Vloga peptidov, povezanih s CRF in CRF, v temni strani odvisnosti (2014)

Minimalizem

Konceptualni okvir: zasvojenost, stres in temna stran

Zasvojenost z drogami je kronično ponavljajoča se bolezen, za katero je značilno (i) prisila k iskanju in jemanju droge, (ii) izguba nadzora pri omejevanju vnosa in (iii) pojav negativnega čustvenega stanja (npr. disforija, tesnoba, razdražljivost), ki odraža motivacijski odtegnitveni sindrom, ko je dostop do zdravila onemogočen (tukaj je opredeljen kot odvisnost) (Koob in Le Moal, 1997,Koob in Le Moal, 2008). Zasvojenost je zasnovana kot razvijajoča se motnja, ki obsega tri stopnje -skrb / predvidevanje, prenajedanje / zastrupitevin umik / negativni učinek—V katerih impulzivnost pogosto prevladuje v zgodnjih fazah, kompulzivnost pa prevladuje na končnih stopnjah. Ko posameznik prehaja iz impulzivnosti v kompulzivnost, pride do premika od pozitivne okrepitve, ki poganja motivirano vedenje, do negativne okrepitve, ki poganja motivirano vedenje (Koob, 2004). Negativno okrepitev lahko definiramo kot proces, s katerim odstranitev averzivnega dražljaja (npr. Negativno čustveno stanje odtegnitve drog) poveča verjetnost odziva (npr. Vnos, odvisen od odvisnosti). Te tri faze so pojmovane kot medsebojne interakcije, postajajo bolj intenzivne in na koncu vodijo do patološkega stanja, znanega kot zasvojenost (Koob in Le Moal, 1997).

Ta pregled se osredotoča na vlogo faktorja, ki sprošča kortikotropin (CRF), v tem, kar je bilo opisano kot "temna stran" cikla zasvojenosti (tj. umik / negativni učinek fazo cikla zasvojenosti in elemente faza preokupacije / pričakovanja). Različne droge proizvajajo različne vzorce zasvojenosti s poudarkom na različnih sestavnih delih odvisnosti, vendar vsa odvisna zdravila kažejo nekaj skupnih elementov, pomembnih za temno stran zasvojenosti. Skupni elementi vključujejo globoko slabo počutje, disforijo in tesnobo med odvzemom, sindrom dolgotrajne abstinence, za katerega je značilno nizko raven anksioznosti / disforičnega stanja in velika občutljivost za ponovitev, kadar je izpostavljen akutnemu stresorju. Za CRF se domneva, da igra ključno vlogo pri anksioznosti / stresu podobnim učinkom akutnega odtegnitve, tesnobe / stresu, podobnih dolgotrajni abstinenci, in ponovnem jemanju drog med dolgotrajno abstinenco, ki jo povzročajo stresorji.

Vloga CRF v temni stranski komponenti cikla zasvojenosti temelji na teoriji nasprotnikovega procesa, ki je z nevrocircuitrije razširila na področja nevrobiologije odvisnosti od drog. Za razlago vztrajnih sprememb motivacije, ki so povezane z odvisnostjo od odvisnosti (predlagan je bil alostatski model možganskih motivacijskih sistemov) (Koob in Le Moal 2001,Koob in Le Moal 2008). V tej formulaciji zasvojenost konceptualiziramo kot cikel naraščajoče disregulacije mehanizmov nagrajevanja / preprečevanja možganov, kar povzroči negativno čustveno stanje, ki prispeva k kompulzivni uporabi drog. Protismerni procesi, ki so del običajne homeostatske omejitve funkcije nagrajevanja, se ne vrnejo v običajni homeostatski obseg. Predpostavljamo, da so za te protiapaktivne procese posredovana dva mehanizma: nevroadaptacije znotraj sistema (spremembe nagradnih poti) in nevroadaptacije med sistemom (zaposlovanje možganskih stresnih sistemov) (Koob in Bloom, 1988; Koob in Le Moal, 1997, 2008). Zaposlovanje možganskih stresnih sistemov, ki je morda pomemben sestavni del CRF, je eden ključnih delov negativnih okrepitvenih procesov, ki poganjajo prisilnost odvisnosti (Koob, 2008).

Faktor sproščanja kortikotropina

CRF je polipeptid aminokislin 41, ki ima glavno vlogo pri usklajevanju stresnega odziva telesa z posredovanjem hormonskih, avtonomnih in vedenjskih odzivov na stresorje. CRF (imenovan tudi kortikotropin sproščajoči hormon, čeprav je Mednarodna zveza za farmakologijo imenovan CRF) identificiran s klasičnimi tehnikami sekvenciranja peptidov (Vale in sod., 1981). Nato so bili geni, ki kodirajo tri paraloge CRF - urokortini 1, 2 in 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), z Ucn 2 in Ucn3 pa se imenujeta tudi peptid, povezan s strescopinom, in strescopin, molekularno identificiran - molekularni biološki pristopi. Agoniste CRF najdemo pri ribah (urotenzin), žabah (sauvagin) in sesalcih (urokorten). Urocortin je bil imenovan po podobnosti zaporedja z urotenzinom krapov I (63%, „uro“) in CRF sesalcev (45%, „skorja“). Dva receptorja, vezana na beljakovine (CRF)₁, CRF₂) da se CRF / Ucn peptidi vežejo in aktivirajo z različnimi afinitetami na podoben način (Bale in Vale, 2004; Fekete in Zorrilla, 2007). Farmakološke in transgene raziskave kažejo, da je možganski in hipofizni CRF₁ receptorji posredujejo pri mnogih funkcionalnih stresnih učinkih sistema CRF (Heinrichs in Koob, 2004). Prejšnji pregledi nas samih in drugih so raziskovali biologijo sistemov CRF (Bale in Vale, 2004; Heinrichs in Koob, 2004).

