PMCID: PMC2214707
Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.
Minimalizem
Trajna izpostavljenost različnim psihološkim stresorjem lahko poslabša nevropsihiatrične motnje, vključno z odvisnostjo od drog. Zasvojenost je kronična možganska bolezen, pri kateri posamezniki kljub negativnim zdravstvenim in socialnim posledicam ne morejo nadzorovati svojih potreb po drogah. Možgani zasvojenih posameznikov so spremenjeni in se na stres odzivajo zelo drugače kot tisti posamezniki, ki niso zasvojeni. V tem pregledu izpostavljamo nekatere pogoste učinke stresa in zlorabe drog v celotnem ciklu zasvojenosti. Razpravljamo tudi o študijah na živalih in ljudeh, ki kažejo, da bo zdravljenje odvisnosti od drog, povezanih s stresom, verjetno pomemben dejavnik za dolgotrajno okrevanje te motnje.
Predstavitev
Zloraba drog je med glavnimi zdravstvenimi težavami 3 v Združenih državah Amerike z vidika ekonomskih in zdravstvenih stroškov. Kompulzivna uporaba drog kljub resnim negativnim posledicam opredeljuje zasvojenost kot duševno bolezen (1). Do danes pa je zelo malo učinkovitih zdravil za zdravljenje te bolezni. Zasvojenosti ne označujemo kot en sam incident, temveč vrsto dogodkov, ki jih sprožijo akutni učinki uživanja drog, ki jim sledi prehod v kronično uporabo drog (slika (Figure1) .1). Številni odvisniki doživijo obdobja abstinence, vendar pogosto jemljejo kronično jemanje drog. Cikličnost narave kronične uporabe drog, ki vključuje obdobja abstinence zaradi drog in poznejših recidivov, poudarja prisotnost te bolezni skozi celotno življenjsko dobo posameznika. Študije na živalih in slikanje ljudi so pokazale možgansko vezje, ki posreduje začetne lastnosti zdravil (1); vendar molekularni in celični mehanizmi, ki so odgovorni za razvoj in obstojnost odvisne države, ostajajo neizpolnjeni. Čeprav lahko številni dejavniki prispevajo k začetni in nadaljnji uporabi drog, se zdi, da izpostavljenost bodisi psihološkemu ali fiziološkemu stresu na katerem koli mestu cikla zasvojenosti poslabša to bolezen, povečuje vsa vedenja, ki iščejo droge, vključno z začetnim jemanjem drog, hrepenenjem in ponovitvijo (2, 3). Ta pregled podrobno vključuje integracijo stresa in odvisnosti ter obravnava molekularne in celične spremembe, ki so skupne obema po izpostavljenosti stresu ali zlorabi drog. Poleg tega se razpravlja o trenutnih terapijah, ki se uporabljajo za zdravljenje odvisnosti, zlasti ob ponovnem stresu.
Možgansko vezje, stres in odvisnost
Mezolimbična dopaminska pot.
Vsa zloraba drog izvaja svoje primarne nagrajevalne učinke na mezolimbični nagradni poti dopamina, ki je sestavljena iz dopaminskih nevronov, ki izvirajo iz ventralnega tegmentalnega območja (VTA) in segajo do nukleus accumbens (NAc) in prefrontalne skorje (PFC) (slika (Figure2) 2) (4). Psihomotorni stimulansi, kot so kokain, amfetamin, opiati, nikotin in alkohol, poleg naravnih nagrad, kot sta seks in hrana, povzročajo sproščanje dopamina v NAc ne glede na njihov mehanizem delovanja (5). Številni dokazi kažejo, da je mezolimbična pot dopamina odzivna tudi na stres. Prvič, pri živalskih modelih je akutna izpostavljenost stresorju, na primer stopal (6) in zatič repa (7), povečuje sproščanje dopamina v NAc. Drugič, izpostavljenost bodisi drogam zlorabe bodisi stresu povzroči podobne spremembe v elektrofiziologiji nevronov na mezolimbični poti dopamina pri živalih. Izboljšan ekscitatorni sinaptični prenos, kar dokazuje povečanje aktivacije glutamatnih receptorjev, se pojavi v dotaminskih nevronih VTA po izpostavitvi stresu ali kateri koli od več zlorab, vključno s kokainom, nikotinom in alkoholom (8). Končno tako stres kot zloraba drog povzročata spremembe v specializiranih končnicah nevronov, imenovanih dendriti (9-11). Podgane, ki so podvržene kroničnemu zadrževalnemu stresu, kažejo upadanje dendritičnega razvejanja v medialnem PFC (11). Spremembe dendritičnega razvejanja opazimo tudi po izpostavljenosti odvisnim zdravilom, povečanje pa se pojavi po izpostavljenosti kokainu in amfetaminu, medtem ko se zmanjšanje razvejenosti pojavi po izpostavitvi morfiju (9, 10). Te ugotovitve skupaj kažejo, da stres in zloraba drog delujeta podobno, da vplivata na nevrokemijo, elektrofiziologijo in morfologijo nevronov, vključenih v poti nagrajevanja.
