คาเฟอีนเพิ่ม dopamine striatal dpamine / D2 ตัวรับความพร้อมในสมองมนุษย์ (3)

อ้างอิง: จิตวิทยาการแปล (2015) 5, e549; ดอย: 10.1038 / tp.2015.46

เผยแพร่ออนไลน์ 14 เมษายน 2015

ND Volkow¹, GJ Wang¹, เจโลแกน², D Alexoff², เจเอสฟาวเลอร์², พี. เค. ธานอส², C วงศ์¹, วีคาซาโด³, S Ferre⁴ และ D Tomasi¹

¹โครงการวิจัยภายในสถาบันแห่งชาติว่าด้วยการละเมิดแอลกอฮอล์และโรคพิษสุราเรื้อรัง Bethesda, MD, USA
²Brookhaven National Laboratory, Upton, NY, USA
³ภาควิชาชีวเคมีและอณูชีววิทยามหาวิทยาลัยบาร์เซโลนาบาร์เซโลนาประเทศสเปน
⁴โครงการวิจัยภายในสถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้ยาเสพติดบัลติมอร์สหรัฐอเมริกา

สารบรรณ: ดร. ND Volkow โครงการวิจัยภายในสถาบันแห่งชาติเกี่ยวกับยาเสพติด 6001 Executive Boulevard ห้อง 5274, Bethesda, MD 20892 สหรัฐอเมริกา E-mail: [ป้องกันอีเมล]

รับ 29 ธันวาคม 2014; รับ 10 กุมภาพันธ์ 2015

ด้านบนของหน้า

นามธรรม

คาเฟอีนซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ทางจิตที่มีการใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดในโลกถูกนำมาใช้เพื่อส่งเสริมความตื่นตัวและเพิ่มความตื่นตัว เช่นเดียวกับยากระตุ้นการตื่นตัวอื่น ๆ (สารกระตุ้นและ modafinil) คาเฟอีนช่วยเพิ่มสัญญาณโดปามีน (DA) ในสมองซึ่งมันทำส่วนใหญ่โดย adenosine เป็นปฏิปักษ์_2A ตัวรับ (A)_2AR) อย่างไรก็ตามมันก็ไม่มีความชัดเจนว่าคาเฟอีนในปริมาณที่มนุษย์บริโภคนั้นจะเพิ่มการปลดปล่อย DA หรือไม่ว่ามันจะปรับการทำงานของตัวรับโพสท์ซินแน็ปทิค DA ผ่านการมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ adenosine ซึ่งปรับมัน เราใช้เอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนและ [¹¹C] raclopride (DA D₂/D₃ ตัวรับคลื่นวิทยุไวต่อการเปลี่ยนแปลงของ DA ภายนอก) เพื่อประเมินว่าคาเฟอีนเพิ่มการปลดปล่อย DA ใน striatum ใน 20 หรือไม่ คาเฟอีน (300 mg po) เพิ่มความพร้อมของ D อย่างมีนัยสำคัญ₂/D₃ ตัวรับใน putamen และ ventral striatum แต่ไม่อยู่ใน caudate เมื่อเทียบกับยาหลอก นอกจากนี้การเพิ่มขึ้นของคาเฟอีนใน D₂/D₃ ความพร้อมของตัวรับใน ventral striatum สัมพันธ์กับการตื่นตัวของคาเฟอีนที่เพิ่มขึ้น การค้นพบของเราระบุว่าในสมองของมนุษย์คาเฟอีนในปริมาณที่ปกติแล้วจะเพิ่มปริมาณ DA D₂/D₃ ตัวรับซึ่งแสดงว่าคาเฟอีนไม่เพิ่ม DA ใน striatum สำหรับสิ่งนี้จะลดลง D₂/D₃ ตัวรับความพร้อมใช้งาน แต่เราตีความการค้นพบของเราเพื่อสะท้อนการเพิ่มขึ้นของ D₂/D₃ ระดับตัวรับใน striatum ด้วยคาเฟอีน (หรือการเปลี่ยนแปลงในความสัมพันธ์) ความสัมพันธ์ระหว่างการเพิ่มใน D₂/D₃ ความพร้อมใช้งานของตัวรับใน ventral striatum และการเตรียมพร้อมแสดงให้เห็นว่าคาเฟอีนอาจเพิ่มความเร้าอารมณ์บางส่วนโดย upregulating D₂/D₃ ผู้รับ

