ชีววิทยาและพันธุศาสตร์ของความผิดปกติในการควบคุมแรงกระตุ้น: ความสัมพันธ์กับการติดยาเสพติด (2008)

ไปที่:

นามธรรม

บทนำ

ICD และการเสพติด

ICD ได้รับการตั้งสมมติฐานให้อยู่ตามสเปกตรัมที่หุนหันพลันแล่น4] ซึ่งเป็นตัวแทนของความผิดปกติของคลื่นความถี่ครอบงำ (OC)5, 6]. แม้ว่าบุคคลที่มี ICDs จะมีพฤติกรรมซ้ำ ๆ แต่มักเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นอย่างรุนแรง แต่พฤติกรรมนั้นมักจะเกี่ยวข้องกับความพึงพอใจหรือ egosyntonic ในขณะที่พฤติกรรมซ้ำ ๆ หรือพิธีกรรมในความผิดปกติของ OC (OCD) โดยทั่วไปแล้วจะเป็น egodystonic [7, 8]. บุคคลที่มี ICD มักจะให้คะแนนสูงเกี่ยวกับการวัดความหุนหันพลันแล่นและสิ่งก่อสร้างที่เกี่ยวข้องเช่นการแสวงหาความรู้สึกในขณะที่ผู้ที่มี OCD มักจะให้คะแนนสูงในการหลีกเลี่ยงอันตราย [8-12] เกณฑ์การวินิจฉัยสำหรับ ICD เช่น PG ทับซ้อนกับการพึ่งพาสารโดยมีเกณฑ์เฉพาะที่เกี่ยวข้องกับความอดทนการถอนความพยายามซ้ำ ๆ ที่ไม่ประสบความสำเร็จเพื่อลดหรือเลิกและการแทรกแซงในพื้นที่สำคัญของการใช้ชีวิต [1] ดังที่อธิบายไว้ด้านล่างมีความคล้ายคลึงกันหลายประการทางด้านประสาทวิทยาและพันธุกรรมระหว่าง ICD และการเสพติดสาร ดังนั้น ICD อาจถูกพิจารณาว่าเป็น“ พฤติกรรมติดยาเสพติด” [13-16].

ติดยาเสพติด: ภาพรวม

การวิจัยอย่างกว้างขวางได้รับการดำเนินการในการสนับสนุน neurobiological ของการพัฒนาและการบำรุงรักษาของการเสพติด (ดูใน17-19]) มุมมองที่เกิดขึ้นใหม่ของการเสพติดเกี่ยวข้องกับยาเสพติดหรือพฤติกรรมที่ได้รับความสำคัญผ่านการเสริมแรงด้วยการเปลี่ยนที่ตามมาผ่านกระบวนการเรียนรู้ที่ได้รับรางวัลตามระดับการมีส่วนร่วมเป็นนิสัย / บังคับ19].

การปรับสภาพของอาหารว่างเป็นสิ่งสำคัญที่ต้องพิจารณาในระยะแรกของกระบวนการติดยาเสพติด การปรับเงื่อนไขที่น่ากินเรียกว่า "กระบวนการที่จะเรียนรู้และรับรางวัลใหม่ ๆ เพื่อสร้างแรงจูงใจ" รวมถึงสิ่งกระตุ้นสภาพแวดล้อมที่มีเงื่อนไขซึ่งเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดในเวลาที่กระบวนการเสพติด [20] โครงสร้างทางระบบประสาทหลายอย่างที่สำคัญในกระบวนการปรับสภาพนี้รวมถึง amygdala ซึ่งมีความสำคัญในการกำหนดความสำคัญทางอารมณ์และความสัมพันธ์ที่เรียนรู้ระหว่างแรงกระตุ้นที่เกี่ยวข้องและแรงกระตุ้นเป็นกลาง17, 21], orbitofrontal cortex (OFC) ซึ่งในการศึกษาสัตว์ได้รับการแนะนำเพื่อเข้ารหัสความคาดหวังผลและผ่านการเชื่อมต่อทางกายวิภาคที่แข็งแกร่งกับ amygdala basolateral (BLA) อาจอำนวยความสะดวกการเรียนรู้เชื่อมโยงใน amygdala และก่อนหน้า cingulate (ACC) ซึ่ง มีส่วนเกี่ยวข้องในการเรียนรู้ที่เลือกปฏิบัติและการควบคุมความรู้ความเข้าใจ [22] โครงสร้างเพิ่มเติมที่มีความสำคัญในกระบวนการนี้รวมถึงฮิบโปซึ่งให้ความทรงจำเชิงบริบทที่เกี่ยวข้องกับสิ่งเร้าที่สร้างแรงบันดาลใจและนิวเคลียส hypothalamic และผนังซึ่งให้ข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมแรงจูงใจดั้งเดิมเช่นไดรฟ์ทางเพศและการบริโภคสารอาหาร [23, 24] เมื่อรวมกันแล้วสิ่งเหล่านี้และโครงสร้างที่เกี่ยวข้องประกอบด้วยระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมในพฤติกรรมที่กระตุ้น เมื่อพฤติกรรมที่ได้รับการกระตุ้นกลายเป็นสิ่งรองลงไปในสิ่งที่เกี่ยวข้องกับการเสพติดในระหว่างการพัฒนากระบวนการเสพติดเป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและหน้าที่ของภูมิภาคเหล่านี้มีส่วนช่วยในการมีส่วนร่วมในพฤติกรรมที่เป็นศูนย์กลางของ ICD

สิ่งที่สำคัญในการปรับสภาพและการติดยาก็คือนิวเคลียส accumbens (NAcc) ซึ่งประกอบด้วยเปลือกและแกนกลาง เปลือกผ่านการปกคลุมด้วยเส้นซึ่งกันและกันกับพื้นที่หน้าท้องมีความสำคัญในการปรับความนูนแรงจูงใจในขณะที่แกนกลางมีส่วนเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของพฤติกรรมที่เรียนรู้ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ทำนายเหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องแรงจูงใจ / ปรับอากาศเสริม17, 19] หน้าท้องพื้นที่ tegmental (VTA) กับ dopaminergic คาดการณ์กับ amygdala, NAcc และ prefrontal cortex (PFC ซึ่งรวมถึง OFC และ ACC) อำนวยความสะดวกในการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมกระตุ้นแรงบันดาลใจ dasamine (DA)25, 26] Dopaminergic neurons ถูกยับยั้ง, น่าจะผ่านทาง thalamus medial หลัง (habenula), เมื่อผลที่คาดหวังไม่เกิดขึ้น [27, 28] มันได้รับการเสนอว่าในระยะหลังของการติดยาเสพติดอิทธิพลเหนือพฤติกรรมการเปลี่ยนจากวงจร corticostriatal ที่เกี่ยวข้องกับหน้าท้อง striatum กับวงจรที่เกี่ยวข้องกับหลัง striatum ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องในการสร้างนิสัย (ดูด้านล่าง) [29, 30].