Tudi molekularne spremembe, povezane z izpostavljenostjo stresu in odvisnosti od drog, so podobne. Zaradi dolgotrajne narave odvisnosti bodo spremembe v izražanju genov morda potrebne za razvoj in vztrajanje te bolezni. Beljakovine, ki dobro vplivajo na te dolgoročne spremembe, so regulatorji prenašanja genov. Številni podatki dokazujejo, da se član družine levcinske zadrge transkripcijskih faktorjev, FosB (zlasti okrnjena oblika tega proteina, ΔFosB), nabira v NAc po kroničnem uživanju drog, ki zlorabljajo glodavce (12). Podobno kronični stres zvišuje raven ΔFosB tako v NAc kot v čelnem korteksu in bazolateralni amigdali (13). Drug pripadnik istega razreda transkripcijskih faktorjev, protein-vezavni element cAMP (CREP), lahko deluje tudi na presečišču nagrajevanja z zdravili in odziva na stres. CREB urejajo tako akutno kot kronično zdravljenje z zdravili na vseh področjih nagrajevanja možganov (14, 15). Različni stresorji, vključno s šokom, ponavljajočo imobilizacijo in prisilnim plavanjem aktivirajo os hipotalamično-hipofizno-nadledvične (HPA) in so povezani s povečano fosforilacijo CREB v več predelih možganov (16), vključno z NAc (17). Poleg tega transkripcijski faktor, povezan s CREB, inducibilnim represorjem elementov cAMP, kaže vzporedne spremembe mRNA v NAc po uporabi amfetamina ali izpostavljenosti stresorju (18). Tako lahko stres in zasvojenost z drogami delujejo prek skupnih molekulskih mehanizmov znotraj podobnih možganskih vezij, s čimer se podaljša cikel zasvojenosti. Vendar pa so potrebne dodatne raziskave, da se ugotovi, ali droge in stres uravnavajo podobne ciljne gene navzdol od teh regulatorjev transkripcije.
Os HPA.
Večina fizioloških stresorjev vpliva na os HPA, primarno pot endokrinega stresa. Kortikosteronski sproščajoči faktor (CRF) se izloča iz podregije hipotalamusa, znane kot paraventrikularno jedro hipotalamusa (PVN), da spodbudi izhod hormona adrenokortikotropina (ACTH). Po sprostitvi iz sprednje hipofize ACTH pozneje spodbudi izločanje nadledvičnih glukokortikoidov - kortizola pri ljudeh in kortikosterona pri živalih - v krvni obtok (slika (Figure2) .2). Disfunkcija tega obrobnega stresnega vezja prispeva k različnim stresom povezanih nevropsihiatričnim boleznim, vključno z odvisnostjo (19).
Podobno kot mesolimbični dopaminski pot se tudi pri glodalcih in nečloveških primatih aktivira os HPA po akutni uporabi mnogih odvisnih snovi - vključno s kokainom, amfetaminom, etanolom, opiati in nikotinom - in povzroči povečano raven ACTH in kortikosterona v plazmi (20). Kronično dajanje zlorabe drog na istih živalskih modelih povzroči bodisi trajno povečanje funkcije osi HPA, v primeru kokaina in amfetamina, bodisi zmanjšan učinek začetnih aktivirajočih učinkov droge, v primeru morfija, nikotina in alkohol (21-24). Študije na ljudeh kažejo podobne motnje po uživanju prepovedanih drog z majhnimi razlikami. Tako kot pri živalskih modelih je tudi akutna uporaba kokaina (25), alkohol (26) in nikotin (27) poveča raven kortizola, medtem ko akutna izpostavljenost opiatikom zniža raven kortizola (28, 29). Aktivacija osi HPA se vzdržuje pri odvisnikih od kokaina (30), ker se po kronični uporabi opiatov odzivi HPA sčasoma zmanjšajo (31), bolj značilen odziv na večkratno izpostavljenost stresorju (32, 33). Vendar ni jasno, ali nepravilnosti, opažene na osi HPA po dajanju drog, kažejo na občutljivost na zasvojenost ali so posledica dolgotrajne izpostavljenosti drogam.
Ekstrahipotalamični CRF.
