskih modelih.⁴³ Pri ljudeh je bila prejšnja izpostavljenost stresu, zlasti stresu v zgodnjem življenju, prepoznana kot pomemben dejavnik za razvoj psihičnih motenj v poznejšem življenju.^{44, 45} Čeprav trenutno ni mogoče vzpostaviti neposredne vzročne zveze, je bilo dokazano, da je zgodnji življenjski stres povezan s povečanim sproščanjem ventralnega striatum DA v poznejši stres²⁶ kot tudi izpostavljenosti psihostimulantom kasneje v življenju.⁴⁶ Naše ugotovitve o znižani vrednosti BP_ND (v podskupini s placebom) podpira prejšnjo literaturo, da lahko večkratna, nenadzorovana izpostavljenost stresu povzroči preobčutljivost.³ Ponovna izpostavljenost stresu po d-amfetaminu (glede na placebo) lahko povzroči različne učinke v različnih striatalnih podregijah.¹⁸

Čeprav so rezultati usklajeni s študijami, ki kažejo povečan odziv DA ali amfetamina na laboratorijskih živalih, ki so bile prej izpostavljene ponavljajočim se amfetaminom,³ rezultati so v nasprotju z dokazi o oslabljenih odzivih DA pri bolnikih z motnjami uporabe snovi (v primerjavi s kontrolami) po akutnem izzivu z metilfenidatom ali amfetaminom^{47, 48, 49} ali izpostavljenosti laboratorijskim stresorjem.⁴¹ Razlogi za to neskladje ostajajo nejasni, vendar bi lahko odražali že obstoječe lastnosti, dolgotrajne odtegnitvene učinke pri tistih z obsežno zgodovino zlorabe snovi ali premik z DA na druge nevrobiološke substrate, ki posredujejo povečani odzivi na vedenje na različne izzive.^{50, 51, 52} Te ugotovitve skupaj poudarjajo potrebo po sistematičnem preučevanju mehanizmov DA (navzkrižne) preobčutljivosti v kliničnih vzorcih z različnimi stopnjami predhodne izpostavljenosti zdravilu, da bi še bolj razumeli pomen DA (navzkrižne) preobčutljivosti za začetek in ponovitev odvisnosti / zlorabe drog.

Prednosti in omejitve

Ta študija je imela koristi od izbire skrbno ekraniziranega homogenega vzorca samcev, ki so bili skozi obdobje testiranja 30 skrbno nadzorovani zaradi uživanja drog in stresnih izkušenj, s čimer smo zmanjšali morebitne težave. Zanimivo bi bilo ugotoviti, ali je mogoče rezultate posplošiti na druge vzorce, vključno z ženskami, bolniki ali po izpostavljenosti kroničnemu ponavljajočemu se stresu. Nadaljnje spremljanje tukaj bi pomagalo.

Čeprav se ta velikost vzorca ni razlikovala od tiste, ki smo jo preučili v prejšnjih raziskavah senzibilizacije (vključno z našo lastno), ni omogočila zanesljive raziskave interakcij višjega reda med osebnostjo, psihofiziologijo in odzivom DA. Večji vzorec bi prav tako omogočil preučevanje potencialne moderirajoče vloge specifičnih alelov / genotipov (na primer Met alel polimorfizma COMT Val (158) Met, kot je Hernaus et al.⁵³). Prav tako naš vzorec morda ni imel dovolj statistične moči za odkrivanje pomembnih korelacij med BP_ND ter vedenjski in fiziološki ukrepi. Poleg tega so analize VOI pokazale, da je bil odziv DA na ponovno izpostavitev stresu po režimu d-amfetamina zelo različen. Ta velika variabilnost je domneva, da upoštevamo dejstvo, da opaženi učinki uporabljajo t-slikav ni bilo mogoče potrditi z analizami VOI. Druga možnost je, da aktivacijski lokusi v t-mapi se razlikujejo od meja VOI in jih zato analize VOI morda niso odkrile. Dejansko se zdi, da so strijatalne podregije, ki temeljijo na kortikalni funkcionalni povezanosti pri ljudeh, večje kot v tristranskem modelu.⁵⁴

