Proc Natl Acad Sci US A. 2011 ก.ย. 13; 108 (37): 15037-42 Epub 2011 Mar 14
Volkow ND, วัง GJ, ฟาวเลอร์ JS, Tomasi D, Telang F.
นามธรรม
โดปามีน (DA) ได้รับการพิจารณาว่ามีความสำคัญต่อผลกระทบของยาเสพติด แต่บทบาทของการเสพติดนั้นมีความชัดเจนน้อยกว่ามาก การทบทวนนี้มุ่งเน้นไปที่การศึกษาที่ใช้สัตว์เลี้ยงเพื่อกำหนดลักษณะของระบบสมอง DA ในผู้ที่ติดยา การศึกษาเหล่านี้ได้รับการยืนยันในมนุษย์ความเกี่ยวข้องของการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของยากระตุ้นใน striatum [รวมทั้งนิวเคลียส accumbens (NAc)] ในผลของการให้รางวัล แต่ได้แสดงให้เห็นอย่างไม่คาดคิดว่าในวิชาที่ติดยา ผลกระทบ) ถูกทื่ออย่างชัดเจนเมื่อเทียบกับการควบคุม ในทางตรงกันข้ามผู้ที่ติดยาเสพติดแสดงการเพิ่มขึ้นของ DA อย่างมีนัยสำคัญในการตอบโต้ต่อการชี้นำการติดยาที่เกี่ยวข้องกับรายงานความอยากยาเสพติดด้วยตนเองและดูเหมือนว่าจะมีขนาดที่ใหญ่กว่าการตอบสนอง DA ต่อยา เรายืนยันว่าความคลาดเคลื่อนระหว่างความคาดหวังของผลกระทบของยา (การตอบสนองแบบมีเงื่อนไข) และผลทางเภสัชวิทยาทื่อจะใช้ยาในความพยายามเพื่อให้บรรลุผลที่คาดหวัง นอกจากนี้ไม่ว่าจะมีการทดสอบในช่วงต้นหรือการถอนตัวที่ยืดเยื้อผู้ติดยาจะแสดงตัวรับ D2 ที่ต่ำกว่าใน striatum (รวมถึง NAc) ซึ่งสัมพันธ์กับการลดลงของกิจกรรมพื้นฐานในบริเวณสมองส่วนหน้าซึ่งเกี่ยวข้องในลักษณะนูน (orbitofrontal cortex) cingulate gyrus) ซึ่งการหยุดชะงักส่งผลให้เกิดการกระตุ้นและแรงกระตุ้น ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงความไม่สมดุลระหว่างวงจรโดปามีนซึ่งได้รับรางวัลและการปรับสภาพและผู้ที่ทำหน้าที่เป็นผู้บริหาร (การควบคุมอารมณ์และการตัดสินใจ) ซึ่งเรายืนยันว่าก่อให้เกิดการใช้ยาเสพติดและการสูญเสียการควบคุม
ยาเสพติด (รวมถึงแอลกอฮอล์) เป็นสิ่งที่คุ้มค่าโดยเนื้อแท้ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมมนุษย์หรือสัตว์ทดลองบริโภคโดยตนเอง (1) มีเพียงร้อยละเล็กน้อยของบุคคลที่สัมผัสกับยาเสพติดที่จะกลายเป็นติดยาเสพติดนั่นคือเปลี่ยนจากการใช้ยาควบคุมการใช้ยาเสพติดบังคับกับการสูญเสียการควบคุมการบริโภคแม้จะมีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์อย่างไรก็ตาม (2) ปัจจัยที่กำหนดว่าใครติดยาเสพติด ได้แก่ พันธุกรรม (50% ของความเสี่ยง) พัฒนาการ (ความเสี่ยงสูงกว่าในวัยรุ่น) และปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม (เช่นการเข้าถึงยาความเครียด) (2).
ทางเดินของ mesolimbic dopamine (DA) [เซลล์ DA ในพื้นที่หน้าท้องส่วนล่าง (VTA) ที่ยื่นเข้าไปในนิวเคลียส accumbens (NAc)] น่าจะสำคัญสำหรับรางวัลยา (1) เส้นทาง DA อื่น ๆ [mesostriatal (เซลล์ DA ใน substantia nigra {SN} ที่ฉายลงสู่หลัง dorsal striatum) และ mesocortical (เซลล์ DA ใน VTA ที่ฉายเข้าไปในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า)] ได้รับการยอมรับว่ามีส่วนร่วมในการให้รางวัลยาและการติดยา1) โหมดของการยิงเซลล์ DA ก็ปรับเปลี่ยนผลตอบแทนและการปรับสภาพที่แตกต่างกันของยาเสพติด (การยิงเซลล์ DA แบบ phasic ส่วนใหญ่) กับการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของผู้บริหารที่เกิดขึ้นในการติดยาเสพติด3, 4).