การใช้ striatum เป็นจุดสนใจสามารถสร้างแบบจำลองที่การเริ่มต้นที่น่าพอใจในเปลือก NAcc ผ่านอินพุตจากฮิบโปแคมปัส VTA (ซึ่งรับข้อมูลจากนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala) และ PFC“ การเปลี่ยนสภาพ” เป็นเงื่อนไข การเสริมแรงในแกนกลาง NAcc ผ่านอินพุตจาก BLA และ PFC และในที่สุดก็วิวัฒนาการไปสู่การก่อตัวเป็นนิสัยใน dorsal striatum ผ่านอินพุตจากเยื่อหุ้มเซลล์เซนเซอร์เซ็นโตรและภูมิภาคอื่น ๆ เช่น hypothalamus ผนัง19, 23] การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกี่ยวข้องกับบริเวณ limbic, associative และ sensorimotor ของ striatum ตามลำดับ (ดู รูปที่ 1A) ส่วน datal striatum และ globus pallidus (ผ่านอินพุตจากแกน NAcc) ทำหน้าที่ที่ฐานดอกซึ่งจะส่งกลับไปยังโครงสร้างเยื่อหุ้มสมอง ภายในกรอบทางกายวิภาคนี้พันธุศาสตร์และชีววิทยาของ ICDs จะได้รับการทบทวน นอกจากนี้แม้ว่าจะมีการทับซ้อนกันมากในการมีส่วนร่วมในระบบประสาทและสารสื่อประสาทในขั้นตอนต่าง ๆ ของการติดยาเสพติดระบบเหล่านี้จะถูกนำเสนอในคำสั่งประมาณคู่ขนานกับการก่อตัวในช่วงเปลี่ยนผ่านดังกล่าวข้างต้น

  

รูป 1

a: วงจรสมองมีส่วนเกี่ยวข้องในการเสพติด PFC = prefrontal cortex, VTA = พื้นที่ tegmental ventral, SN = substantia nigra, NAcc = นิวเคลียส accumbens, OFC = orbitofrontal cortex

พันธุศาสตร์ประชากรของการเสพติดและ ICDs

ยีนที่อยู่ในสาระสำคัญนั้นมีส่วนร่วมในกระบวนการติดยาเสพติดเป็นครั้งแรกเนื่องจากพวกเขาพิจารณาถึงจุดอ่อนพื้นฐานสำหรับกระบวนการเชิงพฤติกรรมที่ผิดปกติ การศึกษาทางพันธุกรรมของ ICDs แนะนำความคล้ายคลึงกับการเสพติดอื่น ๆ31] การศึกษาทางระบาดวิทยาครอบครัวและแฝดประเมินว่าการมีส่วนร่วมทางพันธุกรรมมีสัดส่วนสูงถึง 60% ของความแปรปรวนของความเสี่ยงต่อการติดสารเสพติด32, 33] มีส่วนร่วมทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งเช่นเดียวกันสำหรับ PG การใช้ข้อมูลจากการลงทะเบียน Vietnam Era Twin (VET) ปัจจัยทางพันธุกรรมถูกประเมินว่าอยู่ระหว่าง 35% และ 54% ของความรับผิดชอบต่ออาการของ DSM-III-R ใน PG [34] ระดับของความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมมีความคล้ายคลึงกับความผิดปกติทางจิตเวชอื่น ๆ รวมถึงความผิดปกติในการใช้สารเสพติด: ในตัวอย่างเดียวกัน 34% ของความแปรปรวนของความเสี่ยงต่อการพึ่งพายาเสพติดนั้นเนื่องมาจากปัจจัยทางพันธุกรรม35] การศึกษาเรื่องทะเบียน VET ประเมินประวัติศาสตร์ตลอดชีวิตของ PG และการพึ่งพาแอลกอฮอล์โดยการสัมภาษณ์แบบมีโครงสร้างและประเมินปริมาณความเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อมและพันธุกรรมของ PG ร่วมกับการพึ่งพาแอลกอฮอล์ ผู้เขียนพบว่าสัดส่วนที่มีนัยสำคัญของความเสี่ยงต่อ PG ที่ไม่แสดงอาการ (12-20% ของพันธุกรรมและ 3-8% ของสิ่งแวดล้อม) ถูกบันทึกโดยความเสี่ยงของการพึ่งพาแอลกอฮอล์ [36] ในการศึกษาครั้งต่อไปของประชากรกลุ่มเดียวกัน Slutske และเพื่อนร่วมงานยังพบความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่าง PG และพฤติกรรมต่อต้านสังคมโดยที่สมาคมนี้ถูกอธิบายโดยปัจจัยทางพันธุกรรมเป็นหลัก37] การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า ICD เช่น PG เกี่ยวข้องกับการพึ่งพาแอลกอฮอล์และพฤติกรรมต่อต้านสังคมและอาจเชื่อมโยงผ่านทางเดินพื้นฐานทั่วไปเช่นแรงกระตุ้น (ดูด้านล่าง) แม้ว่าข้อมูลเบื้องต้นเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าปัจจัยทางพันธุกรรมมีส่วนสำคัญต่อพยาธิสรีรวิทยาของ ICD การมีส่วนร่วมทางพันธุกรรมเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับสารสื่อประสาทที่เกี่ยวข้องใน ICD มีการอธิบายไว้ด้านล่าง

หุนหันพลันแล่น

แรงกระตุ้นมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางจิตเวชหลายอย่างรวมถึง ICDs และการเสพติดสารเคมี38] ภายในกระบวนการติดยาเสพติดแรงกระตุ้นก่อให้เกิดช่วงแรกเช่นการทดลองยา ลักษณะแรงกระตุ้นมีองค์ประกอบหลายอย่าง เช่นงานวิจัยชิ้นหนึ่งระบุว่าองค์ประกอบสี่อย่าง (เร่งด่วน, ขาดการไตร่ตรองล่วงหน้า, ขาดความเพียรและแสวงหาความรู้สึก39]) ในขณะที่มาตรการเชิงโครงสร้างอื่น ๆ ของปัจจัยความหุนหันพลันแล่นออกเป็นสามองค์ประกอบ (Barratt Impulsivity Scale แยกเป็นองค์ความรู้ส่วนประกอบของยานยนต์และการวางแผนและมาตราส่วนความหุนหันพลันแล่นของ Eysenck เข้าสู่ธุรกิจกิจการ40, 41]) Moeller และเพื่อนร่วมงานได้กำหนดแรงกระตุ้นให้เป็น“ การจูงใจต่อปฏิกิริยาที่รวดเร็วและไม่ได้วางแผนต่อสิ่งกระตุ้นภายในหรือภายนอก [โดยลดลง] เกี่ยวกับผลกระทบด้านลบของปฏิกิริยาเหล่านี้ต่อบุคคลที่ถูกกระตุ้นหรือต่อผู้อื่น [42].” เมื่อรวมกันแล้วการค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้นนั้นเป็นโครงสร้างที่ซับซ้อนและมีหลายแง่มุม ข้อมูลจากการศึกษาของมนุษย์และสัตว์อย่างต่อเนื่องชี้ให้เห็นว่าสมองหลายส่วนและระบบสารสื่อประสาทมีส่วนทำให้พฤติกรรมหุนหันพลันแล่นตลอดกระบวนการติดยา [32, 43].