Čeprav so začetne izpostavljenosti stresu povzročile pričakovane učinke na HR in negativna stanja razpoloženja,⁵⁵ ponovna izpostavljenost stresu po subhronskem dajanju d-amfetamina ni povzročila negativnega razpoloženja. Odsotnost znižanja razpoloženja ob ponovni izpostavljenosti stresu je mogoče razložiti z dejstvom, da se vedenjska preobčutljivost za psihostimulance pri zdravih posameznikih lahko v glavnem izraža kot dvig razpoloženja, vzburjenje ali psihomotorni učinki¹⁸ spremembe, ki lahko celo preprečijo negativne odzive na psihosocialni stres.

Na povečan odziv DA na stres v subhronični podskupini d-amfetamina so lahko vplivali testiranje udeležencev v okolju, ki so bili seznanjeni z drogo. Na primer, pri laboratorijskih živalih dražljaji, ki so povezani z drogami, lahko olajšajo izražanje občutljivosti na DA in izzovejo dolgotrajno pogojeno sproščanje DA.^{56, 57} Naše prejšnje študije so odkrile dokaze o istih učinkih pri ljudeh. Ko smo udeležence testirali v okolju, povezanem s PET, smo pridobili dokaze o preobčutljivosti, ki jih povzroča droga¹⁸ in pogojena sprostitev DA.⁵⁸ Za primerjavo, ponovna izpostavljenost okolju, povezanem z drogami, v odsotnosti diskretne droge (placebo kapsula), ni povzročila pogojnega odziva DA. Ker je v tej študiji naš končni stresni izziv postavljen v okolju, povezanem z drogami, brez placebo kapsule, je možno, da so izražanje navzkrižne preobčutljivosti povečale dražljaje, ki so bili povezani z zdravili, hkrati pa odražajo nekaj drugega kot dodajanje skupaj pogojenih odzivov DA, ki jih povzročajo stres.^{59, 60}

Čeprav je bila študija močna v uporabi dobro potrjene metode, [¹¹C] rakloprid je občutljiv le na spremembe sproščanja DA v striatumu. Zanimivo bi bilo preučiti, ali se navzkrižna preobčutljivost ali občutljivost na stres pojavlja tudi na zunajzemeljskih območjih (na primer z uporabo [¹⁸F] fallypride). Dejansko smo že pred akutnim laboratorijskim psihosocialnim stresom pokazali sproščanje DA v hrbtni medialni prefrontalni skorji.⁵⁵

Druga potencialna omejitev je nadzorovana narava izpostavljenosti stresu. Predklinične raziskave so razlikovale dva posebna razreda stresorjev v njihovi sposobnosti izločanja preobčutljivosti: "nadzorovan" v primerjavi z "nenadzorovanimi" dogodki.⁶¹ Videti je, da je nenadzorovani stres ključna značilnost stresnih dogodkov, ki sprožijo nevrobiološke spremembe, ki vodijo do navzkrižne preobčutljivosti.^{62, 63} Zaradi etičnih razlogov je bilo udeležencem dovoljeno, da kadar koli izberejo poskus, kar bi lahko zmanjšalo zaznano neobvladljivost situacije in omogočilo določeno stopnjo "nadzora", ki bi lahko vplivala na stresne "odzive", torej "preobčutljivost" na stres.

Nazadnje, čeprav so bili udeleženci skrbno pregledani zaradi uporabe drog v preteklosti in je bil na začetku vsake seje opravljen test z urinom, so nekateri udeleženci v preteklosti uživali tobak ali konopljo, čas zadnje izpostavljenosti nikotinu pa ni bil potrjen s testiranjem krvi. Na podlagi ugotovitev pri živalih lahko ponavljajoča izpostavljenost nikotinu ali konoplji povzroči preobčutljivost,⁶⁴ Lahko bi trdili, da so udeleženci, ki so prej kadili, morda že preobčutljivi, od tod tudi teoretična možnost druge zmede. Vendar je bila količina predhodne izpostavljenosti nikotinu ali konoplji zelo majhna. Poleg tega se skupina d-amfetamina in placeba v svoji predhodni uporabi ni bistveno razlikovala, učinek režima stres-amfetamina pa je bilo kljub temu, da bi lahko vplival na preteklo uporabo, še vedno opaziti.