บทวิจารณ์นี้สรุปการศึกษาที่ใช้ PET เพื่อประเมินบทบาทของ DA ในการให้รางวัลยาและการติดยา การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าการเสพติดไม่เพียงส่งผลกระทบต่อวงจรรางวัล DA เท่านั้น แต่ยังรวมถึงวงจรที่เกี่ยวข้องกับการปรับสภาพ / นิสัยแรงจูงใจและหน้าที่ของผู้บริหาร (การควบคุมการยับยั้งการระบุแหล่งที่มาของน้ำลายและการตัดสินใจ) สารสื่อประสาทอื่น ๆ (และ neuropeptides) เกี่ยวข้องกับรางวัลยา (เช่น cannabinoids, opioids) และ neuroadaptations จากการใช้ยาซ้ำ ๆ (เช่น glutamate, opioids, GABA, corticotropic-release factor) สิ่งเหล่านี้ไม่ได้กล่าวถึงที่นี่ (ยกเว้นกลูตาเมต) แต่บทวิจารณ์หลายรายการกล่าวถึงพวกเขา (5, 6).
รางวัล DA และเฉียบพลัน
ยาเสพติดทั้งหมดที่สามารถนำไปสู่การติดยาเสพติดเพิ่ม DA ใน NAc ซึ่งทำได้โดยการโต้ตอบกับเป้าหมายโมเลกุลที่แตกต่างกันโดยชั้นยาต่าง ๆ (6) (1 ตาราง) ในมนุษย์การศึกษา PET แสดงให้เห็นว่ายาหลายชนิด (สารกระตุ้น ()7, 8) นิโคติน9) แอลกอฮอล์ (10) และกัญชา (11)] เพิ่ม DA ในหลังและ ventral striatum (ซึ่งเป็นที่ตั้งของ NAc) การศึกษาเหล่านี้ใช้เครื่องฉายรังสีที่เชื่อมโยงกับตัวรับ DA D2 (D2Rs) แต่เมื่อไม่มีการใช้งาน DA (เช่น [11C] raclopride) จากการเปรียบเทียบการจับมัดหลังยาหลอกและหลังจากยาการศึกษาเหล่านี้ประเมินการลดลงของความพร้อมใช้งานของ D2R ที่เกิดจากยาซึ่งเป็นสัดส่วนกับการเพิ่มขึ้นของ DA (12) การศึกษาส่วนใหญ่มีรายงานว่าผู้เข้าร่วมที่แสดงการเพิ่มขึ้นของ DA ที่ยิ่งใหญ่ที่สุดด้วยยาเสพติดยังรายงานความรุนแรงที่สุด "สูง" หรือ "ความรู้สึกสบาย" 13).
ยาหลักของการใช้ผิดประเภทเป้าหมายโมเลกุลหลักของพวกเขาและกลไกบางอย่างที่พวกเขาเพิ่ม DA ใน NAc (44)
การศึกษา PET ยังแสดงให้เห็นว่าความเร็วที่ยาเข้าและออกจากสมอง (ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์) นั้นมีความสำคัญต่อผลของการเสริมแรง โดยเฉพาะการศึกษา PET ของเภสัชจลนศาสตร์ของสมองของยาที่มีเครื่องหมายโพสิตรอน emitters แสดงให้เห็นว่าระดับสูงสุดในสมองของมนุษย์จะถึงภายใน 10 นาทีหลังจากการบริหาร iv และการดูดซึมยาเสพติดอย่างรวดเร็วนี้มีความเกี่ยวข้องกับสูง (13) (มะเดื่อ. 1) แท้จริงแล้วสำหรับระดับโคเคนที่เทียบเท่ากับสมอง (ประเมินว่าเทียบเท่าด่านด่านขนย้าย DA) เมื่อโคเคนเข้าสู่สมองอย่างรวดเร็ว (รมควันและการบริหาร iv) ทำให้เกิดความรุนแรงสูงกว่าเมื่อเข้าสู่สมองช้ากว่า ( ตะลึง) (14). สิ่งนี้สอดคล้องกับการศึกษาทางคลินิกที่แสดงให้เห็นว่ายิ่งยาเข้าสู่สมองเร็วเท่าไหร่ก็ยิ่งมีผลเสริมแรง (15) นี่อาจสะท้อนให้เห็นถึงความจริงที่ว่าการเพิ่มขึ้นของ DA อย่างฉับพลันและขนาดใหญ่ที่เกิดจากยาเสพติดเลียนแบบการเพิ่มขึ้นของ DA ที่รวดเร็วและขนาดใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการยิง DA ของ Phasic DA ที่เกี่ยวข้องในสมองด้วยการนำเสนอข้อมูลเกี่ยวกับรางวัล16).
