ความคิดเห็น: สวิตช์ของโมเลกุลสองอันมีบทบาทสำคัญในการเสพติดทั้งหมดรวมถึงการติดพฤติกรรม หนึ่งฉันเน้นเรียกว่า DeltaFosB อื่น ๆ คือ CREB หัวข้อของบทความนี้
20 ปีที่ผ่านมานักวิทยาศาสตร์ได้ติดยาเสพติดกับปัจจัยการถอดความที่ตอบสนองต่อยาเสพติดจำนวนมาก งานของพวกเขาจะนำไปสู่การบำบัดไหม?
โดย Kerry Grens
Stephen Mague นักศึกษาปริญญาโทจากมหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนียได้เข็นรถเข็นที่มีกรงหนูเข้าไปในห้องขนาดประมาณตู้เสื้อผ้าแบบวอล์กอินขนาดใหญ่ ห้องนี้มีลักษณะคล้ายห้องทดลองพัฒนาการถ่ายภาพโดยมีเพียงแสงสีแดงและแออัดไปด้วยม้านั่งทำงานขนาดเล็กและผ้าม่านสีดำที่แขวนอยู่ ในห้องโถงหน้าจอโทรทัศน์จะแสดงมุมมองของกล้องวิดีโอจากภายในห้องโดยมองลงไปที่กล่อง Plexiglas แถวหนึ่ง
มือที่สวมถุงมือยางลาเท็กซ์จะเข้ามาดูบนหน้าจอทีละข้างและดึงเมาส์สีน้ำตาลในแต่ละกล่อง สัตว์ต่างๆพากันวิ่งสำรวจมุมต่างๆ หยุดพักกลางห้องสักสองสามครั้งแล้วดูแลตัวเองอย่างกระฉับกระเฉง Mague กำลังปรับสภาพสัตว์ให้เชื่อมโยงยากับด้านหนึ่งของห้องกับอีกด้านหนึ่งเช่นผนังที่มีลายแทนผนังทึบ การเพิ่มยาเช่นโคเคนเข้าไปในห้องทำให้งานง่ายขึ้นอย่างไม่น่าเชื่อ Jess Cleck นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษากล่าวว่าการสัมผัสยาเพียงครั้งเดียว:“ ครั้งหนึ่งฉันนั่งเม้าส์เป็นเวลา 13 นาที 30 วินาทีที่ด้านข้างซึ่งเขาได้รับโคเคนมาก่อนหน้านี้”
เมื่อเวลาผ่านไปทั้งในสัตว์และมนุษย์การสัมผัสกับยาจะทำให้เกิดการพึ่งพาความอยากและการถอนตัวเมื่อยาถูกนำออกไป ความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้ากลายเป็นเรื่องปกติมากขึ้นและแหล่งที่มาของรางวัลอื่น ๆ ทั้งหมดสูญเสียการอุทธรณ์เนื่องจากยาเสพติดกลายเป็นแหล่งสำคัญของแรงจูงใจ การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของผู้ที่ติดยาเสพติดเป็นสิ่งที่น่าสนใจ “ ไม่ใช่ว่าพวกเขาจะไวต่อยามากหรือน้อย แต่เป็นคนละคนกัน” Eric Nestler จากศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยเท็กซัสเซาท์เวสเทิร์นที่ดัลลัสกล่าว “ คุณกำลังเปลี่ยนแปลงธรรมชาติของเซลล์ประสาทอย่างลึกซึ้ง”
เกลียวลงจากการเร่งรีบครั้งแรกจนถึงการติดทนที่เกี่ยวข้องกับการดัดแปลง neurobiologic มากมาย: ภาวะซึมเศร้าในระยะยาวที่ประสาท, neurodegeneration และการปรับเปลี่ยนอย่างถาวรในการแสดงออกของยีน อย่างไรก็ตามไม่มียาสองชนิดเหมือนกันเนื่องจากยาแต่ละตัวมีนิสัยแปลกแยกกัน ตัวอย่างเช่นสารกระตุ้นเช่นแอมเฟตามีนและโคเคนเพิ่มการแตกตัวของเส้นประสาทในนิวเคลียส accumbens ในขณะที่มอร์ฟีนมีผลตรงกันข้าม