Na vrh strani 

Povzetek in zaključek

Ta študija ponuja predhodne eksperimentalne dokaze vivo da lahko preobčutljivost DA na psihostimulans na splošno povzroči stres pri ljudeh. Senzibilizacijskim pojavom se pogosto predlaga, da bi upoštevali povzročitve stresa pri odvisnosti ali psihozi, to je pri motnjah, pri katerih naj bi imela DA pomembno vlogo.^{2, 65} V tej študiji so predhodno opredeljeni učinki, povezani z amfetaminom, ki bi jih lahko povezali s tem, kako bi večkratna izpostavljenost zdravilu postopoma vodila do nastanka ali ponovitve, zlasti pri domnevnih motnjah, povezanih z DA, kadar je nekdo izpostavljen nadaljnjim življenjskim stresom.

Zanimivo je, da je večkratna izpostavljenost stresu povzročila tudi nekaj sproščanja DA znotraj striatuma. Kljub temu, da špekulira, ponuja nekaj podpore teoriji, da lahko ponavljajoči stresi s stimulansi ali brez njih sprožijo kaskado nevrobioloških dogodkov⁶⁶ ki lahko vplivajo tudi na pojav ali ponovno pojavljanje številnih motenj, povezanih z DA. Zlasti je bila predvidena, poudarjena in razpravljena posebna vloga „preobčutljivosti“ za ponavljajoči se „stres“.

Prejšnje študije so povečale možnost, da bi bila preobčutljivost in navzkrižna preobčutljivost lahko pomembna za razvoj in izražanje psihiatrične fenomenologije pri ranljivih posameznikih.^{4, 5, 6, 7, 67} Na primer, v študiji uživalcev kokaina, ki so doživeli psihotične reakcije, ki jih povzročajo droge, je 65% poročalo, da so postali postopno bolj dovzetni za te učinke (tj., paranoična ideja je postala močnejša ali pa so jo sprožili nižji odmerki, kar kaže na vedenjsko preobčutljivost) in ti posamezniki so se po nadaljnjem spremljanju pogosteje ponovili k uživanju drog, kar je kazalo večje število ponovnih hospitalizacij.⁵ Dokončnejše ugotavljanje, ali je občutljivost na DA osnova za povečano dovzetnost za te in druge težave, bodo potrebne longitudinalne vedenjske, nevrovizične slike in psihofarmakološke izzive. Poleg tega bo pomembno določiti pomen preobčutljivosti in navzkrižne preobčutljivosti za nespecifično znižanje praga za različne simptome v primerjavi s specifičnimi simptomi; na primer, odzivnost avtonomnega sistema, akutne anksiozne reakcije, psihotični "zlomi", manični simptomi, vključno s povečanim ciljno usmerjenim vedenjem in obnovljenimi poskusi iskanja in uporabe drog. Čeprav je trditev, da je mogoče sedanja opazovanja posplošiti na psihiatrične vzorce, prepričljiva, je to za zdaj še treba potrditi.

Na vrh strani 

Konflikt interesov

Avtorji ne izražajo navzkrižja interesov.