เภสัชจลนศาสตร์ของยากระตุ้นในสมองของมนุษย์และความสัมพันธ์กับ "สูง" (A) ภาพสมองแกนของการกระจายตัวของ [11C] โคเคน, [11C] MP และ [11C] ยาบ้าในเวลาต่าง ๆ (นาที) หลังจากการบริหาร (B) เส้นโค้งกิจกรรมเวลาสำหรับความเข้มข้นของ [11C] โคเคน, [11C] MP และ [11C] ยาบ้าใน striatum ควบคู่ไปกับเส้นทางชั่วคราวสำหรับผู้มีประสบการณ์สูงหลังจากการบริหารยาเหล่านี้ โปรดทราบว่าการดูดซึมอย่างรวดเร็วของสมองสำหรับยาเหล่านี้สอดคล้องกับช่วงเวลาของความสูงซึ่งแสดงให้เห็นว่าสูงเกี่ยวข้องกับ "อัตราการเพิ่มขึ้นของ DA" ในทางตรงกันข้ามการกวาดล้างของพวกเขาแสดงให้เห็นถึงการติดต่อกับโคเคนและยาบ้า แต่ไม่ใช่สำหรับ MP ความแตกต่างระหว่าง MP และโคเคนอาจสะท้อนถึงความแตกต่างของอัตราการกวาดล้างและระหว่าง MP และ methamphetamine อาจสะท้อนถึงกลไกการทำงานที่แตกต่างกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจาก MP และโคเคนเพิ่ม DA โดยการบล็อก DA transporters การเพิ่ม DA จะถูกยกเลิกโดยการเปิดใช้งานตัวรับสัญญาณอัตโนมัติซึ่งยับยั้งการปลดปล่อย DA สำหรับโคเคนอัตราการกวาดล้างอย่างรวดเร็ว (20-min ครึ่งชีวิตในสมอง) ส่งผลให้มีการกระตุ้นการทำงานของ autoreceptor ในระยะสั้นในขณะที่ MP การกวาดล้างช้าลง (60-นาทีครึ่งชีวิต) ส่งผลให้การยับยั้ง DA ยาวนานขึ้น โดย autoreceptors ซึ่งยุติระดับสูงแม้ว่ายาจะยังอยู่ในสมอง ในทางตรงกันข้ามยาบ้าซึ่งเป็นตัวลดปริมาณ DA ไม่ไวต่อการกระตุ้นการรับสาร ดังนั้นการเพิ่ม DA จะไม่สิ้นสุดลงโดยกลไกนี้ซึ่งจะทำให้ระยะเวลาสูงขึ้น ดัดแปลงจากการอ้างอิง 18. ลิขสิทธิ์ (1995) สมาคมการแพทย์อเมริกัน สงวนลิขสิทธิ์. พิมพ์ซ้ำจากผู้อ้างอิง 43. ลิขสิทธิ์ (2008) ได้รับอนุญาตจาก Elsevier
การเพิ่มขึ้นของ DA ที่เกิดจากยาใน NAc นั้นเกิดขึ้นในผู้ที่ไม่ใช่ผู้ติดยาและผู้ติดยาซึ่งทำให้เกิดคำถามว่าพวกเขาเกี่ยวข้องกับการเสพติดอย่างไร
ในการเริ่มต้นมีหลักฐานเพิ่มขึ้นว่าบทบาทของ DA ในการเสริมแรงมีความซับซ้อนมากกว่าแค่การเข้ารหัสเพื่อให้ได้รางวัลต่อตัว (ความสุขทางเพศ) และสิ่งเร้าที่กระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและขนาดใหญ่ของ DA ยังทำให้เกิดการตอบสนองตามเงื่อนไขและกระตุ้นให้เกิดแรงจูงใจในการจัดหา (17) ผ่านการปรับสภาพมาตรการกระตุ้นที่เป็นกลางที่เชื่อมโยงกับ reinforcer (เช่น reinforcer ธรรมชาติ, ยา) ได้รับความสามารถด้วยตัวเองเพื่อเพิ่ม DA ใน striatum (รวมถึง NAc) ในการรอคอยของรางวัลและสิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการแสวงหายาเสพติด (17) ในสัตว์ที่ได้รับการฝึกฝนให้คาดหวังว่าจะมีสารเสริมธรรมชาติ (อาหาร) เมื่อสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นปรับอากาศ (CS) เซลล์ประสาท DA หยุดการตอบสนองต่อสารเสริมหลักและแทนที่จะตอบสนองต่อ CS (16) ขอบเขตที่กระบวนการที่คล้ายกันเกิดขึ้นในการตอบสนองต่อยาเสพติดในทางที่ไม่ชัดเจน แต่เนื่องจากยาผ่านการกระทำทางเภสัชวิทยาของพวกเขาโดยตรงสามารถกระตุ้นเซลล์ประสาท DA (เช่นนิโคติน) หรือเพิ่มการปลดปล่อย DA (เช่นยาบ้า)1 ตาราง).