CRF ima široko razporeditev po možganih, vendar še posebej visoke koncentracije celičnih teles v paraventrikularnem jedru hipotalamusa, bazalnem sprednjem možganu (predvsem razširjeni amigdali) in možganskem deblu (Swanson et al., 1983). Centralno dajanje CRF posnema vedenjski odziv na aktivacijo in stres pri glodalcih in dajanje konkurenčnih antagonistov receptorjev CRF na splošno ima protistresne učinke (Heinrichs et al., 1994; Menzaghi in sod., 1994; Spina in sod., 2000; za preglede glej Dunn in Berridge, 1990; Koob et al., 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (Tabela 1). Od dveh glavnih receptorjev CRF, ki sta bila ugotovljena, je CRF₁ aktiviranje receptorjev je povezano s povečano odzivnostjo na stres (Koob in Heinrichs, 1999) in CRF₂ aktivacija receptorjev je povezana z zmanjšanjem hranjenja in zmanjšanjem odzivnosti na stres (Spina in sod., 1996; Pelleymounter et al., 2000; ampak glej Ho et al., 2001; Takahashi et al., 2001; Fekete in Zorrilla, 2007). Številni selektivni CRF, ki prehaja skozi krvno-možganske pregrade₁ antagonisti receptorjev so bili razviti, vendar ni možganov, ki prodirajo v možgane z majhnimi molekulami₂ antagonisti so bili razviti (Zorrilla in Koob, 2007). Kot rezultat tega je bilo opravljenega veliko dela za razjasnitev vloge CRF₁ receptorji v odvisnosti z omejenim delom na CRF₂ receptor (glej spodaj).

Hormonski stresni sistemi: hipotalamično-hipofizno-adrenalna os

Ključni element telesnega odziva na stres, ki je odvisen od zasvojenosti, je hipotalamo-hipofizena nadledvična os (HPA), sistem, ki ga v veliki meri nadzira CRF v paraventrikularnem jedru hipotalamusa (Slika 1). Os HPA sestavljajo tri glavne strukture: paraventrikularno jedro hipotalamusa, sprednji reženj hipofize in nadledvična žleza (za pregled glej Smith in Vale, 2006). Nevrosekretorni nevroni v medialnem parvocelularnem oddelku paraventrikularnega jedra sintetizirajo in sproščajo CRF v portalne krvne žile, ki vstopajo v sprednjo hipofizo. Vezava CRF na CRF₁ receptor na hipofizi kortikotropi sproži sproščanje adrenokortikotropnega hormona (ACTH) v sistemski obtok. ACTH pa posledično spodbuja sintezo glukokortikoidov in izločanje iz nadledvične skorje. Os HPA se lepo prilagodi z negativnimi povratnimi informacijami iz obtočnih glukokortikoidov, ki delujejo na glukokortikoidne receptorje na dveh glavnih možganskih območjih: paraventrikularnem jedru hipotalamusa in hipokampusu. Hipofiziotropni nevroni paraventrikularnega jedra hipotalamusa se inervirajo s številnimi aferentnimi projekcijami, med drugim iz možganskega debla, drugih hipotalamičnih jeder in sprednjih možganskih limbičnih struktur.

Ekstrahipotalamični CRF sistemi

CRF je nameščen tudi zunaj osi HPA za nadzor avtonomnih in vedenjskih odzivov na stresorje. Pomembna imunoreaktivnost, podobna CRF, je prisotna v neokortexu, razširjeni amigdali, medialnem septumu, hipotalamusu, talamu, možganu in avtonomnih srednjih možganih in zadnjih možganskih jedrih, vključno z ventralnim tegmentalnim območjem (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Porazdelitev Ucn 1 projekcij se prekriva s CRF, vendar ima tudi drugačno porazdelitev, vključno z vidno, somatosenzorično, slušno, vestibularno, motorično, tegmentalno, parabrahialno, pontinsko, mediano raphe in možgansko jedro (Zorrilla in Koob, 2005). CRF₁ receptor ima v možganih obilno, razširjeno izražanje, ki se bistveno prekriva z porazdelitvijo CRF in Ucn 1.