โดปามีนอิมพัลซ์และไอซีดี

ดังที่อธิบายไว้ข้างต้นโดปามีนมีความเกี่ยวข้องตั้งแต่เริ่มแรกในกระบวนการติดยาและในภายหลัง ระบบ Dopaminergic มีส่วนเกี่ยวข้องในการกระตุ้นและ ICDs Psychostimulants เช่นยาบ้ามีอิทธิพลต่อโดปามีนและระบบชีวภาพอื่น ๆ และเป็นการบำบัดที่มีประสิทธิภาพสำหรับโรคสมาธิสั้น (ADHD), โรคที่มีแรงกระตุ้นเป็นคุณลักษณะสำคัญ การกระจายของระบบ NAcc DA มีส่วนเกี่ยวข้องในสมาธิสั้น44] ระบบโดปามีนยังช่วยให้กระบวนการเสพติด ความพร้อมในการรับ D2 ต่ำอย่างต่อเนื่องได้รับรายงานในผู้เสพโคเคนหลายเดือนหลังจากล้างพิษและความพร้อมนี้เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญที่ลดลงใน OFC ท่ามกลางสมองส่วนอื่น ๆ เช่น cingulate gyrus [18, 45] มาตรการพื้นฐานที่ต่ำของการมีตัวรับ striatal DA D2 ที่มีอยู่ในผู้ที่ไม่ได้ติดยาทำนายความชอบของ methylphenidate ซึ่งเป็นยาที่สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าความพร้อมของตัวรับ D2 ที่ต่ำนั้นเป็นสื่อกลางในการติดยา [46] ในการสนับสนุนลดความพร้อมใช้งานเครื่องรับ D2 (น่าจะเป็นเพราะจำนวนผู้รับที่ลดลงแทนที่จะเพิ่มการปล่อย DA) เพิ่มขึ้นใน ventral striatum ของหนูที่หุนหันพลันแล่นสูงและความพร้อมนี้ทำนายอัตราโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเอง47] ความพร้อมใช้งานของเครื่องรับ D2 ต่ำใน striatum ยังทำนายว่าการเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเองโดยลิงในภายหลัง [48] ขอบเขตที่การค้นพบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นและ ICD นั้นจำเป็นต้องมีการตรวจสอบโดยตรง

DA อาจทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการให้รางวัลหรือเสริมกำลังการพนันและ DA มีส่วนเกี่ยวข้องใน PG [49] ลดระดับ DA และระดับที่เพิ่มขึ้นของมัน metabolites 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) และ homovanillic acid (HVA) พบใน CSF ของนักพนันทางพยาธิวิทยา [50] แม้ว่าการค้นพบเหล่านี้จะไม่ได้รับการสังเกตอีกต่อไปเมื่อแก้ไขอัตราการไหลของน้ำไขสันหลัง [51] แอมเฟตามีนเป็นยาที่เพิ่มความเข้มข้นของเซลล์ catecholamine และ 5-HT ผ่านการลดลงของตุ่มการยับยั้งการเก็บซ้ำการเพิ่มประสิทธิภาพของการสังเคราะห์ DA และ monoamine oxidase (MAO) [52] ข้ามช่วงเวลาสำหรับพฤติกรรมการพนันในนักพนันที่มีปัญหา แต่ไม่ใช่สำหรับการใช้แอลกอฮอล์ในผู้ดื่มที่มีปัญหา [53] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของ DA (และ / หรือเส้นทาง aminergic อื่น ๆ ) ในพยาธิสรีรวิทยาของ PG ในฐานะยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์คล้ายกันสามารถข้ามช่วงสำคัญสำหรับการคืนสถานะของยาอื่น ๆ ภายในชั้นเรียน (เช่นยาบ้าสำหรับโคเคน)54, 55].

มีรายงานหลายฉบับที่เชื่อมโยงการใช้ตัวเอกของ DA ในโรคพาร์คินสัน (PD) กับ PG และพฤติกรรม ICD อื่น ๆ เช่นในโดเมนของเพศและการกิน [56-60] การศึกษาล่าสุดของผู้ป่วย 272 PD ที่ผ่านการคัดกรองและประเมินสำหรับ ICDs พบว่ามีความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งเช่นเดียวกันกับผู้ชำนาญการ DA ด้วย PG และ ICD อื่น ๆ [61] ประวัติของ ICD ก่อนการโจมตี PD นั้นเชื่อมโยงกับ ICD ปัจจุบัน ปริมาณของ levo-dopa ในแต่ละวันนั้นสูงกว่าในผู้ป่วยที่มี ICD มากกว่าในกลุ่มที่ไม่มี การศึกษาในอนาคตของผู้ป่วย 297 ที่มีการคัดเลือก PD เพื่อความชุกตลอดชีวิตของ PG ยังพบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ DA agonist และ PG [62] แม้ว่าจะไม่พบความสัมพันธ์กับชนิดย่อยตัวเอก แต่ก็มีความสัมพันธ์กับการบริหาร levodopa ที่เกิดขึ้นพร้อมกันโดยชี้ให้เห็นถึงผลรวมของขนาดยาหรือผลรองพื้นของ levodopa [62] ดังนั้นข้อมูลที่มีอยู่ชี้ให้เห็นว่าผู้ชำนาญการ DA โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบุคคลที่มีความเสี่ยงสำหรับ ICDs มีความเกี่ยวข้องกับ PG และ ICD อื่น ๆ เชื่อมโยงระบบ DA กับ ICD เพิ่มเติม

การศึกษาทางพันธุกรรมได้เชื่อมโยงยีนหลายตัวเข้ากับความหุนหันพลันแล่นและการเสพติดรวมถึงยีนที่เข้ารหัสตัวรับ DA D4 (DRD4) และ DA transporter (SLC6A3) [32, 63, 64] ผู้ป่วยสมาธิสั้นมีความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้สูงโดยมีความเสี่ยงทางพันธุกรรมเกือบร้อยละ 80% และในบรรดาตัวแปรทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับโรคสมาธิสั้นส่วนใหญ่คือ DRD4 และ SLC6A3 สายพันธุ์65] ยีน DA อื่น ๆ เช่น DRD5 นั้นเชื่อมโยงกับ ADHD เช่นกัน [65] สองการศึกษาพบว่ามีความสัมพันธ์ของความหลากหลายของ DRD4 ด้วย PG [66, 67]. นอกจากนี้ D2A1 อัลลีลของเครื่องรับ D2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการใช้ยาเสพติดการกินและสูบบุหรี่ [63, 68] และพบได้ในความถี่สูงกว่าสองเท่าในตัวแบบที่มี PG เมื่อเปรียบเทียบกับตัวควบคุม [69] ข้อมูลดังกล่าวข้างต้นชี้ให้เห็นว่าทั้งผ่านความบกพร่องทางพันธุกรรมและผลลัพธ์ที่ได้จากการทำงานการมีส่วนร่วมของโดปามิเนอร์จิคในองค์ประกอบหุนหันพลันแล่นของ ICD และการเสพติดอื่น ๆ อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อทำซ้ำและขยายผลการวิจัยเหล่านี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของ DA ในการวัดบุคลิกภาพของความหุนหันพลันแล่นหรือโครงสร้างที่เกี่ยวข้องในทางทฤษฎีเช่นการแสวงหาความแปลกใหม่70].