Poleg aktiviranja osi HPA lahko CRF posreduje nevrotransmisijo znotraj CNS. Namestitev CRF in njegovih receptorjev, CRF receptorja 1 (CRFR1) in CRFR2 v celotnem limbičnem sistemu in neokorteksu kaže na kritično vlogo tega peptida pri afektivnih motnjah, vključno z depresijo, tesnobo in, v zadnjem času, zasvojenostjo (34). Izražanje CRF modulira tako akutno kot kronično dajanje zdravil (34) kot tudi z odvzemom droge. Kokain, morfin in alkohol nagnjeno povečujejo izražanje CRF; vendar je smer, v kateri se kronično spreminja izražanje CRF in po umiku teh različnih zdravil, odvisna tako od možganske regije kot od preučevane droge (ref. 34 in Tabela Tabela1) .1). Čeprav kadilci pogosto poročajo o odpravi stresa kot motivirajočem dejavniku za nadaljnjo uporabo tobaka, je na voljo zelo malo informacij, ki podrobno opisujejo vpliv nikotina na ta krog CRF, zlasti o učinkih akutnega in kroničnega uživanja nikotina. Med odtegnitvijo nikotina opazimo povečano aktivacijo celic, ki vsebujejo CRF, v PVN (35) in o povišani ravni CRF poročajo po odvzemu podgan, ki jim je dovoljeno samo dajanje nikotina (36). Razlike v izražanju CRF med razredi zdravil poudarjajo izrazite farmakološke in molekularne mehanizme po celotnem osrednjem živčnem sistemu, ki jih vsako zdravilo uporablja pri izviranju svojih zasvojenostnih lastnosti. Poleg tega spremembe v beljakovinah CRF in mRNA, ki so jih opazili med odvzemnim obdobjem, kažejo, da uporaba zdravila povzroči transkripcijske in translacijske spremembe dolgo po zadnji izpostavljenosti zdravilu.
Dodatna možganska vezja.
Čeprav je ta pregled osredotočen na vlogo stresnih krogov v procesu zasvojenosti, je treba opozoriti, da te poti v svoji dejavnosti niso osamljene. Osrednji sistem CRF, obodni stresni tokokrogi HPA in mezolimbična pot nagrajevanja se neprestano aktivirajo ali potlačijo s kompleksnimi interakcijami z drugimi potmi, vključno z endogenim opioidnim in noradrenergičnim sistemom (37, 38), ki sta pomembni pri posredovanju stresa in odzivov na zdravila. Poleg tega so mnoga področja možganov v celotnem osrednjem živilskem sistemu funkcionalno spremenjena zaradi izpostavljenosti drogam. Zato je treba medsebojno povezanost v vseh možganih obravnavati bolj celovito, saj bomo še naprej ugotavljali molekularne mehanizme, na katerih temelji odvisnost, in vlogo, ki jo v tem procesu igra stres.
Vpliv stresa na cikel odvisnosti
Posamezniki s psihiatričnimi motnjami, povezanimi s stresom, kot sta anksioznost in depresija, se pogosto ukvarjajo z neko obliko drog. Poleg tega je izpostavljenost kroničnim stresnim življenjskim dogodkom, kot so fizična ali spolna zloraba (39), je povezano s povečanjem uživanja nikotina, alkohola in kokaina (40). Nedavno je raziskava pokazala, da večja kot je bila fizična zloraba v otroštvu (tj. Dlje ko je trajala), večja je verjetnost, da se bo ta oseba pozneje v življenju razvila odvisnost od drog (41). Poleg tega izpostavljenost stresu lahko poveča trenutno uživanje drog in povzroči ponovitev relapsa nazaj v vedenje uživanja drog (2, 3). Čeprav lahko kronični stres povzroči spremembe v izgubi teže, pa tudi avtonomni in endokrini učinki, pomen teh sprememb za občutljivost odvisnosti od vedenja ni bil sistematično opredeljen. Vendar pa korelativna opažanja pri ljudeh, da izpostavljenost stresu lahko vpliva na različne faze cikla zasvojenosti, podpirajo dokazi iz študij na živalih. Poleg tega so te študije na živalih izboljšale našo sposobnost raziskovanja osnovnih mehanizmov in molekulskih tarč, ki sodelujejo v interakciji med stresom in odvisnostjo.
Pridobitev jemanja drog.
Nakup je opredeljen kot začetna, nagradna izpostavljenost zlorabi drog z razvojem v bolj kronično uporabo. Dolgo je veljalo, da bi izpostavljenost stresnemu dogodku ali situaciji povečala stopnjo uživanja drog. V živalskih modelih lahko izpostavljenost fiziološkim in fizičnim stresorjem, vključno s socialno izolacijo, ščepanjem repa in stopalnim stopalom, poveča začetno samo-uporabo amfetamina in kokaina (42-44). Poleg tega lahko večkratna izpostavljenost stresnemu plavanju poveča kokain (45). Te študije implicirajo stres pri modulaciji začetnih učinkov nagrajevanja odvisnikov.
