โดปามีนในยาเสพติดและติดยา: ผลของการศึกษาการถ่ายภาพและผลกระทบการรักษา (2007)

โดปามีน (DA) เป็นสารสื่อประสาทที่มีความเกี่ยวข้องกับผลกระทบของยาเสพติดและอาจมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด ความคิดนี้สะท้อนให้เห็นถึงความจริงที่ว่ายาเสพติดทั้งหมดเพิ่มความเข้มข้นของเซลล์นอกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens การเพิ่มขึ้นของระดับ DA มีบทบาทสำคัญในการเข้ารหัสรางวัลและการทำนายของรางวัลในแรงจูงใจที่เป็นแรงจูงใจในการจัดหารางวัลและในการอำนวยความสะดวกในการเรียนรู้¹ เป็นที่เชื่อกันว่ารหัส DA ไม่เพียง แต่สำหรับรางวัล แต่เพื่อประโยชน์ซึ่งนอกเหนือจากการให้รางวัลรวมถึงสิ่งเร้าที่แปลกใหม่และที่ไม่คาดคิด ความหลากหลายของเอฟเฟ็กต์ DA น่าจะถูกแปลโดยพื้นที่สมองที่เฉพาะเจาะจง (ลิมบิกคอร์เทอรีและสแตติก) ที่มันปรับเปลี่ยน

ในที่นี้เราสรุปผลการวิจัยจากการถ่ายภาพที่ใช้โพซิตรอนฉายรังสี (PET) เพื่อตรวจสอบบทบาทของ DA ในการตอกย้ำผลกระทบของยาเสพติดการเปลี่ยนแปลงของสมองในระยะยาวในผู้ติดยาเสพติดและความอ่อนแอต่อการติดยา แม้ว่าการศึกษา PET ส่วนใหญ่เกี่ยวกับการเสพติดได้มุ่งเน้นไปที่ DA เป็นที่ชัดเจนว่าการปรับตัวที่เกิดจากยาในสารสื่อประสาทอื่น ๆ (เช่นกลูตาเมตกรด am-aminobutyric, opioids และ cannabinoids) ก็มี จำกัด เช่นกัน การสอบสวนของพวกเขา