Dopaminergic Regulation and ICDs: บทบาทของกรด am-aminobutyric (GABA) และกลูตาเมต

γ-aminobutyric acid (GABA) เป็นสารสื่อประสาทยับยั้งหลักในสมอง มันถูกสังเคราะห์ในขั้วประสาทจากกลูตาเมตโดยเอนไซม์กลูตาเมต decarboxylase มีหลักฐานของการเชื่อมต่อทางกายวิภาคและการทำงานระหว่าง GABA และระบบ dopaminergic รวมทั้งเพิ่มการสนับสนุนสำหรับผลกระทบของการปรับระบบ GABAergic ต่อความผิดปกติของการใช้สาร [71] ตัวอย่างเช่น tiagabine ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง reuptake GABA ที่ใช้เป็นหลักในการรักษาอาการชักแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพเบื้องต้นในการติดโคเคน [72] และมีในรายงานกรณีแสดงเพื่อช่วยในการควบคุมการรุกรานที่หุนหันพลันแล่น [73] กลูตาเมตสารสื่อประสาทและสารตั้งต้นที่ยอดเยี่ยมของ GABA ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในการเสพติดเช่นเดียวกับ ICDs

ในการศึกษาพรีคลินิกระดับของกลูตาเมตภายใน NAcc ไกล่เกลี่ยพฤติกรรมการแสวงหารางวัล [74] การปล่อยกลูตาเมตแบบไม่เฉพาะเจาะจงจาก cysteine ​​/ กลูตาเมต antiporter ได้รับการแสดงให้เป็นแหล่งหลักของกลูตาเมต extracellular ใน NAcc; มันปรับการเปิดตัวของกลูตาเมต vesicular และโดปามีนผ่านการกระตุ้นของกลูตาเมตกลุ่ม 2 / 3 metabotropic กลูตาเมตผู้รับ75, 76] N-acetylcysteine ​​(NAC) ซึ่งเป็น cysteine ​​pro-drug เพิ่มระดับ extracellular ของกลูตาเมตซึ่งอาจช่วยกระตุ้นการรับสารกลูตาเมตจากเมตาบอตทรอปิกเพื่อลดการปล่อย synaptic มันแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพเบื้องต้นในการติดโคเคนทั้ง [77] และ PG [78] เมื่อนำมารวมกันข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่เป็นไปได้สำหรับระบบกลูตาเมเทอริกและ GABAergic ในการเสพสารและพฤติกรรม

Serotonin, Impulsivity และ ICDs

เช่นเดียวกับ DA, GABA และกลูตาเมตบทบาทของ serotonin (5-HT) ได้รับการสนับสนุนในเรื่องแรงกระตุ้น, ICD และการเสพติด โครงการเซลล์ประสาท Serotonergic สร้างนิวเคลียส raphe หลังตลอดทั้งสมองไปยังภูมิภาครวมถึงฮิบโป, เยื่อหุ้มสมองด้านหน้าและ amygdala ในแบบจำลองสัตว์การสูญเสียของ 5-HT forebrain ได้แสดงให้เห็นถึงการเลือกที่หุนหันพลันแล่นในขณะที่ 5-HT agonist fenfluramine ทางอ้อมลดพฤติกรรมดังกล่าว [79, 80] นอกจากนี้รอยโรคของหนูแรพยังส่งผลให้เกิดการตั้งค่าชั่วคราวสำหรับรางวัลทันที [81] คู่อริ 5-HT ที่ค่อนข้างไม่เลือกได้ถูกแสดงเพื่อส่งเสริมตัวเลือกที่ควบคุมด้วยตนเอง [82] บทบาทสำหรับส่วนประกอบของระบบเซโรโทนินที่เฉพาะเจาะจงนั้นได้รับการสนับสนุนโดยการค้นพบว่ามอเตอร์มีแรงกระตุ้นมากขึ้นใน 5-HT_1B หนูเคาะออก [83] ทริปโตเฟนพร่องซึ่งลดระดับ 5-HT (ด้วยการลดลงของสาร 5-HT ร่วมกันในน้ำไขสันหลัง (CSF)) เพิ่มแรงกระตุ้นของมอเตอร์ (การทดสอบแบบต่อเนื่องที่เหมือนกัน) [84, 85] ในอาสาสมัครที่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคพิษสุราเรื้อรังทริปโตเฟนพร่องลดพฤติกรรมยับยั้ง (หยุดงาน) แต่ไม่มีผลต่อการลดราคาล่าช้า [84] ระดับต่ำของ 5-HT metabolite 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) พบได้ในบุคคลที่มีลักษณะหุนหันพลันแล่น [86, 87] และโรคพิษสุราเรื้อรังในระยะแรกที่เริ่มมีอาการ [64] CSF 5-HIAA ระดับต่ำยังสัมพันธ์กับพฤติกรรมเสี่ยงในไพรเมต เช่นลิงที่กระโดดไกลในป่า [88] หลักฐานหลายบรรทัดสนับสนุนบทบาทของ 5-HT ในการเป็นสื่อกลางในการกระตุ้นการทำงานแม้ว่าจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อระบุส่วนประกอบของระบบ 5-HT เฉพาะที่มีส่วนช่วยในด้านเฉพาะของการกระตุ้น

ระบบ 5-HT มีส่วนร่วมใน ICD แม้ว่าผู้ชายที่มี PG กับผู้ที่ไม่แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญใน 5-HT หรือ 5-HIAA ในตัวอย่าง CSF [50, 89, 90] ระดับของ 5-HIAA นั้นจะลดลงเมื่อเทียบกับ PG เมื่อควบคุมเวลาในการกรีด (ซึ่งเพิ่มขึ้นในกลุ่ม PG) [51] Metachlorophenylpiperazine (m-CPP), metabolite ของ trazodone ทำหน้าที่เป็น agonist บางส่วนและมีความสัมพันธ์สูงสำหรับผู้รับ 5-HT (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 5-HT2c ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องในการไกล่เกลี่ยของลักษณะอารมณ์ความวิตกกังวลและหน้าที่ neuroendocrine91]) การบริหาร m-CPP ได้รับการรายงานเพื่อสร้างพฤติกรรม“ สูง” และเพิ่มระดับโปรแลคติน (กระบวนการที่คิดว่าจะเป็นสื่อกลางโดย postsynaptic 5-HT_{1A / 2A / 2C} ตัวรับ) ในวิชาที่มี PG เมื่อเปรียบเทียบกับตัวควบคุมที่ไม่มี PG [92] การตอบสนองแบบอัตนัยนี้คล้ายกับที่รายงานในความผิดปกติอื่น ๆ ซึ่งพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นหรือบีบบังคับมีความโดดเด่นรวมถึงความผิดปกติทางบุคลิกภาพต่อต้านสังคม93] ความผิดปกติทางบุคลิกภาพแนวเขต [94], การพึ่งพาโคเคน95] และการดื่มสุราหรือการพึ่งพา [96].

