กระบวนการทางระบบประสาทในรางวัลยาเสพติดและการติดยาเสพติด (2004)

ความคิดเห็น: เพียงกระดาษที่ทำได้ดีเกี่ยวกับกลไกการติดยาเสพติด

การศึกษาเต็มรูปแบบ: กระบวนการทางระบบประสาทในการให้รางวัลและการติดยา

ไบรอัน อาดินอฟ นพ

จิตเวชศาสตร์ Rev Harv 2004; 12 (6): 305–320

doi: 10.1080 / 10673220490910844

นามธรรม

กระบวนการทางระบบประสาทเป็นระบบที่มีพฤติกรรมที่ไม่สามารถควบคุมได้และเป็นตัวกำหนดสภาพที่ติดยาเสพติด การเปลี่ยนแปลงที่“ มีสายแข็ง” เหล่านี้ในสมองนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเปลี่ยนจากการใช้ยาไปเป็นการเสพติด การทบทวนการศึกษาพรีคลินิกและคลินิก (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง neuroimaging) นี้จะอธิบายว่าการแบ่งระหว่างความพึงพอใจรางวัลและการเสพติดนั้นมีวิวัฒนาการมาอย่างไรเมื่อเราเข้าใจกลไกทางชีววิทยาที่เป็นรากฐานของกระบวนการเหล่านี้มีความก้าวหน้า แม้ว่า mesolimbic dopaminergic efflux ที่เกี่ยวข้องกับรางวัลยาถือว่าก่อนหน้านี้เทียบเท่ากับความสุขทางชีวภาพการกระตุ้น dopaminergic เกิดขึ้นในการปรากฏตัวของสิ่งเร้าที่ไม่คาดคิดและแปลกใหม่ การปล่อยสารโดปามีนอย่างต่อเนื่องในระหว่างการใช้ยาเรื้อรังจะชักชวนบริเวณสมอง limbic และเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า prefrontal, การฝังตัวยาเสพติดเข้าสู่ amygdala (ผ่านกลไกของกลูตามีน) และเกี่ยวข้องกับ amygdala ยาเสพติด สมองที่ติดยาเสพติดจะถูกเตรียมไว้เพื่อกลับสู่การใช้ยาเมื่อถูกกระตุ้นโดยการใช้ยาเพียงครั้งเดียวตัวชี้นำยาตามบริบทความอยากหรือความเครียดโดยแต่ละกระบวนการจะกำหนดขอบเขตสมองที่ค่อนข้างชัดเจนหรือเส้นทางประสาท แรงผลักดันที่มีต่อการใช้ยานั้นได้รับการเสริมโดยการขาดดุลในการควบคุมแรงกระตุ้นและการตัดสินใจซึ่งยังถูกสื่อกลางโดย orbitofrontal cortex และ aning cingulate ล่วงหน้า ภายในกรอบนี้แนะนำเป้าหมายในอนาคตสำหรับการรักษาด้วยยา

คำสำคัญ: amygdala, โคเคน, ตัวชี้นำ, โดปามีน, พฤติกรรมหุนหันพลันแล่น, accumbens นิวเคลียส, ความผิดปกติเกี่ยวกับสาร, พื้นที่หน้าท้องส่วนล่าง

รางวัลมีความพึงพอใจ ติดยาเสพติดเจ็บ รางวัลมีประสบการณ์ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ไม่ต่อเนื่องให้ความเพลิดเพลินและเร้าอารมณ์ การเสพติดเกี่ยวข้องกับการดื้อดึงบีบบังคับและพฤติกรรมที่ไม่สามารถควบคุมได้ซึ่งมีทั้งการปรับตัวที่ไม่เหมาะสมและการทำลายล้าง แม้จะมีความแตกต่างที่เห็นได้ชัดเหล่านี้ แต่ก่อนหน้านี้รางวัลและการติดยาเสพติดเคยคิดว่าจะแบ่งปันการสนับสนุนทางระบบประสาทที่พบบ่อย โมเดลรวมนี้ได้รับการแก้ไขอย่างมากและการให้รางวัลและการติดยาได้กลายเป็นแนวความคิดเกี่ยวกับกระบวนการทางประสาทวิทยาที่แตกต่างกันซึ่งเกี่ยวข้องกับวงจรที่ต่างกันถึงแม้ว่าจะทับซ้อนกันวงจรประสาทวิทยา ในการตรวจสอบนี้ฉันจะเริ่มต้นด้วยมุมมองทางประวัติศาสตร์ของ mesolimbic dopamine และรางวัลตามด้วยสองทฤษฎีของการติด (เช่นโดพามีนพร่องและแพ้) ที่มีแนวทางการพัฒนายาเป็นเวลาหลายปี การตีความใหม่ของบทบาทโดปามีนในการให้รางวัลและการเสพติดนั้นนำเสนอสะท้อนให้เห็นถึงความเข้าใจในปัจจุบันของเราเกี่ยวกับโดปามีนในฐานะสื่อกลางของความคาดหวังความต้องการและความแปลกใหม่ กลไกสองอย่างที่เกี่ยวข้องกับการกำเริบของยาจะถูกกล่าวถึง: สภาวะของการขับดันซึ่งถูกพิจารณาว่าเป็นสี่ส่วนของสมอง / ทางเดินแต่ละการทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการกำเริบของการกำเริบที่แตกต่างกัน และ dyscontrol ยับยั้งที่สามารถทำให้รุนแรงขึ้นไดรฟ์ยาบังคับ mesocorticolimbic dopaminergic และ glutaminergic pathways, กลไกภายในเซลล์และบริเวณสมองที่เกี่ยวข้องในการขับยาเสพติดและการควบคุม dyscontrol จะเป็นจุดสนใจของส่วนเหล่านี้ต่อการกำเริบของยา

คำเตือนบางอย่างรับประกัน ก่อนอื่นฉันมักจะใช้คำว่า "ติดยาเสพติด"1 (ใช้คำศัพท์ที่แนะนำโดย American Academy of Pain Medicine, American Pain Society และ American Society of Addiction Medicine) แทนที่จะเป็น "การพึ่งพา"2 เพื่ออ้างถึงความซับซ้อนของพฤติกรรมที่รวมถึงการถอน, ความอดทน, การสูญเสียการควบคุม, การบังคับใช้และการใช้อย่างต่อเนื่องแม้จะมีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ ประการที่สองการติดยาเสพติดจะมีการหารือโดยเฉพาะอย่างยิ่งมันเกี่ยวข้องกับสารเสพติดส่วนใหญ่โคเคน อย่างไรก็ตามระบบประสาทชีววิทยาโครงสร้างสมองและกระบวนการทางพฤติกรรมและความรู้ที่เกี่ยวข้องกับการใช้สารเสพติดส่วนใหญ่มีแนวโน้มที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติดที่ไม่ใช่สารเสพติดเช่นผู้ที่เกี่ยวข้องกับเพศและการพนัน ประการที่สามการทบทวนกระบวนการทางประสาทวิทยาใด ๆ ที่ติดยาเสพติดจะต้องเลือกในแนวทางของมันและละเว้นความก้าวหน้าที่สำคัญอย่างน่าเสียดาย สุดท้ายการทบทวนนี้จะมุ่งเน้นไปที่กระบวนการทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการกลับมาใช้สารเคมีหลังจากผ่านช่วงเวลาที่งดเว้น - กระบวนการที่ก่อให้เกิดฉันเชื่อว่าคำถามที่น่าสนใจและน่างงที่สุดในการทำความเข้าใจธรรมชาติของการเสพติด ดังนั้นทฤษฎีของการเสพติดที่เกี่ยวข้องกับ "ฝ่ายตรงข้าม" หรือกระบวนการถอนจะไม่ถูกกล่าวถึง3-5

ไปที่:

รางวัลและโดปามีน MESOLIMBIC

เด็กและมิลเนอร์6 ริเริ่มความเข้าใจที่ทันสมัยของเราเกี่ยวกับกลไกการให้รางวัลสมองในปีพ. ศ. 1954 ในงานน้ำเชื้อครั้งนี้หนูได้รับโอกาสในการบริหารการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าไปยังส่วนต่างๆของสมอง พบว่าพื้นที่สมองที่เฉพาะเจาะจงทำให้เกิดการกระตุ้นตนเองอย่างต่อเนื่องซึ่งมักจะเป็นการยกเว้นพฤติกรรมอื่น ๆ การยืนยันในมนุษย์ถึงผลลัพธ์ของ Olds and Milner, Heath7,8 แสดงให้เห็นว่าผู้เข้าร่วมการวิจัยจะทำการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าด้วยตนเองเช่นเดียวกับพื้นที่ "ความสุข" ที่เฉพาะเจาะจงของสมอง (สำหรับคำอธิบายด้านจริยธรรมให้ดูที่บทความ 2000 ของ Baumeister)9 ในช่วงหลายทศวรรษต่อมาโครงสร้างของสมองเส้นทางของเซลล์ประสาทและสารสื่อประสาทที่เกี่ยวข้องซึ่งเกี่ยวข้องกับประสบการณ์ของการให้รางวัลและการเสริมกำลังได้รับการปรับปรุงเพิ่มเติม (ดูบทวิจารณ์โดยการ์ดเนอร์)10 โดยเฉพาะอย่างยิ่งทางเดิน mesolimbic ถูกระบุว่าเป็นองค์ประกอบสำคัญในการประเมินผลรางวัล เส้นทางนี้มีต้นกำเนิดมาจากเซลล์ dopaminergic ใน ventral tegmental area (VTA) นิวเคลียสที่เต็มไปด้วย dopamine ซึ่งตั้งอยู่ในส่วน ventral (หรือ tegmentum หมายถึง "ครอบคลุม") ของสมองส่วนกลาง โครงการ dopaminergic axons และสิ้นสุดในนิวเคลียส accumbens (NAc) ใน striatum หน้าท้อง แต่ยังขยายไปสู่ ​​amygdala, นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis (BNST), พื้นที่ผนังด้านข้างและ hypothalamus ด้านข้าง VTA นั้นอยู่ใกล้กับ substantia nigra ซึ่งเป็นนิวเคลียสที่อุดมด้วยโดปามีนอีกตัวหนึ่ง ในขณะที่โครงการ substantia nigra ส่วนใหญ่จะเป็นหลัง dorsal striatum (ผ่านทาง mesostriatal pathway) และไกล่เกลี่ยกิจกรรมยานยนต์ทางเดิน mesolimbic mediates รางวัล11

ประสบการณ์ของรางวัลจะมาพร้อมกับการเปิดใช้งานทางเดิน dopaminergic mesolimbic ผลตอบแทนตามธรรมชาติเช่นอาหารหรือเพศ - รวมถึงสารส่วนใหญ่ที่ถูกทารุณกรรมโดยมนุษย์รวมถึงแอลกอฮอล์แอมเฟตามีนคาเฟอีนโคเคนกัญชานิโคตินนิโคติน opiates และ phencyclidine10,12-17- เพิ่มความเข้มข้นของ extracellular นอกเซลล์ของ mesolimbic dopamine (DA) โคเคนและแอมเฟตามีนช่วยกระตุ้นสัญญาณ dopaminergic mesolimbic โดยตรงที่ตัวรับ DA ของ postsynaptic ผ่านกลไก synaptic ที่แตกต่างกัน โคเคนเพิ่มระดับความเข้มข้นของโดปามีนโดย synaptic โดยการปิดกั้นพาหะนำโรคโดปามีน (DAT) presynaptic18 DAT มีหน้าที่รับผิดชอบในการ reabsorbing DA synaptic กลับเข้าไปในเซลล์ประสาท presynaptic และการครอบครองของ DAT โดยโคเคนป้องกัน DA ดูดซึมอีกครั้ง ยาบ้าเพิ่ม synaptic DA เป็นหลักโดยการเพิ่มการปล่อย DA จากถุง synaptic19 ทั้งโคเคนและแอมเฟตามีนเพิ่มทั้งความเข้มข้นสัมบูรณ์ของ DA ในไซแนปส์และช่วงเวลาที่ DA ยังคงอยู่ที่ไซต์ตัวรับโพสต์ซินแน็ปทิค เนื่องจากผลกระทบโดยตรงต่อกิจกรรมโดปามีนการกระตุ้น (โดยเฉพาะโคเคน) ถือเป็นยาต้นแบบของรางวัลและกลายเป็นจุดสนใจของการศึกษาทางชีววิทยาและการรักษา (ดูหัวข้อต่อไป) ถึงแม้ว่ายาที่ไม่ใช่ยากระตุ้นโดยอ้อมจะมีปฏิสัมพันธ์กับทางเดินของ mesolimbic ผ่านทางระบบรับสารต่าง ๆ สารประกอบเหล่านี้มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ร่วมกันของการกระตุ้น mesolimbic DA ซึ่งส่วนใหญ่อยู่ใน NAc10 ยาที่ไม่ใช้ยากระตุ้นเหล่านี้จับกับตัวรับไอออน G คู่หรือโปรตีนแกนด์ ยาเสพติดที่ผูกกับตัวรับโปรตีนคู่ G (และเว็บไซต์ที่เกี่ยวข้องของพวกเขา) รวมถึง tetrahydrocannabinol (THC) (ตัวเอกที่ตัวรับ cannabinoid); หลับในเช่นเฮโรอีนหรือมอร์ฟีน (agonists ที่ opioid ผู้รับเปิดใช้งานโดปามีนผ่าน VTA GABAergic disinhibition);20 และคาเฟอีน (ศัตรูที่รับ adenosine A2 ผู้รับ) ยาเสพติดที่ผูกกับตัวรับไอออนไอออนลิแกนด์รั้วรอบขอบชิดรวมถึงเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (allostatic facilitator ที่ตัวรับ GABAergic และตัวยับยั้งของ N-methyl-D-aspartate [NMDA] กลูตาเมตตัวรับ) phencyclidine (PCP) (บล็อกตัวรับ NMDA กลูตาเมต); และผลิตภัณฑ์นิโคตินเช่นบุหรี่ (agonists ที่รับ cholinergic รับนิโคติน)

ความแตกต่างทางกายวิภาคที่เกิดขึ้นระหว่างการให้รางวัลยาและการถอนตัวของยานั้นยังยืนยันถึงความสำคัญของทางเดิน mesolimbic ในการบริหารจัดการยาด้วยตนเอง ในการศึกษาแบบคลาสสิกโดย Bozarth และ Wise21 มอร์ฟีนถูกจัดการในภูมิภาค VTA หรือ periventricular grey (PVG) ของหนูเป็นเวลา 72 ชั่วโมง (PVG เป็นบริเวณก้านสมองที่มีตัวรับ opioid เข้มข้น) หลังการให้ยา opalid antagonist naloxone หนู PVG morphine-infused แสดงอาการถอนขณะที่หนู VTA morphine-infused ไม่ได้รับ นอกจากนี้หนูสามารถได้รับการฝึกฝนให้จัดการมอร์ฟีนด้วยตนเองใน VTA แต่ไม่ใช่ PVG การศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นถึงการแยกที่ชัดเจนระหว่างกระบวนการทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการถอนออกกับรางวัลสนับสนุนบทบาทของ VTA ในรางวัลยาเพิ่มเติม