ในการตอบคำถามนี้เราเปรียบเทียบการเพิ่ม DA ที่เกิดจากยากระตุ้นเมทิลฟีนิดีเนต (MP) ระหว่างกลุ่มที่ติดโคเคนและกลุ่มควบคุม เช่นเดียวกับโคเคน MP เพิ่ม DA โดยบล็อกผู้ขนส่ง DA; ยาทั้งสองชนิดมีการกระจายตัวที่คล้ายกันในสมองของมนุษย์และมีผลต่อพฤติกรรมคล้ายกันเมื่อได้รับยา18) ในวิชาที่ติดสารพิษในโคเคน (n = 20, ล้างพิษ 3 – 6 wk) เราแสดงให้เห็นว่าการลดทอนของการเพิ่มขึ้นของ MP ที่เหนี่ยวนำให้เกิด MP ใน striatum (50% ต่ำกว่า) และการเพิ่มขึ้นของรายงานตนเองสูงเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ไม่ใช้ยาn = 23) รายงานการค้นพบที่คล้ายกันหลังจากการบริหารของยาบ้า iv (ยากระตุ้นอีกตัว) ในผู้เสพโคเคนที่ผ่านการล้างพิษเมื่อเร็ว ๆ นี้ (ล้างพิษ 2 wk) ซึ่งยังแสดงให้เห็นว่าการปล่อย DA ลดลงใน striatum และลดความรู้สึก19) เนื่องจากความสับสนในการศึกษาเหล่านี้คือความเป็นไปได้ที่การถอนยาเสพติดเป็นสาเหตุของการตอบสนอง DA แบบลดทอนเราจึงทำการศึกษาซ้ำในเรื่องที่ติดโคเคนn = 19, ไม่เป็นพิษ) (20) ในผู้ใช้โคเคนที่ใช้งานอยู่การเปลี่ยนแปลง DA ที่กระตุ้นด้วย MP ไม่ได้แตกต่างจากยาหลอกและการเปลี่ยนแปลง DA ต่ำกว่าในการควบคุม 80% ((n = 24); รายงานระดับสูงของตนเองได้ถูกลดทอนลงด้วย (มะเดื่อ. 2) เครื่องหมาย blunting ของ striatal DA เพิ่มขึ้นรองจาก MP หรือแอมเฟตามีนยังได้รับการบันทึกไว้ในแอลกอฮอล์ที่ล้างพิษ 13) ถ้าตามที่เชื่อกันในปัจจุบันการเพิ่มขึ้นของการกระตุ้นด้วย DA ของ NAc นั้นเป็นเพราะการได้รับรางวัลยาทำไมคนที่ติดยาเสพติดโคเคนจึงแสดงการลดทอนของการเพิ่มขึ้นของ DA ที่เกิดจากการใช้ยา
การเปลี่ยนแปลง DA ที่เกิดจาก iv MP ในการควบคุมและในเรื่องที่ติดโคเคน (A) การประมูลที่ไม่มีศักยภาพเฉลี่ย (BP)ND) ภาพของ [11C] raclopride ในอาสาสมัครที่ติดโคเคนn = 19) และอยู่ในการควบคุม (n = 24) ทดสอบหลังจากยาหลอกและหลังจาก iv MP (B) ความพร้อมใช้งานของ D2R (BPND) ใน caudate, putamen, และ ventral striatum หลังจากยาหลอก (สีน้ำเงิน) และหลัง MP (สีแดง) ในการควบคุมและในวิชาที่ติดโคเคน MP ลด D2R ในส่วนควบคุม แต่ไม่อยู่ในกลุ่มที่ติดโคเคน โปรดทราบว่าผู้ใช้โคเคนแสดงการลดลงของความพร้อมใช้งาน D2R พื้นฐาน (การวัดแบบหลอก) และการลดลงของการปลดปล่อย DA เมื่อได้รับ iv MP (วัดตามการลดลงของความพร้อมใช้งาน D2R จากพื้นฐาน) ถึงแม้ว่าใครจะสงสัยว่าขอบเขตที่ D2R striatal ต่ำในเรื่องที่ติดโคเคนจำกัดความสามารถในการตรวจสอบลดลงจาก MP เพิ่มเติมความจริงที่ว่าคนติดยาเสพติดโคเคนแสดงลดลงใน D2R พร้อมใช้งานเมื่อสัมผัสกับโคเคนคิว (มะเดื่อ. 3) ระบุว่าผลกระทบที่ลดทอนของ MP ใน [11C] raclopride การเชื่อมโยงสะท้อนลดการปล่อย DA
DA และเงื่อนไขในการชี้นำยา
คำอธิบายอาจเกิดขึ้นจากกระบวนการปรับสภาพซึ่งเป็นหนึ่งใน neuroadaptations เริ่มต้นที่ตามมากับการสัมผัสกับยาเสพติดและเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ DA phasic (ส่วนใหญ่ D1Rs) และการเปลี่ยนแปลง synaptic ในตัวรับ NMDA และ AMPA (ปรับโดยกลูตาเมต) (21, 22) การตอบสนองแบบมีเงื่อนไขเหล่านี้เชื่อว่าจะรองรับความปรารถนาอันแรงกล้าในการใช้ยา (ความอยาก) และการใช้งานที่เกิดขึ้นเมื่อผู้ติดยาต้องเผชิญกับการชี้นำยาเสพติด