นอกจากความท้าทายด้านเภสัชวิทยาแล้วการศึกษาทางพันธุกรรมยังเกี่ยวข้องกับระบบ 5-HT ทั้งในด้านแรงกระตุ้นและ ICD TPH1 (tryptophan hydroxylase 1 ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์สำหรับขั้นตอน จำกัด อัตราในการผลิต 5-HT) พบว่ายีนที่เกี่ยวข้องกับการลด 5-HIAA ใน CSF และพฤติกรรมการฆ่าตัวตายในผู้กระทำความผิดทางอาญาที่รุนแรง97] ยีน serotonergic อื่น ๆ นั้นเชื่อมโยงกับการกระตุ้นและการติดสาร SERT (SLC6A4) and MAOA [32] ความแตกต่างในภูมิภาคก่อการของยีนขนส่งมนุษย์ serotonin (SLC6A4) การเข้ารหัสรูปแบบสั้นและระยะยาวของโปรตีน (ที่มีความแตกต่างสั้นผลิตโปรตีนน้อยฟังก์ชั่น) ได้รับการเชื่อมโยงกับหลายมิติของโรคจิตรวมถึงโรคประสาทความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้า [98-102] แม้ว่าการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้ตั้งคำถามเกี่ยวกับความแข็งแกร่งหรือความสมบูรณ์ของสมาคมเหล่านี้ [103-105]. SLC6A4 ความแปรปรวนอาจนำไปสู่ ​​ICD ได้เนื่องจากมีการรายงานการเชื่อมโยงระหว่าง SLC6A4 อัลลีลสั้นและ PG ในเพศชาย แต่ไม่ใช่เพศหญิง106] ในที่สุดการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับตัวอย่างเล็ก ๆ ของอาสาสมัครได้รายงานการเชื่อมโยงระหว่างยีน serotonin และ monoamine oxidase และ ICDs อย่างไม่สอดคล้องกันเช่น PG การซื้อแบบบังคับและ trichotillomania [107-109] การศึกษาเพิ่มเติมโดยใช้ตัวอย่างที่มีขนาดใหญ่ขึ้นและการประเมินอย่างระมัดระวัง (เช่นการวินิจฉัย) จะช่วยในการตรวจสอบพันธุศาสตร์ของตระกูล ICD ที่กว้างขึ้น

การศึกษาการรักษาของตัวแทน serotonergic ได้ให้ผลลัพธ์ที่หลากหลายเกี่ยวกับประสิทธิภาพในการรักษา ICDs [110-113] การทดลองทางคลินิกแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบสุ่ม (RCTs) ของตัวเลือก serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) ให้ผลลัพธ์ที่หลากหลายโดย RCT บางตัวแสดงประสิทธิภาพเหนือกว่ายาหลอก114, 115] และคนอื่น ๆ ไม่ [116, 117]. การศึกษาส่วนใหญ่พบว่าการปรับปรุงทางคลินิกในช่วงต้นของการรักษาทั้งในกลุ่มยาและยาหลอก การได้รับเหล่านี้แนะนำการรักษาหรือการตอบสนองของยาหลอกแทนที่จะได้รับผลเฉพาะกับยาที่ใช้งานแม้ว่าความแตกต่างระหว่างกลุ่มต่าง ๆ ในการศึกษาต่อมาอาจแนะนำผลของยาที่ใช้งานอยู่ ในการศึกษาหลายครั้งของ trichotillomania ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง fluoxetine และการรักษาด้วยยาหลอก [111] ในการศึกษาแบบสุ่มของ citalopram เทียบกับยาหลอกในผู้ชายรักร่วมเพศ 28 ที่มีพฤติกรรมทางเพศแบบบีบบังคับไม่พบความแตกต่างในการวัดพฤติกรรมทางเพศระหว่างกลุ่มหลังจากการรักษาด้วยยา 12 สัปดาห์แม้ว่าจะมีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในไดรฟ์ทางเพศ118] การศึกษาการควบคุมฟลูโอวามีนในแขนขนานสองแขนในการรักษาผู้ซื้อที่ต้องกระทำไม่พบความแตกต่างระหว่างยาที่ใช้งานกับยาหลอก119, 120] แต่การศึกษา citalopram แบบ open-label เจ็ดสัปดาห์ตามด้วยการสุ่มตัวอย่างเก้าสัปดาห์แสดงให้เห็นว่าการพัฒนายาที่ใช้งานดีขึ้นเมื่อเทียบกับยาหลอก [121] รายงานผู้ป่วยแนะนำประสิทธิภาพของ escitalopram และ SSRI ในการรักษาการใช้อินเทอร์เน็ตที่มีปัญหา แต่การศึกษาเพิ่มเติมจะต้องดำเนินการเกี่ยวกับประสิทธิภาพในการรักษา (และการวินิจฉัย) ของโรคนี้113] เมื่อนำมารวมกันการค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า SSRIs นั้นใช้ได้กับบางคนที่มี ICD แต่ไม่ใช่คนอื่น การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าคุณลักษณะเฉพาะของแต่ละบุคคล (เช่นลักษณะทางพันธุกรรมหรือความผิดปกติที่เกิดขึ้นร่วมเช่นความวิตกกังวลหรือภาวะซึมเศร้า) อาจช่วยชี้แนะทางเลือกการรักษาที่เหมาะสม [122].

ตามที่อธิบายไว้ข้างต้นการกระตุ้นนั้นมีผลต่อทั้ง ICD และการเสพติดสารเสพติด เป็นไปได้ว่าแรงกระตุ้นนั้นมีส่วนช่วยเฉพาะกับ ICDs เดี่ยว ๆ และการเสพสารเสพติดอย่างเช่นในกรณีของแง่มุมของการทำงานของความรู้ความเข้าใจ [123] นอกจากนี้เช่นเดียวกับแรงกระตุ้นความคล้ายคลึงกันระหว่าง ICD และการเสพติดสารเสพติดมีอยู่ในโดเมนอื่นเช่นการตัดสินใจและการตอบสนองต่อความเครียดและโดเมนเหล่านี้มีการพิจารณาด้านล่าง

การประเมินรางวัลความเสี่ยงการตัดสินใจและ Ventral Prefrontal Cortex (PFC)

เมื่อพฤติกรรมก้าวไปไกลกว่าขั้นเริ่มต้นของการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงการควบคุมผู้บริหารในการดำเนินการของมันกลายเป็นสิ่งที่สำคัญมากขึ้น ภูมิภาคของ PFC มีส่วนช่วยในการตัดสินใจในความผิดปกติของการควบคุมแรงกระตุ้นและการติดยาเสพติด OFC รหัสค่าสัมพัทธ์ของสิ่งเร้ารางวัล124, 125] กระบวนการที่เป็นสื่อกลางโดยระบบ 5-HT OFC ช่วยให้เกิดความยืดหยุ่นทางปัญญาโดยการส่งเสริมการอัพเดทการเข้ารหัสแบบเชื่อมโยงในพื้นที่สมองปลายน้ำเช่น amygdala [126] ยิ่งไปกว่านั้น PFC ส่วนหน้าส่วนล่างที่มีความสำคัญในการขยับความสนใจซึ่งก่อให้เกิดความสามารถในการต่อต้านข้อมูลที่ล่วงล้ำเช่นการคิดเกี่ยวกับยาเสพติด / พฤติกรรม127] OFC รวมถึง PFC ventromedial ที่ทับซ้อนกัน (vmPFC) มีส่วนช่วยในการประมวลผลและทำนายผล [128, 129]. ผู้ที่มีรอยโรค vmPFC แสดงการขาดคุณสมบัติในการวางแผนบ่อยครั้งที่การตัดสินใจซ้ำ ๆ ซึ่งนำไปสู่ผลกระทบด้านลบ [130] ยิ่งไปกว่านั้นวิชาเหล่านี้ยังทำงานได้แย่กว่าการควบคุมด้วยการเปรียบเทียบกับงานการพนันในรัฐไอโอวา (IGT) ซึ่งเป็นมาตรการที่พัฒนาขึ้นเพื่อตรวจสอบรางวัลทันทีขนาดเล็กและการลงโทษแบบไม่ต่อเนื่องที่เกี่ยวข้องกับการได้รับผลประโยชน์ระยะยาว การสูญเสียระยะ [131].