ความมั่งคั่งของการศึกษาพรีคลินิกได้ตรวจสอบผลโดยตรงของการเพิ่มหรือลด DA ใน NAc ต่อการบริหารตนเองของยา22-24 การใช้เทคนิค“ microdialysis” ในร่างกายการเปลี่ยนแปลงนาทีในความเข้มข้นของสารสื่อประสาทนอกเซลล์สามารถประเมินได้แบบเรียลไทม์ในระหว่างการปรุงแต่ง ด้วยเทคนิคนี้ Pettit และ Justice25 พบว่ามีความสัมพันธ์กันระหว่างปริมาณโคเคนที่หนูได้รับจากการควบคุมตนเองและการเสริมนอกเซลล์ DA ที่ปล่อยออกมาใน NAc ในทางกลับกันการลดทอนของการบริหารตนเองของสารกระตุ้นดังต่อไปนี้การบริหารของคู่อริ DA (เช่น haloperidol)26,27 หรือแผล neurot พิษของเซลล์ dopaminergic ใน NAc28 การศึกษา neuroimaging ทำหน้าที่ได้ยืนยันต่อไปความเกี่ยวข้องของทางเดิน mesolimbic และ DA ปล่อยให้สูงโคเคนที่เกิดขึ้น การใช้การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (fMRI), Breiter และเพื่อนร่วมงาน29 ให้โคเคนแก่ผู้ที่ติดโคเคนในขณะที่สมองกำลังสแกน ในอีกไม่กี่นาทีผู้เข้าร่วมสามารถแยกแยะ“ การเร่ง” ที่พวกเขารายงานในช่วงนาทีแรกหรือสองครั้งหลังจากการใช้โคเคนจาก“ ความอยาก” ที่มีประสบการณ์หลังจากการสลายตัวของความเร่งรีบ เนื่องจากเทคนิค fMRI อนุญาตให้มีการประเมินการกระตุ้นสมองในระดับภูมิภาคเพื่อประเมินทุกสองสามวินาทีจึงได้ภาพที่ชัดเจนของการทำงานของสมองในระหว่างประสบการณ์“ เร่งด่วน” และ“ ความอยาก” ในช่วงเวลาที่เร่งรีบ แต่ไม่อยากให้มีการกระตุ้นสมองเพิ่มขึ้นใน VTA ซึ่งสอดคล้องกับการเปิดใช้งานเส้นทางเดินของ mesolimbic ในการศึกษาโดยใช้เอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET), Volkow และเพื่อนร่วมงาน30 ให้โคเคนแก่อาสาสมัครในระหว่างการถ่ายภาพและรายงานว่าระดับการเข้าพักของ DAT หรือการปิดล้อม DAT นั้นมีความสัมพันธ์กับขนาดของการรายงานด้วยตนเองสูง การศึกษาเพิ่มเติมโดย Volkow และเพื่อนร่วมงาน31 เพิ่มเติมแนะนำว่าการเปิดตัวของ DA (ตามการประเมินโดยอาชีพ receptor D2) เป็นตัวทำนายที่ดีกว่าของความเข้มสูงกว่าการปิดกั้น DAT ข้อสันนิษฐานทั่วไปที่ชี้แนะการวิจัยเรื่องการติดยาเสพติดในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมาคือผลของสารเสพติดของสารเสพติดในทางที่ผิดนั้นขึ้นอยู่กับการกระตุ้นการทำงานของโดปามีน

ไปที่:

ช่วงการเปลี่ยนภาพจากรางวัลสู่การเสพติด: โฟกัสบนโดปามีน

สมมติฐานโดปามีนการพร่องของการเสพติด

ความเร่งรีบหรือเร่งด่วนที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น mesolimbic ชี้ให้เห็นว่าสารสื่อประสาท DA นั้นรับผิดชอบต่อความรู้สึกพอใจที่เกี่ยวข้องกับผลตอบแทน ไดรฟ์สำหรับการบริหารยาอย่างต่อเนื่อง (นั่นคือพฤติกรรมเสพติด) ได้รับการพิจารณาเป็นผลมาจากความต้องการอย่างต่อเนื่องที่จะล้วงเอาความเข้มข้นของ DA ที่เพิ่มสูงขึ้นและความสุขที่เกิดขึ้นในเส้นทางเดิน mesolimbic และบริเวณสมองที่เกี่ยวข้อง สมมติฐานนี้คาดการณ์เพิ่มเติมว่าการใช้การดื่มโคเคนจะส่งผลให้เกิดการขาดดุลของ DA3,32,33 ส่งผลให้เกิดการชนโคเคน (เช่น anhedonia, ซึมเศร้า) และความต้องการทางชีววิทยา (เช่นความอยาก) สำหรับโคเคนมากขึ้นเพื่อเติมเต็มร้านค้า DA หมด ยาพร่อง DA พร่องถูกเรียกอย่างหลากหลายว่า "โดปามีนพร่องสมมติฐาน"32 หรือ "โมเดลแอนเฮโดเนียทั่วไป"34 หลักฐานของตัวรับ DAT striatal ที่เพิ่มขึ้น35 (แนะนำการควบคุมในการตอบสนองต่อการครอบครอง DAT ถาวรโดยโคเคน) และตัวรับ DA2 ที่ลดลง36,37 (การแนะนำการลดลงของการตอบสนองต่อความเข้มข้นของ DA ที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องที่ไซต์ postynaptic) โดยการศึกษาเกี่ยวกับการถ่ายภาพด้วย PET ได้สนับสนุนการควบคุมการเจือจางของระบบโดปามีน ความเข้มข้นที่ลดทอน D2 striatal ถูกตั้งสมมติฐานเพื่อลดความนูนเสริมของรางวัลตามธรรมชาติและเพื่อเพิ่มความจำเป็นในการยกระดับสารที่เกิดจากสาร dopaminergic efflux ตัวอย่างเช่นการเพิ่มตัวรับ D2 ลดการดื่มแอลกอฮอล์ด้วยตนเองในหนู38 ในขณะที่บิชอพที่มีตัวรับ D2 ที่ต่ำกว่าแสดงให้เห็นถึงอัตราการจัดการโคเคนด้วยตนเอง39 อาสาสมัครที่ใช้โคเคนยังแสดงให้เห็นถึงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของกิจกรรมเซลล์ dopaminergic (ดังที่เห็นได้จากการลดการเปลี่ยนแปลงของ striatal [11C] raclopride ที่มีผลผูกพัน) หลังจากการฉีด methylphenidate เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุม นอกจากนี้ยังรายงานว่ามีความสัมพันธ์เชิงผกผันกับการจัดการโคเคนด้วยตนเองในหนูเช่นระดับ DA ที่ต่ำนั้นให้อัตราการดูแลตนเองปานกลางถึงสูงและระดับ DA สูงจะให้อัตราการดูแลตนเองปานกลางถึงต่ำ40

จนถึงปัจจุบันความพยายามในการรักษาผู้ติดยาเสพติดโคเคนโดยการเปิดใช้งานตัวรับ dopaminergic - และการเพิ่มระดับ dopaminergic tone ก็ยังไม่สำเร็จ จำนวน agonists dopaminergic (เช่น pergolide41 Amantadine42,43 โบรโมคริปทีน42,44,45 เมทิลเฟนิเดต46 และ mazindol)47 ไม่ลดทอนอัตราการกำเริบของโรคในผู้ติดโคเคน โดยเฉพาะอย่างยิ่งทำให้งงคือการศึกษาพรีคลินิกในการสำรวจการปลดปล่อย DA ของท้องและการควบคุมตนเองของโคเคนในหนูที่ขาด DAT Rocha และเพื่อนร่วมงาน48 ศึกษาหนูดัดแปลงพันธุกรรมซึ่ง DAT receptor ไม่ได้แสดงออก (DAT - / - หนูน่าพิศวง) เนื่องจากหนูเหล่านี้ไม่มีตัวรับ DAT ในการผูกโคเคนการบริหารโคเคนจึงไม่ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของเซลล์นอกในช่องท้องของ DA อย่างไรก็ตามโดยไม่คาดคิด DAT - / - หนูจัดการโคเคนในปริมาณที่ใกล้เคียงกันในลักษณะที่เป็นหนูป่า (หนูที่มีตัวรับ DAT ไม่เป็นอันตราย) การค้นพบนี้พบว่าทั้ง DAT และการเพิ่มขึ้นของ synaptic DA นั้นไม่จำเป็นสำหรับการบริหารโคเคนด้วยตนเอง การศึกษาเพิ่มเติมโดย Rocha และเพื่อนร่วมงาน48 (รายงานในบทความเดียวกัน) ชี้ให้เห็นว่าคุณสมบัติเสริมแรงของโคเคนอาจได้รับการไกล่เกลี่ยโดยการครอบครองโคเคนของผู้ขนส่ง serotonergic reuptake การสืบสวนอื่น ๆ ซึ่งตรวจสอบโดย Spanagel และ Weiss49 นอกจากนี้ยังชี้ให้เห็นว่านอกจากการกระตุ้นสารสื่อประสาท mesolimbic DA ไม่ได้มีบทบาทสำคัญในการเสริมแรงบำรุงรักษาโดยยาเสพติดของการละเมิด

การแพ้และการติด

สมมติฐานการทำให้แพ้ทำให้เกิดมุมมองที่ขัดแย้งกันของความเกี่ยวข้องของโดปามีนกับกระบวนการเสพติด สมมติฐานนี้ทำนายว่าการบริหารยาเสพติดซ้ำ ๆ จะ“ ทำให้ไว” ระบบ DA ต่อยาและตัวชี้นำที่เกี่ยวข้อง50-52 ปรากฏการณ์นี้ถูกบอกกล่าวล่วงหน้าจากการสังเกตว่าการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าเป็นระยะ ๆ เป็นระยะ ๆ ทำให้บริเวณสมองลีบนั้นก่อให้เกิดความตื่นตัวของเซลล์ประสาท สถานที่ไวแสงนั้นจะแสดงความไวที่คงอยู่และมีความไวต่อการประยุกต์ใช้สิ่งกระตุ้นตามมาหรือสัญญาณที่เกี่ยวข้อง53,54 อาการแพ้ที่เกิดจากโคเคนเกิดขึ้นเป็นครั้งแรกโดย Grode ในปี 191255 ซึ่งตามมาด้วยการศึกษาทางคลินิกก่อนแสดงทั้งการพัฒนาความก้าวหน้าในโอกาสที่จะเกิดอาการชักทั่วไปหลังจากการบริหารโคเคนทุกวัน51 และเพิ่มความไวของตัวรับ dopaminergic เพื่อกระตุ้นจิต56-58 การกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้โคเคนจากโคเคนเป็นการเชื่อมโยงเชิงสาเหตุระหว่างการใช้โคเคนเรื้อรังกับอาการชักโคเคนที่เกิดขึ้น59 การโจมตีเสียขวัญ,60,61 โรคจิต,62 และความอยาก50 สมมติฐานของการติดยาเสพติด (โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับโคเคน) การคาดการณ์ว่าการกำเริบของการใช้ยาจะลดลงในการตอบสนองต่อยาเสพติดที่ใช้ในการปราบปรามเซลล์ประสาท hyperexcitability (เช่น carbamazepine สำหรับกลีบลมบ้าหมูชั่วคราว) หรือ . การศึกษาแบบ double-blind, placebo-controlled ของ carbamazepine แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ จำกัด ในการรักษาผู้เสพโคเคน63-65 อย่างไรก็ตามและ dopaminergic คู่อริ (เช่น flupenthixol, risperidone และ ecopipam) มีประสิทธิภาพในการลดการกำเริบของการใช้โคเคน66

การแทรกแซงทางเภสัชวิทยาที่นำโดยสมมติฐานของ DA-depletion หรือ -sensitization ไม่ได้สร้างยาที่มีประโยชน์สำหรับการรักษาผู้ติดยาเสพติดโคเคน การทดลองทางคลินิกเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการหยุดชะงักของการส่งสารโดปามีนเป็นเรื่องที่ยากกว่าการเพิ่มหรือลดลงของการเปิดตัวของเซลล์หรือความไวของโดปามีน การประเมินบทบาทของโดปามีนต่อความผิดปกติของการเสพติดจึงได้รับการรับรองอีกครั้ง

ไปที่:

การสร้างแรงจูงใจการเรียนรู้และความแปลกใหม่: การพิจารณาของโดปามีน MESOLIMBIC

นอกเหนือไปจากการตอบสนองทางคลินิกที่น่าผิดหวังต่อ agonists dopaminergic และคู่อริการเปลี่ยนกระบวนทัศน์ในบทบาทของ DA ในกระบวนการเสพติดที่เกิดขึ้นกับการรับรู้ว่า (1) DA ไม่ได้ทำในตัวของมันเองและกระตุ้นให้เกิด "ความสุข" (2) mesolimbic DA efflux เพิ่มขึ้นไม่เพียง แต่ในการตอบสนองต่อรางวัล แต่ยังอยู่ในความคาดหวังของรางวัลที่อาจเกิดขึ้นและในช่วงที่รัฐ aversive รวมถึงช็อตเท้าความเครียดความเครียดและการบริหารยา anxiogenic17,24,34 (3) การเพิ่มขึ้นของ extracellular ใน accumbens DA ถูกลดทอนลงในโคเคนที่ดูแลตัวเองของหนูเมื่อเทียบกับ littermates“ ที่ใช้แล้ว” (สัตว์ฟันแทะที่ได้รับโคเคนในปริมาณที่เท่ากันกับที่โคเคนตัวอื่นจัดการด้วยตนเอง)67 แสดงให้เห็นว่าการดูแลตนเองของโคเคนทำให้เกิด mesolimbic DA efflux น้อยกว่าการบริหารโคเคนแบบติดตัวและ (4) DA มีความสำคัญและทับซ้อนกันบทบาทในการตีความสิ่งเร้าและพฤติกรรมที่เสริมด้วยรางวัลธรรมชาติและการกระตุ้นด้วยยา .

ดังนั้นข้อสันนิษฐานเบื้องต้นเกี่ยวกับบทบาทของการกระตุ้นสมองด้วยไฟฟ้าในการกำหนดวิถีทาง“ รางวัล” จึงดูเหมือนง่ายเกินไป Berridge68 ตั้งข้อสังเกตอย่างชาญฉลาดว่างานแรกของเฮลธ์7,8 (ดูด้านบน) รายงานว่าผู้ป่วยได้รับการกระตุ้นด้วยไฟฟ้า อย่างไรก็ตามการรับรอง“ ความพึงพอใจ” จากประสบการณ์ทำให้ผู้ป่วยเหล่านี้บรรยายถึงความปรารถนาที่จะได้รับการกระตุ้นและการแสวงหาความชอบอื่น ๆ ปรากฏว่าเส้นทาง "ความสุข" ซึ่งระบุว่ามาจากการศึกษาของสัตว์เป็นหลัก (ผู้ที่ลังเลที่จะแบ่งปันสภาวะอารมณ์ที่แท้จริงของพวกเขา) อาจถูกป้ายกำกับผิด Berridge และเพื่อนร่วมงานแทน23 และคนอื่น ๆ69 ได้แนะนำว่าทางเดิน mesolimbic กำหนด แรงจูงใจ or ที่ต้องการ, ของรางวัลที่คาดหวัง - ไม่ใช่ประสบการณ์ที่น่าพึงพอใจของรางวัลนั้น การกระตุ้นเส้นทางเดินนี้จะส่งผลให้เกิดแรงจูงใจในการ“ ต้องการ” (an ความคาดหวัง ของความสุข) แต่จะไม่ไกล่เกลี่ยสถานะความรู้สึกอารมณ์ของรางวัลหรือ“ ความชอบ”70 ความแตกต่างระหว่าง“ ความชื่นชอบ” และ“ ความต้องการ” นั้นสำคัญอย่างยิ่งเพราะมันแยกพลังคิวโอจินิกของสสารออกจากศักยภาพที่น่าดึงดูด ในความเป็นจริงการศึกษาก่อนหน้านี้ได้เปิดเผยว่าการดูแลตนเองของยาเสพติดสามารถรักษาในเรื่องที่ติดยาเสพติดในกรณีที่ไม่มีความสุขส่วนตัว - นั่นคือความชอบยาไม่ได้เป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและ71 Di Chiara15 ในทางทฤษฎีแล้วค่อนข้างคล้ายกันถึงแม้ว่าจะมีความโดดเด่น แต่บทบาทของ NAc แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้น dopaminergic มีผลต่อ mesolimbic แรงจูงใจในการเรียนรู้ ไม่สำคัญ (ดูหัวข้อถัดไป) Schulz และเพื่อนร่วมงาน72 แสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทดายิงเพียงเพื่อตอบสนองต่อผลตอบแทนที่แปลกใหม่โดยไม่คำนึงถึงค่าความน่าเบื่อของการกระตุ้น; การเปิดใช้งานของสัญญาณขึ้นอยู่กับการคาดการณ์ของรางวัล ดังนั้นสิ่งเร้าที่คาดไม่ถึงนวนิยายเด่นชัดและเร้าใจกระตุ้นให้เกิดสัญญาณโดปามีนที่แข็งแกร่งโดยไม่คำนึงถึงแรงจูงใจของเวเลนเจอร์กระตุ้น73 ด้วยการนำเสนอของการกระตุ้นซ้ำแต่ละครั้งการปลดปล่อย DA จะลดลงจนกว่าการกระตุ้นจะไม่สร้างการตอบสนองของเส้นประสาทอีกต่อไป บทบาทของ DA นี้สอดคล้องกับการศึกษา PET แสดงให้เห็นว่าการปลดปล่อย DA เพื่อตอบสนองต่อ methylphenidate นั้นถูกลดทอนลงในอาสาสมัครที่ติดโคเคนซึ่งสัมพันธ์กับการควบคุมที่ไม่มีการควบคุม74 สมมุติว่าการกระตุ้นโคเคนเป็นสิ่งกระตุ้นที่แปลกใหม่สำหรับอาสาสมัครที่ไม่มีความผิดพลาดเมื่อเปรียบเทียบกับอาสาสมัครที่ติดโคเคน ในความพยายามที่จะเชื่อมโยงบทบาทต่าง ๆ เหล่านี้ของการตอบสนอง DA mesolimbic, Salamone และเพื่อนร่วมงาน34 ได้แนะนำว่า NAc DA เป็น“ ผู้รวมระบบเซ็นเซอร์” ที่“ มีส่วนร่วมในกระบวนการสั่งซื้อมอเตอร์และเซ็นเซอร์ที่มีความสำคัญสูงสำหรับการกระตุ้นการจัดสรรการตอบสนองและการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่มีเงื่อนไข” ซึ่งผู้เขียนยอมรับว่าอาจไม่ ม้วนลิ้นออกมาอย่างคล่องแคล่วราวกับคำว่า 'รางวัล'”

