ใบหน้าที่สองของภาวะซึมเศร้า - สองการศึกษาปิดอาการในหนู แต่ในทางตรงกันข้าม
ในห้องทดลองที่ Stanford University หนูกำลังแสดงอาการซึมเศร้า เป็นเวลาประมาณ 10 สัปดาห์มันมีอาการระคายเคืองหลายประเภทตั้งแต่อุบาทว์ที่ไม่มีอาหารหรือน้ำไปจนถึงรูปแบบการนอนหลับที่ผิดปกติ ตอนนี้แรงจูงใจของมันอยู่ในระดับต่ำ - เมื่อหยิบขึ้นมาโดยท้ายมันทำให้ความพยายามในการหลบหนีน้อยและมันจะไม่พยายามสำรวจช่องว่างใหม่ นอกจากนี้ยังยินดีน้อยที่จะจิบจากของเหลวที่เป็นน้ำตาล - เป็นสัญญาณว่า ได้รับความสุขน้อยลงจากกิจกรรมที่น่าพอใจตามปกติ. มันไม่ง่ายที่จะประเมินสุขภาพจิตของสัตว์ แต่หนูตัวนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงอาการคลาสสิคของอาการซึมเศร้า
แต่ไม่นาน
ก่อนหน้านี้ Kay Tye และ Julie Mirzabekov เปลี่ยนเมาส์เพื่อให้แสงแฟลชสามารถกระตุ้นสมองส่วนเล็ก ๆ ท้องที่ (VTA) ใกล้ด้านล่างของสมองและใกล้กับเส้นแบ่ง แสงไฟส่องเข้ามาและพฤติกรรมของเมาส์ก็เปลี่ยนไปเกือบจะในทันที มันดิ้นรนเมื่อถูกจัดขึ้นที่สูงสำรวจพื้นที่เปิดโล่งและมีฟันที่หวาน แสงระเบิดและอาการของมันจะหายไป
แต่ในอีกด้านหนึ่งของประเทศที่โรงเรียนแพทย์ Mount Sinai Dipesh Chaudhury และ Jessica Walsh กำลังทำสิ่งเดียวกันกับผลที่แตกต่างอย่างสิ้นเชิง หนูของพวกเขาได้รับการเปลี่ยนแปลงในลักษณะที่คล้ายกันเพื่อให้แสงสามารถเปิดใช้งานเซลล์ประสาท VTA ของพวกเขา แต่หนูเหล่านี้ทนความเครียดที่สั้นกว่า แต่รุนแรงกว่าเดิม - วันที่ 10 ถูกวางไว้ในกรงที่มีคู่แข่งสำคัญและก้าวร้าว เนื่องจากการโจมตีที่เกิดขึ้นบางคนมีอาการซึมเศร้า คนอื่นมีความยืดหยุ่นมากขึ้น แต่เมื่อ Chaudhury และ Walsh ประกาย VTA ของ เหล่านี้ หนูบุคคลที่ยืดหยุ่นกลับกลายเป็นคนที่อ่อนไหว
การศึกษาทั้งสองใช้วิธีการเดียวกันเพื่อกระตุ้นเซลล์ประสาทในส่วนเดียวกันของสมอง…และได้รับผลที่แตกต่างอย่างสิ้นเชิง ในการทดลองของ Tye และ Mirzabekov หนูที่ซึมเศร้ากลับมาทำงานต่อตามปกติ ในการศึกษาของ Chaudhury และ Walsh หนูที่มีความยืดหยุ่นแสดงให้เห็น ข้อมูลเพิ่มเติม อาการซึมเศร้า
หลายเส้นทางสู่ความตกต่ำ
ทั้งสองทีมคิดว่าผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันอย่างเห็นได้ชัดนั้นเกิดจากความเครียดประเภทต่างๆ สัตว์ของ Tye ประสบกับความเครียดที่ไม่รุนแรงเช่นมนุษย์อาจเผชิญกับความไม่มั่นคงในการทำงานอย่างต่อเนื่อง หนูของ Chaudury และ Walsh เผชิญกับความเครียด“ ความพ่ายแพ้ทางสังคม” อย่างรุนแรงในช่วงเวลาที่สั้นลงซึ่งก็เหมือนกับว่าใครบางคนถูกโจมตี ประสบการณ์ที่แตกต่างเหล่านี้อาจมีอิทธิพลต่อส่วนเดียวกันของสมอง แต่พวกเขาทำในวิธีที่แตกต่างกัน “ ทุกคนมีประวัติชีวิตของตัวเองและประสบกับความเครียดหรือบาดแผลที่แตกต่างกัน” หมิงหูฮันผู้เป็นผู้นำการศึกษาครั้งที่สองกล่าว “ นี่อาจเป็นเหตุผลว่าทำไมหากคุณเปรียบเทียบอาการในคนสองคนที่มีภาวะซึมเศร้าพวกเขาต่างกัน”