ด้านบนของหน้า

บทนำ

คาเฟอีนเป็นสารออกฤทธิ์ทางจิตที่บริโภคกันอย่างกว้างขวางที่สุด¹ ผลทางเภสัชวิทยาของพฤติกรรมที่เร้าอารมณ์นั้นคล้ายคลึงกับยากระตุ้น (แอมเฟตามีนและเมธิลฟีนิเดต) และ modafinil ซึ่งเป็นยาที่เพิ่มการส่งสัญญาณโดปามีน (DA) โดยปิดกั้นการเคลื่อนย้าย DA²^,³^,⁴ ผลกระทบของการเสริมสร้าง DA ของยาเหล่านี้รองรับการปลุกเร้า⁵^,⁶ และเสริมผลกระทบ⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰ ในทางตรงกันข้ามการศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของคาเฟอีนนั้นถูกสื่อกลางโดยการเป็นปฏิปักษ์กับตัวรับ adenosine (A)₁ และ A_2A ชนิดย่อย)¹¹ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเป็นปรปักษ์กันของ A_2A ตัวรับ (A)_2AR) ใน striatum มีส่วนเกี่ยวข้องกับผลของ dopaminergic¹² ในทำนองเดียวกันการเพิ่มขึ้นของคาเฟอีนที่เกิดขึ้นในกิจกรรมของหัวรถจักร¹³ และเร้าอารมณ์¹⁴ ดูเหมือนว่าจะเป็นสื่อกลางโดย A_2AR ในขณะที่พวกเขาขาดใน A_2Aหนูที่น่าพิศวง R และห้ามไม่ให้แสดงออกของ A_2AR ที่มีกิ๊บสั้น RNA ในนิวเคลียสมีผลต่อการรบกวนของคาเฟอีนต่อการตื่นตัว¹⁵

striatum แสดงระดับสูงของ A_2AR พวกเขาอยู่ที่ไหนร่วมแสดงกับ postsynaptic D₂ ตัวรับ (D)₂R) สร้าง A_2ARD₂R heteromers¹⁶^,¹⁷^,¹⁸ adenosine ผ่านการใช้ allosteric และ messenger-second ยับยั้ง D₂การส่งสัญญาณ R ดังนั้นในเซลล์ประสาทส่วนตา A_2Aagonists R ลดลง D₂R agonist มีผลผูกพัน¹⁹ คาเฟอีนโดยการปิดกั้น_2AR สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการส่งสัญญาณ DA ผ่าน D ที่ไม่ได้ค้าน₂R.²⁰ แม้ว่าในขั้นต้นจะมีการตั้งสมมติฐานว่าการเป็นปรปักษ์กันคาเฟอีนของ adenosine A₁ ตัวรับผลในการเพิ่ม DA ในนิวเคลียส accumbens²¹ การค้นพบนี้ได้รับหลังจากคาเฟอีนในปริมาณที่สูงมากเท่านั้นและไม่ได้รับการยืนยันจากผู้อื่น²²^,²³ นอกจากนี้การศึกษาการถ่ายภาพสมองด้วย [¹¹C] raclopride ซึ่งเป็น radioligand ที่แข่งขันกับ DA ภายนอกเพื่อผูกพันกับ D₂ และ D₃ ตัวรับ (D)₂/D₃R) แสดงให้เห็นว่าคาเฟอีนในช่องปาก (200 mg) เพิ่มการจับตัวใน striatum²⁴ ซึ่งไม่สอดคล้องกับการเพิ่ม DA อย่างไรก็ตามขนาดตัวอย่างเล็กจากการศึกษาn= 8) ห้ามไม่ให้มีความสามารถทั่วไป ดังนั้นคำถามที่ว่าคาเฟอีนจะเพิ่มการตายของทารกในครรภ์และกลไกการออกฤทธิ์ของคาเฟอีนในสมองมนุษย์ยังไม่ชัดเจนหรือไม่

เพื่อประเมินว่าคาเฟอีนเพิ่ม DA ในสมองมนุษย์หรือไม่เราใช้เอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) และ [¹¹C] raclopride²⁵ และผ่านการทดสอบ 20 เพื่อควบคุมสุขภาพด้วยยาหลอกหนึ่งครั้งและคาเฟอีนในช่องปากอีกครั้ง คาเฟอีนปริมาณ 300-mg ถูกเลือกเพื่อสะท้อนปริมาณคาเฟอีนเฉลี่ยในกาแฟ 2 – 3 เราตั้งสมมติฐานว่าคาเฟอีนจะไม่เพิ่ม DA ใน striatum แต่จะเพิ่มสัญญาณ DA ของ striatal แทนโดยการเพิ่ม D₂R.