บทบาทของทางเดิน mesolimbic และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง NAc จึงมีความซับซ้อนมากขึ้น (และเป็นที่ถกเถียงกัน) มากกว่าที่เคยเชื่อมาก่อน อย่างไรก็ตามลักษณะทั่วไปของโครงสร้างข้างต้นอาจถูกนำมาใช้เพื่อแนะนำว่าระบบโดปามีน mesolimbic เป็นสื่อกลางในการตีความหรือการเรียนรู้ของผู้เสริมแรงเชิงบวกและเชิงลบในอนาคตและการส่งสัญญาณ DA ปรากฏขึ้นเพื่อส่งเสริมพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมายโดยไม่คำนึงถึงประเภท โดยเฉพาะอย่างยิ่งระบบ mesolimbic จะประเมินความทนทานหรือคุณค่าของการเสริมกำลังที่มีศักยภาพ ในการประเมินผลนี้บริเวณสมองส่วนนอกของสมองส่วนนอกและส่วนสมองต้องทำงานพร้อมกันกับวงจรการให้รางวัลสมอง ความเข้าใจในบทบาทของกระบวนการเสพติดจึงต้องมีการรวมของพื้นที่สมองที่เชื่อมต่อกับเซลล์ประสาท VTA และ NAc ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ VTA นำเสนอการเคลือบด้วยโดปามิคกี้ไม่เพียง แต่กับ NAc เท่านั้น แต่ยังรวมถึง amygdala และ BNST ด้วย นอกจากนี้ VTA ยังทำโครงการ DA จาก dopaminergic ผืนที่สามซึ่งเป็นเส้นทาง mesocortical ซึ่งทำให้เกิดบริเวณเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า prefrontal ซึ่งรวมถึงเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal (OFC) และด้านหน้า cingulate11 ควบคู่ไปกับการเชื่อมต่อสารสื่อประสาทซึ่งกันและกัน glutaminergic และอื่น ๆ , NAc ถูกรวมเข้ากับ OFC, ล่วงหน้า cingulate, insular cortex และ hippocampus เนื่องจากความสำคัญของพื้นที่เหล่านี้ในการทำความเข้าใจกระบวนการเสพติดที่กล่าวถึงด้านล่างคำอธิบายสั้น ๆ และแผนภาพของพื้นที่สมองเหล่านี้มีอยู่ในกล่องข้อความและ รูป 1.

รูป 1

พื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด (ดูกล่องข้อความสำหรับคำอธิบายของภูมิภาค) แผงด้านขวาแสดง MRI ของสมองทัล (จาก SPM96) ที่พิกัด Talairach x = 4–16; แผงด้านซ้ายที่ x = 34–46 แต่ละ Talaraich ประสานงาน ...

แล้วความเข้าใจใหม่ของเส้นทางโดปามีน mesolimbic นี้และการรวมของบริเวณเยื่อหุ้มสมอง limbic และ prefrontal cortical อื่น ๆ ทำให้เราเข้าใจกระบวนการเสพติดหรือไม่? ความก้าวหน้าจากการใช้ยาเริ่มต้นไปจนถึงการติดยาอาจเกิดขึ้นเมื่อมีการกระตุ้นการทำงานของทางเดิน mesolimbic ซ้ำ ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาแบบถาวรเพิ่มมูลค่าของสิ่งกระตุ้นหรือนูนขึ้นของยา เมื่อตัวชี้นำเชิงบริบทมีความสัมพันธ์และเสริมสร้างความเข้มแข็งด้วยการบริหารยาซ้ำกระบวนการแรกภายใต้ขอบเขตของระบบ mesolimbic DA จะรวมเอาระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับความจำอารมณ์ความคิดครอบงำการตอบสนองความเครียดการตัดสินใจและการยับยั้งพฤติกรรมเข้าด้วยกัน การตอบสนองของระบบประสาทยังคงมีส่วนร่วมแม้ในกรณีที่ไม่มีการใช้ยาอย่างต่อเนื่องและเชื่อว่าเป็นปัจจัยหลักในการกำเริบของยา สองส่วนต่อไปนี้จะหารือเกี่ยวกับกลไกสมองที่เกี่ยวข้องกับการกลับไปสู่การใช้ยา ได้แก่ ไดรฟ์ยาเสพติดและการควบคุม dyscontrol ยับยั้งที่สังเกตในวิชาที่ติดยาเสพติดเช่นเดียวกับความสัมพันธ์ของไดรฟ์ยาเสพติดและยับยั้ง dyscontrol dopaminergic

พื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด

ต่อมทอนซิล:กิจกรรม Amygdalar เกี่ยวข้องกับการรวมหน่วยความจำสำหรับกิจกรรมปลุกอารมณ์ amygdala มีส่วนเกี่ยวข้องในการกำหนดค่าตอบแทนให้กับสิ่งเร้าและในการจำกัดความกลัวต่อสิ่งเร้าใหม่ ตัวอย่างเช่นหนูที่นิยมกรงที่ระบุไว้กับการบริหารยาเสพติดจะสูญเสียการกระตุ้นปรับอากาศหาก amygdala ถูกระเหย

หน้า cingulate: ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของอารมณ์และความสนใจของมนุษย์แอนซิงคิวซิง (aning cingulate) มีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมตนเองทางอารมณ์การแก้ปัญหาที่มุ่งเน้นการตรวจจับข้อผิดพลาดการตรวจสอบประสิทธิภาพการทำงานและการตอบสนองแบบปรับตัว75 มันมีบทบาทในการตรวจจับความขัดแย้งในการประมวลผลโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการดำเนินการตอบสนองความถี่ต่ำ76 แต่ได้รับอิทธิพลจากทั้งแรงจูงใจและสภาวะอารมณ์

นิวเคลียสเบดของ stria terminalis (BNST): เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาตอบสนองอัตโนมัติและพฤติกรรมต่อสิ่งเร้าที่น่ากลัวรวมถึงการตอบสนองต่อความเครียด BNST ถือเป็นส่วนหนึ่งของ amygdala ที่ขยายออกไปและมีส่วนร่วมกับนิวเคลียส accumbens ความไวต่อการกระตุ้นโดปามีน ในหนู BNST มีส่วนร่วมในการคืนสถานะของโคเคนเพื่อค้นหาการช็อกเท้า77

เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าด้านหน้า (DLPFC): มีความเกี่ยวข้องกับความยากลำบากในการถือครอง / บำรุงรักษาข้อมูลหลายชิ้น“ ออนไลน์” หรือในที่เก็บข้อมูลระยะสั้น (เช่น“ หน่วยความจำที่ใช้งานได้”), DLPFC นั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการควบคุมและควบคุมกิจกรรมทางปัญญา และการเลือกเป้าหมาย

ฮิบโป: สำคัญสำหรับการได้มาซึ่งข้อมูลข้อเท็จจริงใหม่และการก่อตัวของความทรงจำใหม่เกี่ยวกับเหตุการณ์ที่มีประสบการณ์ส่วนตัว (เช่นหน่วยความจำฉาก), ฮิบโปได้รับการพัวพันในการสูญเสียความทรงจำในโรคอัลไซเม ความเสียหายที่เกิดกับฮิปโปแคมปัสส่งผลให้เกิดความจำเสื่อมแบบ anterograde และในระดับที่น้อยกว่าในความจำเสื่อมย้อนหลัง

นอกคอร์เทกซ์: สิ่งสำคัญสำหรับการประมวลผลของความเจ็บปวด, insular cortex ได้รับอวัยวะภายใน, การดมกลิ่น, gustatory, และอื่น ๆ somatosensory อินพุต มันอาจมีบทบาทสำคัญในการเชื่อมโยงสัญญาณ interoceptive กับข้อมูลจาก modalities อื่น ๆ และมักจะแสดงการเปิดใช้งานในการศึกษา neuroimaging สร้างความวิตกกังวลเฉียบพลัน

เยื่อหุ้มสมอง Orbitofrontal (OFC): นอกเหนือจากการมีส่วนร่วมในความผิดปกติของการกระตุ้นและการตัดสินใจแล้ว OFC ยังเกี่ยวข้องกับสถานการณ์ที่คาดเดาไม่ได้หรือไม่แน่นอนและปรับเปลี่ยนการเสริมแรงกระตุ้นของสิ่งเร้าในบริบทของประสบการณ์ล่าสุด มันประเมินและถอดรหัสค่าที่เป็นไปได้หรือความเกี่ยวข้องเชิงพฤติกรรมของตัวเลือกของการกระทำที่มีอยู่และจะถูกเปิดใช้งานเมื่อมีข้อมูลไม่เพียงพอที่จะกำหนดแนวทางการดำเนินการที่เหมาะสม หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่า medial OFC (ventromedial cortex) ซึ่งเชื่อมโยงกับฮิบโปแคมปัสและ cingulate นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องในการประเมินความคุ้นเคยหรือ“ ความถูกต้อง” ของสถานการณ์และในการบูรณาการความคาดหวังผลลัพธ์ OFC ด้านข้างที่เชื่อมต่อกับ amygdala และ insula เกี่ยวข้องกับการปราบปรามการตอบสนองที่ได้รับรางวัลก่อนหน้านี้และจำเป็นต้องเปลี่ยนพฤติกรรม (เช่นเพื่อให้สัญญาณ "หยุด")78

ไปที่:

ไดรฟ์รวบรวมเพื่อ RELAPSE

การใช้ยาเสพติดสามารถกำหนดแนวความคิดได้ (ดัดแปลงจาก Koob & Moal)3 ที่เกิดขึ้นจากบริเวณสมองหรือทางเดินสี่ส่วนที่ทับซ้อนกันแต่ละเส้นแบ่งการดึงที่โดดเด่นไปสู่การใช้สาร สี่ภูมิภาค / เครือข่ายตรงกับสิ่งกระตุ้นทั่วไปสำหรับการกำเริบของโรค: (1) การทำรองพื้น (เช่นเครื่องดื่มเดียวที่ตกตะกอนการดื่มสุรา)79 (2) ตัวชี้นำยา (3) ความอยากและ (4) ความเครียด ส่วนเกี่ยวกับการเตรียมพื้นผิวและตัวชี้นำยายังอธิบายถึงกลไกภายในเซลล์ที่เกี่ยวข้องในกระบวนการทำให้ติดได้

ทารองพื้น: นิวเคลียส Accumbens และโดปามีน

การศึกษาพรีคลินิกของพรีซินยืนยันการสังเกตทางคลินิกว่าการให้ยาเดี่ยวเป็นการกระตุ้นที่มีศักยภาพมากที่สุดในการต่ออายุการใช้ยา โดพามีนดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการทำรองพื้นเนื่องจากพฤติกรรมการใช้ยาเสพติดทั้งแบบ opiate และ stimulant กำลังค้นหาโดยผู้บริหารของ agonists ที่ทำหน้าที่ dopaminergic โดยตรงและเฮโรอีนแอมเฟตามีนและโคเคนถูกบล็อก58 (การคืนสถานะหมายถึงการคืนสถานะของการค้นหายาเสพติดในแบบจำลองสัตว์หลังจากการสูญเสียการบริหารยาที่ผ่านมาดูการทบทวนโดย Shaham และเพื่อนร่วมงาน)80 ผลของการปล่อยสารออกนอกเซลล์ของ DA ลงใน NAc ต่อพฤติกรรมการใช้ยาอย่างไรก็ตามมีความซับซ้อนโดยการตอบสนองที่แตกต่างกันของเชื้อตัวรับ DA ผู้รับ Dopaminergic ประกอบด้วยสองครอบครัวใหญ่ (D1 และ D2) และห้าชนิดย่อย (D1-like: D1, D5; D2-like: D2, D3, D4)81 แม้ว่าตัวเร่งปฏิกิริยาทั้ง D1 และ D2 จะมีคุณสมบัติในการเสริมกำลัง แต่ตัวรับทั้งสองก็มีผลกระทบที่แตกต่างกันในการคืนสถานะยา การกระตุ้นตัวรับ D2 ใน NAc ทำให้เกิดการกำเริบของยาในขณะที่ยาที่กระตุ้นตัวรับ D1 จะขัดขวางการกำเริบของยาที่กระตุ้น (ดู Self & Nestler58 เพื่อตรวจสอบ) ความแตกต่างระหว่าง D1- และ D2-receptors สามารถเข้าใจได้ดีที่สุดผ่านการชื่นชมการเยาะเย้ย postreceptor ที่เกิดจากการปล่อยสารสื่อประสาทที่เกิดจากยาเมื่อเส้นทางสารที่สอง ตัวรับ D2 ยับยั้งการสร้าง adenylyl cyclase ภายในเซลล์โดยการมีเพศสัมพันธ์กับการยับยั้งโปรตีน G ที่ลดการผลิตที่ตั้งแคมป์ในขณะที่ตัวรับ D1 กระตุ้นการสร้างแคมป์โดยการกระตุ้นเยื่อหุ้มเซลล์ G กระตุ้นโปรตีน adenylyl cyclase การได้รับโคเคนเฮโรอีนมอร์ฟีนและเอทานอลอย่างเรื้อรังนั้นทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของเส้นทางการส่งสาร NAc ค่ายที่สองด้วยการเพิ่มขึ้นของ adenylyl cyclase และในทางกลับกันไคเนสโปรตีน ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าการลดลงของ D2 ที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องในค่ายภายในเซลล์หลังจากการให้ยาเรื้อรังอาจส่งผลให้การบริหารยาเพิ่มขึ้นด้วยตนเองในขณะที่ผลกระทบเหล่านี้สามารถถูกต่อต้านได้ด้วยการกระตุ้นของตัวรับ D1

แกนด์ตัวรับ D2 ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ว่ามีประโยชน์ในการรักษาการพึ่งพายากระตุ้น; ตัวรับ D2 ได้รับการเสริมในรูปแบบสัตว์และคู่อริตัวรับ D2 ไม่ได้มีประสิทธิภาพในการศึกษาของมนุษย์ อย่างไรก็ตามเนื่องจากผู้ที่นับถือลัทธิ D2 ปรากฏว่ามีศักยภาพโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเหนี่ยวนำการรองพื้น, ยาที่กำหนดเป้าหมายเป็นตัวรับ D2 และ D3 ที่มีลักษณะคล้าย D4 นอกจากนี้ในขณะที่ตัวรับ D1 และ D2 มีความเข้มข้นกระจัดกระจายไปทั่วสมองตัวรับ D3 จะแสดงออกในระบบ mesolimbic โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน NAc และตัวรับ D4 มีความหนาแน่นสูงสุดในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (PFC) และ suprachiasmatic นิวเคลียสของ hypothalamus .11 การศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าคู่อริตัวรับ D3 บล็อกทั้งการเสริมแรงของโคเคนและพฤติกรรมการแสวงหาโคเคนที่เกิดจากการโคเคน82,83 แกนด์ตัวรับ D3 บางส่วนกำลังอยู่ระหว่างการประเมินสำหรับการทดลองในมนุษย์84 ในการศึกษาของมนุษย์ที่น่าตื่นเต้นที่ประเมินปฏิสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมและการใช้ยาอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีที่มีความหลากหลาย D4 ตัวแปร - จำนวน - ของ - ตีคู่ - ซ้ำ (VNTR) ความแตกต่างได้รับยาปริมาณแอลกอฮอล์รองพื้นแล้วประเมินความอยาก กลุ่มที่มีความหลากหลาย D4 VNTR ที่แตกต่างกันแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองที่แตกต่างกับ D4 คู่อริ85 บอกถึงความสำคัญของการพัฒนาเภสัชจลนศาสตร์เพื่อแจ้งการใช้ยาตามเป้าหมายของยีนแต่ละตัว