ผลของการได้รับยาระยะสั้นต่อความเข้มข้นของเซลล์นอกเซลล์ในสมองมนุษย์สามารถศึกษาได้โดยใช้ PET และตัวรับกัมมันตภาพรังสีจากเซลล์รับ D2 DA ที่มีความไวต่อการแข่งขันกับสารภายใน DA เช่น raclopride ที่มีคาร์บอน 11 (¹¹C) ความสัมพันธ์ระหว่างผลกระทบของยาเสพติดกับ DA และคุณสมบัติเสริมในสมองมนุษย์ (ประเมินโดยรายงานด้วยตนเองของ "สูง" และ "ความรู้สึกสบาย") ได้รับการศึกษาสำหรับยาเสพติด methylphenidate และยาบ้า Methylphenidate เช่นโคเคนเพิ่ม DA โดยบล็อก DA transporters ในขณะที่ยาบ้าเช่น methamphetamine เพิ่ม DA โดยการปล่อยจาก terminal ผ่าน DA transporters methylphenidate ทางหลอดเลือดดำ (0.5 mg / kg) และยาบ้า (0.3 mg / kg) เพิ่มความเข้มข้นของ DA นอกเซลล์ใน DA ใน striatum และการเพิ่มขึ้นเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของรายงานตนเองและความรู้สึกสบาย² ในทางตรงกันข้ามเมื่อได้รับปาก methylphenidate (0.75-1 mg / kg) ก็เพิ่ม DA แต่ก็ไม่ถูกมองว่าเป็นการเสริมแรง³ เนื่องจากการบริหารทางหลอดเลือดดำนำไปสู่การเปลี่ยนแปลง DA อย่างรวดเร็วในขณะที่การบริหารช่องปากเพิ่ม DA ช้าลงความล้มเหลวในการสังเกตระดับสูงด้วย methylphenidate ในช่องปากมีแนวโน้มที่จะสะท้อนเภสัชจลนศาสตร์ช้า ที่จริงแล้วความเร็วของการใช้ยาในทางที่ผิดนั้นได้รับการยอมรับว่ามีผลกระทบต่อผลกระทบที่เกิดขึ้น⁴ สมาคมนี้ยังแสดงให้เห็นในการศึกษา PET ที่ประเมินเภสัชจลนศาสตร์ของโคเคน (โดยใช้ [¹¹C] โคเคน) และ MP (โดยใช้ [¹¹C] methylphenidate) ในสมองมนุษย์บันทึกว่าเป็นยาที่เข้าสู่สมองอย่างรวดเร็ว แต่ไม่ใช่ความเข้มข้นของสมองต่อ se ที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้น⁵ การพึ่งพาผลการเสริมแรงของยาที่มีต่อคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของสมองแสดงให้เห็นถึงความเกี่ยวข้องที่เป็นไปได้กับการยิงเซลล์ DA แบบเฟส (การยิงระเบิดอย่างรวดเร็วที่ความถี่> 30 เฮิรตซ์) ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วในความเข้มข้นของ DA และหน้าที่คือการเน้นความสำคัญ ของสิ่งเร้า⁶ สิ่งนี้ตรงกันข้ามกับการยิงเซลล์ DA แบบโทนิก (การยิงช้าที่ความถี่รอบ 5 Hz) ซึ่งรักษาระดับ DA พื้นฐานที่มั่นคงและมีหน้าที่ในการตั้งค่าการตอบสนองโดยรวมของระบบ DA สิ่งนี้ทำให้เราคาดการณ์ว่ายาที่ใช้ในทางที่ผิดก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในความเข้มข้นของ DA ที่เลียนแบบ แต่เกินกว่าที่เกิดจากการเผาเซลล์ DA ของ phasic

การเพิ่มขึ้นของ Synaptic ในความเข้มข้นของ DA เกิดขึ้นระหว่างการมึนเมาของยาในผู้ที่ติดยาและไม่ติดยา อย่างไรก็ตามการขับรถเพื่อบังคับให้ดำเนินการต่อยาเสพติดเมื่อสัมผัสกับยาเสพติดไม่ได้เรียกในทุกวิชา เนื่องจากการสูญเสียการควบคุมและการใช้ยาเสพติดซึ่งมีลักษณะเป็นการติดยาเสพติดการเพิ่มระดับ DA ที่เกิดจากยาระยะสั้นเพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายอาการนี้ได้ เนื่องจากการติดยาต้องอาศัยการบริหารยาในระยะยาวเราแนะนำว่าในบุคคลที่มีความเสี่ยง (เนื่องจากพันธุกรรมการพัฒนาหรือปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม) การติดนั้นเกี่ยวข้องกับการก่อกวนซ้ำ ๆ ของวงจรสมองที่ควบคุมโดย DA ซึ่งเกี่ยวข้องกับการให้รางวัล ฟังก์ชั่นการควบคุมยับยั้ง / ฟังก์ชั่นผู้บริหารและหน่วยความจำ / ปรับอากาศ ในที่นี้เราจะหารือเกี่ยวกับการค้นพบจากการศึกษาเกี่ยวกับการถ่ายภาพธรรมชาติของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้