ด้านบนของหน้า

วัสดุและวิธีการ

Subjects

การศึกษาครั้งนี้รวมถึงการควบคุม 20 เพศชายที่มีสุขภาพดี (38 ± 8 ปี, ดัชนีมวลกาย 26 ± 3, ปีการศึกษา 14 ± 2) ได้รับการคัดเลือกผ่านโฆษณาในหนังสือพิมพ์ท้องถิ่น เกณฑ์การยกเว้นรวมถึงการบริโภคเครื่องดื่มคาเฟอีนมากกว่าสองเครื่องต่อวันโรคทางจิตเวชในปัจจุบันหรือในอดีตตาม DSM IV รวมถึงความผิดปกติในการใช้สารเสพติด (ยกเว้นผู้สูบบุหรี่) ประวัติศาสตร์ในอดีตหรือปัจจุบันของระบบประสาทโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือต่อมไร้ท่อ; ประวัติความเป็นมาของการบาดเจ็บที่ศีรษะด้วยการสูญเสียสติมากกว่า 30 ขั้นต่ำ; และความเจ็บป่วยทางการแพทย์ในปัจจุบัน ผู้เข้าร่วมประชุมสิบเจ็ดคนรายงานว่าพวกเขาไม่ได้ดื่มกาแฟ (หรือเครื่องดื่มที่มีคาเฟอีน) หนึ่งคนรายงานหนึ่งถ้วยต่อวันและอีกสองคนรายงานว่าสองถ้วยต่อวัน ได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรจากทุกวิชาและการศึกษาได้รับการตรวจสอบและอนุมัติโดยคณะกรรมการพิจารณาประจำสถาบันที่ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัย Stony Brook

รายงานตนเองและตาชั่งและมาตรการเกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือด

เพื่อศึกษาผลกระทบเชิงพฤติกรรมของคาเฟอีนเราได้ประเมินรายงานด้วยตนเองสำหรับการรับรู้อัตนัยของ 'การเตรียมพร้อม', 'ความเหนื่อยล้า', 'ความง่วงนอน' และ 'อารมณ์' โดยใช้เครื่องชั่งแบบอะนาล็อก (จัดอันดับจาก 1 10 ขั้นต่ำหลังจากได้รับยาหลอกหรือการบริหารคาเฟอีนตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า²⁶ การใช้เครื่องชั่งแบบแอนะล็อกเพื่อประเมินรายงานตนเองเกี่ยวกับผลกระทบของยาได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถทำซ้ำได้และเพื่อทำนายการตอบสนองของยา²⁷ สำหรับการวิเคราะห์สหสัมพันธ์เราใช้มาตรการที่ได้รับ 120 ขั้นต่ำหลังจากการบริหารคาเฟอีน (ในตอนท้ายของ [¹¹C] สแกน raclopride) ซึ่งภายในเวลาไม่นานสำหรับเอฟเฟกต์คาเฟอีนสูงสุด (60 – 120 ขั้นต่ำ)²⁸

อัตราการเต้นของหัวใจและความดันโลหิตจะถูกบันทึกสามครั้งในช่วงเวลาห้านาทีก่อนการให้ยาหลอกหรือคาเฟอีนและหลังจากนั้นจนกระทั่ง 120 ขั้นต่ำได้รับยาหลอกหรือโพสต์คาเฟอีน มาตรการที่ใช้ก่อนยาหลอกหรือคาเฟอีนถูกเฉลี่ย (มาตรการก่อนยาเสพติด) และมาตรการที่ดำเนินการโดย 60 – 120 ขั้นต่ำของการดูแลหลังมีค่าเฉลี่ยเป็นมาตรการหลังยาเสพติด ประเมินผลของยาเสพติดเป็นคู่ tเปรียบเทียบการทดสอบระหว่างก่อนและหลังการใช้ยา