ผลลัพธ์เหล่านี้เน้นย้ำถึงความซับซ้อนของภาวะซึมเศร้า มันมีสาเหตุที่เป็นไปได้มากมายที่สามารถทำหน้าที่ของสมองในทางตรงกันข้ามแม้ว่าพวกเขาจะมีอิทธิพลต่อบริเวณเดียวกันและก่อให้เกิดกลุ่มอาการที่คล้ายกัน
นี่อาจอธิบายได้ว่าทำไมไม่มีการรักษาแบบซึมเศร้าสำหรับขนาดเดียว “ แม้แต่ยาที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดก็ใช้งานได้เพียงเซ็ตย่อยและการรักษาบางอย่างก็ใช้งานได้อย่างสวยงามสำหรับผู้ป่วยบางคน แต่ทำให้แย่ลงสำหรับคนอื่น ๆ ” ไทกล่าวซึ่งตอนนี้เป็นหัวหน้าห้องแล็บของเธอ งานวิจัยเกี่ยวกับยากล่อมประสาทนั้น…ดี…น่าหดหู่เล็กน้อย แม้จะมีประวัติศาสตร์ห้าทศวรรษ แต่มีความก้าวหน้าเพียงเล็กน้อยในทศวรรษที่ผ่านมา “ ในช่วงครึ่งศตวรรษที่ผ่านมาไม่มีความคืบหน้าอย่างแท้จริง Gal Yadid จาก Bar-Ilan University ในอิสราเอล
แต่การศึกษาใหม่เหล่านี้ถึงแม้ว่าพวกเขาจะทำในหนู แต่ให้เบาะแสมากมายที่สามารถนำไปสู่การรักษาใหม่ พวกเขาระบุส่วนของสมองที่เกี่ยวข้องกับอาการพวกเขาแสดงให้เห็นว่าอาการเหล่านั้นสามารถย้อนกลับได้อย่างรวดเร็วและพวกเขาบอกเราเพิ่มเติมเกี่ยวกับสารเคมีที่เกี่ยวข้อง
ส่วนใหญ่ของคลื่นในปัจจุบันของยากล่อมประสาทเช่น Prozac เพิ่มระดับของสารเคมีในสมองเซโรโทนินบนพื้นฐานที่ระดับต่ำนำไปสู่ภาวะซึมเศร้า แต่ สมมติฐานนี้ไม่ถูกต้องทั้งหมด. สำหรับการเริ่มต้นยาเหล่านี้ใช้ไม่ได้กับทุกคน และเมื่อพวกเขาทำพวกเขาอาจใช้เวลาหลายเดือนในการเตะถ้ายาทำงานเพราะพวกเขาเพิ่มระดับเซโรโทนินพวกเขาควรทำงานภายในไม่กี่ชั่วโมง มันดูเหมือนว่าพวกเขากำลังแสดงทางอ้อม
เราทำได้ดีกว่า การศึกษาด้วยการกระตุ้นสมองส่วนลึกที่ซึ่งอุปกรณ์ฝังประสาทกระตุ้นสมองด้วยไฟฟ้าแสดงให้เห็นว่าอาการซึมเศร้าสามารถย้อนกลับได้อย่างรวดเร็ว สิ่งเดียวกันนี้เกิดขึ้นกับยาบางชนิดเช่นคีตามีนแม้ว่าจะมีผลข้างเคียงที่รุนแรง ดังนั้นจึงเป็นไปได้อย่างชัดเจนที่จะได้รับผลยากล่อมประสาทในสมองอย่างรวดเร็ว เป็นเพียงกรณีของการกำหนดเป้าหมายวงจรที่ถูกต้อง จากการศึกษาใหม่สองครั้งดูเหมือนว่าวงจรเหล่านั้นอยู่ใน VTA และโดยเฉพาะในการเชื่อมต่อกับนิวเคลียสที่อยู่ใกล้เคียง (NA)
ใส่: โดปามีน
VTA เป็นศูนย์กลางสำหรับเซลล์ประสาทที่แยกออก โดปามีนอีกสารเคมีสมองที่เกี่ยวข้องกับความรู้สึกของรางวัล โดปามีนเป็นผู้เล่นใหม่ในการวิจัยภาวะซึมเศร้า กว่าทศวรรษที่ผ่านมากลุ่มต่าง ๆ ได้ควบคุมเซลล์โดปามีนที่เชื่อมต่อกับ VTA และ NA และทำให้เกิดอาการซึมเศร้าในหนู