คำอธิบายแบบคลาสสิกของผลกระทบของยาที่มีต่อสมองมีศูนย์กลางอยู่ที่ระบบการให้รางวัลโดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ประสาทที่ฉายภาพจากบริเวณหน้าท้อง (VTA) ไปยังนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาทเหล่านี้จะปล่อยโดปามีนออกมาและแอลกอฮอล์และยาเสพติดจะกระตุ้นพวกมันทั้งทางตรงหรือทางอ้อม เมื่อโดปามีนส่งไปยังนิวเคลียสแอคคัมเบนส์จะช่วยกระตุ้นความสุข
ปัญหาเริ่มต้นเมื่อเวลาผ่านไประบบนี้เริ่มสึกกร่อนและพัฒนาความอดทน ยาในปริมาณที่เท่ากันทำให้เกิดการตอบสนองของโดปามีนน้อยลงเซลล์ประสาท VTA สามารถหดตัวการสลายตัวของการเชื่อมต่อแบบซินแนปติกความหนาแน่นของตัวรับเปลี่ยนไปและการแสดงออกของยีนบางชนิดจะเพิ่มขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้า George Koob จากสถาบัน Salk ในเมือง La Jolla รัฐแคลิฟอร์เนียกล่าวว่าเป็น "ด้านมืดของการเสพติด" เมื่อผู้ติดยาเสพติดยังคงใช้ยาเพื่อบรรเทาความรู้สึกแย่ ๆ ของการเสพติด
Julie Blendy นักวิจัยหลักของ Mague ที่มหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนียเนสต์เลอร์และคนอื่น ๆ กำลังกลั่นกรองการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลมากมายที่มาพร้อมกับการได้รับยาและการเสพติดเพื่อตอกย้ำสิ่งที่เกิดขึ้นโดยถอดความในสมอง เป็นเวลาเกือบสองทศวรรษที่นักวิจัยติดยาเสพติดได้มองเห็นกิจกรรมของปัจจัยการถอดความอย่างหนึ่ง: cAMP-response-element-binding protein (CREB) โปรตีนนี้ตอบสนองต่อยาเสพติดประเภทต่างๆเช่นโคเคนมอร์ฟีนแอลกอฮอล์แอมเฟตามีนและนิโคติน อย่างไรก็ตาม Nestler กล่าวว่าตลอดเวลานั้น:“ ตอนนี้เราอยู่ที่ส่วนปลายของภูเขาน้ำแข็งในการระบุยีนเป้าหมายของ CREB” ถึงกระนั้นพวกเขาก็หวังว่าจะพบโอกาสในการขายเพื่อป้องกันหรือซ่อมแซมการเปลี่ยนแปลงเหล่านั้น
เบลนดี้จำได้อย่างแม่นยำเมื่อหนูตัวแรกที่ขาด CREB เกิด “ พวกเขาอายุ 15 ปี” เธอกล่าวพร้อมกับหัวเราะ“ ฉันให้กำเนิดลูกสาวของฉัน [ในเดือนมิถุนายน] และอีกสองสัปดาห์ต่อมาพวกเขาก็มีมนุษย์กลายพันธุ์ตัวแรกเกิด” ในเวลานั้น Blendy เป็น postdoc ในห้องทดลองของ Gunther Schutz ที่ศูนย์วิจัยมะเร็งเยอรมันในเมือง Heidelberg และมีความกระตือรือร้นอย่างมากเกี่ยวกับเทคโนโลยีที่น่าพิศวง กลุ่มอื่น ๆ ส่งเสียงร้องให้ใช้หนู