ผู้ที่มีความผิดปกติในการใช้สารเคมีมักแสดงผลการทำงานที่บกพร่องใน IGT [132] และประสิทธิภาพที่ไม่ดีนี้มีความสัมพันธ์กับการไหลเวียนของเลือดที่ลดลงไปสู่ ​​vmPFC และบริเวณเยื่อหุ้มสมองอื่น ๆ [133-136] บุคคลที่มี PG ก็เลือกเสียเปรียบเมื่อเทียบกับการควบคุมบน IGT [12, 137] บุคคลที่มี PG พร้อมเลือกรับรางวัลการเงินที่ลดลงทันทีมากกว่ารางวัลทางการเงินที่สูงขึ้นหลังจากช่วงเวลาล่าช้า (“ การลดราคาล่าช้า”) เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม [138] การลดของรางวัลชั่วคราวได้แสดงให้เห็นอย่างรวดเร็วมากขึ้นในบุคคลที่มี PG ที่มีความผิดปกติในการใช้สาร comorbid ซึ่งสอดคล้องกับกลไกที่มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติแต่ละอย่างในลักษณะเสริมหรือเสริมฤทธิ์กัน [138] ความผิดปกติของวงจร vmPFC อาจนำไปสู่ความแตกต่างเหล่านี้ในพฤติกรรมระหว่าง PG และวิชาควบคุมตามที่ปรากฏเป็นกรณีในการติดยาเสพติด การเปิดใช้งาน vmPFC ลดลงได้รับการสังเกตในวิชา PG ในระหว่างการนำเสนอตัวชี้นำการพนัน [9] ประสิทธิภาพของงานการรบกวนสี - คำ Stroop [139] และการพนันจำลอง [140] ในการศึกษาล่าสุดการเปิดใช้งานของ vmPFC มีความสัมพันธ์ผกผันกับความรุนแรงการพนันในหมู่วิชา PG ข้อมูลเหล่านี้ร่วมกันแนะนำให้มีบทบาทสำคัญสำหรับ vmPFC ใน PG การศึกษาในอนาคตจะช่วยอธิบายขอบเขตที่การค้นพบเหล่านี้ขยายไปถึง ICD อื่น ๆ

บุคคลที่พึ่งพาสารแสดงความผิดปกติใน OFC คล้ายกับบุคคลที่มีความเสียหายต่อ OFC ผู้ที่มีการพึ่งพาอาศัยสารกระตุ้นแสดงการตัดสินใจย่อยที่เหมาะสมพร้อมด้วยการไตร่ตรองนานขึ้นก่อนเลือกตัวเลือก [141] การเปิดใช้งานที่ลดลงของ OFC และ cingulate gyrus เกี่ยวข้องกับการใช้โคเคนเรื้อรัง [142] ประสิทธิภาพที่ไม่ดีในงานยาเสพติดคำสี Stroop มีความสัมพันธ์กับการ hypoactivati ​​on of OFC ในบุคคลที่ติดโคเคน142] เมื่อนำมารวมกันข้อมูลเหล่านี้แนะนำภูมิภาคของ PFC ที่มีความสำคัญในการตัดสินใจ

การตัดสินใจการกระตุ้นและ Amygdala

ฟังก์ชั่น Amygdala มีส่วนสำคัญต่อการตัดสินใจและการกระตุ้น amygdala ได้รับข้อมูล serotonergic และ dopaminergic จาก raphe และ VTA ตามลำดับและการกระตุ้นการทำงานของมันถูกควบคุมโดยความสมดุลระหว่างการกระตุ้นของกลูตาเมตและการยับยั้ง GABA-mediated [143, 144] amygdala มีส่วนร่วมในการประมวลผลและความทรงจำของปฏิกิริยาทางอารมณ์ ตามสมมติฐานของเครื่องหมายโซมาติก (ซึ่งระบุว่าการตัดสินใจอาศัยพื้นผิวของระบบประสาทที่ควบคุมสภาวะสมดุลความรู้สึกและอารมณ์) การตอบสนองต่อสิ่งเร้าจะเกิดขึ้นผ่านโครงสร้างของอวัยวะภายในเช่นไฮโปทาลามัสและแกนประสาทอัตโนมัติอื่น ๆ127] amygdala ทำงานร่วมกับ vmPFC / OFC ในการตัดสินใจโดยแต่ละภูมิภาคมีส่วนร่วมในรูปแบบที่แตกต่างกัน ในสัตว์ฟันแทะ, excitot พิษของ BLA ส่งเสริมการเลือกหุนหันพลันแล่นในงานเสริมแรงล่าช้า [145] ในมนุษย์วัตถุที่มีความเสียหาย vmPFC และวัตถุที่มีความเสียหาย amygdalar ทั้งสองแสดงให้เห็นข้อบกพร่องในการตัดสินใจใน IGT [146] อย่างไรก็ตามการตอบสนองอัตโนมัติ (วัดโดยการตอบสนองการเป็นสื่อกระแสไฟฟ้าผิวหนัง) ต่อผลกำไรหรือขาดทุนทางการเงินจำนวนมากนั้นไม่เพียงพอในผู้ที่มีรอยโรค amygdalar ทวิภาคี ในทางตรงกันข้ามการตอบสนองเหล่านี้ยังคงอยู่ในผู้ป่วยที่มีความเสียหาย vmPFC146] อย่างไรก็ตาม ที่มุ่งหวัง การตอบสนองของสื่อกระแสไฟฟ้าทางผิวหนังในระหว่างการทำงานของ IGT แสดงรูปแบบที่แตกต่าง: ผู้ที่มีความเสียหาย vmPFC แสดงข้อบกพร่องในขณะที่ผู้ที่มีความเสียหาย amygdalar แสดงการตอบสนองปกติ ร่วมกันการค้นพบเหล่านี้ว่ากิจกรรม amygdala-ventral striatum ที่ผิดปกติอาจมีผลต่อการกระตุ้นในกระบวนการเสพติดซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อการบ่งบอกคุณค่าของสิ่งกระตุ้น148] ในบุคคลที่ติดยาเสพติดการตอบสนองแบบอัตโนมัติที่เกินจริงถูกกระตุ้นโดยตัวชี้นำยา [149] กิจกรรม amygdalar ผิดปกติสามารถได้รับอิทธิพลจากสายพันธุ์ทางพันธุกรรมในยีน 5-HT [100] บทบาทของ amygdala ใน ICDs ยังไม่ได้รับการตรวจสอบโดยตรง