ในการประเมินว่าตัวชี้นำที่ติดยาจะเพิ่ม DA ในวิชาที่ติดโคเคนหรือไม่เราทดสอบผู้ที่ติดโคเคนn = 18) เมื่อผู้เข้าร่วมดูวิดีโอที่เป็นกลาง (ฉากธรรมชาติ) และเมื่อพวกเขาดูวิดีโอโคเคน - คิว (ฉากของอาสาสมัครที่จัดหาและสูบบุหรี่โคเคน) (23) ตัวชี้นำโคเคนเพิ่ม DA อย่างมีนัยสำคัญใน dorsal striatum และขนาดของการเพิ่มขึ้นนี้มีความสัมพันธ์กับประสบการณ์ส่วนตัวของความอยาก (มะเดื่อ. 3); การค้นพบที่คล้ายกันถูกรายงานโดยห้องปฏิบัติการอื่น (24) กลุ่มตัวอย่างที่มีการเพิ่มขึ้นของ DA ที่กระตุ้นด้วยคิวที่ใหญ่ที่สุดใน dorsal striatum ก็มีคะแนนสูงสุดในการวัดความรุนแรงของการติดยาเสพติด เนื่องจาก striatum หลังมีส่วนเกี่ยวข้องในการเรียนรู้นิสัยการเชื่อมโยงนี้มีแนวโน้มที่จะสะท้อนให้เห็นถึงความเข้มแข็งของนิสัยเป็นนิสัยของการติดยาเสพติดดำเนินไป สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการหยุดชะงักขั้นพื้นฐานของการเสพติดอาจเป็นการตอบสนองแบบมีเงื่อนไขจาก DA ซึ่งส่งผลให้เกิดพฤติกรรมที่นำไปสู่การบริโภคยาเสพติด ในกรณีที่ผู้ติดยาเสพติดโคเคนเพิ่มขึ้น DA ที่ถูกกระตุ้นโดยความหมายปรับอากาศดูเหมือนจะมีขนาดใหญ่กว่าที่ผลิตโดยยากระตุ้นซึ่งแสดงให้เห็นว่าการตอบสนองปรับอากาศอาจผลักดันสัญญาณ DA ที่กระตุ้นและรักษาแรงจูงใจในการใช้ยา เท่าที่ยาเสพติด (ถึงแม้จะมีการลดทอนผลกระทบของการเพิ่ม DA) คาดการณ์การกระทำของการบริหาร (เช่นการฉีดการสูบบุหรี่) อาจกลายเป็นคิวปรับอากาศและเช่นนี้อาจเพิ่ม DA ดังนั้นแม้ว่ายาในขั้นต้นอาจนำไปสู่การปล่อยตัว DA ใน striatum (สัญญาณการให้รางวัล) ด้วยการบริหารซ้ำและเป็นนิสัยการพัฒนาดูเหมือนจะมีการเปลี่ยนแปลงใน DA เพิ่มขึ้นจากยาเสพติดไปยัง CS ตามรายงานสำหรับ reinforcers ธรรมชาติ (16) การศึกษาพรีคลินิกได้เปิดเผยว่าการคาดการณ์กลูตามาเทอริกจากเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าเป็น VTA / SN และ NAc เป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อเงื่อนไขเหล่านี้ (5).
การเปลี่ยนแปลง DA เกิดจากการชี้นำที่มีเงื่อนไขในวิชาที่ติดโคเคน (A) การประมูลที่ไม่มีศักยภาพเฉลี่ย (BP)ND) ภาพของ [11C] raclopride ในวิชาที่ติดโคเคน (n = 17) ทดสอบแล้วในขณะที่ดูวิดีโอที่เป็นกลาง (ฉากธรรมชาติ) และในขณะที่ดูวิดีโอโคเคน - คิว (วิชาที่ใช้โคเคน) (B) ความพร้อมใช้งานของ D2R (BPND) ในแบบ caudate, putamen และ ventral striatum สำหรับวิดีโอที่เป็นกลาง (สีน้ำเงิน) และวิดีโอ cocaine-cues (สีแดง) ตัวชี้นำโคเคนลดลง D2R ในหางและ putamen (C) ความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงใน D2R (สะท้อนถึงการเพิ่มขึ้นของ DA) และการรายงานตนเองเกี่ยวกับความอยากโคเคนที่เกิดจากวิดีโอโคเคน ดัดแปลงจากการอ้างอิง 23.
DA และการควบคุมการยับยั้งในการติดยาเสพติด
ความสามารถในการยับยั้งการตอบสนองล่วงหน้ามีแนวโน้มที่จะนำไปสู่ความสามารถในการยับยั้งการใช้ยาของแต่ละบุคคลและทำให้เสี่ยงต่อการเสพติด (25).