อย่างไรก็ตามทั้งหมดนี้หยุดชะงักเมื่อกลุ่มของ Schutz เริ่มแสดงลักษณะของหนู “ เราตระหนักดีว่าเราไม่ได้ทำสิ่งที่น่าพิศวงอย่างสมบูรณ์” เบลนดี้กล่าว สัตว์กลายพันธุ์มียีน CREB ในรูปแบบอื่น แต่กลับกลายเป็นอุบัติเหตุโดยบังเอิญ สัตว์ที่น่าพิศวงของ CREB ไม่สามารถอยู่รอดได้ในระยะปริกำเนิด การมี CREB เพียงเล็กน้อยทำให้มนุษย์กลายพันธุ์เหล่านี้สามารถอยู่รอดได้จนถึงวัยผู้ใหญ่ด้วยการเปลี่ยนแปลงการทำงานที่จะช่วยให้นักวิจัยสามารถตรวจสอบบทบาทของ CREB ในด้านระบบประสาทหลายประการรวมถึงการเรียนรู้ความจำความผิดปกติทางอารมณ์และการเสพติด
เมื่อถึงเวลานี้ในช่วงกลางทศวรรษที่ 90 ปัจจัยการถอดความเป็นเป้าหมายของการวิจัยการเสพติดแล้ว เริ่มขึ้นในปี 1970 โดยมีเอนไซม์ adenylyl cyclase ใน locus ceruleus ซึ่งเป็นบริเวณที่มีลักษณะเป็นสีน้ำเงินของก้านสมองซึ่งส่งนอร์อิพิเนฟรินไปยังส่วนต่างๆของสมอง Adenylyl cyclase สังเคราะห์แคมป์ซึ่งจะเปิดใช้งาน CREB ผู้ได้รับรางวัลโนเบล Marshall Nirenberg และเพื่อนร่วมงานของเขาแสดงหลักฐานในเซลล์ประสาท locus ceruleus ของ "ความทนทานต่อเซลล์" ต่อมอร์ฟีน พวกเขาแสดงให้เห็นว่าในขณะที่กิจกรรมของ adenylyl cyclase ลดลงหลังจากสัมผัสกับมอร์ฟีนเมื่อยาถูกปล่อยให้ฟักตัวกับเซลล์เป็นเวลานานกว่าหนึ่งวันกิจกรรมของ adenylyl cyclase จะตีกลับ 1 เมื่อยาถูกกำจัดออกไปกิจกรรมของเอนไซม์จะเพิ่มขึ้นซึ่ง ผู้เขียนตีความว่าเป็นการถอนเซลล์จากการพึ่งพา:“ ปรากฏการณ์นี้สามารถเปรียบได้กับกลุ่มอาการของการเลิกบุหรี่ในสัตว์”
“ คุณกำลังเปลี่ยนแปลงธรรมชาติของเซลล์ประสาทอย่างลึกซึ้ง” -Eric Nestler
ไม่ถึงทศวรรษต่อมาในช่วงต้นทศวรรษ 1990 เมื่อ Nestler จากนั้นที่มหาวิทยาลัยเยลและกลุ่มของเขาได้จำลองผลลัพธ์ในร่างกายและย้ายสองขั้นตอนจาก adenylyl cyclase ไปสู่การเปิดใช้งาน CREB พวกเขาแสดงให้เห็นว่าปริมาณของมอร์ฟีนทำให้ฟอสโฟรีเลชันของ CREB (เครื่องหมายของการกระตุ้น CREB) ลดลง แต่กิจกรรมนั้นจะกลับสู่ภาวะปกติหลังจากสัมผัสกับยาเป็นเวลานาน 2“ ในเวลาเดียวกัน” Nestler เล่าว่า“ เรากำลังถามว่า: locus ceruleus เป็นเพียงระบบจำลองของระบบ opiate แต่เซลล์ประสาทอื่น ๆ ตอบสนองหรือไม่?” เขาหันไปหานิวเคลียสแอคคัมเบนซึ่งเป็นกลุ่มของเซลล์ประสาทที่รับข้อมูลโดปามิเนอร์จิกจากบริเวณหน้าท้องและมีส่วนเกี่ยวข้องกับระบบการให้รางวัลของสมอง ที่นั่น Nestler พบผลลัพธ์ที่คล้ายกัน: การใช้มอร์ฟีนแบบเรื้อรังจะเพิ่มกิจกรรมของ CREB