มาตรการคาเฟอีนในพลาสมา

เลือดดำถูกดึงมาก่อนและที่ 30, 60 และ 120 ขั้นต่ำหลังจากให้คาเฟอีน คาเฟอีนในพลาสมาถูกตรวจวัดปริมาณโดยใช้โครมาโทกราฟีของเหลวสมรรถนะสูง²⁹

PET scan

เราใช้เอกซ์เรย์ HR + เอกซ์เรย์ (ความละเอียด 4.5 × 4.5 × 4.5 มม. เต็มความยาวครึ่งสูงสุด, 63 สไลซ์) ด้วย [¹¹C] raclopride 4 – 8 mCi (กิจกรรมเฉพาะ 0.5 – 1.5 Ci μM^-1 ในตอนท้ายของการทิ้งระเบิด) ขั้นตอนการถ่ายภาพได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้³⁰ สรุปสั้น ๆ ได้รับการสแกนการปล่อย 20 แบบไดนามิกทันทีหลังจากการฉีดรวมทั้งสิ้น 54 นาที ผู้เข้าร่วมถูกสแกนด้วย [¹¹C] raclopride สองครั้งครั้งเดียวกับยาหลอกและอีกครั้งกับคาเฟอีน; การสแกนหลอกได้ทำ 2 ชั่วโมงก่อนการสแกนคาเฟอีน คาเฟอีน (300 mg) และยาหลอก (แท็บเล็ตน้ำตาล) ได้รับการบริหารด้วยปากเปล่า 60 นาทีก่อน [¹¹C] การฉีด raclopride เราเลือก 60 ขั้นต่ำเนื่องจากผลกระทบสูงสุดจากคาเฟอีนในช่องปากเกิดขึ้นที่ ~ 60 นาทีเมื่อให้ยาเป็นแท็บเล็ต²⁸ คาเฟอีนครึ่งชีวิตในพลาสม่าคือ ~ 3 – 5 h,³¹ ดังนั้นเวลานี้จึงมั่นใจได้ว่าระดับคาเฟอีนในพลาสมาสูงในระหว่างการวัด PET (60 – 120 ขั้นต่ำของคาเฟอีนโพสต์)

การวิเคราะห์ภาพสัตว์เลี้ยง

เราวิเคราะห์ศักยภาพการรวมที่ไม่สามารถแทนที่ได้ (BP)_ND) รูปภาพโดยใช้การแม็ปพารามิเตอร์เชิงสถิติ (SPM8; Wellcome Trust Center สำหรับ Neuroimaging, London, UK) ซึ่งทำให้เราสามารถทำการเปรียบเทียบแบบพิกเซลต่อพิกเซล³² โดยเฉพาะเราประเมินแต่ละ voxel ต่อปริมาตรการกระจายซึ่งสอดคล้องกับการวัดความสมดุลของอัตราส่วนของความเข้มข้นของเนื้อเยื่อของ radiotracer ใน striatum ต่อที่ใน cerebellum ซึ่งใช้เป็นพื้นที่อ้างอิง³³ ภาพเหล่านี้ถูกทำให้เป็นแนวปกติกับพื้นที่ stereotactic ของ Montreal Neurological Institute โดยใช้พารามิเตอร์การแปลงเลียนแบบ 12 และ 2-mm isotropic voxels เทมเพลตสถาบันประสาทวิทยามอนทรีออลที่กำหนดเองซึ่งก่อนหน้านี้ได้รับการพัฒนาโดยใช้ภาพจากวิชาที่มีสุขภาพดี 34 ที่ได้รับจาก¹¹C] raclopride และลำดับการสแกน PET เดียวกัน³⁴ ถูกนำมาใช้สำหรับการฟื้นฟูพื้นที่ของภาพอัตราส่วนปริมาณการกระจาย voxels ของภาพอัตราส่วนปริมาณการกระจายสอดคล้องกับ BP_ND + 1

การวิเคราะห์ตามภูมิภาคที่น่าสนใจ (ROI) ได้ดำเนินการโดยใช้ ROIs ที่เลือกไว้ล่วงหน้าในแบบ caudate, putamen และ ventral striatum (VS) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า²⁵ เพื่อยืนยันผลการวิจัย SPM ใช้มาตรการ ROI สำหรับการวิเคราะห์สหสัมพันธ์กับมาตรการเชิงพฤติกรรมที่ได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญจากคาเฟอีนและเพื่อประเมินความสัมพันธ์กับระดับคาเฟอีนในพลาสมา