เครื่องมือติดตามกัมมันตภาพรังสีจำนวนมากถูกนำมาใช้เพื่อประเมินการเปลี่ยนแปลงเป้าหมายที่เกี่ยวข้องกับสารสื่อประสาท DA1 ตาราง) ใช้ 18-N- methylspiroperidol หรือ [¹¹เราและคนอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าอาสาสมัครที่มีความหลากหลายของการเสพติดยาเสพติด (โคเคนเฮโรอีนแอลกอฮอล์และยาบ้า) มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในตัวรับ D2 DA ที่มีอยู่ใน striatum (รวมถึง ventral striatum) การล้างพิษ (ตรวจสอบใน Volkow และคณะ²) เราได้เปิดเผยหลักฐานของการลดลงของการทำงานของเซลล์ DA ในผู้เสพโคเคน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเราแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ striatal ในระดับ DA ที่เกิดจาก methylphenidate ทางหลอดเลือดดำ (ประเมินด้วย [¹¹C] raclopride) ในผู้ทำโคเคนทื่ออย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับการเพิ่มระดับ DA ในวิชาควบคุม (ลดลง 50%)⁷ เนื่องจากความเข้มข้นของ DA ที่เพิ่มขึ้นโดย methylphenidate นั้นขึ้นอยู่กับการปลดปล่อย DA ซึ่งเป็นหน้าที่ของการเผาเซลล์ DA เราจึงสันนิษฐานว่าความแตกต่างนี้น่าจะสะท้อนถึงกิจกรรมของเซลล์ DA ที่ลดลงในผู้ใช้โคเคนโคเคน มีรายงานการค้นพบที่คล้ายกันในผู้ใช้แอลกอฮอล์⁸

การศึกษาการถ่ายภาพสมองเหล่านี้ชี้ให้เห็นความผิดปกติของ 2 ในผู้ติดยาที่จะส่งผลให้วงจร DA ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลลดลง นั่นคือการลดตัวรับ D2 DA และการลดลงของการปลดปล่อย DA ใน striatum (รวมถึงนิวเคลียส accumbens) แต่ละคนจะมีส่วนร่วมในการลดความไวในเรื่องที่ติดยาเสพติดเพื่อ reinforcers ธรรมชาติ เนื่องจากยาเสพติดมีศักยภาพในการกระตุ้นวงจรรางวัล DA ที่ควบคุมได้มากกว่าผู้เสริมแรงตามธรรมชาติเราจึงตั้งสมมติฐานว่ายายังคงสามารถเปิดใช้งานวงจรรางวัลที่ควบคุมไม่ได้เหล่านี้ ความไวที่ลดลงของวงจรการให้รางวัลจะนำไปสู่ความสนใจที่ลดลงในสิ่งเร้าทางสิ่งแวดล้อมแบบวันต่อวันอาจเป็นไปได้ที่อาสาสมัครจะแสวงหาการกระตุ้นด้วยยาเป็นวิธีการกระตุ้นวงจรรางวัลเหล่านี้เป็นการชั่วคราวจากการใช้ยาให้รู้สึกสูง ปกติ.

การศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นถึงบทบาทที่โดดเด่นของ DA ในการสร้างแรงจูงใจซึ่งดูเหมือนว่าจะเป็นสื่อกลางในบางส่วนผ่านวงจรควบคุมของ DA ที่เกี่ยวข้องกับ orbitofrontal cortex (OFC) และด้านหน้า cingulate gyrus (CG)⁹ ในการศึกษาเกี่ยวกับการถ่ายภาพในมนุษย์โดยใช้สารกัมมันตภาพรังสี fludeoxyglucose F 18 เราและคนอื่น ๆ ได้แสดงกิจกรรมที่ลดลงใน OFC และ CG ในวิชาที่แตกต่างกันของผู้ติดยาเสพติด (ดูใน Volkow et al²) ยิ่งกว่านั้นในวิชาที่ติดยาเสพติดทั้งโคเคนและเมทแอมเฟตามีนเราได้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมที่ลดลงใน OFC และ CG นั้นเกี่ยวข้องกับความพร้อมลดลงของเครื่องรับ D2 DA ใน striatum (ทบทวนใน Volkow et al⁷) (รูป) เนื่องจาก OFC และ CG มีส่วนร่วมในการกำหนดค่าเพื่อเสริมกำลังให้เป็นหน้าที่ของบริบทการหยุดชะงักของพวกเขาในผู้กระทำความผิดอาจรบกวนความสามารถในการเปลี่ยนค่าความทนทานของยาเสพติดเป็นหน้าที่ของผู้สนับสนุนทางเลือก . ตรงกันข้ามกับรูปแบบของกิจกรรม OFC และ CG ที่ลดลงเมื่ออาสาสมัครที่ปราศจากยาเสพติดแสดงการเปิดใช้งานที่เพิ่มขึ้นในภูมิภาคเหล่านี้เมื่อมีการกระตุ้นด้วยยาหรือยาที่เกี่ยวข้องกับยาสอดคล้องกับการเพิ่มคุณค่าความคงทนของยาเสพติด นอกจากนี้การเปิดใช้งานที่เพิ่มขึ้นของ OFC และ CG มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของความปรารถนาสำหรับยาเสพติด สิ่งนี้นำเราไปสู่การคาดเดาว่า hypermetabolism ใน OFC และ CG ที่เกิดจากยาหรือตัวชี้นำยานั้นอยู่ภายใต้การบริโภคยาที่ต้องกระทำเช่นเดียวกับที่มันเป็นพฤติกรรมที่ต้องกระทำในผู้ป่วยที่มีอาการย้ำคิดย้ำทำ¹⁰ ผลสองประการของการหยุดชะงักของวงจรสมอง OFC-CG นั้นสอดคล้องกับพฤติกรรมของผู้ติดยาเสพติดซึ่งบังคับให้ยาเสพติดแทนที่ยาเสพติดที่แข่งขันกับแนวโน้มทางปัญญาที่ไม่ใช้ยา เช่นเดียวกับในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติที่ครอบงำ, การบังคับยังคงมีอยู่แม้จะมีความพยายามทางปัญญาในการหยุดพฤติกรรม

CG และ OFC มีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมการยับยั้งซึ่งทำให้เรายืนยันว่าการมอดูเลต DA ของ OFC และ CG ที่ถูกรบกวนนั้นยังก่อให้เกิดการสูญเสียการควบคุมการบริโภคยาจากผู้ติดยาเสพติด¹⁰ การควบคุมการยับยั้งยังขึ้นอยู่กับ dorsolateral prefrontal cortex ซึ่งได้รับผลกระทบจากการติด (ดูใน Volkow et al²) ความผิดปกติในเยื่อหุ้มสมอง preorsal dorsolateral คาดว่าจะส่งผลกระทบต่อกระบวนการที่เกี่ยวข้องในการควบคุมผู้บริหารรวมถึงความบกพร่องในการตรวจสอบตนเองและการควบคุมพฤติกรรมซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงทางปัญญาที่ขยายเวลาการบริหารยาเสพติดด้วยตนเอง¹⁰