การศึกษา PET แสดงให้เห็นว่าผู้ติดยาเสพติดมีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในความพร้อมใช้งาน D2R ใน striatum ที่ยังคงมีอยู่หลายเดือนหลังจากการล้างพิษที่ยืดเยื้อ 13) เพื่อตรวจสอบความสำคัญของการทำงานของการลดลงของ D2R striatal เราได้ประเมินความสัมพันธ์ของพวกเขากับมาตรการพื้นฐานของการเผาผลาญกลูโคสในสมอง (เครื่องหมายของการทำงานของสมอง) เราได้แสดงให้เห็นว่าการลดลงของ striatal D2R นั้นเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญที่ลดลงใน orbitofrontal cortex (OFC), gyrus cingulate ก่อนหน้า (ACC), และ dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) (26-28) (มะเดื่อ. 4) เนื่องจาก OFC, CG และ DLPFC มีส่วนเกี่ยวข้องกับการระบุลักษณะความสำคัญ, การควบคุมการยับยั้ง / การควบคุมอารมณ์และการตัดสินใจเราจึงตั้งสมมติฐานว่ากฎระเบียบที่ไม่เหมาะสมของพวกเขาโดย DA ในวิชาที่ติดอาจทำให้ค่าแรงจูงใจของยาเสพติดในพฤติกรรมลดลง มากกว่าการบริโภคยา (29). นอกจากนี้เนื่องจากความบกพร่องของ OFC และ ACC มีความเกี่ยวข้องกับพฤติกรรมบีบบังคับและความหุนหันพลันแล่นเราจึงตั้งสมมติฐานว่าการมอดูเลตที่บกพร่องของ DA ในภูมิภาคเหล่านี้อาจรองรับการบริโภคยาที่บีบบังคับและหุนหันพลันแล่นในการเสพติด (30, 31) อันที่จริงในผู้ทำยาบ้า methamphetamine, D2R striatal ต่ำมีความสัมพันธ์กับแรงกระตุ้น (32) และ D2R striatal ต่ำมีความสัมพันธ์กับแรงกระตุ้นและการบริหารโคเคนที่คาดคะเนในหนู33).
ความสัมพันธ์ระหว่างความพร้อมในการเกิด D2R ของ striatal กับการเผาผลาญในบริเวณสมองส่วนหน้า (A) ภาพสมอง Axial สำหรับการควบคุมและเรื่องที่ติดโคเคนสำหรับภาพพื้นฐานของความพร้อมใช้งานของ D2R ใน striatum (ที่ได้รับด้วย [11C] raclopride) และการเผาผลาญกลูโคสในสมองใน OFC (ได้ด้วย [18F] FDG) (B) ความสัมพันธ์ระหว่าง D2R striatal กับเมตาบอลิซึมของ OFC ในผู้ติดโคเคนและผู้ติดยาบ้า พิมพ์ซ้ำจากผู้อ้างอิง 13, ลิขสิทธิ์ (2009) ได้รับอนุญาตจาก Elsevier
อาจเป็นไปได้ว่าช่องโหว่เริ่มต้นสำหรับการใช้ยาเกิดขึ้นในภูมิภาค prefrontal และการใช้ยาซ้ำ ๆ ทำให้เกิดการลดลงของ striat D2R แน่นอนในการศึกษาที่ทำในวิชาที่แม้จะมีความเสี่ยงสูงต่อโรคพิษสุราเรื้อรัง (ประวัติครอบครัวเชิงบวกของโรคพิษสุราเรื้อรัง) ไม่ใช่แอลกอฮอล์เราแสดงให้เห็นว่าสูงกว่าปกติ D2R striatal ว่างที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญปกติใน OFC, ACC และ DLPFC (25) เราตีความสิ่งนี้เพื่อแนะนำว่าฟังก์ชั่น prefrontal ปกติอาจป้องกันอาสาสมัครเหล่านี้จากการใช้แอลกอฮอล์ในทางที่ผิด
DA และแรงจูงใจในการติดยาเสพติด
DA ยังมีส่วนร่วมในการสร้างแรงจูงใจ (กล่าวคือความพากเพียรความพยายามในการติดตามการกระตุ้นสิ่งเร้า) ผ่านกฎระเบียบของภูมิภาคเป้าหมายหลายแห่งรวมถึง NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsal striatum และ ventral pallidum (34).
แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นในการจัดหายาเสพติดเป็นจุดเด่นของการติดยาเสพติด บุคคลที่ติดยาจะมีพฤติกรรมสุดโต่งที่จะได้รับยาแม้จะต้องเผชิญกับผลกระทบที่ร้ายแรง (2) การแสวงหายาเสพติดและการเสพยาถือเป็นแรงผลักดันหลักของพวกเขาซึ่งจะแทนที่กิจกรรมอื่น ๆ35) ดังนั้นผู้ที่ติดยาเสพติดจึงถูกกระตุ้นและมีแรงจูงใจเมื่อพยายามจัดหายา แต่มีแนวโน้มที่จะถอนออกและไม่แยแสเมื่อสัมผัสกับกิจกรรมที่ไม่เกี่ยวข้องกับยาเสพติด การเปลี่ยนแปลงนี้ได้รับการศึกษาโดยการเปรียบเทียบรูปแบบการกระตุ้นสมองที่เกิดขึ้นจากการสัมผัสกับสัญญาณที่ถูกปรับสภาพกับสิ่งที่เกิดขึ้นโดยไม่มีสัญญาณดังกล่าว
ตรงกันข้ามกับการลดลงของกิจกรรม prefrontal รายงานใน abusers โคเคนล้างพิษเมื่อไม่ได้กระตุ้นด้วยตัวชี้นำยาหรือยาเสพติด (ตรวจสอบในการอ้างอิง 13) ภูมิภาค prefrontal เหล่านี้จะถูกเปิดใช้งานเมื่อผู้เสพโคเคนกำลังเผชิญกับสิ่งกระตุ้นความอยาก (สิ่งเสพติดหรือตัวชี้นำ) (36-39) ในทำนองเดียวกันผู้เสพโคเคนที่ศึกษาไม่นานหลังจากฉากโคเคนแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมการเผาผลาญเพิ่มขึ้นใน OFC และ ACC (เช่นหลัง striatum) ที่เกี่ยวข้องกับความอยาก (40).
ยิ่งกว่านั้นเมื่อเราเปรียบเทียบการตอบสนองต่อ iv MP ระหว่างกลุ่มที่ติดโคเคนและไม่มีผู้ติดยาเราพบว่า MP เพิ่มการเผาผลาญใน ventral ACC และ medial OFC (ผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับความอยากอาหาร) เฉพาะในกลุ่มที่ติดยาเสพติด วิชาที่ไม่ถูกวิพากษ์วิจารณ์ (41) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการเปิดใช้งานของบริเวณ prefrontal เหล่านี้ที่มีการสัมผัสกับยาอาจมีลักษณะเฉพาะสำหรับการติดและเกี่ยวข้องกับความปรารถนาที่เพิ่มขึ้นสำหรับยาเสพติด ยิ่งไปกว่านั้นในการศึกษาครั้งต่อไปซึ่งเราแจ้งให้ผู้ติดยาเสพติดโคเคนยับยั้งความอยากอย่างเปิดเผยเมื่อได้รับยาเราแสดงให้เห็นว่าอาสาสมัครที่ประสบความสำเร็จในการยับยั้งความอยากอาหารลดลงใน medial OFC (กระบวนการสร้างแรงจูงใจ รางวัล) (42).
การค้นพบนี้ยืนยันการมีส่วนร่วมของ OFC, ACC และ striatum ในแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นเพื่อจัดหายาเสพติดในการติดยาเสพติด
รูปแบบระบบการเสพติด
ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้นวงจรสมองหลาย ๆ อันนั้นมีความเกี่ยวข้องในทางชีววิทยาของการเสพติด ที่นี่เราเน้นสี่วงจรเหล่านี้: รางวัล / ความดีแรงจูงใจ / ไดรฟ์การปรับสภาพ / นิสัยและการควบคุมการยับยั้ง / ฟังก์ชั่นผู้บริหาร (มะเดื่อ. 5) วงจรควบคุมอารมณ์ (มีส่วนช่วยในการควบคุมปฏิกิริยาที่เกิดความเครียด) และวงจร interoception (มีส่วนช่วยในการรับรู้ถึงความอยากยาและอารมณ์) มีส่วนร่วมในการติดยาเสพติด แต่การมีส่วนร่วมในสมองมนุษย์ ผลที่ตามมาของการหยุดชะงักของวงจรเหล่านี้เป็นค่าที่สร้างแรงบันดาลใจที่เพิ่มขึ้นของยาเสพติด (รองเพื่อการเรียนรู้สมาคมผ่านการปรับอากาศและนิสัย) ที่ค่าใช้จ่ายของ reinforcers อื่น ๆ (รองลงมาความไวลดลงของวงจรรางวัล) และความสามารถ ที่เกี่ยวข้องกับความปรารถนาอย่างแรงกล้าที่จะใช้ยา (รองลงมาจากการทำงานของผู้บริหารที่มีความบกพร่อง) ซึ่งส่งผลให้การเสพยาเสพติดซึ่งต้องกระทำในการติดยาเสพติด (35).