Sproščanje kortikosterona preko osi HPA je ključnega pomena za pridobitev dajanja zdravil. Zaviranje sproščanja kortikosterona z adrenalektomijo ali farmakološkim zdravljenjem blokira samo dajanje kokaina pri podganah (46, 47). Poleg tega sproščanje kortikosterona po dajanju zdravil na podganah poveča aktivnost nevronov nad kritičnimi nivoji, potrebnimi za samoplačniško uporabo (48). Ta dodatna aktivacija nevronov na osi HPA je še posebej vidna pri nižjih odmerkih kokaina, tako da se odmerki, ki se običajno ne obrestujejo, takoj dajejo sami. Ti rezultati so skladni s študijo, ki je preučila raven kortikosterona pri podganah, ki kažejo različne vedenjske in endokrine odzive na novo okolje (49). Podgane, ki so pokazale povečano lokomotorno aktivnost in visoko raven kortikosterona po izpostavljenosti novemu okolju, se imenujejo visoki odzivniki, medtem ko so nizki odzivalci kazali zmanjšano lokomotorno aktivnost in nižjo raven kortikosterona. Po tej prvotni razvrstitvi so bile živali usposobljene za samoumevitev kokaina. Slabi odzivalci se niso naučili samo dajati kokaina, medtem ko so pri podganah, ocenjenih kot visoko odzivnih, opazili robustno samo dajanje. Zanimivo je, da vsakodnevna uporaba kortikosterona povzroča in vzdržuje samo dajanje amfetamina pri podganah z nizko odzivnostjo, kar dejansko preusmeri njihovo vedenje na vedenje odzivnikov (49).
Sposobnost kortikosterona, da modulira nagrado za kokain, lahko posredujejo glukokortikoidni receptorji (GR), ki se nahajajo na nevronih po mezolimbični nagradni poti dopamina (50). Adrenalektomizirane živali kažejo naglušni odziv dopamina v NAc po izpostavljenosti bodisi enemu zdravilu (51) ali stres (7). Nadomeščanje kortikosterona preprečuje slabljenje tega odziva na dopamin. Poleg tega antagonisti GR zmanjšujejo ravni zunajceličnega dopamina v NAc za 50% (52), podobno zmanjšanju, ki ga opazimo po adrenalektomiji (51). Poleg tega antagonisti GR, ki jih lokalno injicirajo v povečanje lokomotorne aktivnosti, povzročene z VTA, zmanjšajo morfij (52), kar kaže, da aktiviranje GR-jev v VTA lahko posreduje od dopamina odvisne vedenjske izhode. Zanimivo je, da smo pri miših, pri katerih je bil gen, ki kodira GR, posebej izbrisal v CNS, opazili zmanjšanje odmerka odvisno od odmerjanja kokaina (53). Ti rezultati kažejo na povečanje dopamina pri glodalcih po dajanju katerega koli zdravila (51) ali stres (7) je vsaj deloma odvisno od sproščanja kortikosterona z osi HPA in kasnejše aktivacije GR.
Vloga CRF pri pridobitvi nagrade za droge ni bila natančno raziskana. Ravni beljakovin in mRNA CRF se spremenijo po akutni uporabi mnogih odvisnih zdravil (34). Študije z uporabo antagonistov CRFR1 dokazujejo njihovo vključenost v začetne vedenjske in biokemične učinke kokaina. Na primer, farmakološka blokada CRFR1 zavira sproščanje kokaina dopamina (54) kot tudi zmanjšanje koristnih lastnosti kokaina (54) in učinke aktiviranja lokomotorjev (54, 55). Te študije kažejo na vlogo CRF pri modulaciji začetnih učinkov odvisnih zdravil, vendar je potrebnih več raziskav, da se v celoti določi vloga CRF pri razvoju odvisnosti od drog.
Umik.
Nenormalnosti v stresnem krogu se nadaljujejo po prenehanju jemanja drog, tako v takojšnjem kot dolgoročnem umiku. Aktivacija osi HPA, kar dokazuje izrazito zvišanje ravni kortikosterona, se pojavi po akutnem umiku od večine zlorabe zdravil pri ljudeh in na živalih (20). Zanimivo je, da se po tej začetni aktivaciji bazalna koncentracija kortikosterona in kortizola pri ljudeh in glodavcih vrne v normalno stanje (20). Vendar pa med dolgotrajnim umikom iz psihostimulantov in opiatov osa HPA kaže povečan odziv ob izpostavljenosti stresorju. V nekdanjem kokainu (56) in odvisnikov od opiatov (57) so bile po uporabi kemičnega stresorja metyraponeja izmerjene zvišane ravni ACTH in kortizola. Metyrapone blokira sintezo kortizola, kar moti normalne negativne povratne informacije o kortizolu na hipotalamusu in s tem povzroči aktivacijo stresne poti HPA (20). Poleg tega pri abstinentnih uživalcih kokaina opazimo hiperreaktivnost na čustveni in fizični stres ter povečano hrepenenje po drogah (58), kar je skladno s spremenjeno osjo HPA. Pri podganah se med akutnim odvzemom kortikosteronski odzivi povečajo ob izpostavljenosti zadrževalnemu stresu (59). Ti podatki kažejo, da lahko stresno reakcijo občutimo z izpostavljenostjo drogam in kasnejšim odtegnitvijo. Nasprotno pa so nedavni dokazi pokazali oslabljen odziv na stres med odvzemom nikotina pri živalih. Ravni kortikosterona so bile bistveno nižje pri podganah, ki so bile med odvzemom nikotina izpostavljene omejevalnemu stresu, čeprav so bile njihove bazne ravni kortikosterona podobne (60). Kronični kadilci kažejo povečano izločanje kortizola (61, 62), zmanjšanje kortizola po prenehanju kajenja pa je povezano s povečano resnostjo odtegnitve in ponovitvijo (63, 64). Skupaj te študije dokazujejo spremembe v odzivnosti osi HPA na stresor med dolgotrajnim odtegnitvijo, kar bi lahko igralo vlogo pri sposobnosti stresorjev, da ponovno vzpostavijo zdravilo, ki išče zdravilo po odvzemu zdravila.