วงจรความจำและการเรียนรู้พื้นฐานรวมถึงการเรียนรู้แบบมีเงื่อนไขการเรียนรู้นิสัยและความจำที่เปิดเผย (ดูใน Vanderschuren และ Everitt¹¹) ได้รับการเสนอชื่อให้มีส่วนร่วมในการติดยาเสพติด ผลกระทบของยาเสพติดในระบบหน่วยความจำแนะนำวิธีที่สิ่งเร้าที่เป็นกลางสามารถรับคุณสมบัติเสริมแรงและการกระตุ้นแรงบันดาลใจนั่นคือผ่านการเรียนรู้แบบมีเงื่อนไข ในการวิจัยเกี่ยวกับการกำเริบของโรคสิ่งสำคัญคือต้องเข้าใจว่าเหตุใดผู้ติดยาเสพติดจึงมีความปรารถนาอย่างแรงกล้าในการใช้ยาเมื่อสัมผัสกับสถานที่ที่พวกเขาใช้ยาให้กับผู้ที่เคยใช้ยามาก่อน ยา. เรื่องนี้มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกเพราะการได้รับสารชี้นำที่มีเงื่อนไข (สิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับยา) เป็นปัจจัยสำคัญในการกำเริบของโรค เพราะ DA มีส่วนเกี่ยวข้องกับการทำนายรางวัล (ดูใน Schultz⁹) เราตั้งสมมติฐานว่า DA อาจรองรับการตอบสนองที่ทำให้เกิดความอยาก การศึกษาในสัตว์ทดลองสนับสนุนสมมติฐานนี้: เมื่อสิ่งเร้าที่เป็นกลางเข้าคู่กับยาพวกเขาจะมีความสัมพันธ์ซ้ำ ๆ ได้รับความสามารถในการเพิ่ม DA ในนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum กลายเป็นตัวชี้นำที่มีเงื่อนไข นอกจากนี้การตอบสนองทางประสาทเคมีเหล่านี้เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการค้นหายาเสพติด (ดูใน Vanderschuren และ Everitt¹¹) ในมนุษย์การศึกษา PET ด้วย [¹¹C] raclopride เพิ่งยืนยันสมมติฐานนี้โดยแสดงให้เห็นว่าในผู้เสพโคเคนผู้เสพยาเสพติด (วิดีโอโคเคน - คิวของฉากที่ถ่ายโคเคน) เพิ่มค่า DA อย่างมีนัยสำคัญในพื้นที่หลังและการเพิ่มขึ้นเหล่านี้เกี่ยวข้องกับความอยากโคเคน^12- 13 เนื่องจาก striatum หลังมีส่วนเกี่ยวข้องในการเรียนรู้นิสัยการเชื่อมโยงนี้น่าจะสะท้อนถึงการเสริมสร้างความเข้มแข็งของนิสัยเป็นนิสัยของการติดยาเสพติดดำเนินไป สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการหยุดชะงักของระบบประสาทขั้นพื้นฐานในการติดยาเสพติดอาจเป็นการตอบสนองตามเงื่อนไขที่เรียกโดย DA ซึ่งส่งผลให้เกิดพฤติกรรมที่นำไปสู่การบริโภคยาที่ต้องกระทำ เป็นไปได้ว่าการตอบสนองแบบมีเงื่อนไขเหล่านี้สะท้อนให้เห็นถึงการปรับเปลี่ยนในทางเดิน corticostriatal glutamatergic ที่ควบคุมการปลดปล่อย DA (ดูใน Vanderschuren และ Everitt¹¹).

คำถามที่ท้าทายในด้านชีววิทยาของการใช้สารเสพติดคือสาเหตุที่บุคคลบางคนมีความเสี่ยงมากกว่าคนอื่น ๆ ที่กลายเป็นคนติดยา การศึกษาด้านภาพถ่ายแนะนำว่าความแตกต่างที่มีมาก่อนในวงจร DA อาจเป็นกลไกหนึ่งที่อยู่ภายใต้ความแปรปรวนของการตอบสนองต่อยาเสพติด โดยเฉพาะมาตรการพื้นฐานของตัวรับ D2 DA แบบ striatal ในกลุ่มที่ไม่ใช่ผู้ถูกนัดพบได้ถูกแสดงเพื่อทำนายการตอบสนองแบบอัตนัยต่อผลของการเสริมแรงของการรักษาด้วย methylphenidate ทางหลอดเลือดดำ; ผู้ที่อธิบายถึงประสบการณ์ที่น่าพึงพอใจมีระดับผู้รับ D2 DA ต่ำกว่าอย่างมากเมื่อเทียบกับผู้ที่อธิบาย methylphenidate ว่าไม่เป็นที่พอใจ (ทบทวนใน Volkow et al⁷) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าความสัมพันธ์ระหว่างระดับ DA และการตอบสนองที่เสริมเข้ามานั้นเป็นไปตามโค้งรูปตัวยูที่กลับด้าน: มีน้อยเกินไปไม่เหมาะสำหรับการเสริมกำลัง แต่มากเกินไปคือ aversive ดังนั้นระดับตัวรับ D2 DA สูงสามารถป้องกันยาเสพติดด้วยตนเอง การสนับสนุนเรื่องนี้จัดทำโดยการศึกษา preclinical ที่แสดงให้เห็นว่าการควบคุมของผู้รับ D2 DA ในนิวเคลียส accumbens ลดลงอย่างมากการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ในสัตว์ที่ผ่านการฝึกอบรมการจัดการเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ด้วยตนเอง¹⁴ และจากการศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าอาสาสมัครที่แม้จะมีประวัติครอบครัวหนาแน่นของโรคพิษสุราเรื้อรังไม่ติดสุรามีผู้รับ D2 DA สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญใน striatum เมื่อเทียบกับบุคคลที่ไม่มีประวัติครอบครัวดังกล่าว¹⁵ ในวิชาเหล่านี้ยิ่งผู้รับ D2 DA สูงยิ่งการเผาผลาญใน OFC และ CG ก็ยิ่งสูงขึ้น ดังนั้นเราจึงยืนยันว่าเครื่องรับ D2 DA ระดับสูงอาจป้องกันโรคพิษสุราเรื้อรังโดยการปรับวงจรด้านหน้าที่เกี่ยวข้องกับการระบุลักษณะความสำคัญและการควบคุมการยับยั้ง