Endogeni selektivni CRF₂ agonisti - urocortini tipa 2 Ucn 2 (Reyes et al., 2001) in Ucn 3 (Lewis et al., 2001) - razlikujeta od Ucn 1 in CRF v njihovih nevrofarmakoloških profilih. Ucn 2 in Ucn 3 kažeta visoko funkcionalno selektivnost za CRF₂ receptorji in imajo nevroanatomske porazdelitve, ki se razlikujejo od CRF in Ucn 1 (Slika 2). Ucn 2 in Ucn 3 sta vidno vidna v hipotalamičnih jedrih, ki izražajo CRF₂ receptor, vključno supraoptično jedro, magnocelularni nevroni paraventricularnega jedra in prednji mož, vključno z ventromedialnim hipotalamusom, lateralnim septumom, posteljnim jedrom stria terminalis in medialno in kortikalno amigdalo (Li et al., 2002). CRF_{2 (a)} receptorska izoforma je lokalizirana nevronsko na možganskih območjih, ločenih od tistih CRF / Ucn 1 / CRF₁ receptorski sistem, kot je ventromedialno jedro hipotalamusa, paraventricularno jedro hipotalamusa, supraoptično jedro, nucleus tractus solitarius, območje postrema, lateralni septum in posteljno jedro stria terminalis.

Sestava razširjene amigdale: vmesnik CRF in temna stran zasvojenosti

Nedavni nevroanatomski podatki in nova funkcionalna opazovanja so podprli hipotezo, da lahko nevroanatomski substrati za številne motivacijske učinke, povezane s temno stranjo zasvojenosti, vključujejo skupno nevronsko vezje, ki tvori ločeno celoto znotraj bazalnega sprednjega mozga, imenovano „razširjena amigdala ”(Alheid in Heimer, 1988). Razširjena amigdala predstavlja makrostrukturo, sestavljeno iz več bazalnih struktur prednjega možganov: posteljno jedro stria terminalis, osrednja medialna amigdala in prehodno območje v zadnjem delu akumulacije medialnega jedra (tj. Posteriorna lupina) (Johnston, 1923; Heimer in Alheid, 1991). Te strukture imajo podobnosti v morfologiji, imunohistokemiji in povezljivosti (Alheid in Heimer, 1988), in prejemajo aferentne povezave iz limbičnih korteksov, hipokampusa, bazolateralne amigdale, srednjega možganskega predela in lateralnega hipotalamusa. Eferentne povezave iz tega kompleksa vključujejo posteriorno medialno (sublentikularno) ventralno pallidum, ventralno tegmentalno območje, različne projekcije možganskega debla in morda najbolj zanimivo s funkcionalnega vidika, znatno projekcijo na lateralni hipotalamus (Heimer et al., 1991). Ključni elementi razširjene amigdale vključujejo ne samo nevrotransmiterje, povezane s pozitivnimi okrepitvenimi učinki zlorabe zdravil, kot so dopamin in opioidni peptidi, temveč tudi glavne sestavine ekstrahipotalamičnih sistemov CRF, povezane z negativnimi mehanizmi okrepitve (Koob in Le Moal, 2005; glej spodaj).

CRF, osi HPA in odvisnosti

Z vidika zasvojenosti opazimo napredujoče spremembe na osi HPA med prehodom od akutne uporabe na kronično dajanje zlorabe drog. Akutna uporaba večine zlorabe drog pri živalih aktivira os HPA in lahko najprej olajša aktivnost v motivacijskih krogih možganov in nagrajevanje drog ter posledično olajša pridobitev vedenja, ki išče drogo (Piazza et al., 1993; Grede, 1997; Piazza in Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Te akutne spremembe so pomembne za vlogo CRF v temni strani zasvojenosti, ki jih ob večkratnem jemanju kokaina, opioidov, nikotina in alkohola okrnijo ali disregulirajo (Kreek in Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Grede, 2002; Koob in Kreek, 2007; Sharp in Matta, 1993; Semba et al., 2004). Predpostavljeno je, da je netipična odzivnost na stresorje prispevala k vztrajnosti in ponovitvi ciklov odvisnosti od opioidov, nato pa se je ta hipoteza razširila tudi na druga zdravila za zlorabo (Kreek in Koob, 1998).

Pomembno za vlogo CRF v temni strani procesa zasvojenosti lahko visoke koncentracije glukokortikoidov v obtoku povratno odstranijo os HPA, lahko pa "senzibilizirajo" CRF sisteme v osrednjem jedru amigdale in bazolateralne amigdale, za katere je znano, da sodelujejo v vedenjski odzivi na stresorje (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson in Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Torej, čeprav lahko aktiviranje osi HPA zaznamuje začetno uporabo drog in prenajedanje / zastrupitev na stopnji zasvojenosti lahko takšna aktivacija vodi tudi do poznejšega aktiviranja ekstrahipotalamičnih možganskih stresnih sistemov, ki so značilni za umik / negativni učinek stopnja (Kreek in Koob, 1998; Koob in Le Moal, 2005; Koob in Kreek, 2007).