ตัวชี้นำยา: นิวเคลียส Accumbens และ Amygdala

พลังของตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาเพื่อกระตุ้นการกลับมาใช้ยานั้นถูกตั้งข้อสังเกตเป็นประจำในการตั้งค่าทางคลินิกกระตุ้นเตือนให้ผู้ป่วยติดยาเสพติดเพื่อหลีกเลี่ยง "คนสถานที่และสิ่งต่าง ๆ " ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยา (แม้ว่าตัวชี้นำดังกล่าวสามารถทำให้เกิดความอยากได้ปรากฏการณ์นี้ถูกกล่าวถึงในส่วนต่อไป) Di Chiara15 posits ว่าการใช้ยาซ้ำเสริมสร้างความเข้มแข็งทั้งการตอบสนองต่อการกระตุ้นและการกระตุ้นการให้รางวัลดังนั้นจึงมีความรู้สึกทางเดิน mesolimbic และเชื่อมโยงภายในสมาคมระหว่างสารและตัวชี้นำยาเสพติดที่เกี่ยวข้อง การฝังประสบการณ์การใช้สารควบคู่ไปกับสิ่งเร้าทางสิ่งแวดล้อมที่กำหนดไว้จะก่อให้เกิด "ความทรงจำการเสพติด"86 หรือ "ผีประสาท" (Glenn Horwitz, การสื่อสารส่วนตัว) ผีประสาทนี้ยังคงฝังอยู่ในวงจร mesolimbic โดยเฉพาะอย่างยิ่ง amygdala87- อยู่นอกการรับรู้อย่างมีสติ เมื่อมีการกระตุ้นของทางเดิน mesolimbic โดยทั้งตัวชี้นำยาเสพติด88 หรือใช้ยารองพื้นวงจรจะเปิดใช้งานกระตุ้นความต้องการหรือต้องการยาเพิ่มเติม

amygdala เกี่ยวข้องในการได้มาการเก็บรักษาและการแสดงออกของความทรงจำทางอารมณ์ PET และ fMRI การศึกษา neuroimaging ของโคเคน89-92 และวิชาที่ติดนิโคติน93 แสดงให้เห็นว่าการสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับยาทำให้เกิดการกระตุ้นของภูมิภาค amygdalar เมื่อสัตว์ได้รับการฝึกฝนให้เชื่อมโยง "สถานที่" ที่เฉพาะเจาะจงกับการจัดการยา (เช่นการเลือกสถานที่ที่มีเงื่อนไข) พวกเขามักจะกลับสู่สภาพแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับการรับยา หลังจากการระเหยของ amygdala สัตว์ "ลืม" สมาคมนี้94-95 อย่างไรก็ตามผลของการเสริมแรงของยายังคงมีอยู่ในขณะที่การดูแลตนเองของยายังคงมีอยู่หลังจากการระเหยของ amygdalar การก่อตัวของความสัมพันธ์ระหว่างสิ่งเร้าที่เด่นชัดและเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นภายใน (หรือ aversive) จะอำนวยความสะดวกโดยการกระตุ้นของเซลล์ประสาท dopaminergic49 อย่างไรก็ตามกลูตาเมตก็ดูเหมือนจะเป็นสื่อกลางหลักของพลาสติกพฤติกรรมที่เกิดขึ้นคิวผ่านการเชื่อมต่อกลูตาเมตจากที่โครงการจาก amygdala ไปยัง NAc96 การเพิ่มขึ้นของกลูตาเมตที่ปล่อยออกมาหลังจากการบริหารโคเคนซ้ำแล้วซ้ำอีกอย่างน้อยก็ส่วนหนึ่งเป็นอาการแพ้ที่เกิดจากโคเคน97,98

การตรวจสอบพื้นที่ใหม่ค่อนข้างสำรวจกลไกภายในเซลล์ที่มาพร้อมกับการใช้ยาซ้ำ ๆ ที่ระบุว่าการเชื่อมต่อ mnenomic ที่รองรับการกำเริบของคิวที่เกิดขึ้นนั้นมีการไกล่เกลี่ยโดยการปรับตัวของเซลล์และโมเลกุลที่ยาวนาน การปล่อยสารสื่อประสาทนอกเซลล์สามารถกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในกระบวนการภายในเซลล์โดยการเพิ่มหรือลดการสังเคราะห์โปรตีนรวมถึงผู้ส่งสารการถอดความและโปรตีนนั่งร้าน (หรือโครงสร้าง) โปรตีนของ Messenger (เช่น G) ถูกกล่าวถึงในส่วนก่อนหน้า ปัจจัยการถอดความควบคุมการถอดรหัสยีน mRNA โดยการผูกกับส่วนที่บังคับของยีนจำเพาะ ปัจจัยการถอดความทั้งสองที่เกี่ยวข้องอย่างมากกับการใช้ยาเรื้อรังคือΔFosBและ CREB (โปรตีนที่ตอบสนองต่อองค์ประกอบของการตอบสนองของค่าย) (ดู Nestler99 และ Chao & Nestler100 สำหรับความคิดเห็น) ΔFosBเป็นสมาชิกของตระกูล Fos ที่มีปัจจัยการถอดรหัสต้นยีนทันที สมาชิกส่วนใหญ่และเป็นไปได้ทั้งหมดของครอบครัวนี้จะถูกชักนำอย่างรวดเร็วหลังจากได้รับโคเคนแอมเฟตามีน, เอทานอล, นิโคติน, หลับในและ PCP อย่างเฉียบพลัน ΔFosBมีความโดดเด่นในหมู่โปรตีนเหล่านี้เนื่องจากมีความเสถียรสูงและยังคงอยู่ในเซลล์เป็นเวลาหลายสัปดาห์หรือหลายเดือน101 การบริหารซ้ำของยาเสพติดจึงส่งผลให้เกิดการสะสมของΔFosBส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาทกลางหนาม GABAergic striatal ที่มีเซลล์ประสาทที่มี dynorphin และสาร P102,103 ΔFosBลดการแสดงออกของ dynorphin ในเซลล์ประสาทโครงร่างโครงร่างเหล่านี้ การสะสมยาΔFoxBช่วยเพิ่มความไวต่อผลกระทบของโคเคนและมอร์ฟีน103,104 อาจเป็นเพราะผลตอบรับของไดนามินสตอลโลคัตต่อตัวรับแคปปา - โอปิอิดต่อเซลล์ประสาทโดปามีนของ VTA เนื่องจากΔFosBที่มีความเสถียรไม่เหมือนใครยังสะสมอยู่ใน amygdala และ PFC จึงได้รับการแนะนำว่าΔFosBอาจเป็น“ สวิตช์ระดับโมเลกุล” ที่ยังคงเชื่อมต่อระหว่างประสบการณ์ของรางวัลยาและตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาหลังจากหยุดใช้ยา 105

ไดรฟ์ครอบงำสำหรับยาเสพติด: วงจร Striato-Thalamo-Orbitofrontal

เส้นทางที่เกี่ยวข้องกับการขับดันสารคือวงจร striato-thalamo-orbitofrontal วงจรนี้เชื่อมต่อกันอย่างแน่นหนากับบริเวณ prefrontal และ limbic อื่น ๆ รวมถึงหน้า cingulate, insula, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) และ amygdala Innervation รวมถึงเส้นทางโดปามินอจิคัล mesocortical ซึ่งคาดว่าจะเกิดขึ้นในภูมิภาค PFC ซึ่งรวมถึง OFC และ anterior cingulate11 และกลูตาเมตเซลล์ประสาทที่โครงการซึ่งกันและกันระหว่าง PFC และ amygdala เช่นเดียวกับจาก PFC ถึง NAc และ VTA96 วงจร striato-thalamo-orbitofrontal นี้มีส่วนเกี่ยวข้องในโรค obsessive-compulsive (OCD) ซึ่งเป็นดาวน์ซินโดรมที่แชร์คุณสมบัติทั่วไปกับความผิดปกติของการเสพติด นั่นคือการผลักดันยาเสพติดและแอลกอฮอล์รวมถึงการขาดการควบคุมความคิดที่ล่วงล้ำและพฤติกรรมบีบบังคับที่มุ่งไปสู่การได้รับและการจัดการสาร106,107

ลักษณะครอบงำของการใช้สารเสพติดสามารถประเมินเชิงประจักษ์ด้วยระดับการดื่มซึ่งครอบงำซึ่งบังคับใช้106 ตัวชี้วัดที่คาดการณ์ของผลการรักษา108 การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ด้วยแสงโฟตอนเดี่ยว (SPECT) และการศึกษาการถ่ายภาพด้วย PET แสดงให้เห็นถึงการกระตุ้นการทำงานของ OFC, anterior cingulate และ striatum ใน OCD ที่เพิ่มขึ้นและการทำงานของสมองนี้เป็นปกติหลังจากการรักษาด้วยยาหรือจิตสังคม109-111 การกระตุ้นการทำงานของ OFC ที่มีความคิดริเริ่มนั้นมีความคล้ายคลึงกันในอาสาสมัครที่ติดยาเสพติดโคเคนในช่วงที่มีความอยากโคเคน112 และ procaine ทั้งสอง113 และ methylphenidate114 การบริหารชี้ให้เห็นว่า OFC มีความไวต่อความหลากหลายของความท้าทายทางจิตวิทยาและเภสัชวิทยา นอกจากนี้ PET อื่น ๆ90-92,114 และ fMRI112,115,116 การศึกษาในระหว่างความอยากโคเคน, เมธิลฟีนิเดตและแอลกอฮอล์ได้แสดงให้เห็นถึงการกระตุ้นการทำงานของแอนทีคซิงเฟส, DLPFC, insula และอะมิกกาลา Garavan และเพื่อนร่วมงาน117 อย่างไรก็ตามเมื่อเปรียบเทียบการกระตุ้นสมองส่วนภูมิภาคกับ fMRI ในผู้ที่ติดโคเคนและไม่มีผู้ต้องหาขณะดูภาพยนตร์ที่แสดงให้เห็นว่าผู้คนสูบบุหรี่โคเคนร้าวหรือทำกิจกรรมทางเพศ ตัวชี้นำโคเคนเปิดใช้งานพื้นผิว neuroanatomical ที่คล้ายกันเป็นสิ่งเร้าธรรมชาติ (ทางเพศ) ในวิชาที่ติดโคเคนแนะนำว่าการเปิดใช้งานของภูมิภาคเยื่อหุ้มสมองและ limbic เหล่านี้อาจไม่เกี่ยวข้องกับวงจรเฉพาะที่เฉพาะเจาะจงกับยาเสพติด สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือการค้นพบว่าในขณะที่กลุ่มที่ติดโคเคนมีปฏิกิริยาตอบโต้อย่างรุนแรงต่อตัวชี้นำโคเคนมากกว่ากลุ่มควบคุม (อย่างที่คาดไว้) กลุ่มที่ติดโคเคนแสดงสัญญาณสมองที่อ่อนลงเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางเพศสัมพันธ์ กลุ่มที่ไม่ติด สอดคล้องกับการสังเกตทางคลินิกการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าการใช้ยาอย่างต่อเนื่องทำให้เกิด "ความต้องการ" เฉพาะในการตอบสนองต่อตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา - และไม่ตอบสนองต่อสัญญาณธรรมชาติ การใช้ยาเสพติดอย่างเรื้อรังจึงปรากฏว่าเลือกใช้วงจรประสาทเซลล์ประสาทที่มีลำดับสูงกว่าเช่นการทำงานของผู้บริหารจะตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับยาเป็นหลักและการวางแผนการตัดสินใจและกระบวนการที่ได้รับความสนใจทั้งหมด

การกำเริบของความเครียดที่เกิดขึ้น: แกน Limbic-Hypothalamic-Pituitary-Adrenal

ความเครียดเป็นสิ่งที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่ติดยาซ้ำ118 และความเครียดเป็นระยะ ๆ เป็นตัวเหนี่ยวนำที่ทรงพลังสำหรับการคืนสถานะการใช้สารในแบบจำลองสัตว์58,119 การศึกษาพรีคลีนิคที่ตรวจสอบปรากฏการณ์นี้ได้เปิดเผยว่าสิ่งที่ทำให้เกิดความเครียด (รวมถึงความเครียดจากความพ่ายแพ้, ความไม่ต่อเนื่องในการแยก, การแยกมารดา, ความเครียดก่อนคลอด, ความเหงาทางสังคม, เหน็บแนมหาง, สภาพแวดล้อมทางสังคมที่ไม่มั่นคง ผลกระทบของแรงกดดันเฉพาะใด ๆ คือแรงกดดัน, ขั้นตอน, และยาเฉพาะ อย่างไรก็ตามการกระแทกของเท้าเป็นระยะ ๆ มีแนวโน้มที่จะเป็นตัวกระตุ้นความเครียดที่สอดคล้องกันที่สุดของการคืนสถานะของยา (ดู Lu และคณะ119 เพื่อการตรวจสอบ) วงจรความเครียดประกอบด้วย hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) และ extrahypothalamic corticotropin-releasing factor (CRF) ซึ่งเป็นระบบความเครียดรวมถึง amygdala และ BNST3 แรงกดดันจากภายนอกกระตุ้นการกลับมาใช้ยาผ่าน BNST77 และ amygdala58 ภูมิภาคที่มีความไวสูงต่อผลกระทบ anxiogenic ของ Neuropeptide CRF การคืนสภาพการใช้ยาหลังจากการกระตุ้นด้วยเท้าถูกปิดกั้นโดยการบริหารของคู่อริ CRF120 เปิดเผยว่า CRF เป็นสื่อกลางในกระบวนการกำเริบนี้ Norepinephrine (ฉายจาก locus coeruleus)121,122 และกลูตาเมต (ฉายจาก amygdala)123 นอกจากนี้ยังมีส่วนร่วมในการคืนสถานะความเครียดที่เกิดจากการใช้ยา ดังที่อธิบายไว้ด้วยความเกี่ยวข้องและความอยากรู้อยากเห็นของยาการคืนสถานะที่เกิดจากการกระแทกของเท้านั้นเกี่ยวข้องกับการประมาณกลูตามิเนอร์จิคจาก PFC และ amygdala ไปยัง NAc123