การศึกษาการถ่ายภาพได้ยืนยันบทบาทของ DA ในการตอกย้ำถึงผลกระทบของยาเสพติดในทางที่ผิดในมนุษย์และได้ขยายมุมมองแบบดั้งเดิมของการมีส่วนร่วม DA ในการติดยาเสพติด การค้นพบเหล่านี้แนะนำกลยุทธ์ที่หลากหลายสำหรับการรักษาผู้ติดยาเสพติดที่รวมถึงกลยุทธ์ในการ (1) ลดมูลค่ารางวัลของยาเสพติดที่เลือกและเพิ่มมูลค่ารางวัลของผู้ติดยาเสพติดที่ไม่ติดยาเสพติด (2) ไดรฟ์ที่จะใช้ยาและ (3) เสริมสร้างการยับยั้งหน้าผากและการควบคุมผู้บริหาร (2 ตาราง).

สารบรรณ: Nora D. Volkow, MD, สถาบันแห่งชาติเกี่ยวกับการใช้ยาเสพติด, 6001 Executive Blvd, ห้อง 5274-MSC 9581, เบเทสดา, MD 20892 ([ป้องกันอีเมล]).

ได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์: มกราคม 17, 2007

ผลงานผู้แต่ง:ศึกษาแนวคิดและการออกแบบ: Volkow การได้มาซึ่งข้อมูล: Volkow, Wang, Swanson และ Telang การวิเคราะห์และตีความข้อมูล: Volkow, Fowler, Wang และ Telang ร่างต้นฉบับ: Volkow และ Swanson การแก้ไขต้นฉบับของเนื้อหาทางปัญญาที่สำคัญอย่างมีนัยสำคัญ: Volkow, Fowler, Wang, Swanson และ Telang การวิเคราะห์ทางสถิติ: Volkow ได้รับเงินทุน: Volkow, Fowler และ Wang ฝ่ายสนับสนุนด้านเทคนิคและวัสดุ: Volkow, Fowler, Wang และ Telang การควบคุมการศึกษา: Volkow, Wang และ Telang

การเปิดเผยทางการเงิน: ไม่มีรายงาน

เงินทุน / สนับสนุน: การศึกษาครั้งนี้ได้รับการสนับสนุนในส่วนของโปรแกรมภายในสถาบันแห่งชาติเกี่ยวกับการละเมิดแอลกอฮอล์และโรคพิษสุราเรื้อรัง; ทุนให้แก่ DA 06891, DA 09490, DA 06278 และ AA 09481 จากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ และกระทรวงพลังงานสหรัฐสำนักงานวิจัยชีววิทยาและสิ่งแวดล้อม