Vloga CRF v živalskih modelih zasvojenosti

Kronično jemanje zdravil s potencialom odvisnosti disregulira stresne odzive, ki jih posreduje CRF, vključno s samo osjo HPA, temveč tudi možganskim ekstrahipotalamičnim stresnim sistemom. Odzivi, ki so običajni za vsa zdravila proti zlorabi in alkoholu, vključujejo akutni odtegnitev aktivirani stresni odziv HPA, ki se odraža v zvišanem ACTH in kortikosteroidih, in aktiviran možganski stresni odziv s povečanim sproščanjem amigdala CRF. Vendar pa se pri ponavljajočih se ciklih zasvojenosti pojavi izpuščena reakcija HPA, vendar z občutljivim ekstrahipotalamičnim odzivom na stresni sistem CRF (Koob in Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo mikrodializa med akutnim odtegnitvijo po kronični uporabi ali samo-dajanju zlorabe zdravil povzroči povečanje zunajceličnega CRF v razširjeni amigdali, stresno podoben odziv (Merlo-Pich et al., 1995; Richter in sod., 2000). Med odvzemom alkohola postanejo ekstrahipotalamični CRF sistemi hiperaktivni, s povečanjem zunajceličnega CRF znotraj osrednjega jedra amigdale in posteljnega jedra stria terminalis odvisnih podgan (Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Zunajcelični CRF se je med obarjenim odtegnitvijo iz kroničnega nikotina povečal tudi v osrednji amigdali (George et al., 2007), umik iz samouprave kokaina (Richter in Weiss, 1999) in oborjen odvzem opioidov (Weiss et al., 2001) in kanabinoidi (Rodriguez de Fonseca in drugi, 1997). Vsebnost tkiva Amygdala CRF se je med akutnim odtegnitvijo zaradi izpostavljenosti etanolu in zaradi samoocenjevanja kokaina zmanjšala (Zorrilla in sod., 2001; Funk et al., 2006; Koob, 2009).

Drug pogost odziv na akutni umik in dolgotrajno abstinenco od vseh glavnih zlorab drog je manifestacija negativnega čustvenega stanja, vključno z anksioznimi odzivi. Živalski modeli, pri katerih je odvisna spremenljivka pogosto pasiven odziv na nov in / ali averzivni dražljaj, kot so odprto polje, povišani plus labirint, obrambni odtegnitveni test ali test socialne interakcije ali aktivni odziv na averzivni dražljaj, kot npr. kot obrambno pokopavanje elektrificirane kovinske sonde so pokazali tesnobe kot odzive na akutni umik od vseh glavnih zlorab drog. Umik zaradi večkratne uporabe kokaina, alkohola, nikotina, kanabinoidov in benzodiazepinov povzroči anksiogeni odziv pri povišanem plusu labirinta, obrambnem umiku ali obrambnem zakopanju, ti učinki pa se obrnejo z dajanjem antagonistov CRF (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999; Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Tucci et al., 2003; George et al., 2007; Rodriguez de Fonseca in drugi, 1997; Skelton in sod., 2007).

Poleg tega je zmanjšana funkcija nagrajevanja možganov, povezana z odvzemom drog, CRF₁ od receptorja odvisna. CRF blokira zvišanje pragov za nagrado med odvzemom nikotina₁ antagonisti (Bruijnzeel et al., 2007, 2009). Z uporabo averzijskega modela, CRF₁ antagonist je tudi blokiral razvoj pogojene odvračanja od mesta, ki jo povzroči odvzem oborjenega opioida pri podganah, odvisnih od opioidov (Stinus et al., 2005). Študije z mikroinjekcijami noradrenergičnih in CRF antagonistov so pokazale vlogo vloge posteljnega jedra stria terminalis (Delfs et al., 2000) in osrednje jedro amigdale (Heinrichs et al., 1995), tj v averzijah mesta, ki nastanejo z odvzemom oborjenega opioida.

Pomembni dokazi iz našega laboratorija in tistih iz drugih so pokazali ključno vlogo CRF pri motivacijskih učinkih etanola v odvisnosti. Med odvzemom etanola postanejo ekstrahipotalamični CRF sistemi hiperaktivni, s povečanjem zunajceličnega CRF znotraj osrednjega jedra amigdale in posteljnega jedra stria terminalis pri odvisnih podganah (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Disregulacija možganskih CRF sistemov domneva, da sta podkrepljena tako z anksioznim vedenjem kot tudi z izboljšano samo-dajanjem etanola, povezano z odtegnitvijo etanola. V podporo tej hipotezi so podtipi, neselektivni antagonisti receptorjev CRF, kot je α-spiralni CRF_9-41 in D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventrikularno injicirajo) zmanjšajo anksiozno vedenje, ki ga povzroči umik etanola (Baldwin et al., 1991; glej zgoraj).