หนูที่ขาด CREB ในห้องปฏิบัติการของSchtzนำเสนอโอกาสในการวัดว่า CREB จำเป็นในกระบวนการเสพติดหรือไม่ กับราฟาเอลมัลโดนาโดซึ่งตอนนั้นอยู่ที่มหาวิทยาลัยปารีสเบลนดี้แสดงให้เห็นในปี 1996 ว่าหนูที่กลายพันธุ์ของเธอไม่มีอาการถอนมอร์ฟีนที่สัตว์ปกติแสดงออกมา 3“ ตามความหมายแล้วการพึ่งพาอาศัยกันหมายถึงการมีอาการถอนยาเมื่อนำยาออก ” เบลนดี้กล่าว “ คำถามคือสัตว์ไม่เคยพึ่งพายาตั้งแต่แรกหรือไม่” Blendy สรุปว่า CREB มีความสำคัญในการเริ่มการเสพติด แต่คำอธิบายง่ายๆเช่นนี้ดีเกินจริง
Bill Carlezon ปัจจุบันเป็นรองศาสตราจารย์ด้านจิตเวชที่โรงพยาบาล McLean ของฮาร์วาร์ดในเมืองเบลมอนต์รัฐแมสซาชูเซตส์เป็น postdoc ในห้องทดลองของ Nestler ในช่วงกลางทศวรรษที่ 1990 โดยศึกษาโคเคนในนิวเคลียสแอคคัมเบน ในเวลานั้นไม่มีวิธีที่ดีในการกำหนดเป้าหมาย CREB โดยตรงกลุ่มของ Nestler จึงพัฒนาเวกเตอร์ไวรัสที่มีรูปแบบ CREB ที่กลายพันธุ์ซึ่งแข่งขันกับ CREB ภายนอกและบล็อกกิจกรรมของมัน เมื่อสัตว์กลายพันธุ์ได้รับโคเคนพวกเขาแสดงให้เห็นถึงความพึงพอใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับยาในขณะที่ CREB แสดงออกมากเกินไปในสัตว์พวกเขาแสดงความเกลียดชังมัน
Blendy พบผลลัพธ์ที่คล้ายกันหลังจากที่เธอย้ายไปที่มหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนียในปี 1997 ด้วยสายเมาส์ที่ขาด CREB เมื่อสัตว์เหล่านี้ได้รับโคเคนในปริมาณที่ต่ำ (ในปริมาณที่น้อยพอที่จะทำให้พวกมันแยกไม่ออกจากน้ำเกลือไปจนถึงสัตว์ป่า) สัตว์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าพวกมันชอบที่ข้างกล่องที่พวกมันได้รับโคเคนเป็นอย่างมาก 5“ สัตว์ที่ขาด CREB แสดงการเพิ่มประสิทธิภาพของรางวัลโคเคน” เบลนดี้กล่าว
แม้ว่าข้อมูลของ Blendy จะเห็นด้วยกับผลลัพธ์ของ Nestler และ Carlezon แต่ก็เป็นการค้นพบที่ดูเหมือนไม่สอดคล้องกับผลลัพธ์ของมอร์ฟีน ในขณะที่การขาด CREB ดูเหมือนจะทำให้สัตว์สนใจโคเคนมากขึ้น แต่ก็ทำหน้าที่ตรงข้ามกับมอร์ฟีน Blendy สงสัยว่าความแตกต่างนั้นเกี่ยวข้องกับบริเวณสมองที่แตกต่างกันยาแต่ละตัวทำงาน แม้ว่าการใช้ยาในทางที่ผิดทั้งหมดจะทำให้โดปามีนเพิ่มขึ้นในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ แต่ก็ทำหน้าที่ผ่านกลไกต่าง ๆ : โคเคนสกัดกั้นตัวขนส่งโดปามีนในนิวเคลียสแอคคัมเบนในขณะที่มอร์ฟีนจะฆ่าเซลล์โดปามีนในบริเวณหน้าท้อง
ความซับซ้อนของการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการติดยาไม่ได้หยุดเพียงแค่นั้น แอลกอฮอล์และนิโคตินทำหน้าที่ใน CREB แตกต่างจากโคเคนและมอร์ฟีน นอกจากนี้ปัจจัยการถอดความอีกประการหนึ่งคือ DFosB ได้รับการควบคุมในลักษณะเดียวกันกับ CREB แม้ว่าจะมีผลตรงกันข้ามกับพฤติกรรมก็ตาม