Na vrh strani 

Reference

1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Nevrokemijska senzibilizacija v patofiziologiji shizofrenije: primanjkljaji in disfunkcije pri regulaciji in plastičnosti nevronov. Nevropsihoparmakologija 1997; 17: 205–229. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
2. Leyton M, Vezina P. Dopaminski vzponi in padci v ranljivosti za odvisnosti: nevrorazvojni model. Trends Pharmacol Sci 2014; 35: 268–276. | Člen | PubMed |
3. Kalivas PW, Stewart J. Prenos dopamina pri sprožitvi in ​​izražanju preobčutljivosti motorične aktivnosti, ki jo povzročajo zdravila in stres. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244. | Člen | PubMed | CAS |
4. Angrist BM, Gershon S. Fenomenologija eksperimentalno povzročene psihoze amfetamina - predhodna opažanja. Biol Psihiatrija 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. Selektivna preobčutljivost na učinke kokaina, ki povzročajo psihoze: možen marker za ranljivost ponovitve odvisnosti? Nevropsihoparmakologija 1997; 16: 77–82. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
6. Pierre PJ, Vezina P. Predispozicija za samostojno dajanje amfetamina: prispevek odziva na novost in predhodno izpostavljenost zdravilu. Psihofarmakologija 1997; 129: 277–284. | Člen | PubMed | CAS |
7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Senzibilizacija in posamezne razlike do IP amfetamina, kokaina ali kofeina po ponavljajočih se intrakranialnih infuzijah amfetamina. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Člen | PubMed |
8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Zamenljivost stresa in amfetamina pri preobčutljivosti. Znanost 1980; 207: 329–331. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
9. Pierce RC, Kalivas PW. Model vezja izražanja vedenjske preobčutljivosti na amfetaminu podobne psihostimulante. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192–216. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. Vloga stresa v patofiziologiji dopaminergičnega sistema. Mol Psihiatrija 2000; 5: 14–21. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Izpostavljenost ponavljajočim se prekinitvam d-amfetamina povzroči preobčutljivost osi HPA na nadaljnji stresor. Nevropsihofarmakologija 2002; 26: 286–294. | Člen | PubMed |
12. Nikulina EM, Covington HE 3rd, Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Dolgotrajna vedenjska in nevronska navzkrižna preobčutljivost na amfetamin, ki jo povzroča ponavljajoč se kratek stres socialnega poraza: Fos v ventralnem tegmentalnem območju in amigdali. Nevroznanost 2004; 123: 857–865. | Člen | PubMed | CAS |
13. Leyton M, Stewart J. Preizpostavljenost šoku na nogah senzibilizira lokomotorni odziv na poznejši sistemski morfij in znotrajjedrni akumenski amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Člen | PubMed |
14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Vztrajna vedenjska in nevrokemijska preobčutljivost na akutno injekcijo metamfetamina po nepredvidljivem stresu. Behav Brain Res 2014; 272: 308–313. | Člen | PubMed |
15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Preobčutljivost na stres in psihostimulanse. Vključenost prenosa dopamina v primerjavi z osjo HPA. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617–625. | Člen | PubMed |
16. Piazza PV, Le Moal ML. Patofiziološke osnove ranljivosti za zlorabo drog: vloga interakcije med stresom, glukokortikoidi in dopaminergičnimi nevroni. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. Delna sprememba stresne vedenjske preobčutljivosti na amfetamin po zdravljenju z meteraponom. Brain Res 1998; 783: 133–142. | Člen | PubMed |
18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M sod. Modeliranje preobčutljivosti na poživila pri ljudeh: študija [11C] rakloprida / pozitronske emisijske tomografije pri zdravih moških. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386–1395. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
19. Prvi MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Strukturiran klinični intervju za motnje osi I DSM-IV-TR, raziskovalna različica, izdaja brez pacienta. SCID-I / NP: New York, NY, ZDA, 2002.
20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Izgorelost, zaznani stres in odzivi kortizola na prebujanje. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
21. Rosenberg M. Družba in mladostniška samopodoba. Wesleyan University Press: Middleton, CT, ZDA, 1989.
22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Priročnik za popis stanja anksioznosti države Svetovanje s psihologi Press: Palo Alto, Kalifornija, ZDA, 1970.
23. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D sod. Vztrajni visoki odzivi kortizola na ponavljajoči se psihološki stres v subpopulaciji zdravih moških. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Disociacija med reaktivnostjo osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza in simpatično-nadledvično-medularni sistem na ponavljajoči se psihosocialni stres. Psychosom Med 2003; 65: 450–460. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Nizka samozavest, inducirana odpoved in adrenokortikalni stresni odziv. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Člen |
26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Sproščanje dopamina kot odziv na psihološki stres pri ljudeh in njegov odnos do materinske oskrbe v zgodnjem življenju: študija pozitronske emisijske tomografije z uporabo [11C] rakloprida. J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D sod. Stresno sproščanje dopamina pri ljudeh s tveganjem za psihozo: študija [11C] rakloprida PET. Nevropsihoparmakologija 2008; 33: 2033–2041. | Člen | PubMed | ISI |
28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Dokazi za bipolarna stanja razpoloženja. J Pers Assess 1982; 46: 432–436. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Popravek gibanja podatkov z več sličicami PET v preslikavi nevroreceptorjev: validacija na osnovi simulacije. Neuroimage 2009; 47: 1496–1505. | Člen | PubMed | ISI |
30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Samodejna 3D medpredmetna registracija volumetričnih podatkov MR v standardiziranem prostoru Talairach. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 192–205. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
31. Lammertsma AA, Hume SP. Poenostavljeni referenčni model tkiva za študije PET receptorjev. Neuroimage 1996; 4: 153–158. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Parametrično slikanje vezave ligand-receptorja v PET z uporabo poenostavljenega modela referenčne regije. Neuroimage 1997; 6: 279–287. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. Enotni statistični pristop za določanje pomembnih signalov na slikah cerebralne aktivacije. Hum Brain Mapp 1996; 4: 58–73. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Samodejna 3D segmentacija nevro-anatomskih struktur iz MRI. Obdelava informacij v medicinskem slikanju. Vol. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W sod. Anatomsko preslikavanje funkcionalne aktivacije v stereotaktičnem koordinatnem prostoru. Neuroimage 1992; 1: 43–53. | Člen | PubMed | CAS |
36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Dve formuli za izračun površine pod krivuljo predstavljata meritve celotne koncentracije hormona glede na časovno odvisne spremembe. Psihoneuroendocrinology 2003; 28: 916–931. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. Navzkrižna preobčutljivost na amfetamin, ki jo povzroča stres, je povezana s spremembami v dopaminergičnem sistemu. J Nevronska transm 2012; 119: 415–424. | Člen | PubMed |
38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Diferencialni učinek stresa na vivo sproščanje dopamina v striatumu, nucleus accumbens in medialni čelni skorji. J Neurochem 1989; 52: 1655–1658. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
39. Finlay JM, Zigmond MJ. Učinki stresa na osrednje dopaminergične nevrone: možne klinične posledice. Neurochem Res 1997; 22: 1387–1394. | Člen | PubMed | CAS |
40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Višje in daljše stresno zvišanje koncentracije dopamina v jedru živali predispozicij za samo-dajanje amfetamina. Študija mikrodiale. Brain Res 1993; 602: 169–174. | Člen | PubMed | CAS |
41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K sod. Odziv dopamina, ki ga povzroča stres, pri osebah s klinično velikim tveganjem za shizofrenijo z in brez sočasne uporabe konoplje. Nevropsihoparmakologija 2014; 39: 1479–1489. | Člen | PubMed |
42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I sod. Povečano sproščanje dopamina, ki ga povzroča stres, pri psihozi. Biol Psihiatrija 2012; 71: 561–567. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
43. Tidey JW, Miczek KA. Stres zaradi socialnega poraza selektivno spreminja sproščanje mezokortikolimbičnega dopamina: an vivo študija mikrodiale. Brain Res 1996; 721: 140–149. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Otroško družbeno okolje, čustvena reaktivnost na stres ter razpoloženje in anksiozne motnje skozi celotno življenjsko pot. Depresivna tesnoba 2010; 27: 1087–1094. | Člen | PubMed |