ความเครียดมีปฏิสัมพันธ์กับ mesolimbic DA ผ่านการเปิดตัวอุปกรณ์ต่อพ่วงของ glucocorticoids หลังจากการกระตุ้นด้วยการเปิดใช้งานแกน HPA กลูโคสข้ามกำแพงเลือดสมองเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลางและผูกกับตัวรับ glucocorticoid VTA (และอื่น ๆ )124,125 Glucocorticoids มีผลต่อการอนุญาต mesolimbic DA,126,127 และความเครียดและสารจากการละเมิด (เช่นแอมเฟตามีน, โคเคน, เอทานอล, มอร์ฟีนและนิโคติน) ทำให้เกิดการกระตุ้นคล้ายกันของเซลล์โดปามีนในส่วนกลาง128 ดังนั้นการคลายความเครียดของทั้ง extrahypothalamic CRF และ glucocorticoids จะช่วยกระตุ้นทางเดินของเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับการขับสารออกฤทธิ์สำหรับการใช้สาร ตรงกันข้ามขึ้นอยู่กับแอลกอฮอล์ วิชาแสดงให้เห็นถึง การลดทอนการตอบสนองของแกน HPA ในการตอบสนองต่อแรงกดดันทางเภสัชวิทยาและจิตสังคม129-131 รูปแบบ "ผกผัน U" นี้ซึ่งทั้งความขัดสนและความเกินของ glucocorticoids สามารถเป็นอันตรายได้มีการสังเกตในหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย132 เนื่องจากการศึกษาเบื้องต้นชี้ให้เห็นว่าการลดทอนการทำงานของแกน HPA คาดการณ์การกำเริบของโรคหลังการรักษา133,134 ยาที่เพิ่ม HPA tone อาจเป็นประโยชน์ในการรักษาผู้ติดสุรา ยกตัวอย่างเช่น opioid คู่อริ naltrexone และ nalmefene บล็อกผลการยับยั้ง endogenous endorphins บน paraventricular corticotropin - ปล่อยฮอร์โมน (CRH),135,136 ซึ่งจะเป็นการเพิ่ม corticotropin และ cortisol Opioid คู่อริอาจลดการกำเริบของโรคโดยการลดการยับยั้งแอลกอฮอล์ที่เกี่ยวข้องกับแกน HPA ส่งผลให้การฟื้นฟูแกนของ HPA ตอบสนองต่อความเครียด

กล่าวโดยสรุปเครือข่าย dopaminergic และ glutaminergic ที่ทับซ้อนกันสี่โครงข่ายรวมบริเวณสมองที่เป็นสื่อกลางหน่วยความจำอารมณ์ความต้องการยาและการตอบสนองต่อความเครียดกับพื้นที่เก็บข้อมูลหลักของ salience ซึ่งก็คือ VTA และ NAc เหตุการณ์ synaptic ของ extracellular ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงภายในเซลล์ซึ่งอาจเป็นสาเหตุของการคงอยู่ของตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยานานหลังจากหยุดใช้ยา precipitants ที่แตกต่างกันของการกำเริบของยาและ perturbations พิเศษและ intracellular ที่เกี่ยวข้องของพวกเขาแนะนำว่าการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาสำหรับการกำเริบของยาจะต้องเข้าไปแทรกแซงในวงจรประสาทหลายวงจรอาจเป็นเป้าหมายเฉพาะเส้นทางสำหรับแต่ละรัฐไดรฟ์

ไปที่:

การควบคุมการเคลื่อนไหวของรัฐในการขับเคลื่อนไดรฟ์

ไดรฟ์ยาเสพติดซึ่งบังคับไม่สามารถอธิบายการกำเริบของโรคซ้ำได้อย่างสมบูรณ์ แม้จะมีความปรารถนาที่ยั่งยืนสำหรับเครื่องดื่มแอลกอฮอล์หรือยาเสพติด แต่ผู้ป่วยจำนวนมากที่ติดยาเสพติดสามารถรักษาชีวิตของการเลิกบุหรี่ได้ การกำเริบของโรคสลิปที่เกิดขึ้น, ความอยากคิวที่เกิดขึ้น, ความคิดครอบงำและการกลับไปใช้ยาเสพติดหลังจากเหตุการณ์ที่กระทบกระเทือนจิตใจสามารถขัดขวางโดยการควบคุมการยับยั้งที่แข็งแกร่งกว่ารัฐไดรฟ์บังคับ การขาดดุลในการยับยั้งยับยั้ง (เช่น impulsivity) สามารถให้หน้าต่างซึ่งไดรฟ์สำหรับยาสามารถแสดงตัวเอง แม้ในกรณีที่ไม่มียาบังคับขับความสัมพันธ์ที่ขาดการควบคุมการยับยั้งอาจนำไปสู่การใช้ยาที่เกิดขึ้นเอง (ดู รูป 2) การขาดสัมพัทธ์ของการยับยั้งความยับยั้งชั่งใจในผู้ติดยาเสพติดถูกสังเกตในมาตรฐานและการทดลองทางประสาทสัมผัสของการกระตุ้นและตัดสินใจ137-142 การเปิดเผยการขาดดุลในความสามารถของอาสาสมัครที่ติดยาเสพติดทั้งคู่เพื่อยับยั้งการตอบสนองล่วงหน้า137 และเลือกรางวัลที่ล่าช้ากว่ามากกว่ารางวัลที่น้อยกว่าทันที138,141,142

รูป 2

แรงผลักดันที่มีต่อการใช้ยาอธิบายถึงการกำเริบของโรคในการตอบสนองต่อปริมาณของยาตัวชี้นำยาความอยากหรือความเครียด ทริกเกอร์เหล่านี้สำหรับการกลับสู่การใช้ยาจะถูกสื่อกลางโดยการคาบพื้นที่ / วงจรสมองที่ทับซ้อนกัน: mesolimbic (priming), mesolimbic และ ...

OFC มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการประเมินความสำคัญของรางวัลและการลงโทษที่อาจเกิดขึ้น (เช่นสูงและต่ำเงินรางวัลทันทีกับล่าช้าล่าช้าวัตถุที่คล้ายกันหรือแตกต่างกัน) และมีส่วนร่วมในการกระตุ้นและการตัดสินใจ ยกตัวอย่างเช่นผู้ป่วยที่มีรอยโรคของ OFC ตัดสินใจอย่างไร้ความรับผิดชอบและหุนหันพลันแล่น แต่ความสามารถทางปัญญาของพวกเขาเช่นความจำการเรียนรู้ภาษาและความสนใจมักได้รับการเก็บรักษาไว้ โดยทั่วไปดูเหมือนว่าจะมีความพยายามอย่างมากในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ไม่ให้รางวัลอีกต่อไป การกลับรายการภาระผูกพันเสริมกำลังไม่ได้ตอบกลับพฤติกรรม143 ตัวอย่างเช่นผู้ที่มีรอยโรคของ OFC ทำงานได้ไม่ดีนักในงานการพนัน144 ซึ่งจำลองประสบการณ์ชีวิตจริงที่เกี่ยวข้องกับความไม่แน่นอนรางวัลและการลงโทษ นักวิจัยหลายคนแสดงให้เห็นว่าอาสาสมัครที่ติดยาเสพติดและแอลกอฮอล์ทำงานได้ไม่ดีในงานนี้142,145,146 อีกภูมิภาคที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการยับยั้งการยับยั้งคือหน้าจอประสาทสัมผัสซึ่งตรวจสอบประสิทธิภาพตรวจจับความขัดแย้งและประเมินการควบคุมอารมณ์ด้วยตนเอง ประสิทธิภาพของงานการพนันนั้นมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการพัก rCBF ของส่วนหน้าส่วนหน้า147

การใช้เทคนิคการถ่ายภาพสัตว์เลี้ยง Volkow และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างจำนวนตัวรับ D2 striatal และการใช้พลังงานของ OFC และ aning cingulate ล่วงหน้าในโคเคน36 และติดยาบ้า148 ผู้ป่วย จำนวนตัวรับ D2 ที่ลดลงกิจกรรมของ OFC และ aning cingulate จะยิ่งลดลง การลดลงของการไหลเวียนของเลือดในสมองพื้นฐานของ OFC ภูมิภาค (rCBF) ในผู้ติดโคเคนที่สัมพันธ์กับการควบคุมได้รับการยืนยันในห้องปฏิบัติการของเราโดยใช้เทคนิคการถ่ายภาพ SPECT (ดู รูป 3).113 ความสัมพันธ์ระหว่างหมายเลขตัวรับ D2 กับ OFC และกิจกรรมการคำนวณล่วงหน้าที่รายงานโดย Volkow และเพื่อนร่วมงาน36,148 อาจแนะนำการเชื่อมต่อ neurobiologic ระหว่างรัฐไดรฟ์ซึ่งต้องกระทำและการขาดดุลยับยั้งที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันในทางเดินของ mesocortical อาจทำให้เกิดการควบคุมการยับยั้งที่บกพร่อง (พร้อมเนื่องจากการลดลงของ mesocortical input ใน PFC) ในความปรารถนาที่สูงขึ้นสำหรับการกระตุ้นด้วยยา ตัวรับ D2)

รูป 3

การไหลเวียนของเลือดลดลงในเยื่อหุ้มสมองอยู่ตรงกลางและด้านข้าง orbitofrontal อาจนำไปสู่การขาดดุลในการควบคุมการยับยั้งการสังเกตในวิชาที่ติดยาเสพติด รูปแสดงให้เห็นว่าลดลง rCBF (p <0.01 เป็นสีน้ำเงิน) ในวงโคจรของหน้าผากที่ 37 ...

บริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการยับยั้งโดยเฉพาะ OFC และ anterior cingulate นั้นเป็นจุดสนใจของการศึกษา neuroimaging หลายเรื่องของผู้ที่มีความผิดปกติในการใช้สาร จากการศึกษา PET และ SPECT พบว่าโคเคนที่งดออกเสียง36,113 เครื่องดื่มแอลกอฮอล์,149 และติดยาบ้า150 อาสาสมัครแสดงให้เห็นถึงกิจกรรมพื้นฐานที่ลดลงใน OFC ในระหว่างงาน Stroop Interference ซึ่งประเมินความสามารถในการยับยั้งการตอบสนองล่วงหน้า (เช่นการยับยั้งการตอบสนอง) ความสัมพันธ์ระหว่างประสิทธิภาพของงานและการเปิดใช้งาน OFC ถูกรบกวนในวิชาที่ติดโคเคนและแอลกอฮอล์161 การเปิดใช้งาน OFC ซึ่งประเมินโดย fMRI นั้นยังถูกปิดเสียงในงานการตัดสินใจในอาสาสมัครที่ติดยาเสพติดยาบ้า152 ส่วนหน้า aning cingulate แสดงการเปิดใช้งานที่ลดลงในตัวแบบที่ติดระหว่างการยับยั้งการตอบสนอง153 การบริหาร procaine113,154 และการเหนี่ยวนำความเครียดสคริปต์แนะนำ155 การทำงานที่บกพร่องของ OFC156,157 โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการตอบสนองต่องานความรู้ความเข้าใจที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการยับยั้งหรือการตัดสินใจแสดงให้เห็นว่าพื้นที่สมองเหล่านี้อาจมีส่วนร่วมในการติดยาเสพติดที่ไม่สามารถที่จะยับยั้งไดรฟ์ที่มีต่อการกำเริบของโรค

OFC และ anping cingulate ยังมีบทบาทสำคัญในความคิดครอบงำและความอยากที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ อย่างไรก็ตามในขณะที่บริเวณสมองเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นสมองส่วนภูมิภาคเพิ่มขึ้น (สัมพันธ์กับการควบคุม) ในระหว่างการเข้ารับความอยากพวกมันมักแสดงการกระตุ้นที่ลดลง การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทาง mesocorticolimbic ไม่ได้มีส่วนร่วมอย่างเหมาะสมกับสิ่งเร้าที่เกี่ยวกับยาหรืออารมณ์ แต่ไม่เกี่ยวข้องกับยาเสพติด

ไปที่:

ทิศทางในอนาคต: การพัฒนายา

การทบทวนนี้ได้อธิบายการอธิบายความก้าวหน้าของกลไก neurobiologic พื้นฐานการใช้ยาที่ไม่สามารถควบคุมได้โดยมุ่งเน้นไปที่บทบาทที่โดดเด่นที่โดพามีนมีบทบาทในการให้รางวัลและการเสพติด เป้าหมายสูงสุดของความพยายามเหล่านี้คือเพื่อเป็นแนวทางในการพัฒนายาสำหรับความผิดปกติของการเสพติด มีการกล่าวถึงเป้าหมายที่เป็นไปได้หลายอย่างโดยเน้นไปที่การรับสาร dopaminergic การทบทวนเน้นถึงความสำคัญของทางเดิน mesolimbic ในการพัฒนาสิ่งเสพติดซึ่งอาจเป็นไซต์ที่ดีที่สุดสำหรับการแทรกแซงในขั้นต้นในกระบวนการเสพติด ในบุคคลที่มีความเสี่ยงสูง (เช่นผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมหรือสิ่งแวดล้อมที่แข็งแกร่งสำหรับการพัฒนาของการใช้สารเสพติด), ยาโต้ตอบกับทางเดิน mesolimbic เพื่อลดความแรงจูงใจของยาเสพติดอาจพิสูจน์ประโยชน์เป็นมาตรการป้องกัน ในทางตรงกันข้ามในกรณีของการใช้ยาซ้ำ ๆ - ซึ่งเข้าร่วมในภูมิภาค prefrontal - เส้นทาง mesocortical อาจเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการรักษา การทบทวนบันทึกความสำคัญสัมพัทธ์ของทริกเกอร์ประเภทต่าง ๆ และเมื่อมีการพัฒนากลไกเพื่อแยกลักษณะการกำเริบของผู้ป่วยแต่ละรายการแทรกแซงเป้าหมาย (ทั้งด้านจิตสังคมและเภสัชวิทยา) สามารถนำไปสู่ระบบสารสื่อประสาทที่เกี่ยวข้องกับทริกเกอร์และวงจรประสาท ตัวอย่างเช่นผู้ป่วยที่ติดยาเสพติดที่รายงานการตอบสนองที่รุนแรงต่อตัวชี้นำที่เฉพาะเจาะจงอาจตอบสนองต่อการหยุดชะงักในการเชื่อมต่อ amygdalar-mesolimbic ได้ดีที่สุด158 อาจต้องการประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้นของการทำงานของวงโคจรด้านหน้าหรือวงหน้า cingulate - อาจเพิ่มความเข้มข้นของโดปามีน การแยกจีโนไทป์ควรนำไปสู่วิธีการทางเภสัชจลนศาสตร์ในการพัฒนายาโดยให้การรักษาด้วยยาเฉพาะที่เหมาะสมกับการเกิดความหลากหลายทางพันธุกรรม ในที่สุดการเปลี่ยนแปลงแบบโพสต์อะนาล็อกที่เกิดจากยาในโครงสร้าง159 ผู้ส่งสารและโปรตีนการถอดรหัสให้ความสำคัญกับเป้าหมายการใช้ยาในอนาคต นอกเหนือจากการใช้ยาที่คาดหวังก่อนหน้านี้ตัวแทน dopaminergic ปัจจุบันได้รับการประเมินรวมถึง vanoxerine160,161 เป็นตัวยับยั้งการทำงานที่ยาวนานและไม่มีประสิทธิภาพของ DAT presynaptic และ disulfiram ซึ่งยับยั้ง dopamine-B-hydroxylase162