การตอบสนองของ DFosB ต่อยาอาจมีความสำคัญต่อการเสพติดเหมือนกับ CREB โดยเฉพาะเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงในระยะยาว ตามที่ Nestler, CREB ให้ผลตอบรับเชิงลบจากยาเสพติดเป็นหลักและ DFF ส่งเสริมผลกระทบของยาเสพติด
“ DFosB สามารถมองเห็นได้หลายวิธีเช่นเดียวกับการสนทนาของ CREB” Nestler กล่าว แต่ด้วยความซับซ้อนที่ทำให้สับสนปัจจัยการถอดความทั้งสองสามารถถูกควบคุมในเซลล์เดียวกันได้ “ เซลล์บางเซลล์แสดงการเปิดใช้งาน CREB บางเซลล์กระตุ้นให้เกิด DFosB และบางส่วนทับซ้อนกัน” Nestler อธิบาย “ มันเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนมากที่ต้องดำเนินการ”
แม้จะมีช่องว่างทางความรู้เหล่านี้ในช่วงปี 1990 นักวิทยาศาสตร์รู้สึกมั่นใจว่า CREB มีความสำคัญในการควบคุมผลกระทบของยาเสพติดในทางที่ผิด อย่างไรก็ตามพวกเขาก็ตระหนักเช่นกันว่าเห็นได้ชัดว่ามันไม่ใช่เครื่องหมายขนาดเดียวสำหรับยาทุกชนิดในทุกภูมิภาคของสมองนับประสาการรักษา “ CREB จะไม่เป็นเป้าหมายในการรักษา มันสำคัญเกินไปมันแพร่หลายเกินไป” Blendy กล่าว
เธอตัดสินใจล่อง กลุ่มของเธอกำลังติดตามการแสดงออกของยีนเป้าหมาย CREB จำนวนหนึ่งในระหว่างกระบวนการติดยาตั้งแต่การสัมผัสครั้งแรกไปจนถึงการพึ่งพาจนถึงการถอนตัว “ ความหวังคือ [ยีน] เป้าหมายบางส่วนที่รับผิดชอบจะเป็นไปในอุดมคติ”
ยีนเป้าหมายปลายน้ำชนิดหนึ่งที่แสดงผลลัพธ์ที่น่าทึ่งที่สุดในการแสดงออกที่แตกต่างกันในระยะเหล่านี้คือปัจจัยการปลดปล่อยคอร์ติโคโทรปิน (CRF หรือที่เรียกว่าฮอร์โมนปล่อยคอร์ติโคโทรฟิน CRH) CRF มีความสำคัญในการไกล่เกลี่ยการตอบสนองต่อความเครียด แต่ก็มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเสพติดด้านมืดของ Koob ด้วย “ สิ่งที่เราค้นพบ” Koob กล่าว“ และนี่เป็นเรื่องจริงโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับแอลกอฮอล์และยาหลับในและนิโคตินและอาจจะน้อยกว่าเล็กน้อยสำหรับโคเคน - เมื่อสัตว์กินยาจำนวนมากระบบ CRF จะทำงานและก่อให้เกิดยามากเกินไป - รับ”
Markus Heilig ผู้อำนวยการคลินิกของสถาบันแห่งชาติเกี่ยวกับการใช้แอลกอฮอล์ในทางที่ผิดและโรคพิษสุราเรื้อรังกล่าวว่าการควบคุมระบบ CRF ดูเหมือนจะถาวร “ ในปีที่แล้วเอกสารชุดหนึ่งที่ระบุไว้ในสัตว์ฟันแทะว่าหากคุณมีประวัติการพึ่งพาแอลกอฮอล์เป็นเวลานานและวงจรของการมึนเมาและการถอนตัวจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ยาวนานอย่างน่าทึ่งในระบบ [CRF] ภายนอก” Heilig พูดว่า.