กลุ่มของ Tye และ Chaudhury ทำสิ่งเดียวกันได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่มีความแม่นยำมากกว่าใครที่เคยจัดการมาก่อน เอซการ์ดเป็นเทคนิคที่เรียกว่า optogeneticsซึ่งปลูกถ่ายเซลล์ประสาทด้วยโปรตีนที่ไวต่อแสงซึ่งช่วยให้พวกเขาสามารถควบคุมได้โดยใยแก้วนำแสง ด้วยโปรตีนเหล่านี้นักวิทยาศาสตร์สามารถเปิดหรือปิดเซลล์ประสาทด้วยแสงสีต่างๆ พวกเขาสามารถกำหนดเป้าหมายเฉพาะส่วนของสมองหรือเซลล์เฉพาะประเภท พวกเขาสามารถตรวจสอบสมองได้อย่างที่ไม่เคยมีมาก่อน (และไม่น่าแปลกใจเลยที่หนึ่งในนักประดิษฐ์ของเทคนิค - Karl Deisseroth - คุณลักษณะบนเอกสารทั้งสอง)
กลุ่มของ Tye ใช้ออพโตเจเนติกส์ในการทำให้เซลล์ประสาท VTA นิ่งเงียบเป็นครั้งแรกซึ่งในทันทีและทำให้หนูปกติกลับด้านได้ราวกับว่าพวกมันถูกกด ในทางกลับกันเมื่อพวกเขายิงเซลล์ประสาทเดียวกันด้วยการระเบิดปกติ (“ phasically”) พวกเขากลับอาการในหนูที่ได้รับความเครียดอย่างอ่อนโยนเป็นเวลาหลายสัปดาห์
กลุ่มของฮั่นใช้ออพโตเจเนติกส์เพื่อแสดงผลตรงกันข้ามในหนูที่ประสบกับความเครียด“ ความพ่ายแพ้ทางสังคม” อย่างหนักหน่วงมาหลายวัน เมื่อพวกเขาสร้างเซลล์ประสาท VTA ขึ้นอย่างเป็นบ้าสัตว์ที่มีความยืดหยุ่นก็มีอาการคล้ายกับโรคซึมเศร้า เมื่อพวกเขาเงียบเซลล์ประสาทเดียวกันเหล่านั้นสัตว์ที่ไวต่อการสั่นไหวก็จะมีความยืดหยุ่น
ความเครียดทั้งสองรสชาติอาจทำในสิ่งที่ตรงกันข้าม แต่พวกเขาทั้งคู่ทำหน้าที่เกี่ยวกับ VTA และผลกระทบของพวกเขาทั้งสองสามารถกลับด้านได้ทันที “ มันพิสูจน์ให้เห็นถึงความสำคัญของระบบโดปามีนต่อภาวะซึมเศร้าอย่างไม่น่าสงสัย” ยาดิดกล่าว เขาสงสัยว่ายากล่อมประสาทที่กระตุ้นเซโรโทนินของเรานั้นทำงานโดยทางอ้อมที่ส่งผลต่อระดับโดปามีน และหากเป็นเช่นนั้นการกำหนดเป้าหมายวงจรโดปามีนโดยตรงควรสร้างเอฟเฟกต์ที่แข็งแกร่งและเร็วขึ้น
“ เราเห็นเอฟเฟกต์ตามลำดับวินาทีหรือนาที” Tye กล่าว “ นั่นบอกเราว่าเรากำลังกำหนดเป้าหมายวงจรตรงที่ควบคุมอาการที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าในทันที” ในทั้งสองกรณีมันไม่ได้เป็นเพียง VTA ที่สำคัญ แต่เชื่อมต่อกับนิวเคลียส accumbens (NA) สัญญาณจาก VTA ควบคุมการปลดปล่อยโดปามีนใน NA และในทางกลับกันจะส่งผลต่อพฤติกรรมที่คล้ายกับโรคซึมเศร้า
“ นั่นคือเป้าหมายที่นั่น” Tye กล่าว เธอหวังว่าการควบคุมวงจรนี้ไม่ว่าจะด้วยยาเสพติดหรือการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าอาจทำให้เรารักษาอาการซึมเศร้าได้ดีขึ้นซึ่งจะทำงานได้อย่างรวดเร็วและมีผลข้างเคียงน้อยมาก “ ในขณะนี้เราไม่มียาที่กำหนดเป้าหมายไปยังบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจง แต่มันไม่ได้เกินจินตนาการ” เธอกล่าว