การสร้างนิสัย

เมื่อพฤติกรรมเปลี่ยนจากการเรียนรู้อย่างกระตือรือร้นไปสู่การตอบสนองเป็นนิสัยการควบคุมการเปลี่ยนแปลงจากเครือข่ายคอร์ติโก - เบสซึ่งเชื่อมโยงกับ PFC และ ventral striatum ไปยัง dorsomedial striatum / caudate และจากนั้นก็จะมีเซนเซอร์ ดู รูปที่ 1b) [29] การหยุดทำงานของพฤติกรรมเปลี่ยนการเปิดใช้งานจาก dorsolateral PFC และ caudate เป็น putamen และ cortices ยนต์150, 151] ในการติดยาเสพติดการบริหารตนเองของโคเคนซ้ำ ๆ ในลิงนั้นเกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของการกระตุ้นการทำงานของ ventral striatum เพื่อการมีส่วนร่วมของ dorsal striatum [152] เมื่อพฤติกรรมเริ่มเป็นนิสัยสิ่งเร้าที่มีองค์ประกอบองค์ประกอบที่สำคัญของกระบวนการเสพติดมีแนวโน้มที่จะเพิ่มการตอบสนองนิสัยมากกว่ากิจกรรมที่มุ่งเป้าหมาย153] การตอบสนองที่แตกต่างกันนี้อาจได้รับอิทธิพลทางอ้อมจาก NAcc ผ่านการคาดการณ์ไปยัง VTA / substantia nigra ด้วยการป้อนข้อมูลโดปามิเนอร์จิคที่ตามมาจากหลังไปยังเครือข่าย sensorimotor [154] การผสมตัวรับ DA ผสมกับ alpha-flupenthixol ใน dorsal striatum แต่ไม่เข้าไปในแกนกลางของ NAcc จะช่วยลดโคเคนที่หาได้ในรูปแบบของสัตว์ที่ติด [155] กฎระเบียบของผู้รับ D2 DA ได้รับการสังเกตเป็นครั้งแรกในหน้าท้องและหลัง striatum ในลิงกินโคเคน, สอดคล้องกับการสังเกตที่ทำโดยผู้เสพโคเคนเรื้อรังของมนุษย์ [156, 157].

ICD ได้รับการอธิบายในแง่ของการสร้างนิสัย [158] เช่นเดียวกับการติดยาเสพติดการผิดปกติของวงจร striatal นั้นเกี่ยวข้องกับความผิดปกติเหล่านี้ ตัวอย่างเช่นในการศึกษาการพนันจำลองบุคคลที่มี PG แสดงความแตกต่างในการเปิดใช้งาน striatal เมื่อเปรียบเทียบกับวิชาควบคุมและการเปิดใช้งานนั้นเกี่ยวข้องกับความรุนแรงในการพนัน [140] ข้อมูลเบื้องต้นมีส่วนร่วมในการก่อให้เกิดการเล่นการพนันอย่างเร่งด่วนใน PG และในความอยากโคเคนในการพึ่งพาโคเคน159] ปริมาณของ putamenal ที่ลดลงค่อนข้างได้รับการสังเกตในอาสาสมัครที่มี trichotillomania เมื่อเทียบกับอาสาสมัครควบคุมแม้ว่าการทำงานที่เกี่ยวข้องของความแตกต่างทางกายวิภาคนี้ต้องมีการสอบสวนเพิ่มเติม160] จากข้อมูลเหล่านี้สามารถสร้างสมมุติฐานว่าการดำเนินการตามเป้าหมายจากการเรียนรู้อย่างกระตือรือร้นไปสู่การตอบสนองที่ไม่สมบูรณ์และเป็นนิสัยใน ICDs ในลักษณะเดียวกันกับที่พบในบุคคลที่ติดสารเสพติด

การตอบสนองความเครียดและ ICDs

เหตุการณ์ที่ทำให้เกิดความเครียดและความทุกข์ทางจิตใจมักทำให้เกิดการกำเริบของการใช้ยาในหมู่บุคคลที่พึ่งพายาเสพติดและโคเคน161, 162] หลักฐานพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าความเครียดเฉียบพลันนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการควบคุมตนเองของยาเสพติดเช่นยาบ้า163], โคเคน164, 165] และแอลกอฮอล์ [166, 167] กลไกที่เกี่ยวข้องกับความเครียดมีความสำคัญในการสร้างสิ่งเสพติดและการแพร่กระจายของโรค168] การเปิดรับความเครียดก่อให้เกิดภาวะเร้าอารมณ์เพิ่มขึ้นคล้ายกับยาเสพติดของตัวเอง169] จำนวนของยาเสพติดในทางที่ผิดเช่น psychostimulants [170-172] และแอลกอฮอล์ [173] เปิดใช้งานวงจรความเค้นและแกน HPA ในสัตว์ฟันแทะ opioids จะกระตุ้นแกน HPA แต่จะเห็นผลตรงกันข้ามในไพรเมตรวมถึงมนุษย์ด้วย (ดูใน [174]) นอกจากนี้เบนโซยังแสดงให้เห็นว่ามีการลดการกระตุ้น HPA ในมนุษย์ [175] เมื่อการเปิดใช้งานแกน HPA เพิ่มการส่งโดปามีน mesolimbic ซึ่งกันและกันการสัมผัสกับความเครียดอาจให้สารตั้งต้นของระบบประสาททั่วไปซึ่งความเครียดช่วยเพิ่มพฤติกรรมการค้นหายาเสพติด169] สิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับความเครียดเช่นการยับยั้งและพักเท้าเพิ่มการปล่อย NAcc DA [176, 177] กระบวนทัศน์ความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดจากความเครียดในผู้ติดยาเสพติดมีส่วนร่วมในการรักษาจะเปิดใช้งาน striatum และลดการเปิดใช้งานในหน้า cingulate การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของความเครียดในความผิดปกติล่วงหน้าและการมีส่วนร่วมของวงจรนิสัยในการติดยาเสพติดพร้อมกัน [178] ขอบเขตที่การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นและ / หรือการตัดสินใจที่เสียเปรียบต้องมีการสอบสวนเพิ่มเติม [179].

การศึกษาของบุคคลที่มี ICDs ได้ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของเส้นทางความเครียดในความผิดปกติเหล่านี้ [180] ตัวอย่างเช่นระดับ CSF ของฮอร์โมน corticotrophin-releasing (CRH) ไม่แตกต่างกันในกลุ่มที่มี PG เทียบกับกลุ่มควบคุม [89] การเพิ่มขึ้นชั่วคราวของคอร์ติซอลนั้นได้รับการบันทึกไว้ในการศึกษาการพนันของอาสาสมัครที่ได้รับคัดเลือกจากคาสิโนที่มีนักพนันที่มีปัญหา181-183] เหตุการณ์ในชีวิตที่ตึงเครียดเช่นการบาดเจ็บในช่วงต้นได้รับการมีส่วนร่วมใน PG เช่นที่พวกเขามีในการติดยาเสพติด [177] ร่วมกันข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ามันเป็นสิ่งสำคัญที่จะตรวจสอบเพิ่มเติมกลไกที่แม่นยำในการที่ความเครียดและเส้นทางความเครียดมีส่วนร่วมในพยาธิสรีรวิทยาของ ICDs