Izpostavljenost ponavljajočim se ciklom hlapov etanola povzroči znatno povečanje vnosa etanola pri podganah, tako med akutnim umikom kot s podaljšano abstinenco (2 tedni ali več po akutnem odtegnitvi) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventrikularno dajanje CRF₁CRF₂ antagonist je med akutnim odtegnitvijo preprečil odvisnost, ki jo povzroči odvisnost od dajanja etanola (Valdez et al., 2004). Antagonisti CRF niso vplivali na samo dajanje etanola pri neodvisnih živalih (Valdez et al., 2004). Pri dajanju direktno v centralno jedro amigdale so tudi antagonisti CRF oslabili anksiozno vedenje, ki nastane pri odvzemu etanola (Rassnick et al., 1993) in etanolsko dajanje pri odvisnih podganah (Funk et al., 2006, 2007). Ponovno niso opazili učinka antagonistov CRF na samo dajanje etanola pri samostojnih živalih. CRF₁ antagonisti z majhnimi molekulami so selektivno zmanjšali povečano samo dajanje zdravil, povezanih s podaljšanim dostopom do intravenske samo-uporabe kokaina (Specio et al., 2008), nikotin (George et al., 2007) in heroin (Greenwell et al., 2009). Ti podatki kažejo na pomembno vlogo CRF, predvsem v osrednjem jedru amigdale, pri posredovanju povečane samouprave, povezane z odvisnostjo.

Antagonisti CRF, ki so jih injicirali intracerebroventrikularno ali sistemsko, so tudi blokirali potencirane anksiozne odzive na stresorje, opažene med dolgotrajno abstinenco (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) in povečano samo-dajanje etanola, povezano z dolgotrajno abstinenco (\ tSabino in sod., 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu et al., 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert et al., 2007). Ti rezultati kažejo, da se preostala disregulacija sistemov CRF nadaljuje v dolgotrajno abstinenco, povezano z skrb / predvidevanje stopnja. V podporo tej hipotezi so živali, umaknjene z etanolom in kokainom, pokazale zmanjšano imunoreaktivnost, podobno CRF, v amigdali, čemur je sledilo postopno povečanje, ki je vrhunec v povišani ravni 6 tednov po umiku (Zorrilla in sod., 2001).

Tako ima možganski sistem CRF pomembno vlogo pri posredovanju prehoda s pozitivnega na negativno okrepitev, povezanega z razvojem motivacijskih vidikov odvisnosti, ki se kažejo v povečanem vnosu drog s podaljšanim dostopom (glej Koob in Le Moal, 2008, za nadaljnjo izdelavo tega konceptualnega okvira). Podatki z mikrodialize, anksioznim odzivom, kondicioniranja mesta (pogojena odvračanje od mesta) in razširjenega dostopa do intravenske samouprave zdravil so konvergirani, da bi zagotovili nevrofarmakološki okvir za to hipotezo.

Urocortin in odvisnost

Omejeno število raziskav je raziskalo vlogo urokorortnih sistemov, neodvisnih od CRF receptorjev v odvisnosti. Številne študije kažejo, da lahko urokortični sistemi igrajo vlogo pri samo-dajanju etanola (Ryabinin in Weitemier, 2006). Miševi in ​​podgane, ki prekomerno pijejo etanol, imajo v jedru Edinger-Vestfala večje celice, ki izražajo urokorortin, v primerjavi s sevi, ki ne pijejo pretirano (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek in sod., 2005). Dejstvo, ki ga povzroča visok vnos alkohola v urokortičnih celicah v jedru Edinger-Westphal (Ryabinin in sod., 2003). Mikroinjekcija Ucn 1 v projekcijsko območje urokorortnih celic v jedru Edinger-Westphal je zmanjšala povečanje pitja z omejenim dostopom pri miših (Ryabinin in sod., 2008). Lipopolisaharidni stres je tudi povečal aktivnost urokorortnih celic v jedru Edinger-Westphal (Kozicz, 2003). Kasnejše študije so pokazale, da drugi stresorji in akutno dajanje psihostimulantov aktivirajo urokortične celice v območju jedra Edinger-Westphal, ki se zdaj imenujejo pIIIu, kar kaže, da lahko več drog zlorabe in stresorji aktivirajo sistem Ucn 1 v tej regiji (Spangler et al., 2009). Vendar je bila lokomotorna preobčutljivost, opažena pri miših ob večkratnem dajanju etanola, blokirana s CRF₁ antagonisti in ne v Ucn 1 ali CRF₂ knockout miši (Pastor in sod., 2008). CRF₂ miši, ki so izpadle, tudi niso pokazale zmanjšanja porabe etanola tako v izbiri dveh steklenic 24 h kot v paradigmi z omejenim dostopom (Sharpe in sod., 2005). Skupno ti rezultati kažejo, da se sistem Ucn 1, ki izhaja iz pIIIu v območju jedra Edinger-Westphal, aktivira s prekomerno porabo etanola. Vendar lahko njegov ukrep bolj posreduje CRF₁ receptorjev kot CRF₂ receptorji.