Spremembe ravni peptidov in mRNA v CRF po celotnem osrednjem živčevju opazimo po akutnem umiku več zdravil, vključno s kokainom in opiati, te spremembe pa se razlikujejo glede na možgansko regijo in odmerjanje drog. Zanimivo je, da se poveča v CRF mRNA v PVN korelira s povečanjem anksioznega vedenja med odvzemom etanola, kokaina in morfija (65-67). Poleg tega blokada sistema CRF z antagonisti ali protitelesi zmanjša anksioznost, opaženo v tej akutni odtegnitveni fazi (65-67). Antagonisti CRFR1 so zmanjšali fizične simptome odvzema morfija pri odvisnih podganah (67). Ti podatki skupaj kažejo, da ima sistem CRF pomembno vlogo tako pri psiholoških kot tudi fizičnih simptomih akutnega umika od odvisnosti od drog. Vendar pa vloge CRF ali stresnega vezja pri dolgoročnem umiku še ni treba razjasniti.
Ponovna vzpostavitev iskanja drog.
Številne teorije zasvojenosti domnevajo, da je stres eden od glavnih vzrokov za ponovitev pri odvisnikih (2, 3). S pomočjo živalskih modelov je več laboratorijev dokazalo, da lahko izpostavljenost akutnemu stresorju znova vzpostavi iskanje različnih zdravil, vključno z opiati, psihostimulansi, alkoholom in nikotinom (68-71). Stres olajša ponovitev z aktiviranjem centralnih možganskih krogov CRF. Živali, ki so bile usposobljene za samo dajanje drog in nato odstranjevanje droge, ponovno sprožijo stiskanje vzvoda po intracerebroventrikularni injekciji CRF (72). Med posredovanjem povzročanja stresa, ki ga povzroča stres, je bilo določeno izrazito vezje, ki vključuje CRF v razširjeni amigdali, pomembni strukturi čustvenega in učinkovitega vedenja. Strukture, ki vsebujejo razširjeno amigdalo, se prekrivajo s strukturo nagrajevalne poti, vključno z osrednjim jedrom amigdale, posteljnim jedrom stria terminalis (BNST) in deli NAc (slika (Figure2) 2) (73). Pomen te poti v ciklu zasvojenosti je očiten predvsem v ponovitvi ali ponovni vzpostavitvi. Neaktivacija projekcije CRF od osrednje amigdale do BNST blokira ponovno vzpostavitev kokaina (npr. S stopalnim korakom) (74, 75) in lokalne injekcije D-Phe, nespecifičnega antagonista receptorjev CRF, v BNST, ne pa amigdale, zmanjšujejo ponovno vzpostavitev, ki jo povzroči stopničk (75). Konkretno, CRFR1, lokalizirani v BNST, ne pa amigdala ali NAc, posredujejo stres, ki ga povzroča stres, pri iskanju drog (68). Zanimivo je, da selektivni antagonisti CRFR1 zmanjšujejo ponovno vzpostavitev kokaina ali opiata (68, 76), vendar nimajo učinka na ponovno uvedbo zdravil (72, 77). Ti podatki kažejo, da stresna stimulacija poti, ki vsebuje CRF, ki izvira iz amigdale in sega v BNST, ter kasnejša aktivacija CRFR1, lokaliziranega v BNST, sproži iskanje drog pri živalih, ki so že bile zasvojene.
Nedavno je bil odkrit CRF v VTA, mestu izvora dopaminskih nevronov nagradne poti (78). Tako pri podganah, ki so naiveni kot kokain, kot pri kokainu, se CRF po akutnem stopalu sprosti v VTA; vendar vir tega CRF ni znan (78). Pri živalih, ki uživajo kokain, se glutamat in dopamin sproščata v VTA skupaj s CRF kot odziv na stres. To sproščanje glutamata in dopamina je odvisno od CRF in kasnejše aktivacije njegovih receptorjev, saj so lokalne injekcije antagonistov CRF v VTA zmanjšale sproščanje teh nevrotransmiterjev 2 (78, 79). Poleg tega dajanje antagonistov CRFR2, ne pa antagonistov CRFR1, lokalno v VTA blokira zmožnost stopničnega udarca, da ponovno vzpostavi kokain, ki išče paradigmo (79). Skupaj te študije kažejo na vlogo CRF pri modulaciji aktivnosti dopaminskih celic, zlasti na podlagi izkušenj z zdravili.