45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. Genetski in zgodnji vplivi okolja na serotoninski sistem: posledice za razvoj možganov in tveganje za psihopatologijo. J Psychiatry Neurosci 2015; 40: 5–18. | Člen | PubMed |
46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. Zgodovina otroške stiske je pozitivno povezana z odzivi ventralnega striatnega dopamina na amfetamin. Psihofarmakologija 2014; 231: 2417–2433. | Člen | PubMed |
47. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A sod. Odvisnost od alkohola je povezana s pretokom prenosa dopamina v ventralni striatum. Biol Psihiatrija 2005; 58: 779–786. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R sod. Zmanjšana striatna dopaminergična odzivnost pri razstrupljenih preiskovancih, odvisnih od kokaina. Narava 1997; 386: 830–833. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M sod. Močno zmanjšanje sproščanja dopamina v striatumu pri razstrupljenih alkoholikih: možna orbitofrontalna vpletenost. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
50. CD Gipson, Kalivas PW. Več kokaina-več glutamata-več odvisnosti. Psihiatrija Biol 2014; 76: 765–766. | Člen | PubMed |
51. Koob GF, Le Moal M. Zloraba drog: hedonska homeostatska disregulacija. Znanost 1997; 278: 52–58. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
52. Leyton M. Kaj primanjkuje pri pomanjkanju nagrad? J Psychiatry Neurosci 2014; 39: 291–293. | Člen | PubMed |
53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L sod. COMT Val158Met genotip selektivno spreminja prefrontalno [18F] premikanje fallypride in subjektivne občutke stresa kot odziv na psihosocialni stres. PLoS One 2013; 8: e65662. | Člen | PubMed |
54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Organizacija človeškega striatuma, ocenjena z notranjo funkcionalno povezanostjo. J Neurophysiol 2012; 108: 2242–2263. | Člen | PubMed |
55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Gramoz P, Welfeld K, Casey KF sod. Stresno inducirano sproščanje dopamina v človeški medialni prefrontalni skorji - študija 18F-fallypride / PET pri zdravih prostovoljcih. Synapse 2013; 67: 821–830. | Člen | PubMed | ISI |
56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Učinki konteksta kokaina na NAcc dopamin in vedenjsko aktivnost po večkratni intravenski uporabi kokaina. Brain Res 2000; 862: 49–58. | Člen | PubMed |
57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Nadzor vedenja pri iskanju kokaina z dražljaji, povezanimi z drogami pri podganah: učinki na obnovo ugaslih ravni odzivnih operantov in zunajceličnega dopamina v amigdali in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4321–4326. | Člen | PubMed | CAS |
58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M sod. Pogojeno sproščanje dopamina pri ljudeh: študija pozitronske emisijske tomografije [11C] rakloprida z amfetaminom. J Neurosci 2007; 27: 3998–4003. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
59. Vezina P, Leyton M. Kondicionirani znaki in izražanje preobčutljivosti na poživila pri živalih in ljudeh. Nevrofarmakologija 2009; 56 (priloga 1): 160–168. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulacija indukcije ali izražanja preobčutljivosti na psihostimulant v okoliščinah, ki so povezane z dajanjem zdravil. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stres, depresija in mezolimbični dopaminski sistem. Psihofarmakologija 1996; 128: 331–342. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
62. MacLennan AJ, Maier SF. Obvladovanje in potenciranje stresne stereotipije stimulansa pri podganah. Znanost 1983; 219: 1091–1093. | Člen | PubMed |
63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stresor se je skliceval na poslabšanje vztrajnosti, ki jo je povzročil amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Člen | PubMed |
64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. Izpostavljenost nikotinu in preobčutljivost vedenj, ki jih povzroča nikotin. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625–1638. | Člen | PubMed | CAS |
65. Howes OD, Murray RM. Shizofrenija: integrirani družbenorazvojno-kognitivni model. Lancet 2014; 383: 1677–1687. | Člen | PubMed | ISI |
66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. Kumulativna stiska senzibilizira živčni odziv na akutni stres: povezava z zdravstvenimi simptomi. Nevropsihoparmakologija 2014; 39: 670–680. | Člen | PubMed | ISI |
67. Objavi RM. Transdukcija psihosocialnega stresa v nevrobiologijo ponavljajočih se afektivnih motenj. Am J Psychiatry 1992; 149: 999–1010. | Člen | PubMed | ISI |