การวิเคราะห์ทางสถิติ

แผนที่สมอง (BP)_ND) ถูกทำให้ราบเรียบใน SPM8 โดยใช้เคอร์เนลเกาส์ isotropic Gaussian 8-mm เพื่อลดผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับความแปรปรวนของกายวิภาคของสมองในอาสาสมัคร หน้ากาก striatal (dorsal striatum และ VS) ถูกสร้างขึ้นโดยใช้ atlases สมองกายวิภาคดิจิตอลที่มาพร้อมกับซอฟต์แวร์ MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง voxels ที่สอดคล้องกับ striatum (caudate, putamen และ VS) ถูกกำหนดในพื้นที่ stereotactic สถาบันประสาทวิทยาทรีลโดยใช้ atlas กายวิภาคป้ายชื่ออัตโนมัติ³⁵ การวิเคราะห์ความแปรปรวนทางเดียว (ภายในวิชา) ใช้เพื่อประเมินผลกระทบของยา (ยาหลอกเทียบกับคาเฟอีน) ต่อ BP_ND ด้วย SPM8 นัยสำคัญทางสถิติถูกกำหนดโดยเกณฑ์ที่เข้มงวด P_fwe<0.05 แก้ไขสำหรับการเปรียบเทียบหลายรายการที่ระดับ voxel (ภายใน striatal mask) โดยใช้ทฤษฎีสนามสุ่มพร้อมการแก้ไขข้อผิดพลาดแบบครอบครัว เพื่อวัตถุประสงค์ในการแสดงภาพเกี่ยวกับตำแหน่ง MRI ของภูมิภาคที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างยาหลอกและคาเฟอีนเราใช้เกณฑ์ที่ไม่ได้แก้ไขของ P

สำหรับการวิเคราะห์ ROI อิสระมีนัยสำคัญทางสถิติที่ P<0.05 หากยืนยันการค้นพบ SPM

สำหรับมาตรการด้านพฤติกรรมและระบบหัวใจและหลอดเลือดเราเปรียบเทียบจุดแต่ละครั้งระหว่างคะแนนหลอกกับคาเฟอีนโดยใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนซ้ำ ๆ ทำการวิเคราะห์สหสัมพันธ์เพื่อประเมินความสัมพันธ์ระหว่างภูมิภาคที่คาเฟอีนเปลี่ยน BP_ND และมาตรการเชิงพฤติกรรมที่ได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญจากคาเฟอีน ความสำคัญถูกตั้งไว้ที่ P

ด้านบนของหน้า

ผลสอบ

ผลของคาเฟอีนที่มีต่อการรายงานตัวเองและมาตรการเกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือด

การเปรียบเทียบระหว่างคาเฟอีนและยาหลอกสำหรับมาตรการเวลาที่สอดคล้องกันแสดงให้เห็นว่ารายงาน 'ความตื่นตัว' ทั้งสองที่ 30 สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (P= 0.05) และที่ 120 '(P= 0.01) และลดคะแนนใน 'sleepiness' ที่ 120 '(P= 0.04) มากกว่ายาหลอก ความแตกต่างระหว่างคาเฟอีนและยาหลอกสำหรับคะแนนที่มีต่ออารมณ์และความเมื่อยล้ามีเพียงผลของแนวโน้ม (P> 0.06 <0.09; รูป 1).

รูป 1

ผลพฤติกรรมของยาหลอกและคาเฟอีนก่อนและ 30 และ 120 ขั้นต่ำหลังจากการบริหาร ความสำคัญสอดคล้องกับการเปรียบเทียบระหว่างยาหลอก (สัญลักษณ์สีเทา) และคาเฟอีน (สัญลักษณ์สีดำ) และค่าที่สอดคล้องกับวิธีการและข้อผิดพลาดมาตรฐาน

ภาพเต็มและคำอธิบายแผนภูมิ (54K)