Koob ได้แสดงให้เห็นเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าสัตว์ที่พึ่งพาการดื่มแอลกอฮอล์น้อยลงในระหว่างการถอนตัวเมื่อพวกมันได้รับตัวเป็นปฏิปักษ์กับตัวรับ CRF1 7“ มีคนทำนายว่า [ตัวรับ CRF1 ตัวต่อต้าน] อาจเป็นยาที่ดีสำหรับการถอนตัว” Nestler กล่าว อย่างไรก็ตามการค้นหาตัวต่อต้านที่ปลอดภัยสำหรับใช้กับมนุษย์นั้นเป็นเรื่องยาก การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับยาตัวเดียว NBI 30775 ถูกยกเลิกเมื่อหลายปีก่อนหลังจากผู้ป่วยสองรายมีระดับเอนไซม์ตับสูงขึ้น 8 Koob และ Heilig กำลังทำงานเพื่อค้นหาตัวรับ CRF1 ที่สามารถใช้เพื่อรักษาอาการเสพติดได้อย่างปลอดภัย
ในเดือนมีนาคมของปีนี้ Heilig ตีพิมพ์ผลที่มีแนวโน้มในหนูที่ติดเหล้าซึ่งแสดงว่ายาหยุดสัตว์ไม่ให้ดื่มแอลกอฮอล์เมื่อพวกเขาเผชิญกับความเครียด 9 ถ้าตัวรับ CRF1 สามารถพัฒนาเป็นยาได้ Koob กล่าว แอปพลิเคชันที่เป็นไปได้มากที่สุดคือระหว่างการถอนแบบเฉียบพลัน
“ CREB จะไม่เป็นเป้าหมายในการรักษา มันสำคัญเกินไปมันแพร่หลายเกินไป” - Julie Blendy
ประมาณ 300 ไมล์ทางเหนือของห้องทดลอง Penn ของ Blendy นักวิทยาศาสตร์ที่สวมชุดสวมถุงมือและรองเท้าบู๊ตในทำนองเดียวกันที่โรงพยาบาล McLean ของ Harvard ได้เข็นรถลากสัตว์ไปตามโถงทางเดิน เหล่านี้เป็นหนูทดลองของ Carlezon ซึ่งแต่ละตัวมีอิเล็กโทรดคล้ายเสาอากาศซึ่งติดตั้งที่ด้านบนของศีรษะ อิเล็กโทรดจะป้อนการกระตุ้นที่น่าพึงพอใจในรูปแบบของคลื่นกระแสไฟฟ้าแบบคลื่นสี่เหลี่ยมเข้าสู่ศูนย์ให้รางวัลของสมอง ในห้องทำงานของ Carlezon เขาเล่นวิดีโอของเมาส์ที่หมุนวงล้ออย่างไม่หยุดหย่อนเพื่อรับกระแสที่น่ายินดี “ มันอาจจะรู้สึกเหมือนเป็นสิ่งที่ดีที่สุด สัตว์จะเลือกมันมากกว่ายาอาหารเซ็กส์ - อะไรก็ได้” เขากล่าว
เมื่อถึงจุดหนึ่งเมาส์จะหยุดหมุนวงล้อเมื่อกระแสไฟฟ้าลดลงต่ำกว่าความถี่ที่รางวัลจะลดลง Carlezon กล่าว เมื่อสัตว์ผ่านการถอนตัวจากโคเคนปริมาณกระแสต่ำสุดที่พวกเขาเต็มใจจะทำงานเพื่อ“ เกณฑ์รางวัล” ของพวกมันจะเพิ่มขึ้น 10“ เนื่องจากการกระตุ้นไม่ให้ผลตอบแทนระหว่างการถอนหนูจึงต้องการความถี่ที่สูงขึ้นเพื่อให้ได้มา ทำงาน [เพื่อกระตุ้น]” ข้อสรุปของ Carlezon:“ เราคิดว่าพวกเขากำลังสร้าง dynorphin มากขึ้น”