ระบบรับอื่น ๆ synapse โดยตรงกับเซลล์ประสาท dopaminergic และมีความเป็นไปได้ที่ยอดเยี่ยมสำหรับการแทรกแซงทางเภสัชวิทยา ตามที่ระบุไว้ในช่วงต้นของการทบทวนยาเสพติดส่วนใหญ่มีความผูกพันสูงกับ G - mediated mediated หรือรับไอออนช่องทางที่เปิดใช้งาน dopaminergic การปรับเปลี่ยนทางเภสัชวิทยาของระบบรับเหล่านี้ได้พิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ในการรักษาด้วยยาและมีวิธีการใหม่ ๆ ในการพัฒนา ตัวอย่างเช่น Naltrexone ดูเหมือนจะลดความอยากแอลกอฮอล์163,164 โดยการปิดกั้นตัวรับ mu-opioid ที่ระงับเซลล์ประสาท GABAergic ในทางกลับกันเซลล์ประสาทเหล่านี้ยับยั้งเซลล์ประสาท dopaminergic ของ VTA165 การเป็นปรปักษ์กันของตัวรับ mu-opioid จึงส่งผลให้เกิดการทำลายของเซลล์ประสาท GABAergic ทำให้การปล่อย VTA DA ลดลงสุทธิ Opioid คู่อริดูเหมือนจะมีผลเพียงเล็กน้อยอย่างไรก็ตามความอยากได้สารอื่น ๆ รวมถึงเฮโรอีน Baclofen, GABAB ตัวเอกตัวรับที่ยับยั้งการปลดปล่อยโดปามีนลดการกระตุ้นการบริหารตนเองในการศึกษาพรีคลินิก166 และได้แสดงให้เห็นถึงสัญญาในการลดการใช้โคเคนในการศึกษาของมนุษย์167 ข้อเสนอแนะเบื้องต้นเกี่ยวกับประสิทธิภาพทางคลินิกในอาสาสมัครที่มีโคเคนยังได้รับการรายงานด้วย vigabatrin ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการคัดเลือกและไม่สามารถย้อนกลับของ GABA transaminase168 Enadoline ซึ่งจับกับตัวรับ kappa-opioid และยับยั้งการปลดปล่อย DA ทำให้เจือจางผลทางประสาทและพฤติกรรมของโคเคนในการศึกษาพรีคลินิกและกำลังได้รับการประเมินสำหรับการทดลองของมนุษย์169 Topiramate ทั้งสองช่วยอำนวยความสะดวกในการทำงานของ GABA ผ่านไซต์ที่ไม่ใช่เบนโซไดอะซีพีนใน GABAA receptor และ antagonizes กิจกรรมของกลูตาเมตที่ alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) และตัวรับ kianate สารประกอบนี้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในแอลกอฮอล์ทั้งสองชนิด170 และขึ้นอยู่กับโคเคน171 อาสาสมัคร Glucocorticoid คู่อริหรือ agonists อาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์โดยการเปลี่ยนแปลงผลกระทบของการปล่อย mesolimbic DA โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงที่มีความเครียด Metyrapone ซึ่งบล็อกการสังเคราะห์คอร์ติซอลกำลังได้รับการประเมินสำหรับการติดยาเสพติดโคเคนในการทดลองทางคลินิกระยะที่ XNUMX แม้ว่าการปราบปรามกิจกรรมแกน HPA โดย ketoconazole ยังไม่มีประสิทธิภาพในการลดการใช้โคเคน172 ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ยาที่เปิดใช้งานไม่ยับยั้งการทำงานของแกน HPA อาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์มากกว่า ตัวรับ 5HT3 มีอยู่มากมายในพื้นที่ส่วนกลางของสถานี DA เช่น NAc และ striatum และดูเหมือนจะเป็นสื่อกลางในการกระตุ้นผลกระทบของสารประกอบที่ทำหน้าที่เหนือน้ำจากเซลล์ประสาท DA173 การปรับเปลี่ยนการส่ง 5HT3 ด้วย 5HT3 คู่อริ ondansetron ยับยั้งการเกิดอาการแพ้โคเคน174 ลดการใช้แอลกอฮอล์ในผู้ป่วยติดสุรา175 และกำลังได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิกระยะที่ XNUMX สำหรับการพึ่งพาโคเคน176 Cannabinoids เปิดใช้งาน mesolimbic DA ผ่านตัวรับ CB1 และตัวรับตัวรับ CB1 rimonabant ศัตรูลดการคืนสถานะโคเคน177 ในขณะที่ DA เพิ่มพฤติกรรมการทานอาหารผู้ชำนาญการ cholinergic จะยับยั้งพฤติกรรมการทานอาหารและเพิ่มพฤติกรรมการหลีกเลี่ยง178 การเสริมสร้างพฤติกรรมจึงถูกมองว่าเป็นความสมดุลระหว่าง NAc DA และระบบ cholinergic179- ระดับกลางอย่างน้อยก็บางส่วนโดย cheurergic interneurons ภายใน NAc การศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นถึงผลการยับยั้งของ cholinergic agonists ในการจัดการโคเคนด้วยตนเอง180,181 Ibogaine อินโดลอัลคาลอยด์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติผูกกับคัปปา - opioid, NMDA กลูตาเมตและตัวรับนิโคตินและบล็อกการแสดงออกของ NAc DA ในสัตว์ที่ไวต่อโคเคน182 Ibogaine ได้รับการแสดงเพื่อลดโคเคน, เอทานอล, มอร์ฟีนและนิโคตินด้วยตนเองในรูปแบบสัตว์183 และมีหลักฐานพอสมควรว่ายานี้มีประสิทธิภาพในการรักษาโคเคนและการติดเฮโรอีน184 แนวทางใหม่ ๆ เหล่านี้หลายแห่งกำลังถูกกำหนดเป้าหมายโดยสถาบันคัดกรองทางการแพทย์แห่งชาติด้านการทดสอบประสิทธิภาพการใช้ยา176

ประสบการณ์กับความผิดปกติทางการแพทย์และจิตเวชอื่น ๆ เช่นภาวะซึมเศร้า, โรคลมชัก, ความดันโลหิตสูงและโรคจิตเภทแนะนำว่าต้องมีการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาเพื่อการรักษาที่ประสบความสำเร็จของบุคคลที่ติดยาเสพติด ยาที่กำหนดเป้าหมายระบบตัวรับหลายตัวและออกแบบมาสำหรับลักษณะการกำเริบของโรคเฉพาะทางพันธุกรรมและความรุนแรงของการเสพติดอาจเป็นวิธีที่เหมาะสมที่สุดเมื่อการพัฒนายาดำเนินไป

ไปที่:

เชิงอรรถ

การเตรียมต้นฉบับนี้ได้รับการสนับสนุนจากสถาบันยาเสพติดแห่งชาติ DA11434 และสถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้แอลกอฮอล์ในทางที่ผิด AA1570

ไปที่:

อ้างอิง

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. การชี้แจงและมาตรฐานของคำศัพท์การใช้สารเสพติด JAMA 1988;259: 555 7- [PubMed]
2. สมาคมจิตเวชอเมริกัน คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต 4. วอชิงตันดีซี: APA; 1994
3. Koob GF, Moal M. ติดยาเสพติด, dysregulation ของรางวัลและการกระจาย Neuropsychopharmacology 2001;24: 97 129- [PubMed]
4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC การถอนแอลกอฮอล์และการปลุกโหนกแก้ม ฉันคือ J Addict 1995;4: 5 17-
5. เบเกอร์ TB, มอร์สอี, เชอร์แมนเจอี แรงจูงใจในการใช้ยา: การวิเคราะห์ทางจิตวิทยาของการกระตุ้น ใน: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, บรรณาธิการ การประชุมสัมมนาเนเบรสกาเรื่องแรงจูงใจปี 1986: แอลกอฮอล์และพฤติกรรมเสพติด ลินคอล์น: สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยเนแบรสกา 1986
6. Olds J, Milner P. การเสริมแรงเชิงบวกที่เกิดจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าของบริเวณผนังและพื้นที่อื่น ๆ ของสมองหนู J Comp Physiol Psychol 1954;47: 419 27- [PubMed]
7. Heath RG ไฟฟ้ากระตุ้นสมองตัวเองในมนุษย์ จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1963;120: 571 7- [PubMed]
8. Heath RG ความสุขและกิจกรรมสมองในมนุษย์ อิเล็กโทรโฟโตกราฟวัดค่าความลึกและพื้นผิวในระหว่างการสำเร็จความใคร่ J Nerv Ment Dis 1972;154: 3 18- [PubMed]
9. Baumeister AA โปรแกรมกระตุ้นสมองไฟฟ้าทูเลนเป็นกรณีศึกษาเชิงประวัติศาสตร์เกี่ยวกับจริยธรรมทางการแพทย์ J Hist Neurosci 2000;9: 262 78- [PubMed]
10. การ์ดเนอร์เอล กลไกการให้รางวัลสมอง ใน: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, บรรณาธิการ สารเสพติด: ตำราที่ครอบคลุม บัลติมอร์: วิลเลียมส์ & วิลกินส์; พ.ศ. 1997
11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Heterogeneity ของเส้นใยโดปามีน mesotelencephalic: สรีรวิทยาและเภสัชวิทยา Neurosci Biobehav รายได้ 2000;24: 115 8- [PubMed]
12. Carlezon WA, Jr, Wise RA การกระทำที่มีคุณค่าของ phencyclidine และยาที่เกี่ยวข้องในนิวเคลียส accumbens เปลือกและเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า J Neurosci 1996;16: 3112 22- [PubMed]
13. Fredholm BB, Svenningsson P. ปฏิสัมพันธ์ Adenosine-dopamine: การพัฒนาแนวคิดและความคิดเห็นเกี่ยวกับความเป็นไปได้ในการรักษา ประสาทวิทยา 2003;61: S5-9 [PubMed]
14. ปรีชาญาณ RA ชีววิทยาของการติดยาเสพติด Curr Opin Neurobiol 1996;6: 243 51- [PubMed]
15. Di Chiara G. สมมติฐานการเรียนรู้ที่สร้างแรงบันดาลใจของบทบาทของโดปามีน mesolimbic ในการใช้ยาซึ่งต้องกระทำ J Psychopharmacol 1998;12: 54 67- [PubMed]
16. Di Chiara G. แอลกอฮอล์และโดปามีน แอลกอฮอล์สุขภาพ Res World 1997;21: 108 14- [PubMed]
17. Jentsch JD, Taylor JR แรงกระตุ้นที่เกิดจากความผิดปกติของ frontostriatal ในการใช้ยาเสพติด: ความหมายสำหรับการควบคุมพฤติกรรมโดยสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล Psychopharmacology (Berl) 1999;146: 373 90- [PubMed]
18. MC Ritz, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ ตัวรับโคเคนบนตัวรับโดปามีนสัมพันธ์กับการจัดการโคเคนด้วยตนเอง วิทยาศาสตร์ 1987;237: 1219 23- [PubMed]
19. Bunney BS, Aghajanian GK ภาวะซึมเศร้าที่เกิดจาก d-Amphetamine ของเซลล์ประสาทโดพามีนส่วนกลาง: หลักฐานการไกล่เกลี่ยโดยทั้งตัวรับและตัวรับผลตอบรับจาก striato-nigral Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255 61- [PubMed]
20. Johnson SW, North RA. Opioids กระตุ้นเซลล์โดปามีนโดยการทำ hyperpolarization J Neurosci 1992;12: 483 8- [PubMed]
21. Bozarth MA ปรีชาญาณ RA ช่องทางรับยาที่แตกต่างกันทางกายวิภาคไกล่เกลี่ยรางวัลและการพึ่งพาทางกายภาพ วิทยาศาสตร์ 1984;224: 516 7- [PubMed]
22. การ์ดเนอร์เอล สิ่งที่เราได้เรียนรู้เกี่ยวกับการติดยาเสพติดจากการใช้ยาในรูปแบบสัตว์ ฉันคือ J Addict 2000;9: 285 313- [PubMed]
23. Berridge KC, Robinson TE อะไรคือบทบาทของโดปามีนในการให้รางวัล: ผลกระทบทางความชอบ, การเรียนรู้ที่ได้ผลตอบแทนหรือการกระตุ้นสิ่งจูงใจ Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309 69- [PubMed]
24. ตวัด AE, Berridge KC ประสาทวิทยาศาสตร์ของรางวัลตามธรรมชาติ: ความเกี่ยวข้องกับยาเสพติด J Neurosci 2002;22: 3306 11- [PubMed]
25. Pettit HO, Justice JB., Jr ผลของขนาดยาต่อพฤติกรรมการบริหารตนเองของโคเคนและระดับโดปามีนในนิวเคลียส สมอง Res 1991;539: 94 102- [PubMed]
26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD การเป็นปรปักษ์กันของโคเคนการจัดการตนเองโดยเลือก dopamine D (l) และ D (2) คู่อริ Behav Pharmacol 1990;1: 355 60- [PubMed]
27. เดวิส WM สมิ ธ SG ผลของ haloperidol ต่อ (+) - ยาบ้าด้วยตนเอง J Pharm Pharmacol 1975;27: 540 2- [PubMed]
28. เคน SB, Koob GF ผลของการลดลงของโดปามีน mesolimbic ต่อการตอบสนองของโคเคนและอาหาร J Exp ก้น Behav 1994;61: 213 21- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, และคณะ ผลเฉียบพลันของโคเคนต่อการทำงานของสมองและอารมณ์ของมนุษย์ เซลล์ประสาท 1997;19: 591 611- [PubMed]
30. Volkow ND, วัง GJ, Fischman MW, และคณะ ความสัมพันธ์ระหว่างผลกระทบที่เป็นอัตวิสัยของการครอบครองโคเคนและโดปามีน ธรรมชาติ 1997;386: 827 30- [PubMed]
31. Volkow ND, วัง GJ, JS พรานล่าสัตว์และคณะ การถ่ายภาพการแข่งขันโดปามีนภายนอกที่มี [11C] raclopride ในสมองมนุษย์ ไซแนปส์ 1994;16: 255 62- [PubMed]
32. Dackis CA, Gold MS แนวคิดใหม่ในการติดยาเสพติดโคเคน: สมมติฐานการสูญเสียโดปามีน Neurosci Biobehav รายได้ 1985;9: 469 77- [PubMed]
33. Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, วัง GJ, Goldstein RZ บทบาทของโดปามีนเยื่อหุ้มสมองด้านหน้าและวงจรความจำในการติดยา: ข้อมูลเชิงลึกจากการศึกษาทางภาพ Neurobiol Learn Mem 2002;78: 610 24- [PubMed]
34. Salamone J, Cousins ​​M, Snyder B. หน้าที่เชิงพฤติกรรมของนิวเคลียส accumbens dopamine: ปัญหาเชิงประจักษ์และแนวคิดเกี่ยวกับสมมติฐาน anhedonia Neurosci Biobehav รายได้ 1997;21: 341 59- [PubMed]
35. Malison RT, SB ที่ดีที่สุด, Van Dyck CH, และคณะ ผู้ขนย้ายโดปามีนที่สูงในระหว่างการงดเว้นโคเคนเฉียบพลันที่วัดโดย [123I] beta-CIT SPECT จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1998;155: 832 4- [PubMed]
36. Volkow ND, Fowler JS, วัง GJ, และคณะ ความพร้อมใช้งานตัวรับ dopamine D2 ที่ลดลงนั้นสัมพันธ์กับการเผาผลาญหน้าผากที่ลดลงในผู้ใช้โคเคน ไซแนปส์ 1993;14: 169 77- [PubMed]
37. Volkow ND, ช้าง L, วัง GJ, และคณะ ระดับต่ำของสมองโดปามีน d (2) ตัวรับในผู้เสพยาบ้า methamphetamine: การเชื่อมโยงกับการเผาผลาญในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2001;158: 2015 21- [PubMed]
38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, และคณะ การรับสารโดพามีนมากเกินไป D2 ช่วยลดการจัดการแอลกอฮอล์ด้วยตนเอง J Neurochem 2001;78: 1094 103- [PubMed]
39. Morgan D, Grant KA, Gage HD, และคณะ การครอบงำทางสังคมของลิง: ตัวรับโดปามีน D2 และการจัดการโคเคนด้วยตนเอง Nat Neurosci 2002;5: 169 74- [PubMed]
40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN ความบกพร่องทางระบบประสาทเพื่อการจัดการโคเคนด้วยตนเองในหนู: ความแตกต่างของแต่ละบุคคลในโดปามีนและสารของมัน สมอง Res 1994;653: 148 54- [PubMed]
41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT การทดลองผู้ป่วยนอก Pergolide ที่ควบคุมด้วยยาหลอกแบบ double-blind และ placebo ซึ่งควบคุมด้วยยาโคเคน ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2000;60: 161 8- [PubMed]
42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. การทดลองคัดกรอง Amantadine เป็นยาสำหรับการพึ่งพาโคเคน ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2002;66: 217 24- [PubMed]
43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, ฟาร์เรลเอ็มโดพามีน agonists สำหรับการพึ่งพาโคเคน ฐานข้อมูล Cochrane Syst Rev. 2001: CD003352 [PubMed]
44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. การเปรียบเทียบ bromocriptine และยาหลอกในการถอนโคเคนจากคนตาบอดสองเท่า การเสพสุราของ Am Am ​​Drug 1995;21: 65 79- [PubMed]
45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M, และคณะ Bromocriptine สำหรับการพึ่งพาโคเคน การทดลองทางคลินิกควบคุม ฉันคือ J Addict 1997;6: 54 64- [PubMed]
46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. ยาทดแทนสำหรับการพึ่งพาโคเคน: methylphenidate J Clin Psychopharmacol 1997;17: 485 8- [PubMed]
47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS การรักษา Mazindol สำหรับการพึ่งพาโคเคน ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 1995;39: 245 52- [PubMed]
48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR และคณะ โคเคนการดูแลตนเองในหนูที่น่าพิศวง - ขนย้าย Nat Neurosci 1998;1: 132 7- [PubMed]
49. Spanagel R, Weiss F. สมมติฐานโดปามีนของรางวัล: สถานะในอดีตและปัจจุบัน Trends Neurosci 1999;22: 521 7- [PubMed]
50. Halikas JA, Kuhn KL พื้นฐานที่เป็นไปได้ของความอยากโคเคน neurophysiological Psyhiatry Ann Clin 1990;2: 79 83-
51. โพสต์ RM, Weiss SR แรงกระตุ้นจิตเวชกับผลกระทบของยาชาเฉพาะที่ของโคเคน: บทบาทของการกระตุ้นอาการแพ้ทางพฤติกรรมและการจุดไฟ นิด้า Res Monogr 1988;88: 217 38- [PubMed]
52. Robinson TE, Berridge KC พื้นฐานทางประสาทของความอยากติดยา: ทฤษฎีการกระตุ้นให้ติดยาเสพติด Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247 91- [PubMed]
53. Goddard GV, McIntyre DC, ปลิง CK การเปลี่ยนแปลงการทำงานของสมองอย่างถาวรซึ่งเกิดจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าทุกวัน Exp Neurol 1969;25: 295 330- [PubMed]
54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS ปรับอากาศแบบคลาสสิกของอาการชักปลุก Epilepsia 1980;21: 393 8- [PubMed]
55. Grode J. Ueber ได้ตายลง Arch F Exp Path U Pharmakol 1912;67: 172 9-
56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP และอื่น ๆ การแพ้โคเคนในระบบโดปามีนแบบ nigrostriatal นิด้า Res Monogr 1988;88: 55 77- [PubMed]
57. Kalivas PW, RC Pierce, Cornish J, Sorg BA บทบาทในการทำให้ไวต่อความอยากและการเสพติดซ้ำโคเคน J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49 53-
58. DW ตนเอง, Nestler EJ การกำเริบของการแสวงหายาเสพติด: กลไกประสาทและโมเลกุล ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 1998;51: 49 60- [PubMed]
59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC ภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทในระยะยาวของการละเมิดโคเคนเรื้อรัง Neurotoxicology 1991;12: 393 400- [PubMed]
60. วอชิงตัน, โกลด์ MS การละเมิดโคเคนเรื้อรัง: หลักฐานสำหรับผลกระทบต่อสุขภาพและการทำงาน จิตแพทย์แอน 1984;14: 733 43-
61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA การรักษาโรคตื่นตระหนกโคเคนที่เกิดขึ้น จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1989;146: 40 4- [PubMed]
62. Satel SL, Edell WS ความหวาดระแวงโคเคนที่เกิดขึ้นและความชัดเจนโรคจิต จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1991;148: 1708 11- [PubMed]
63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM การศึกษาแบบสุ่มแบบ double-blind ของ carbamazepine ในการรักษาผู้เสพโคเคน Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89 105- [PubMed]
64. เบรดี้ KT, Sonne SC, Malcolm RJ, และคณะ Carbamazepine ในการรักษาโรคติดยาเสพติดโคเคน: subtyping โดยความผิดปกติของอารมณ์ Exp Clin Psychopharmacol 2002;10: 276 85- [PubMed]
65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Carbamazepine สำหรับการพึ่งพาโคเคน ฐานข้อมูล Cochrane Syst Rev. 2002: CD002023 [PubMed]
66. Kleber HD การรักษาด้วยยาสำหรับเฮโรอีนและโคเคน ฉันคือ J Addict 2003;12(Suppl 2): ​​S5–18 [PubMed]
67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI ความแตกต่างของความเข้มข้นของโดปามีนนอกเซลล์ในนิวเคลียสจะเกิดขึ้นระหว่างการตอบสนองและการตอบสนองแบบไม่ขึ้นกับโคเคนในหนู Psychopharmacology (Berl) 1997;133: 7 16- [PubMed]
68. Berridge KC ความสุขของสมอง สมอง Cogn 2003;52: 106 28- [PubMed]
69. IH แฟรงเกน ความอยากยาเสพติดและการเสพติด: การบูรณาการวิธีการทางจิตวิทยาและ neuropsychopharmacological Prog Neuropsychopharmacol Biol จิตเวชศาสตร์ 2003;27: 563 79- [PubMed]
70. Berridge KC, Robinson TE การแยกรางวัล Trends Neurosci 2003;26: 507 13- [PubMed]
71. Lamb RJ, เพรสตัน KL, Schindler CW, และคณะ การเสริมแรงและผลเชิงอัตวิสัยของมอร์ฟีนในผู้ติดยา: การศึกษาการตอบสนองต่อยา J Pharmacol Exp Ther. 1991;259: 1165 73- [PubMed]
72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR การประมวลผลรางวัลในไพรเมต orbitofrontal cortex และ basal ganglia Cereb Cortex 2000;10: 272 83- [PubMed]
73. Horvitz JC การตอบสนองของโดปามีน Mesolimbocortical และ nigrostriatal ต่อเหตุการณ์ที่ไม่ใช่รางวัลสำคัญ ประสาท 2000;96: 651 6- [PubMed]
74. Volkow ND, วัง GJ, Fowler JS และคณะ การลดลงของการตอบสนองแบบ dopaminergic ในทารกแรกเกิดในเรื่องขึ้นกับการล้างพิษโคเคน ธรรมชาติ 1997;386: 830 3- [PubMed]
75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (cingulate cortex) วิวัฒนาการของการเชื่อมต่อระหว่างอารมณ์และความรู้ความเข้าใจ แอนวิทย์นิวยอร์ก Acad 2001;935: 107 17- [PubMed]
76. Braver TS, Barch DM, JR สีเทา, Molfese DL, Snyder A. เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและการตอบสนองที่ขัดแย้งกัน: ผลกระทบของความถี่, การยับยั้งและข้อผิดพลาด Cereb Cortex 2001;11: 825 36- [PubMed]
77. Erb S, Stewart J. บทบาทของนิวเคลียสบนเตียงของ stria terminalis แต่ไม่ใช่ amygdala ในผลของ corticotropin - การปลดปล่อยปัจจัยต่อการกระตุ้นภาวะโคเคนที่เกิดจากความเครียด J Neurosci 1999;19: RC35 [PubMed]
78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD ฟังก์ชั่นที่ไม่สามารถเชื่อมโยงได้ในเยื่อหุ้มสมองด้านนอกและด้านข้าง: หลักฐานจากการศึกษา neuroimaging ของมนุษย์ Cereb Cortex 2000;10: 308 17- [PubMed]
79. ลุดวิก AM, Wikler A, LH ทั้งสิ้น เครื่องดื่มครั้งแรก: แง่มุมทางจิตวิทยาของความอยาก จิตเวช Arch Gen 1974;30: 539 47- [PubMed]
80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. รูปแบบการคืนสภาพของยาเสพติด: ประวัติศาสตร์วิธีการและการค้นพบที่สำคัญ Psychopharmacology (Berl) 2003;168: 3 20- [PubMed]
81. PG แปลก ชีววิทยาโมเลกุลของตัวรับโดปามีน ใน: Stone TW, บรรณาธิการ ระบบประสาทส่วนกลางของสารสื่อประสาทและสารสื่อประสาท neuromodulators: โดปามีน โบคารูจ, ฟลอริดา: CRC; 1996. หน้า 65–87
82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC, และคณะ การปิดกั้นตัวรับ dolamine mesolimbic D (3) ยับยั้งการคืนสถานะโคเคนที่เกิดจากความเครียดในการแสวงหาโคเคนในหนู Psychopharmacology (Berl) 2004;176: 57 65- [PubMed]
83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, และคณะ การเป็นปรปักษ์กันรับ Dopamine D3 ยับยั้งการแสวงหาโคเคนและรางวัลโคเคนสมองเพิ่มขึ้นในหนู J Neurosci 2002;22: 9595 603- [PubMed]
84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF BP 897 ลิแกนด์ตัวรับโดปามีนแบบเลือกได้ซึ่งมีศักยภาพในการรักษาสำหรับการรักษาผู้ติดโคเคน รายได้ยา CNS 2003;9: 141 58- [PubMed]
85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM, และคณะ Olanzapine ลดความอยากแอลกอฮอล์: DRD4 VNTR polymorphism โดยปฏิกิริยาของเภสัชบำบัด Neuropsychopharmacology 2003;28: 1882 8- [PubMed]
86. BoA JA ชีววิทยาของความทรงจำในการเสพติด J Neural Transm 2001;108: 755 65- [PubMed]
87. ดู RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. ติดยาเสพติด, กำเริบและ amygdala แอนวิทย์นิวยอร์ก Acad 2003;985: 294 307- [PubMed]
88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. ปัจจัยปรับสภาพในการใช้ยาเสพติด: พวกเขาสามารถอธิบายการบังคับได้หรือไม่? J Psychopharmacol 1998;12: 15 22- [PubMed]
89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. การถ่ายภาพการทำงานของระบบประสาทตอบสนองต่อความคาดหวังและประสบการณ์ของผลกำไรและขาดทุนทางการเงิน เซลล์ประสาท 2001;30: 619 39- [PubMed]
90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP การเปิดใช้งาน Limbic ระหว่างความอยากโคเคนที่เกิดจากคิว จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1999;156: 11 8- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, และคณะ กิจกรรมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับความอยากยาในการติดโคเคน จิตเวช Arch Gen 2001;58: 334 41- [PubMed]
92. Grant S, London ED, Newlin DB, และคณะ การเปิดใช้งานวงจรหน่วยความจำในระหว่างความอยากโคเคนออกมา Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040 5-
93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC การเปิดใช้งานในวงจรประสาทของ mesolimbic และ visuospatial ที่จัดทำโดยตัวชี้นำการสูบบุหรี่: หลักฐานจากการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กที่ใช้งานได้ จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2002;159: 954 60- [PubMed]
94. Hiroi N, White NM นิวเคลียสด้านข้างของ amygdala ไกล่เกลี่ยการแสดงออกของการตั้งค่าสถานที่ที่ผลิตยาบ้า J Neurosci 1991;11: 2107 16- [PubMed]
95. Meil WM ดู RE รอยโรคของ amygdala basolateral ยกเลิกความสามารถของตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดเพื่อคืนสถานะการตอบสนองในระหว่างการถอนตัวจากโคเคนที่บริหารด้วยตนเอง Behav Brain Res 1997;87: 139 48- [PubMed]
96. Kalivas PW ระบบกลูตาเมตในการติดโคเคน Pharmacol Curr Minnes 2004;4: 23 9- [PubMed]
97. Kalivas PW, Duffy P. การบริหารโคเคนซ้ำ ๆ จะเปลี่ยนแปลงกลูตาเมตเซลล์นอกเซลล์ในพื้นที่หน้าท้อง J Neurochem 1998;70: 1497 502- [PubMed]
98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ ระดับที่สูงขึ้นของ GluR1 ในสมองส่วนกลาง: เป็นตัวกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ยาเสพติด? Trends Neurosci 2002;25: 610 5- [PubMed]
99. Nestler EJ สารตั้งต้นและโมเลกุลที่พบได้ทั่วไปของการติดและความทรงจำ Neurobiol Learn Mem 2002;78: 637 7- [PubMed]
100. Chao J, Nestler EJ ชีววิทยาโมเลกุลของการติดยาเสพติด Annu Rev Med 2004;55: 113 32- [PubMed]