Čeprav so študije jasno pokazale vlogo CRF pri ponovni vzpostavitvi stres, ki ga povzroča iskanje drog, jih je le malo preiskovalo, ali so pri ponovni vzpostavitvi, ki jih povzroča stres, pomembni drugi molekularni mehanizmi. Nedavno se je pokazalo, da je transkripcijski faktor CREB, vpleten v stres in odvisnost, vpleten v ponovno vzpostavitev stresa. Miše, ki jim primanjkuje CREB, ne kažejo ponovne vzpostavitve preferenc, ki jih kokain povzroča,70). Vendar te miši kažejo ponovno uporabo mamil, ki želijo pridobiti odmerek kokaina (70). Ta primanjkljaj pri ponovni vzpostavitvi zaradi stresa in ne zaradi drog kaže na posebno potrebo po CREB pri vedenjskih odzivih, ki jih povzroča stres, na zlorabe drog. Zanimiv je bil domnevni CREB ciljni gen, možgansko nevrotrofični faktor (BDNF), lokaliziran v VTA in NAc na mezimimbični poti dopaminskih nagrad, po zvišanju kroničnega kokaina (80). Povečanje BDNF na teh področjih možganov je bilo pozitivno povezano z odzivom podgan na zdravila, povezana z drogami (80) in novejše študije kažejo, da bi lahko BDNF olajšal ponovitev vedenja, ki išče drogo (81). Za popolno razumevanje tega zapletenega postopka so potrebni dodatni poskusi, ki podrobno opisujejo molekularne mehanizme ponovne vzpostavitve stresa.
Terapije
Študije na živalih in ljudeh so jasno pokazale vlogo stresa v celotnem procesu zasvojenosti. Odvisniki opisujejo stres kot enega ključnih razlogov za nadaljevanje uživanja drog ali ponovnega uživanja drog po jemanju obdobja abstinence. Zato je zmanjšanje učinka stresa v celotnem ciklu zasvojenosti, zlasti med odvzemnim obdobjem, nujno pri zdravljenju odvisnosti. Vendar je trenutno zdravljenje odvisnosti neprimerno, saj približno polovica vseh odvisnikov ponovno vzame drogo. Kljub visokim stopnjam ponovitve je več vrst zdravljenja z zdravili, ki kažejo obljubo pri zdravljenju nekaterih vidikov odvisnosti. Čeprav so nekateri od teh načinov zdravljenja usmerjeni v kroge stresa in odvisnosti, kot so zgoraj omenjeni ekstrahipotalamični krogi CRF, so drugi uporabili nov pristop v svojih mehanizmih zdravljenja in ciljali na sekundarne sisteme, ki bi lahko modulirali poti stresa in odvisnosti.
Antagonisti CRFR1.
Kot so nazorno pokazali živalski modeli, so antagonisti CRFR1 učinkoviti pri zmanjševanju povzročitve stresa zaradi jemanja drog (76, 82-84). CP-154,526, nepeptidni antagonist CRFR1, zmanjšuje stres, povzročen s stresom, ki išče droge pri podganah (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 in R121919, vsi antagonisti CRFR1 nepeptidov, zmanjšujejo samo dajanje etanola pri podganah, odvisnih od etanola, brez vpliva na vnos etanola pri neodvisnih podganah (85). Poleg tega se je pokazalo, da antalarmin poleg nižjih rezultatov vedenjske anksioznosti znižuje raven ACTH in kortikosterona pri nečloveških primatih (86). Ti podatki skupaj kažejo, da je CRFR1 lahko učinkovit terapevtski cilj za zdravila za zdravljenje odvisnosti od drog. Vendar je v človeški populaciji napredek pri uporabi spojin, ki ciljajo ta receptor za zdravljenje odvisnosti, počasen. Trenutno je antalarmin v fazi I in II faze kliničnih preskušanj za zdravljenje tesnobe in depresije, čeprav rezultati teh študij niso bili objavljeni (87). Poleg tega se je v odprtem kliničnem preskušanju izkazalo, da je zdravilo R121919 učinkovito pri zmanjševanju depresije in podobnih anksioznih simptomov pri ljudeh (88, 89) in v zadnjem času je antagonist CRFR1 z visoko afiniteto NB1-34041 pokazal učinkovitost pri zmanjševanju povečanega odziva na stres tako pri živalih kot pri ljudeh, vendar nobena študija ni ovrednotila terapevtske vrednosti teh spojin pri zdravljenju populacije, odvisne od drog (90).
Vareniklin.
Verjame se, da je nikotin glavni dejavnik, ki je odgovoren za zasvojenost z uporabo tobaka. Nikotin deluje na receptorje α4β2, ki sodelujejo pri pomembnih vidikih tega zdravila, zlasti s sproščanjem dopamina v NAc (91). Zato lahko delni agonist tega receptorja z blokiranjem vezave receptorja omili odtegnitvene simptome. Vareniklin, delni agonist nikotinskega receptorja α4β2 acetilholin, se je v nikotinski odvisnosti izkazal za obetavno. Kot so poročali v več kliničnih preskušanjih, je stopnja nenehne abstinence od kajenja višja pri bolnikih, ki so jim prejeli vareniklin v primerjavi s placebom (92, 93). Opazili so tudi zmanjšano hrepenenje in odtegnitvene simptome (92, 94). V študijah na živalih vareniklin zmanjšuje samo-dajanje nikotina (95), v zadnjem času pa so podgane opazile zmanjšano porabo etanola po akutni in kronični uporabi vareniklina (96). Kot kažejo te študije, je vareniklin učinkovita možnost zdravljenja za prenehanje kajenja. Vendar nobena študija ni posebej preučila tega zdravila med ponovno uporabo na živalih.