Dynorphin เป็น opioid ภายนอกที่ทำหน้าที่ที่ตัวรับ k-opioid และเป็นยีนเป้าหมายปลายน้ำของ CREB Carlezon แสดงให้เห็นว่าเมื่อ CREB หรือฟังก์ชั่น dynorphin เพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens โคเคนเป็นรางวัลน้อยและบางครั้งก็ aversive แต่เมื่อตัวรับสัญญาณ k ถูกบล็อกผลกระทบจะหายไป 4 Carlezon กำลังทดลองในขณะนี้โดยให้คูเปอร์ผู้รับตัวรับ k-opioid กับหนูที่ประสบกับการถอนโคเคนและการวัดว่ายาเหล่านี้สามารถรักษาระดับรางวัลได้หรือไม่ หากคู่อริทำงาน Carlezon กล่าวว่าพวกเขาอาจเป็นผู้สมัครเพื่อรักษาอาการของการถอนยา
Koob และ Brendan Walker รวมทั้งที่ Scripps ได้ใช้ตัวรับ k-opioid receptor antagonist หรือ binaltorphimine ในหนูที่ขึ้นกับเอทานอลและพบว่าพวกมันดื่มน้อยลง ในสัตว์ที่ไม่ได้ขึ้นอยู่กับพฤติกรรมการดื่มจะไม่เปลี่ยนแปลง วอล์คเกอร์กล่าวว่าสนับสนุนแนวคิดที่ว่าระบบ dynorphin-k-opioid มีส่วนเกี่ยวข้องกับ "ด้านมืด" ของการเสพติด 11 “ โดยทั่วไป” วอล์คเกอร์กล่าว“ นั่นคือสมมติฐานเมื่อสัตว์ขึ้นอยู่กับคุณและคุณกำจัดแอลกอฮอล์ผลกระทบเชิงลบที่เพิ่มขึ้นทำให้พวกมันต้องการดื่มแอลกอฮอล์มากขึ้น ดูเหมือนว่าถ้าเราสามารถปิดกั้นระบบนั้นได้ในแง่หนึ่งเราก็สามารถปิดกั้นแรงจูงใจของ aninal ในการบริโภคแอลกอฮอล์มากเกินไป”
Charles O'Brien รองประธานฝ่ายจิตเวชที่มหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนียและผู้อำนวยการศูนย์การศึกษาการเสพติดกล่าวว่าการวิจัยเกี่ยวกับตัวรับ dynorphin และตัวรับ CRF1 มีแนวโน้มที่ดี แต่ในการรักษาการติดยาเสพติดอย่างแท้จริงเป้าหมายจะต้องเป็นศูนย์ความจำของสมอง ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับ CREB หรือไม่ก็ได้
“ การเสพติดเป็นพฤติกรรมการแสวงหาสิ่งเสพติดที่บีบบังคับ” โอไบรอันกล่าว “ ไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากแอลกอฮอล์โคเคนหรือเฮโรอีนเอง เป็นความจริงที่ว่าหลังจากที่ยาหมดไปมีการเรียนรู้ร่องรอยความทรงจำที่ก่อให้เกิดความอยากซึ่งก่อให้เกิดการแสวงหายาและการกำเริบของโรค” Nestler กล่าวว่าความทรงจำเหล่านั้นมีอายุยืนยาว “ ตอนเป็นเด็กเราเคยสัมผัสเตาร้อน ๆ และจำได้ว่ามันไม่คุ้มค่าที่จะทดลองเตาร้อน…. ความทรงจำเกี่ยวกับยาเสพติดอาจมีพลังพอ ๆ กับความทรงจำเหล่านั้น”
การเรียนรู้เกี่ยวกับการเสพติดเกี่ยวข้องกับ CREB หรือไม่ อย่างไรก็ตาม Nestler กล่าวว่าการจัดการยีนเป้าหมายของ CREB เพื่อบรรเทาอาการถอนสามารถช่วยบำบัดการเสพติดอื่น ๆ เช่นการบำบัดด้วยความรู้ความเข้าใจและพฤติกรรมซึ่งอาจส่งผลต่อความทรงจำ “ ในความคิดของฉันยิ่งคุณได้รับ [ยาที่มีศักยภาพ] เหล่านี้เข้าสู่อาสาสมัครของมนุษย์เร็วเท่าไหร่ก็ยิ่งดี” โอไบรอันกล่าว “ โมเดลสัตว์สามารถชี้ทางได้ แต่ไม่ช้าก็เร็วคุณต้องทำให้พวกมันกลายเป็นมนุษย์”