Opioids ความเครียดและ ICDs

Opioids ปรับทางเดิน mesolimbic DA ใน VTA โดยการเปิดใช้งานตัวรับμ opioid ใน interneurons ทุติยภูมิที่ก่อให้เกิด hyperpolarization และยับยั้งการปล่อย GABA ในเซลล์ประสาทหลัก (เซลล์ประสาท dopaminergic เอาท์พุท) ตามมาเพิ่มการปลดปล่อย DA [184] อย่างไรก็ตามการเปิดใช้งานตัวรับκ opioid บนเซลล์ประสาทหลักทำให้เกิดการยับยั้งโดยตรง [185] เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าการกระตุ้น opioid receptor (κ vs. μ) ยับยั้งเซลล์ประสาท mesolimbic ต่างกันขึ้นอยู่กับการคาดการณ์เป้าหมาย (Nacc vs. BLA) [186] ระบบ opioid จากภายนอกผ่านตัวรับทั้งμและκ opioid ยับยั้งแกน HPA ได้โดยทั่วไปซึ่งแสดงว่าการตอบสนองที่ผิดปกติก่อให้เกิดการติด [32] ในการสนับสนุนสมมติฐานนี้หนูที่ขาดยีนตัวรับ mu opioid (OPRM1) ไม่แสดงอาการปวดมอร์ฟีนหรือการตั้งค่าสถานที่ [187].

ความหลากหลายใน OPRM1 มีความสัมพันธ์กับอนุพันธ์ผูกพันกับเอ็นดอร์ฟิน (ตัวอย่างเช่นรหัสตัวแปร A118G สำหรับตัวรับที่มีผลผูกพันมากกว่าสามเท่าและกระตุ้นการทำงานของ G โปรตีนคู่ควบคู่ไปกับการแก้ไขช่องโพแทสเซียม [ภายใน]188]) ตัวแปร A118G เกี่ยวข้องกับการพึ่งพา opioid [32] และอาสาสมัครที่มีตัวแปรนี้ได้แสดงการตอบสนองที่ดีต่อ naltrexone สำหรับการรักษาผู้ติดสุรา64, 189] Haplotypes ของยีนคัปปา opioid ตัวรับ (OPRK1) และภูมิภาคก่อการของสารตั้งต้นลิแกนด์, prodynorphin ก็มีความสัมพันธ์กับการพึ่งพายาเสพติดและการเสพติดอื่น ๆ33].

การพนันหรือพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องมีความสัมพันธ์กับระดับเลือดที่เพิ่มขึ้นของ opioid β-endorphin จากภายนอก [190] กลไกการออกฤทธิ์191] และประสิทธิภาพในการบำบัดรักษาแอลกอฮอล์และยาเสพติด192] คู่อริ opioid ตัวรับได้รับการตรวจสอบในการรักษา ICDs Naltrexone แสดงให้เห็นถึงความเหนือกว่ายาหลอกในการศึกษาไซต์ PG [193] และ nalmefene ซึ่งเป็นคู่อริ opioid ที่แสดงมานานแสดงให้เห็นถึงความเหนือกว่ายาหลอกในการศึกษาแบบ double-blind, multi-centered ที่มีผู้คนเป็นศูนย์กลางด้วย PG [194] Naltrexone แสดงประโยชน์ในกรณีศึกษาพฤติกรรมทางเพศที่บีบบังคับ [195] และการทดลองทางเพศแบบเปิดเผยของผู้กระทำความผิดทางเพศของวัยรุ่น [196] Naltrexone แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพเบื้องต้นในการซื้อแบบบังคับ121] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าระบบ opioid มีความสำคัญทั้งในการติดสารเคมีและพฤติกรรม เนื่องจาก opioids มีอิทธิพลต่อโครงข่ายประสาทหลายและเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับความเครียดการศึกษาในอนาคตมีแนวโน้มที่จะกำหนดกลไกการทำงานที่แม่นยำใน ICDs

ข้อสรุปและทิศทางในอนาคต

ข้อมูลใหม่เกี่ยวกับชีววิทยาของความหุนหันพลันแล่นและ ICD แนะนำให้คล้ายคลึงกับการติดยาเสพติด แม้ว่าการศึกษาจำนวนน้อยกว่าจะตรวจสอบ ICDs มากกว่าการติดยาเสพติด (และการศึกษาที่มีอยู่ส่วนใหญ่ได้ตรวจสอบ PG), ข้อมูลทางพันธุกรรม, พฤติกรรมและการรักษาเกี่ยวข้องกับระบบสารสื่อประสาทหลายระบบและวงจรประสาทในการจัดตั้งและบำรุงรักษาพฤติกรรม แม้จะมีความก้าวหน้าเหล่านี้ความขัดแย้งยังคงเกี่ยวกับ nosology และพยาธิสรีรวิทยาพื้นฐานของ ICDs เฉพาะ

Endophenotypes ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับสาเหตุของความผิดปกติและข้อมูลดังกล่าวสามารถแจ้งประเภทของความผิดปกติ มุมมอง Endophenotypic ของความผิดปกติทางจิตเวชเช่นภาวะซึมเศร้าและโรคจิตเภทที่เกิดขึ้นใหม่ [197, 198] เอนโดฟีโนไทป์เป็น“ ส่วนประกอบที่วัดได้โดยมองไม่เห็นด้วยตาเปล่า” และอาจเป็นวิทยาประสาทวิทยา, ต่อมไร้ท่อ, เกี่ยวกับความรู้, neuroanatomical หรือชีวเคมีในธรรมชาติ เอนโดฟีโนไทป์แจ้งความเข้าใจเกี่ยวกับปัจจัยทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการของโรคโดยเน้นไปที่คุณสมบัติทางชีววิทยาที่เฉพาะเจาะจงมากกว่าประเภทการวินิจฉัยซึ่งในจิตเวชมักจะมีความหลากหลายในธรรมชาติ [198] เมื่อมีการรู้จักธรรมชาติและลักษณะของ ICDs มากขึ้นมุมมองเอนโดฟีโนไทป์ขององค์ประกอบพื้นฐานของพวกเขาอาจเกิดขึ้น ตัวอย่างเช่นแรงกระตุ้นการตอบสนองต่อมไร้ท่อที่แตกต่างกันต่อความเครียดหรือส่วนประกอบดังกล่าวอาจเป็นตัวแทนของเอนโดฟีโนไทป์ที่สำคัญสำหรับ PG, ICDs อื่น ๆ และการเสพติดสารเสพติด การระบุเอนโดฟีโนไทป์ควรช่วยแยกความแตกต่างของคลาสย่อยของความผิดปกติ (อิงตามพันธุกรรมและอื่น ๆ ), การสร้างเสริมลักษณะเฉพาะ, การวินิจฉัยและการรักษาที่ดีที่สุด การเปลี่ยนแปลงในมาตรการ endophenotypic ที่คล้ายกันอาจคาดว่าจะมาพร้อมกับการปรับปรุงอาการสำหรับทั้ง ICDs และการเสพติดสาร เอนโดฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับการแพทย์อาจเป็นแนวทางในการพัฒนาแบบจำลองสัตว์ของโรคเหล่านี้ในท้ายที่สุดจะช่วยให้เราเข้าใจสาเหตุของการเกิดโรค ICD และการเสพติดสารพัฒนากลยุทธ์การป้องกันที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นและเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาพฤติกรรมและเภสัชวิทยา

กิตติกรรมประกาศ

เชิงอรรถ

อ้างอิง