อ้างอิง: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, Kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth 2012. เซลล์ประสาทโดปามีนปรับการเข้ารหัสและการแสดงออกของพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า ธรรมชาติ. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman, Russo, Deisseroth, Nestler & Han 2012. การควบคุมพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าอย่างรวดเร็วโดยการควบคุมเซลล์ประสาทโดปามีนส่วนกลางสมอง. ธรรมชาติ http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
เซลล์โดปามีนปรับการเข้ารหัสระบบประสาทและการแสดงออกของพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
ธรรมชาติ (2012) ดอย: 10.1038 / nature11740
- เผยแพร่ออนไลน์ 12 ธันวาคม 2012
อาการซึมเศร้าที่สำคัญมีลักษณะของอาการที่ทำให้ร่างกายอ่อนแอรวมถึงความสิ้นหวังและแอนโธเนีย1. เซลล์โดปามีนมีส่วนร่วมในการให้รางวัลและแรงบันดาลใจ2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 อยู่ในกลุ่มประชากรประสาทหลายคนที่ได้รับการตั้งสมมติฐานให้มีความเกี่ยวข้อง10และการรักษาด้วยยากล่อมประสาทบางชนิดรวมถึงการรักษาด้วยยาและการกระตุ้นสมองอาจมีผลต่อระบบโดปามีนที่ซับซ้อน จนถึงขณะนี้ยังไม่สามารถทดสอบสมมติฐานนี้ได้โดยตรงแม้แต่ในสัตว์ทดลองเนื่องจากการรักษาที่มีอยู่ไม่สามารถกำหนดเป้าหมายเซลล์โดปามีนเป็นพิเศษได้ ที่นี่เราตรวจสอบโดยตรงการมีส่วนร่วมเชิงสาเหตุของเซลล์ประสาทโดพามีนที่กำหนดให้ฟีโนไทป์เหมือนภาวะซึมเศร้าหลายมิติที่เกิดจากความเครียดอ่อนเรื้อรังโดยการบูรณาการพฤติกรรม, เภสัชวิทยา, optogenetic และ electrophysiological เราพบว่าการควบคุมแบบสองทิศทาง (การยับยั้งหรือการกระตุ้น) ของเซลล์ประสาทโดปามีนในสมองที่ระบุในทันทีและทำการปรับเปลี่ยนแบบสองทิศทาง (กระตุ้นหรือบรรเทา) อาการซึมเศร้าอิสระหลายอย่างที่เกิดจากความเครียดเรื้อรัง จากการตรวจสอบการใช้วงจรของผลกระทบเหล่านี้เราพบว่าการรับสมัคร optogenetic ของเซลล์ประสาทโดพามีนเหล่านี้สามารถเปลี่ยนแปลงการเข้ารหัสของพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าในนิวเคลียสดาวน์สตรีมที่เคลื่อนไหวได้อย่างอิสระซึ่งบ่งชี้ว่ากระบวนการที่ส่งผลต่ออาการซึมเศร้า การเข้ารหัสการกระทำในวงจรลิมบิก
รวดเร็ว การควบคุม of ภาวะซึมเศร้าที่เกี่ยวข้อง พฤติกรรม by ควบคุม of สมองส่วนกลาง โดปามีน เซลล์ประสาท.