อ้างอิง
1. SK Sharma et al.,“ กฎระเบียบแบบคู่ของ adenylate cyclase บัญชีสำหรับการพึ่งพายาเสพติดและความอดทน” Proc Nat Acad Sci, 72: 3092-6, 1975 [PUBMED]
2. X. Guitart et al.,“ Regulation of cyclic AMP response element-binding protein (CREB) phosphorylation by acute and chronic morphine in the rat locus ceruleus,” J Neurochem, 58: 1168-71, 1992. [PUBMED]
3. R. Maldonado et al.,“ การลดการเลิกใช้มอร์ฟีนในหนูที่มีการกลายพันธุ์ของยีนที่เข้ารหัส CREB,” Science, 273: 657-9, 1996 [PUBMED]
4. WA Carlezon, Jr. et al.,“ ระเบียบการให้รางวัลโคเคนโดย CREB,” Science, 282: 2272-5, 1998 [PUBMED]
5. CL Walters, JA Blendy,“ ข้อกำหนดที่แตกต่างกันสำหรับโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองแคมป์ในคุณสมบัติเสริมแรงในเชิงบวกและเชิงลบของยาที่ใช้ในทางที่ผิด” J Neurosci, 21: 9438-44, 2001. [PUBMED]
6. EJ Nestler“ มีวิถีโมเลกุลทั่วไปสำหรับการเสพติดหรือไม่?” Nat Neurosci, 8: 1445-9, 2005 [PUBMED]
7. CK Funk et al.,“ Corticotropin-release factor 1 คู่อริเลือกลดการบริหารเอทานอลด้วยตนเองในหนูที่ขึ้นกับเอทานอล” Biol Psych, 61: 78-86, 2007 [PUBMED]
8. C. Chen, DE Grigoriadis,“ NBI 30775 (R121919) ซึ่งเป็นตัวต่อต้านที่ออกฤทธิ์ทางปากของตัวรับ corticotropin-release factor (CRF) type-1 สำหรับการรักษาความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้า” Drug Dev Res, 65: 216- 26 พฤศจิกายน 2005 [PUBMED]
9. DR Gehlert et al.,“ 3- (4-Chloro-2-morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2 -b] pyridazine: ยากระตุ้นสมองชนิดใหม่ที่มีอยู่ในช่องปากที่มีคอร์ติโคโทรปินรีลีสแฟคเตอร์รีเซพเตอร์ 1 ตัวต่อต้านที่มีประสิทธิภาพในรูปแบบของโรคพิษสุราเรื้อรังในสัตว์” J Neurosci, 27: 2718-26, 2007 [PUBMED]
10. I. Goussakov et al.,“ LTP ในอะมิกดาลาด้านข้างระหว่างการถอนโคเคน” Eur J Neurosci, 23: 239-50, 2006. [PUBMED]
11. Walker BM และ Koob GF,“ หลักฐานทางเภสัชวิทยาสำหรับบทบาทที่สร้างแรงบันดาลใจของ ?? - ระบบ opioid ในการพึ่งพาเอทานอล” Neuropsychopharmacology, สิ่งพิมพ์ออนไลน์ 2 พฤษภาคม 2007 [PUBMED]
อ่านเพิ่มเติม: Addictive Research - The Scientist - Magazine of Life Sciences http://www.the-scientist.com/article/display/53236/#ixzz17vJl152n
;