Na področju povečanega vnosa etanola, povezanega z odvisnostjo od etanola, je zelo selektiven CRF₂ agonist, Ucn 3, ko je injiciran intracerebroventrikularno ali neposredno v osrednje jedro amigdale, je imel učinek, podoben CRF₁ antagonista za zmanjšanje povečanja samo-dajanja etanola, povezanega z akutnim umikom pri odvisnih podganah. Vendar pri podganah ni bilo opaziti nobenega učinka (Valdez et al., 2004; Funk in Koob, 2007). Ucn 3 je tudi selektivno zmanjšal povečanje vnosa etanola, ki smo ga opazili pri miših C57BL / 6J med omejenim dostopom do etanola (Sharpe in Phillips, 2009). Ti rezultati kažejo, da sistem Ucn 3 lahko prepreči prekomerno pitje pod številnimi pogoji in predlaga vlogo CRF₂ receptorjev, kar je v nasprotju z vlogo CRF in Ucn 1 prek CRF₁ receptorji pri modulaciji vnosa etanola pri odvisnih živalih.

Oba CRF je blokirala dolgotrajno potencirano odtegnitev v rezinah hipokampov, povezanih s kronično izpostavljenostjo visokim odmerkom kokainu.₁ in CRF₂ antagonisti receptorjev (Guan in sod., 2009). V posnetkih rezine možganov iz lateralnega septuma po akutnem umiku iz kroničnega kokaina je prišlo do premika CRF₂ opažena je aktivnost receptorjev od inhibicije do olajšanja (Liu et al., 2005). Pri CRF je bil blokiran spontani somatski odtegnitev iz kroničnega dajanja opioidov₂ knockout miši (Papaleo et al., 2008), ker so bili motivacijski učinki odvzema opioidov, merjeni z odvračanjem od pogojenih mest, blokirani v CRF₁ knockout miši (Contarino in Papaleo, 2005). Skupno ti rezultati kažejo, da med odvzemom drog zaradi zlorabe drog CRF₂ sistem se lahko vključi v nevroplastičnost, ki prenaša somatski umik, motivacijski umik in vidike sprememb v učenju. Vendar pa je treba določiti posebna mesta (npr. Septum, amigdala, hipokampus).

Ponovna vzpostavitev, ki jo povzroča stres

Stanje stresa in izpostavljenosti stresorju sta že dolgo povezana z relapsom in občutljivostjo za ponovitev (Koob in Kreek, 2007; Marlatt in Gordon, 1980). Številni simptomi, ki jih lahko zaznamujejo negativna čustvena stanja, kot so disforija, slabo počutje, razdražljivost in tesnoba, obstajajo še dolgo po akutnem telesnem odvzemu alkoholu (Alling in sod., 1982). Ti simptomi po akutnem odtegnitvi pogosto pred ponovitvijo (Hershon, 1977; Annis in sod., 1998). Negativna čustva, vključno z elementi jeze, frustracije, žalosti, tesnobe in krivde, so ključni dejavnik relapsa (Zywiak in sod., 1996) in je bil vodilni dejavnik ponovitve pri obsežni ponovitvi Marlattove taksonomije (Lowman in sod., 1996). Negativni vplivi, stres ali odtegnitvene stiske povečujejo tudi hrepenenje po drogah (Childress et al., 1994; Cooney in sod., 1997; Sinha et al., 2000).

Vloga CRF pri ponovni uvedbi zdravljenja zaradi stresa sledi vzorcu rezultatov, ki so nekako vzporedni z vlogo CRF pri anksioznih učinkih akutnega umika in povečanja vnosa drog zaradi odvisnosti (za preglede glejte Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Mešani CRF₁CRF₂ antagonistov, injiciranih intracerebroventrikularno in / ali CRF₁ antagonisti majhnih molekul blokirajo obnašanje, ki povzroča stres, kokaina, opioidov, alkohola in nikotina (glej Liu in Weiss, 2002; Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli et al., 2007). Ti učinki so se ponovili z intracerebralnimi injekcijami mešanega CRF₁CRF₂ antagonist ali majhne molekule CRF₁ antagonist v posteljno jedro stria terminalis, srednja jedra raphe in ventralno tegmentalno območje, ne pa amigdale ali jedra accumbens (glej Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003), kar kaže, da so lahko različna mesta, kot so ležišče jedra stria terminalis, srednja jedra raphe in ventralno tegmentalno območje, pomembna za stres, ki ga povzroča stres, v nasprotju z vlogo CRF pri povečanju samozadostnih drog -odprava, ki je bila do danes lokalizirana predvsem v osrednjem jedru amigdale (Funk et al., 2006). Opazite, da se obnavljanje, ki ga povzroča stres, zgodi neodvisno od aktiviranja osi HPA zaradi stresa (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

Na primer so bili identificirani tudi sistemi CRF na ventralnem tegmentalnem območju in stres stopal lahko sprosti CRF v ventralno tegmentalno območje in ima vlogo pri ponovni vzpostavitvi, ki jo povzroči stres (Wang et al., 2005). Ponovna uvedba iskanja kokaina, ki jo je povzročila stopnička, je bila blokirana z uporabo CRF₂ antagonist receptorjev in agonisti CRF z močno afiniteto do proteina, ki se veže na CRF, posnemali učinke, ki jih povzroči stopal, kar kaže na sodelovanje obeh CRF₂ receptorjev in vezivnega proteina CRF v ventralnem tegmentalnem območju pri ponovni vzpostavitvi, ki jo povzroči stres (Wang et al., 2007). Ti rezultati dopolnjujejo vlogo CRF₁ sistem v razširjeni amigdali pri ponovni vzpostavitvi, ki jo povzroči stres (Shaham et al., 1998). Drugi možganski stresni sistemi, vpleteni v ponovno vzpostavitev stresa, ki je morda povezan z možganskimi CRF sistemi, vključujejo norepinefrin, oreksin, vazopresin in nociceptin (glejte Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003).