แบบจำลองเสนอเครือข่ายของวงจรโต้ตอบที่มีการติดอยู่: รางวัล (นิวเคลียส accumbens, VTA และ ventral pallidum), การปรับสภาพ / หน่วยความจำ (amygdala, medial OFC สำหรับการบ่งบอกถึงความมีชีวิตชีวา, ฮิปโปแคมปัสและหลัง striatum สำหรับนิสัย) เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าด้อยกว่าและด้านข้างของ OFC) และแรงจูงใจ / แรงขับ (medial OFC สำหรับการบ่งบอกถึงความสำคัญของช่องท้อง ACC, VTA, SN, striatum หลังและเยื่อหุ้มสมองมอเตอร์) Nac นิวเคลียส accumbens (A) เมื่อวงจรเหล่านี้มีความสมดุลซึ่งจะส่งผลในการควบคุมการยับยั้งและการตัดสินใจที่เหมาะสม (B) ในระหว่างการติดยาเสพติดเมื่อค่าความคาดหวังที่เพิ่มขึ้นของยาในรางวัลแรงจูงใจและวงจรความทรงจำเอาชนะวงจรควบคุมสิ่งนี้จะช่วยให้เกิดวงจรตอบรับเชิงบวกที่เกิดจากการบริโภคยาและยืดเยื้อจากการกระตุ้นแรงกระตุ้น / วงจรไดรฟ์และหน่วยความจำ วงจรเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กับวงจรที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมอารมณ์รวมถึงการเกิดปฏิกิริยาความเครียด (ซึ่งเกี่ยวข้องกับอะมิกดาลาและไฮโปทาลามัส) และการขัดขวาง (ซึ่งเกี่ยวข้องกับ insula และ ACC และก่อให้เกิดการรับรู้ถึงความอยาก) สารสื่อประสาทหลายชนิดมีส่วนเกี่ยวข้องในการปรับระบบประสาทเหล่านี้รวมถึงกลูตาเมต, GABA, norepinephrine, corticotropic-releasing factor และตัวรับ opioid CRF, corticotropic-releasing factor; NE, norepinephrine แก้ไขโดยได้รับอนุญาตจากผู้อ้างอิง 35; การอนุญาตผ่านสื่อศูนย์ลิขสิทธิ์
แม้ว่ามันอาจเป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลง DA รองรับพฤติกรรมผิดปกติบางอย่างในการเสพติด แต่ก็เป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลง DA บางอย่างอาจสะท้อนความพยายามในการชดเชยการขาดดุลในสารสื่อประสาทอื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจาก DA ถูกปรับโดยกลูตาเมต (GABA Corticostriatal glutamatergic terminal มีความรับผิดชอบในการเรียนรู้พฤติกรรมที่เป็นที่ยอมรับและสำหรับการเปลี่ยนพฤติกรรมเหล่านี้เมื่อพวกเขาไม่ได้ปรับตัวอีกต่อไปและ neuroadaptations ในการคาดการณ์เหล่านี้ (และในทางเดิน amygdalostriatal ในการเพิ่มแรงจูงใจสำหรับการค้นหายาเสพติดที่เกิดขึ้นในการเสพติด (5) ความบกพร่องใน neuroplasticity กลูตาเมตที่เกิดจากการสัมผัสกับยาเสพติดก็มีแนวโน้มที่จะมีส่วนร่วมในการขาดดุลการทำงาน prefrontal รายงานในบุคคลที่ติดยาเสพติดที่ส่งผลให้เกิดความบกพร่องในการควบคุมการยับยั้งและไม่สามารถเปลี่ยนพฤติกรรม maladaptive และเรียนรู้จากผลกระทบเชิงลบ
แบบจำลองนี้เสนอวิธีการทางอายุรเวทบำบัดแบบติดยาเสพติดเพื่อลดคุณสมบัติการเสริมแรงของยาเพิ่มคุณสมบัติการให้รางวัลของสารเสริมธรรมชาติยับยั้งความสัมพันธ์ที่ได้รับการเรียนรู้ปรับอากาศเพิ่มแรงจูงใจสำหรับกิจกรรมที่ไม่เกี่ยวข้องกับยาและเสริมสร้างการควบคุมการยับยั้ง
เชิงอรรถ
- 1ควรส่งจดหมายถึงใคร E-mail: [ป้องกันอีเมล].
ผลงานผู้แต่ง: NDV, G. -JW และ JSF ได้รับการออกแบบการวิจัย; NDV, G. -JW, JSF, DT และ FT ทำการวิจัย; NDV, G. -JW, JSF, DT และ FT วิเคราะห์ข้อมูล และ NDV เขียนกระดาษ
ผู้เขียนรายงานว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์
บทความนี้เกิดขึ้นจากการบรรยายของ Sackler“ การเสพติด: ความขัดแย้งระหว่างวงจรสมอง” นำเสนอโดย Nora Volkow ในเดือนมิถุนายน 11 ที่หอประชุม AAAS ในวอชิงตันดีซี การบรรยายเปิด Colloquium Arthur M. Sackler จาก National Academy of Sciences เรื่อง“ ปริมาณพฤติกรรม” โปรแกรมและไฟล์เสียงที่สมบูรณ์ของงานนำเสนอส่วนใหญ่มีอยู่ในเว็บไซต์ NAS ที่ www.nasonline.org/quantification. ดูเอกสารทั้งหมดจาก colloquium นี้เสริม 3 ของปริมาณ 108
บทความนี้เป็นการส่งตรง PNAS
อ้างอิง
Facebook- Twitter
- CiteULike
- Connotea
- อร่อย
- Digg
- Mendeley
;