Antidepresivi.
Glede na potencialno vlogo antagonistov CRFR1 pri zdravljenju depresije in glede na to, da stres lahko izzove tako depresijo kot odvisnost, so bila v preteklih letih ocenjena tudi druga zdravila z antidepresivi glede učinkovitosti pri zdravljenju zlorabe drog. Bupropion, netipičen antidepresiv, je pokazal veliko obljubo pri zdravljenju nikotinske odvisnosti (97). Učinkovitost zdravila Bupropion pri prenehanju kajenja je anekdotalno opazil klinični zdravnik bolnikov zaradi depresije (98). Od tega ostrega opazovanja se je pokazalo, da je bupropion v številnih kliničnih preskušanjih učinkovit kot sredstvo za opustitev kajenja, zlasti v kombinaciji z nikotinsko nadomestno terapijo (98). Bupropion deluje na prenašalce norepinefrina in dopamina, kar zavira ponovno zajemanje teh nevrotransmiterjev. Poleg tega deluje kot antagonist na nikotinskih receptorjih α4β2 (99). Nedavno je raziskava, pri kateri je bil uporabljen model nikotinske odvisnosti od glodavcev, pokazala, da se telesni znaki, povezani z odvajanjem nikotina, po dajanju bupropiona zmanjšajo (100).
Od klasičnih antidepresivov je le desipramin (DMI), triciklični antidepresiv, pokazal obljubo pri zdravljenju odvisnosti od kokaina. Pretekle študije so poročale o zmanjšanju vnosa kokaina pri podganah, ki se samo dajejo (101) in zmanjšuje hrepenenje po kokainu pri ljudeh po kroničnem zdravljenju z DMI (102). Vendar pa je nedavna študija odvisnikov od crack kokaina pokazala, da zdravljenje z DMI skoraj ne vpliva (103). Trenutno se DMI redko uporablja za zdravljenje odvisnosti od kokaina, ker so druga zdravila, kot je modafinil, v kliničnih preskušanjih bolj obetavna (98). Natančen mehanizem delovanja modafinila ni znan, čeprav je bilo dokazano, da zavira ponovni vnos dopamina in norepinefrina, pa tudi da aktivira glutamat in zavira GABA nevrotransmisijo (104). Zanimive so tudi druge spojine, ki so usmerjene v sistem GABA, zlasti tiste, ki povečujejo aktivacijo GABA, učinkovite pri zdravljenju hrepenenja po kokainu in ponovitve (98).
Lofeksidin.
Noradrenergični sistem je bil vpleten v ponovno vzpostavitev iskanja drog, ki ga povzroča stres. Lofeksidin, agonist adrenergičnih receptorjev α2, zmanjša simptome odtegnitve opioidov z zmanjšanjem noradrenergičnega odliva v osrednje živčevje (105). Živalski modeli so pokazali, da lofeksidin zmanjšuje ponovno vzpostavitev iskanja drog, ki ga povzroča stopalo (106), kot dajanje agonistov adrenergičnih receptorjev α2 ali selektivno leziranje noradrenergičnih projekcij na območja prednjih možganov učinkovito blokira ponovno vzpostavitev stresa pri podganah (106, 107). Poleg tega so lokalne injekcije noradrenergičnih antagonistov v BNST in centralno amigdalo zavirale sposobnost stopničnega udarca, da ponovno vzpostavi iskanje droge (108). Poleg tega je nedavna študija na ljudeh pokazala, da kombinacija lofeksidina in naltreksona, μ opioidnega antagonista, znatno poveča stopnjo abstinence pri sedanjih uživalcih opiatov, pa tudi zmanjšuje hrepenenje, ki ga povzroča stres, v primerjavi s samo naltreksonom (109). Čeprav je lofeksidin v Združenem kraljestvu odobren za odvzem opioidov, je potrebnih več raziskav, da se v celoti določi vloga lofeksidina pri povzročanju stresa, ki ga povzroči stres.
Dodatna zdravila.