Tako lahko možganski stresni sistemi vplivajo na oboje umik / negativni učinek faza in skrb / predvidevanje stopnja cikla zasvojenosti, čeprav z vključevanjem različnih komponent razširjenega čustvenega amigdala (centralno jedro amigdale) vs posteljno jedro stria terminalis; glej zgoraj), in disregulacije, ki sestavljajo negativno čustveno stanje odvisnosti od drog, obstajajo med dolgotrajno abstinenco, da bi postavili ton ranljivosti za „hrepenenje“, ki ga poganja aktiviranje drog, iztočnic in stres, ki jih povzročajo ponovna vzpostavitev nevrocirkusov.

CRF, temna stran in odvisnost: konceptualni okvir za povezovanje stresnih sistemov in odvisnosti

Vsa zloraba drog vključi os HPA med pridobivanjem drog in ponovno med akutnim odtegnitvijo zdravila z aktivacijo CRF v paraventrikularnem jedru hipotalamusa. Medtem ko se cikel jemanja in odvzema zdravil nadaljuje, se odziv HPA osi zasenči, vendar lahko ponavljajoča izpostavljenost možganov visokim nivojem glukortikoidov še naprej močno vpliva na ekstrahipotalamične možganske stresne sisteme (Slika 3). Močni dokazi kažejo, da glukokortikoidi "občutljivo" poživijo sistem CRF v amigdali (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson in Simmons, 1989). Tako je prva komponenta prispevka CRF na temno stran aktiviranje osi HPA in glukokortikoidov, ki sta na začetku povezana z visoko odzivnostjo na novosti in olajšanjem nagrajevanja. Pozneje pride do preobčutljivosti sistemov CRF v razširjeni amigdali, pri čemer prispevajo k stresnemu sestavnemu delu prehoda s homeostaze na patofiziologijo, povezano z odvisnostjo od drog. Ta komponenta stresa lahko odraža komponento nasprotnikovega procesa na pretirano aktiviranje sistemov nagrajevanja, imenovano proti nagrajevanju (Koob in Le Moal, 2008).

Nasprotni postopek med nevroadaptacijami med sistemom je domnevan, da vključuje nevrokemične sisteme, ki niso vključeni v pozitivne učinke zlorabe drog, ki jih rekrutira ali disregulira s kronično aktivacijo sistema nagrad (Koob in Bloom, 1988). Nevroadaptacija med sistemom je sprememba vezja, pri kateri se v nagradnem vezju aktivira drugo različno vezje (proti-nagrajevalni krog) in ima nasprotna dejanja, kar spet omejuje funkcijo nagrajevanja. Zato bi zaposlovanje sistema CRF med razvojem odvisnosti od vseh drog uživalo ključni motivacijski pomen. Dodatne nevroadaptacije med sistemom, povezane z motivacijskim umikom nasprotniškega procesa med sistemom, vključujejo aktiviranje dinnorfin / κ-opioidnega sistema, stresni sistem norepinefrina v možganih, ekstrahipotalamični vazopresinski sistem in morda sistem oreksina. Možni protistresni sistemi, kot sta nevropeptid Y in nociceptin, so lahko tudi ogroženi med razvojem odvisnosti in tako odstranijo mehanizem za ponovno vzpostavitev homeostaze (Koob in Le Moal, 2008). Poleg tega lahko aktiviranje možganskih stresnih sistemov ne samo prispeva k negativnemu motivacijskemu stanju, povezanemu z akutno abstinenco, ampak lahko prispeva tudi k slabo počutju, vztrajni disforiji in ranljivosti stresorjev, opaženih med dolgotrajno abstinenco pri ljudeh. Ti rezultati kažejo, da motivacija za nadaljevanje uživanja drog med odvisnostjo ne vključuje le spremembe funkcije nevrotransmiterjev, povezane z akutnimi okrepitvenimi učinki zlorabe zdravil med razvojem odvisnosti, kot so dopamin, opioidni peptidi, serotonin in γ- amino-maslačno kislino, pa tudi najem možganskih stresnih sistemov in / ali motnje možganskega protistresnega sistema (Koob, 2008; Koob in Le Moal, 2008).