101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรัง: สายพันธุ์ที่มีความเสถียรของ deltaFosB ที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง J Neurosci 1997;17: 4933 41- [PubMed]
102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM การเปลี่ยนแปลงระดับเครือข่ายในการแสดงออกของโปรตีน Fos-Jun ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ใน striatum ระหว่างการรักษาและถอนโคเคนเรื้อรัง เซลล์ประสาท 1996;17: 147 56- [PubMed]
103. Kelz MB, Nestler EJ deltaFosB: สวิทช์ระดับโมเลกุลที่เป็นพื้นฐานของพลาสติกในระยะยาว Curr Minnes Neurol 2000;13: 715 20- [PubMed]
104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 1999;401: 272 6- [PubMed]
105. Nestler EJ พื้นฐานระดับโมเลกุลของการติดอยู่กับพลาสติกในระยะยาว Nat Rev Neurosci 2001;2: 119 28- [PubMed]
106. Anton RF, Moak DH, Latham P. มาตราส่วนการดื่มบังคับซึ่งครอบงำ: เครื่องมือประเมินตนเองสำหรับปริมาณของความคิดเกี่ยวกับแอลกอฮอล์และพฤติกรรมการดื่ม แอลกอฮอล์ Clin ค่าใช้จ่าย Res 1995;19: 92 9- [PubMed]
107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. แบบจำลองทางจิตวิทยาสามทางของความอยากดื่มแอลกอฮอล์ แอลกอฮอล์แอลกอฮอล์ 1999;34: 197 222- [PubMed]
108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH โครงสร้างปัจจัยและความตรงเชิงทำนายของมาตรวัดการดื่มสุราแบบบังคับ. แอลกอฮอล์ Clin ค่าใช้จ่าย Res 1999;23: 1484 91- [PubMed]
109. Schwartz JM ลักษณะทางระบบประสาทของการตอบสนองการบำบัดความรู้ความเข้าใจพฤติกรรมในความผิดปกติของครอบงำ - บังคับ มุมมองการพัฒนาสมองและพฤติกรรม Br J Psychiatry Suppl 1998: 38 44- [PubMed]
110. Perani D, โคลัมโบ C, Bressi S, และคณะ [18F] การศึกษา FDG PET ในโรคที่ย้ำคิดย้ำทำ การศึกษาความสัมพันธ์ทางคลินิก / เมแทบอลิซึมหลังการรักษา จิตเวชศาสตร์ Br J 1995;166: 244 50- [PubMed]
111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. การไหลเวียนของเลือดในสมอง 133xenon ในระดับภูมิภาคและการใช้สมอง 99mTc-HMPAO ในผู้ป่วยที่มีอาการครอบงำ - ก่อนและระหว่างการรักษา จิตเวชศาสต​​ร์ Biol 1995;38: 429 37- [PubMed]
112. วัง GJ, Volkow ND, ฟาวเลอร์ JS, และคณะ การกระตุ้นเมตาบอลิซึมของสมองส่วนภูมิภาคระหว่างความอยากออกมาจากการระลึกถึงประสบการณ์ยาที่ผ่านมา ชีวิตวิทย์ 1999;64: 775 84- [PubMed]
113. Adinoff B, Devous MDS, SM ที่ดีที่สุด, George MS, Alexander D, Payne K. Limbic ตอบสนองต่อ procaine ในวิชาที่ติดโคเคน จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2001;158: 390 8- [PubMed]
114. Volkow ND, วัง GJ, Fowler JS, และคณะ ความสัมพันธ์ของความอยากที่เกิดจาก methylphenidate กับการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญอาหาร striato-orbitofrontal ในผู้เสพโคเคน จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1999;156: 19 26- [PubMed]
115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ และอื่น ๆ ฟังก์ชั่นการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กของการกระตุ้นสมองมนุษย์ในช่วงที่มีความอยากโคเคน จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1998;155: 124 6- [PubMed]
116. Schneider F, Habel U, Wagner M, และคณะ Subcortical มีความสัมพันธ์กับความอยากในผู้ป่วยแอลกอฮอล์ที่ไม่ดื่มสุรา จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2001;158: 1075 83- [PubMed]
117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, และคณะ ความอยากโคเคนที่เกิดจากคิว: ลักษณะเฉพาะทางระบบประสาทสำหรับผู้ใช้ยาและสิ่งกระตุ้นยา จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2000;157: 1789 98- [PubMed]
118. Sinha R. ความเครียดเพิ่มความเสี่ยงต่อการใช้ยาเสพติดและการกำเริบของโรคอย่างไร Psychopharmacology (Berl) 2001;158: 343 59- [PubMed]
119. Lu L, Shepard JD, สกอตต์ฮอลล์ F, Shaham Y. ผลของแรงกดดันด้านสิ่งแวดล้อมที่มีต่อการเสริมแรงยาเสพติดและยาจิต, การคืนสภาพและการเลือกปฏิบัติในหนู: รีวิว Neurosci Biobehav รายได้ 2003;27: 457 91- [PubMed]
120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, ศัตรูที่เลือกเปปไทด์ที่ไม่ใช่เปปไทด์ของ corticotropin-releasing factor1 receptor ยับยั้งการกำเริบของความเครียดจากการใช้ยาในโคเคนและเฮโรอีน Psychopharmacology (Berl) 1998;137: 184 90- [PubMed]
121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alpha-2 adrenergic receptor agonists สกัดกั้นการกระตุ้นให้เกิดภาวะโคเคน Neuropsychopharmacology 2000;23: 138 50- [PubMed]
122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine สกัดสถานะเฮโรอีนที่กระตุ้นให้เกิดความเครียดในการหาหนู: ผลที่เป็นอิสระจากเซลล์ประสาท coeruleus noradrenergic Eur J Neurosci 2000;12: 292 302- [PubMed]
123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW วงจร Limbic และ Motor เป็นรากฐานของพฤติกรรมการแสวงหาโคเคน J Neurosci 2004;24: 1551 60- [PubMed]
124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Receptor หลักฐานอัตโนมัตติสำหรับความหนาแน่นสูงของไซต์ 125I-neuropeptide Y ที่มีผลผูกพันในนิวเคลียสในทางเดินอาหารของหนูเพศชายปกติ Acta Physiol Scand 1986;128: 195 200- [PubMed]
125. Deutch AY, Bean AJ การรวมตัวกันในเซลล์ประสาทโดพามีน ใน: Bloom FE, Kupfer DJ, บรรณาธิการ Psychopharmacology: ความก้าวหน้ารุ่นที่สี่ นิวยอร์ก: Raven; 1995
126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, และคณะ dopaminergic hyper-responsiveness ของเปลือกของนิวเคลียส accumbens ขึ้นอยู่กับฮอร์โมน Eur J Neurosci 2000;12: 973 9- [PubMed]
127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV การตอบสนองของโดพามีนต่อมอร์ฟีนขึ้นอยู่กับตัวรับ gluco-corticoid Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 1998;95: 7742 7- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC ยาเสพติดของการละเมิดและความเครียดทำให้เกิดการปรับตัว synaptic ทั่วไปในเซลล์ประสาทโดปามีน เซลล์ประสาท 2003;37: 577 82- [PubMed]
129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. การรบกวนของการตอบสนองต่อความเครียด: บทบาทของแกน HPA ระหว่างการถอนแอลกอฮอล์และการเลิกดื่ม แอลกอฮอล์สุขภาพ Res World 1998;22: 67 72- [PubMed]
130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ การตอบสนองคอร์ติซอความเครียดความเครียดทื่อในผู้ชายแอลกอฮอล์และ polysubstance เหยียดหยาม แอลกอฮอล์ Clin ค่าใช้จ่าย Res 2000;24: 651 8- [PubMed]
131. Coiro V, Vescovi PP ผลของการสูบบุหรี่ต่อการหลั่ง ACTH / cortisol ในแอลกอฮอล์หลังจากเลิกบุหรี่ในระยะสั้นและระยะกลาง แอลกอฮอล์ Clin ค่าใช้จ่าย Res 1999;23: 1515 8- [PubMed]
132. Sapolsky RM การปรับ McEwen ที่เกิดจากประวัติศาสตร์ต่อมไร้ท่อ: การตรวจสอบบางส่วน ความตึงเครียด 1997;2: 1 12- [PubMed]
133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. แอลกอฮอล์การจัดการตนเองความอยากและกิจกรรมแกน HPA: ความสัมพันธ์ที่น่าสนใจ Psychopharmacology (Berl) 2002;164: 239 40- [PubMed]
134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, และคณะ การตอบสนองของความเครียดในซีรั่มคอร์ติซอลที่มีความบกพร่องนั้นเป็นตัวทำนายการกำเริบของโรคในระยะแรก แอลกอฮอล์แอลกอฮอล์ 2003;38: 189 93- [PubMed]
135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexone ลดความอยากและการบริหารตนเองแอลกอฮอล์ในอาสาสมัครที่พึ่งพาแอลกอฮอล์และเปิดใช้งานแกนแกน hypothalamo-adrenocortical Psychopharmacology (Berl) 2002;160: 19 29- [PubMed]
136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M, และคณะ Nalmefene ทำให้เกิดการกระตุ้นแกน hypothalamic-pituitary-adrenal มากกว่า naloxone ในอาสาสมัครปกติ: ความหมายสำหรับการรักษาโรคพิษสุราเรื้อรัง แอลกอฮอล์ Clin ค่าใช้จ่าย Res 1998;22: 1430 6- [PubMed]
137. MT Fillmore, Rush CR การควบคุมพฤติกรรมยับยั้งการเสื่อมของผู้ใช้โคเคนเรื้อรัง ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2002;66: 265 73- [PubMed]
138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. ระยะเวลาสั้นลงและไม่รู้สึกถึงผลที่ตามมาในอนาคตในผู้ติดเฮโรอีน ติดยาเสพติด 1998;93: 729 38- [PubMed]
139. เฮย์แมนจีเอ็ม, อคติการตัดสินใจของ Dunn B. และการใช้ยาผิดกฎหมายอย่างต่อเนื่อง: การศึกษาเชิงทดลองเกี่ยวกับทางเลือกและการเสพติดแบบกระจาย ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2002;67: 193 203- [PubMed]
140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES และอื่น ๆ แรงกระตุ้นที่เพิ่มขึ้นในวิชาที่ต้องใช้โคเคนเป็นอิสระจากความผิดปกติของบุคลิกภาพต่อต้านสังคมและความก้าวร้าว ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2002;68: 105 11- [PubMed]
141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, และคณะ การขาดดุลที่แยกไม่ได้ในการรับรู้การตัดสินใจของผู้เสพยาบ้าแอมเฟตามีนเรื้อรังผู้ทำร้ายผู้ป่วยที่มีความเสียหายต่อโฟกัสเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและอาสาสมัครปกติทริปโตเฟนที่หมดลง: หลักฐานสำหรับกลไก monoaminergic Neuropsy-chopharmacology 1999;20: 322 39-
142. Grant S, Contoreggi C, London ED ผู้ใช้ยาเสพติดแสดงอาการบกพร่องในการทดสอบในห้องปฏิบัติการเพื่อการตัดสินใจ Neuropsychologia 2000;38: 1180 7- [PubMed]
143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. ผลกระทบของรอยโรคด้านหน้าและวงโคจรหน้า cingulate บนวัตถุและความทรงจำเชิงพื้นที่ในลิงจำพวก Neuropsychologia 1997;35: 999 1015- [PubMed]
144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. การแตกแยกของความจำในการทำงานจากการตัดสินใจภายในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของมนุษย์ ประสาทวิทยา 1998;18: 428 37-
145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE การขาดดุลการตัดสินใจเชื่อมโยงกับเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า preportal ventromedial ที่ผิดปกติได้รับการเปิดเผยในแอลกอฮอล์และผู้ใช้ยากระตุ้น Neuropsychologia 2001;39: 376 89- [PubMed]
146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. การตัดสินใจในวัยรุ่นที่มีความผิดปกติของพฤติกรรมและผู้ใหญ่ที่มีสารเสพติด จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2003;160: 33 40- [PubMed]
147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB, และคณะ พักผ่อนการไหลเวียนของเลือดในสมองในระดับภูมิภาคและการปฏิบัติงานด้านการพนันในเรื่องที่ขึ้นอยู่กับโคเคนและวิชาเปรียบเทียบที่ดีต่อสุขภาพ จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2003;160: 1892 4- [PubMed]
148. Volkow ND, วัง GJ, JS พรานล่าสัตว์และคณะ ผลของเมธิลฟีนิเดตต่อการเผาผลาญกลูโคสในสมองส่วนภูมิภาคในมนุษย์: ความสัมพันธ์กับตัวรับโดปามีน D2 จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1997;154: 50 5- [PubMed]
149. Volkow ND, Hitzemann R, วัง GJ และคณะ การเผาผลาญของสมองลดลงในผู้ติดสุราที่มีสุขภาพดี จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1992;149: 1016 22- [PubMed]
150. Volkow ND, วัง GJ, JS พรานล่าสัตว์และคณะ ผลของเมธิลฟีนิเดตต่อการเผาผลาญกลูโคสในสมองในมนุษย์: ความสัมพันธ์กับตัวรับโดปามีน D2 จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 1997;154: 50 5- [PubMed]
151. Goldstein RZ, Volkow ND, วัง GJ, Fowler JS, Rajaram S. ติดยาเสพติดการเปลี่ยนแปลงฟังก์ชั่นวงโคจรของวงโคจรด้านหน้า: การมีส่วนร่วมในการยับยั้งการตอบสนอง Neuroreport 2001;12: 2595 9- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, และคณะ หลักฐาน neuroimaging พฤติกรรมและการทำงานสำหรับความผิดปกติ prefrontal ในวิชาที่ขึ้นอยู่กับยาบ้า Neuropsychopharmacology 2002;26: 53 63- [PubMed]
153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingulate hypoactivity ในผู้ใช้โคเคนในระหว่างการทำงาน GO-NOGO เปิดเผยโดยการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ J Neurosci 2003;23: 7839 43- [PubMed]
154. Adinoff B, Devous MD, SE ที่ดีที่สุดและคณะ การไหลเวียนของเลือดในสมองในอาสาสมัครที่ติดโคเคน ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2003;71: 255 68- [PubMed]
155. Sinha R. การสำรวจวงจรที่ให้รางวัลความเครียดเพื่อทำความเข้าใจความอยากโคเคนและการกำเริบของโรค กระดาษที่นำเสนอในการประชุมประจำปี 2003 ของวิทยาลัยอเมริกันของ Neuropsychopharmacology; ซานฮวนเปอร์โตริโก ธันวาคม 2003; [หมายเลขนามธรรม THAM13]
156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal cortex และการใช้ยาในมนุษย์: การถ่ายภาพเพื่อการทำงาน Cereb Cortex 2000;10: 334 42- [PubMed]
157. Volkow ND, Fowler JS ติดยาเสพติดโรคของการบังคับและไดรฟ์: การมีส่วนร่วมของเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal Cereb Cortex 2001;10: 318 25- [PubMed]
158. Krebaum SR, Jackley PK, แบบสอบถาม Adinoff B. Impulsive Relapse: การพัฒนาและการตรวจสอบ ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2002;66(suppl): S96
159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaine การจัดการตนเองเปลี่ยนแปลงลักษณะของ dendrites และ dendritic spines ในนิวเคลียส accumbens และ neocortex ไซแนปส์ 2001;39: 257 66- [PubMed]
160. Rothman RB, Glowa JR การทบทวนผลกระทบของสารโดปามีนที่มีต่อมนุษย์สัตว์และพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและผลกระทบต่อการพัฒนายา มุ่งเน้นที่ GBR 12909 Mol Neurobiol 1995;11: 1 19- [PubMed]
161. Preti A. Vanoxerine สถาบันยาเสพติดแห่งชาติ Curr Minnes สืบสวนยาเสพติด 2000;1: 241 51-
162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA และคณะ ประสิทธิภาพของการใช้ disulfiram และการบำบัดพฤติกรรมทางปัญญาในผู้ป่วยนอกที่ได้รับโคเคน: การทดลองด้วยยาหลอกแบบสุ่ม จิตเวช Arch Gen 2004;61: 264 72- [PubMed]
163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP Naltrexone ในการรักษาโรคติดสุรา จิตเวช Arch Gen 1992;49: 876 80- [PubMed]
164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone และการบำบัดทักษะการเผชิญปัญหาสำหรับการติดเหล้า จิตเวช Arch Gen 1992;49: 881 7- [PubMed]
165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA Naltrexone ย้อนกลับการปล่อยโดปามีนที่เกิดจากเอธานอลในนิวเคลียส accumbens ในหนูที่ตื่นตัวและเคลื่อนไหวอย่างอิสระ สมอง Res 1993;621: 137 40- [PubMed]
166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC บทบาทที่มีศักยภาพสำหรับ GABA (B) agonists ในการรักษาผู้ติดยาเสพติด psychostimulant แอลกอฮอล์แอลกอฮอล์ 2002;37: 478 84- [PubMed]
167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ และคณะ การทดลองใช้ยาหลอกที่ได้รับการควบคุมแบบสุ่มของ Baclofen สำหรับการพึ่งพาโคเคน: ผลกระทบเบื้องต้นสำหรับผู้ที่มีรูปแบบการใช้โคเคนเรื้อรัง จิตเวชศาสตร์ J Clin 2003;64: 1440 8- [PubMed]
168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL การรักษาติดยาเสพติดโคเคน: จาก preclinical ประสบการณ์การทดลองทางคลินิกด้วย GABA แกมมาไวนิล ไซแนปส์ 2003;50: 261 5- [PubMed]
169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE Enado-line และ butorphanol: การประเมิน Kappa-agonists ต่อเภสัชโคเคนและการบริหารตนเองของโคเคนในมนุษย์ J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 147 58- [PubMed]
170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, และคณะ Topiramate ในช่องปากสำหรับการรักษาผู้ติดสุรา: การทดลองแบบสุ่ม มีดหมอ 2003;361: 1677 85- [PubMed]
171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, และคณะ การทดลองใช้ยา topiramate สำหรับการรักษาผู้ติดยาเสพติดโคเคน ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2004;75: 233 40- [PubMed]
172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketoconazole เพิ่มการใช้โคเคนและ opioid ในเมธาโดนรักษาผู้ป่วย ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2002;66: 173 80- [PubMed]
173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ ผลของตัวรับ 5-HT3 คู่ต่อสู้ ondansetron ต่อรางวัลการกระตุ้นสมองและปฏิสัมพันธ์กับสารกระตุ้นโดยตรงและโดยอ้อมของ dopaminergic transmiss กลาง J Neural Transm Gen Sect 2001;91: 1 11- [PubMed]
174. King GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH การปิดกั้นระยะยาวของการแสดงออกของอาการแพ้โคเคนโดย ondansetron, 5-HT (3) ตัวรับศัตรู เภสัชวิทยาของยูเจ 2000;394: 97 101-
175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA, และคณะ Ondansetron สำหรับการลดการดื่มในผู้ป่วยแอลกอฮอล์ที่มีความบกพร่องทางชีวภาพ JAMA 2000;284: 963 71- [PubMed]
176. Gorelick DA, การ์ดเนอร์ EL, Xi ZX ตัวแทนในการพัฒนาเพื่อการจัดการการละเมิดโคเคน ยาเสพติด 2004;64: 1547 73- [PubMed]
177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, และคณะ กลไก cannabinoid ในการกำเริบของการแสวงหาโคเคน Nat Med 2001;7: 1151 4- [PubMed]
178. Rada PV, Hoebel BG การกระตุ้น hypothalamic แบบ Aversive ปล่อย acetylcholine ในนิวเคลียส accumbens และการหลบหนีการกระตุ้นจะลดลง สมอง Res 2001;888: 60 5- [PubMed]
179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG microinjections Nore-Pinephrine ในนิวเคลียส paraventricular นิวเคลียสเพิ่มโดปามีนนอกเซลล์และลด acetylcholine ในนิวเคลียส accumbens: ความเกี่ยวข้องกับการเสริมแรงให้อาหาร J Neurochem 1997;68: 667 74- [PubMed]
180. Smith JE, Co C, Yin X, และคณะ การมีส่วนร่วมของระบบประสาทของ cholinergic ในการจัดการโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเอง Neurosci Biobehav รายได้ 2004;27: 841 50- [PubMed]
181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB, และคณะ ตัวรับ Muscarinic agonists ลดอัตราโคเคนด้วยตนเองในหนูยาไร้เดียงสา Eur J Pharmacol 2000;402: 241 6- [PubMed]
182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD การมีปฏิสัมพันธ์กับอิบากากับยากระตุ้นจิต: ยาครอบจักรวาลในความขัดแย้ง? Toxicon 2001;39: 75 86- [PubMed]
183. Glick SD, Maisonneuve IS กลไกของการออกฤทธิ์ต่อต้านไอบูอีน Ann N YAcad Sci 1998;844: 214 26-
184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. การพัฒนายาของ ibogaine เป็นเภสัชบำบัดสำหรับการพึ่งพายาเสพติด แอนวิทย์นิวยอร์ก Acad 1998;844: 274 92- [PubMed]