Za zlorabo substanc je bilo odobrenih več drugih zdravil, zlasti za zdravljenje alkoholizma. Naltrekson zmanjšuje izhodiščno raven pitja, pa tudi hrepenenje po alkoholu in skupno število ponovnih primerov nazaj pri uživanju alkohola (110). Vendar naltrekson ni učinkovit pri preprečevanju obnavljanja stresa na živalskih modelih (111) niti ni bil učinkovit pri zdravljenju hrepenenja, ki ga povzroča stres pri ljudeh (112). Za zdravljenje odvisnosti od alkohola je odobren tudi Acamprosate, modulator receptorja N-metil-D-asparaginske kisline. Dokazano je, da zmanjšuje vnos alkohola in hrepenenje (113). Poleg tega akampronat ublaži tesnobo, povezano z odvzemom alkohola, in poveča abstinenco od alkohola (98). Vendar pa je malo znanega v zvezi s sposobnostjo akamprozata, da prepreči stres, ki ga povzroči stres.
zaključek
Kot je bilo predpostavljeno pri ljudeh in zdaj prepričljivo dokazano v študijah na živalih, je stres eden ključnih dejavnikov za lažje nagrajevanje, povezano z začetno izpostavljenostjo drogam. Poleg tega stres povečuje hrepenenje po drogah in se vračajo nazaj v iskanje drog. Študije so pokazale pozitivno povezanost stresa in hrepenenja po zdravilih pri ljudeh (114), kar kaže na aktiviranje poti nagrajevanja po izpostavitvi stresorju (115). Pomemben razkorak v našem razumevanju odvisnosti je, ali spremembe v kemiji možganov, ki jih opazimo pri kroničnih odvisnikih, povzročajo okoljski dejavniki, kot so fizična ali spolna zloraba, za katere je znano, da vodijo do prepovedane uporabe drog, ali zaradi same dolgotrajne uporabe drog . Pred kratkim je bilo dokazano, da so ljudje s samoprijavljenim povečanim življenjskim stresom povečali nagrado drog za akutno injiciranje amfetamina (116), ki še naprej podpira hipotezo, da izpostavljenost kroničnemu stresnemu okolju povečuje tveganje za razvoj zasvojenosti. Poleg tega je skupina z visokim stresom pokazala izhodiščno zmanjšanje sproščanja dopamina kot tudi odziv na amfetamin (116), kar kaže, da lahko ta zmanjšan odziv na dopamin predstavlja občutljivost za zasvojenost. V opičjem modelu socialne hierarhije se je pri prevladujočih opicah povečala količina ali razpoložljivost dopaminskih D2 receptorjev, medtem ko pri podrejenih kletkah niso opazili sprememb (117). Zanimivo je, da se je kokain bolj krepil v podrejenih kot pri prevladujočih opicah (117), kar kaže, da lahko okoljske spremembe dopaminskega sistema spremenijo ranljivost za zasvojenost. Vendar pa je treba dokončati prihodnje študije, ki preučujejo molekularne tarče in signalne poti, spremenjene s kroničnim okoljskim, fizičnim in psihološkim stresom, ter njihove vplive na zasvojenost z vedenjem.
Čeprav učinkovito zdravljenje zlorabe drog vključuje tako vedenjsko terapijo kot zdravila, je seznam zdravil, ki jih odobri FDA za zdravljenje odvisnosti, omejen. Dejansko trenutno ni odobrenih zdravil za odvisnost od kokaina. Poleg tega je veliko razpoložljivih načinov zdravljenja na voljo, ko odvisnik aktivno uporablja zasvojenost. Za zmanjšanje ali zaustavitev uživanja drog se uporabljajo trenutno zdravljenje odvisnosti od alkohola, nikotina in opiatov. Naltrekson na primer zmanjša vnos alkohola, kar omogoča bolj produktiven življenjski slog. Zdravilo Bupropion je predpisano skupaj z nikotinsko nadomestno terapijo, ko bolniki še vedno kadijo. V obdobju umika je predpisanih zelo malo zdravljenja, zlasti za preprečevanje ponovitve. V zadnjih letih 10 – 15 so raziskave učinkov stresa na cikel odvisnosti opredelile tako periferne kot centralne sisteme CRF kot ključne akterje pri povezovanju stresa in odvisnosti. Čeprav se terapevtska zdravila, usmerjena v ta sistem, preučujejo glede učinkovitosti njihovega zdravljenja, so potrebne dodatne raziskave, ki preučujejo umik in ponovitev, zlasti stres, ki ga povzroča stres, za nadaljnjo določitev domnevnih terapevtskih ciljev.
Priznanja
Avtorja se želita zahvaliti Charlesu P. O'Brienu za kritično branje tega rokopisa. To delo je podprl Nacionalni inštitut za dodelitev drog DA116-49-01A2 (JA Blendy).
Opombe
Uporabljene nestandardne okrajšave: ACTH, adrenokortikotropinski hormon; BNST, posteljno jedro stria terminalis; CREB, protein, ki veže odziv cAMP; CRF, faktor, ki sprošča kortikosteron; CRFR, CRF receptor; GR, glukokortikoidni receptor; HPA, hipotalamična-hipofiza-nadledvična (os); NAc, nukleusi; PFC, predfrontalna skorja; PVN, paraventrikularno jedro hipotalamusa; VTA, ventralno tegmentalno območje.
Konflikt interesov: Avtorji so izjavili, da ni navzkrižja interesov.
Citiranje za ta članek: J. Clin. Naložite. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
Reference
;