Tako aktivnost nevronskih vezij, ki vključujejo CRF, običajno vključenih v ustrezne odzive na akutne stresorje, prispeva k averzivnemu čustvenemu stanju, ki poganja negativno okrepitev zasvojenosti. The umik / negativni učinek zgornja stopnja je sestavljena iz ključnih motivacijskih elementov, kot so kronična razdražljivost, čustvena bolečina, slabo počutje, disforija, aleksitimija in izguba motivacije za naravno nagrajevanje, pri živalih pa je značilna z zvišanjem pragov za nagrado med odvzemom vseh glavnih drog (Koob, 2008). Ključna sestavina temne strani zasvojenosti je koncept proti nagrajevanju (tj. Uvedeni procesi za omejitev nagrajevanja) (Koob in Le Moal, 1997,Koob in Le Moal, 2005,Koob in Le Moal, 2008). Ko se razvijata odvisnost in odtegnitev, je možno, da se možganski sistemi za nagrajevanje, kot je CRF, zaposlijo za ustvarjanje stresnih, averzivnih stanj (Koob in Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999).

Splošni konceptualni okvir v tem pregledu je, da vključevanje ključnega sistema možganskega stresa, ki ga posreduje CRF, predstavlja več kot preprost prelom s homeostazo v kontekstu odvisnosti, temveč razvoj alostaze. Alostaza je opredeljena kot "stabilnost skozi spremembe" in se razlikuje od homeostaze, saj se mehanizmi za povratno in ne negativno povratno informacijo predpostavljajo (Sterling in Eyer, 1988). Vendar pa prav ta zmožnost hitrega mobiliziranja virov in uporabe mehanizmov za napeljavo vodi do alostatičnega stanja, če sistemi nimajo dovolj časa za ponovno vzpostavitev homeostaze. An alostatično stanje lahko opredelimo kot stanje kroničnega odstopanja regulativnega sistema od njegove normalne (homeostatične) ravni delovanja.

Sistemi možganskega stresa se hitro odzivajo na pričakovane izzive homeostaze, vendar se počasi navadijo ali pa se ne zaustavljajo takoj, ko se ukvarjajo (Koob, 1999). Tako zelo fiziološki mehanizem, ki omogoča hiter in trajen odziv na izziv v okolju, postane motor patologije, če ni na voljo dovolj časa ali sredstev za izklop odziva. Zasvojenost z drogami, podobno kot druge kronične fiziološke motnje, kot je visok krvni tlak, se sčasoma poslabša, je podvržena pomembnim vplivom iz okolja (npr. Zunanji stresorji) in pušča preostale nevronske sledi, ki omogočajo hitro ponovno zasvojenost celo mesece in leta po razstrupljanju in abstinenci. Te značilnosti odvisnosti od drog so privedle do ponovne preučitve odvisnosti od drog kot več kot zgolj homeostatske disregulacije čustvenih funkcij, temveč do alostatskega stanja, pri katerem je ključni dejavnik aktivacija CRF. To stanje kompulzivnega iskanja drog predstavlja kombinacijo kroničnega dviga nastavljene vrednosti nagrade, ki jo spodbujajo številne nevrobiološke spremembe, vključno z zmanjšano funkcijo nagradnih vezij, izgubo izvršnega nadzora predfrontalne skorje, omogočanjem strijatalnih asociacij na odziv na stimulacijo in zaposlovanjem možganov CRF stresni sistem (Koob in Le Moal, 2008). Nenazadnje postaja vse bolj jasno, da lahko genetska ranljivost igra tudi vlogo v temni stranski osi obstojnosti.

Ugotovljena je bila povezava med haplotipsko označevanjem enuklearnih polimorfizmov CRF₁ gen z vzorci uživanja alkohola pri pitju alkohola pri mladostnikih in odraslih, odvisnih od alkohola (Treutlein in sod., 2006). V kasnejši študiji so mladostniki, homozigotni za alel C enojnega nukleotidnega polimorfizma R1876831, spijeli več alkohola in imeli večjo življenjsko dobo pri pitju v primerjavi z negativnimi življenjskimi dogodki kot pri osebah, ki prenašajo T-alel (Blomeyer et al., 2008). V nadaljnji študiji so homozigoti alela C rs1876831 in nosilci alela A rs242938, kadar so bili izpostavljeni stresu, pokazali bistveno večjo pitno aktivnost kot prenašalci drugih alelov (Schmid in sod., 2009). V gensko izbrani maržiško-sardinski raje podganski liniji je bila velika prednost etanola v korelaciji z genetskim polimorfizmom crhr1 in povečanje CRF₁ gostota amigdale, pa tudi povečana občutljivost na stres in povečana občutljivost za CRF₁ antagonist (Hansson in sod., 2006). Pri genetsko izbranih podganah, ki so bili izpostavljeni ponavljajočim se ciklom zastrupitve z etanolom in odvisnosti, je CRF₁ antagonist je blokiral povečan vnos etanola, povezan z dolgotrajno abstinenco, učinek, ki je sovpadal z regulacijo CRF₁ gena in znižanje CRF₂ gena v amigdali (Sommer et al., 2008). Skupaj ti rezultati kažejo na vznemirljivo možnost, da lahko nekateri enojedri nukleotidni polimorfizmi v človeški populaciji napovedujejo ranljivost za nekatere podtipe prekomernih pitnih sindromov, povezanih s temno platjo.

Priznanja

Opombe

Reference