ธรรมชาติ. 2012 Dec 12 doi: 10.1038 / nature11713 [Epub ล่วงหน้า พิมพ์]
แหล่ง
1] ภาควิชาเภสัชวิทยาและระบบบำบัด, สถาบันสมองฟรีดแมน, โรงเรียนแพทย์ Mount Sinai, นิวยอร์ก, นิวยอร์ก 10029, สหรัฐอเมริกา [2]
นามธรรม
หน้าท้องที่พื้นที่ tegmental (VTA) โดปามีน เซลล์ประสาท ในวงจรการให้รางวัลของสมองมีบทบาทสำคัญในการไกล่เกลี่ยการตอบสนองต่อความเครียดรวมถึงการกำหนดความอ่อนไหวกับความยืดหยุ่นต่อความผิดปกติทางพฤติกรรมที่เกิดจากความเครียดทางสังคม VTA โดปามีน เซลล์ประสาท แสดงสองรูปแบบของการยิงแบบวิฟ: การยิงแบบโทนิกความถี่ต่ำและการยิงแบบเฟสซิสแบบความถี่สูง Phasic การยิงของ เซลล์ประสาทซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีในการเข้ารหัสสัญญาณรางวัลถูกควบคุมโดยความเครียดจากความพ่ายแพ้ทางสังคมซ้ำ ๆ ซึ่งเป็นรูปแบบของภาวะซึมเศร้าที่ผ่านการตรวจสอบอย่างสูงจากเมาส์ น่าแปลกที่ผลของพยาธิสรีรวิทยานี้พบได้ในหนูที่ไวต่อการสัมผัสเท่านั้นโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่ชัดเจนในอัตราการเผาในบุคคลที่มีความยืดหยุ่น อย่างไรก็ตามการเชื่อมโยงหลักฐานโดยตรงในเวลาจริง โดปามีน เซลล์ประสาท phasic firing ในการส่งเสริมฟีโนไทป์ที่อ่อนแอ (เช่นภาวะซึมเศร้า) อ่อนแอ ที่นี่เราใช้ประโยชน์จากความแม่นยำทางโลกและความเฉพาะเจาะจงของเซลล์และการฉายทางเดินของออพโตเจเนติกส์เพื่อแสดงให้เห็นว่า เซลล์ประสาท ไกล่เกลี่ยความไวต่อความเครียดทางสังคมพ่ายแพ้ในหนูที่ประพฤติตนได้อย่างอิสระ เราแสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำ optogenetic ของ Phasic แต่ไม่ได้ยาชูกำลังที่ยิงใน VTA โดปามีน เซลล์ประสาท ของหนูที่ผ่านกระบวนทัศน์ย่อยสลายทางสังคมทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่อ่อนแอได้อย่างรวดเร็วซึ่งวัดได้จากการหลีกเลี่ยงทางสังคมและความชอบของซูโครสที่ลดลง การกระตุ้น phasic Optogenetic ของเหล่านี้ เซลล์ประสาท ยังทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่ไวต่อยาในหนูที่ยืดหยุ่นก่อนหน้านี้ซึ่งถูกความเครียดซ้ำแล้วซ้ำอีกในสังคมอย่างรวดเร็ว นอกจากนี้เรายังแสดงความแตกต่างในความเฉพาะเจาะจงของเส้นทางการฉายภาพในการส่งเสริมความไวต่อความเครียด: การกระตุ้น VAS จาก phasic เซลล์ประสาท ฉายไปที่นิวเคลียส accumbens (NAc) แต่ไม่ให้เยื่อหุ้มสมอง prefrontal เยื่อหุ้มสมอง (mPFC) ตรงกลางเกิดความอ่อนแอต่อความเครียดทางสังคมพ่ายแพ้ ในทางกลับกันการยับยั้ง optogenetic ของการฉายภาพ VTA-NAc ทำให้เกิดความยืดหยุ่นขณะที่การยับยั้งการฉายภาพ VTA-mPFC ทำให้เกิดความอ่อนแอ โดยรวมแล้วการศึกษาเหล่านี้เผยให้เห็นกลไกการเกิดรูปแบบการยิงและวงจรเฉพาะวงจรของภาวะซึมเศร้า
;