มาตรการหัวใจและหลอดเลือดเฉลี่ยไม่ได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญจากคาเฟอีน (ก่อนและหลัง) สำหรับอัตราการเต้นของหัวใจ, pre vs post placebo (70 ± 10 เทียบกับ 64 ± 9) หรือ pre vs post คาเฟอีน (66 ± 9 เทียบกับ 65 ± 11); สำหรับความดันซิสโตลิก, pre vs post placebo (124 ± 6 เทียบกับ 122 ± 7) หรือ pre vs post คาเฟอีน (128 ± 11 เทียบกับ 129 ± 9); หรือสำหรับความดัน diastolic, pre vs post placebo (67 ± 10 เทียบกับ 65 ± 9) หรือก่อนหน้าหลังมาตรการคาเฟอีน (71 ± 12 เทียบกับ 69 ± 11); ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญจากกัน

มาตรการคาเฟอีนในพลาสมา

ไม่มีระดับคาเฟอีนที่ตรวจพบได้ในตัวอย่างพลาสมาที่ถ่ายก่อนการบริหารคาเฟอีน การวัดความเข้มข้นของคาเฟอีนในพลาสมาคือ 4.7 ± 2 μg ml^-1 ที่ 30 ขั้นต่ำ, 5.2 ± 1 μg ml^-1 ที่ 60 นาทีและ 4.8 ± 0.6 μg ml^-1 ที่ 120 ขั้นต่ำ สิ่งนี้ยืนยันว่าเรามีคาเฟอีนในระดับสูงสุดในช่วงเวลาที่ [¹¹C] การฉีด raclopride (60 ขั้นต่ำของคาเฟอีนโพสต์) และระดับสูงในเวลาที่มาตรการพฤติกรรม (30 และ 120 ขั้นต่ำโพสต์คาเฟอีน)

ผลของคาเฟอีนต่อ D₂/D₃ความพร้อมใช้งาน R

SPM เปิดเผยว่าคาเฟอีนเพิ่มขึ้น D₂/D₃ความพร้อมใช้งาน R (สังเกตได้จากการเพิ่มขึ้นของ BP_ND) ใน striatum ขวาและซ้าย (รวมถึง putamen หลังและ VS) ตามที่แสดงทั้งโดยแผนที่ทางสถิติเฉลี่ยเช่นเดียวกับค่าของแต่ละบุคคลที่ดึงมาจากศูนย์กลางของกลุ่มที่สำคัญ (รูป 2, 1 ตาราง).

รูป 2

(a) แผนที่สมองที่ได้จากการทำแผนที่สถิติเชิงตัวเลข (SPM) แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญใน D₂/D₃ความพร้อมใช้งาน R ซึ่งถูกหาปริมาณเป็นศักยภาพการผูกแบบไม่มีการแทนที่ (BP_ND) ระหว่างยาหลอกและคาเฟอีนสำหรับคาเฟอีนที่แตกต่างกัน> ยาหลอก เกณฑ์สำหรับนัยสำคัญสอดคล้องกับ P_u<0.01 คลัสเตอร์> 100 voxels (b) ค่าส่วนบุคคลสำหรับ BP_ND จากมาตรการสกัดใน putamen หลังและใน ventral striatum หลังจากยาหลอกและหลังคาเฟอีน

ภาพเต็มและคำอธิบายแผนภูมิ (133K)

ตารางที่ 1 - นัยสำคัญทางสถิติสำหรับการเปลี่ยนแปลงของ BP_ND สำหรับความแตกต่างของคาเฟอีนมากกว่ายาหลอก

ตารางเต็ม

ผลตอบแทนการลงทุน ROI อิสระยืนยันว่าคาเฟอีนเมื่อเทียบกับยาหลอกทำให้เกิดความดันโลหิตเพิ่มขึ้นเล็กน้อย แต่มีนัยสำคัญ_ND, ใน putamen (ยาหลอก: 2.84 ± 0.37 เทียบกับคาเฟอีน: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) และใน VS (ยาหลอก: 2.69 ± 0.31 เทียบกับคาเฟอีน: 2.84 ± 0.39, P= 0.05) แต่ไม่ใช่ในแบบ caudate

ความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากคาเฟอีนใน D₂/D₃R ความพร้อมใช้งานและพฤติกรรมและระดับพลาสมา

การวิเคราะห์ความสัมพันธ์กับผลตอบแทนการลงทุน striat และมาตรการพฤติกรรมแสดงให้เห็นความสัมพันธ์เชิงบวกอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง VS และการเตรียมพร้อม (r= 0.56, P= 0.01) ที่เพิ่มใน D₂/D₃ความพร้อมใช้งานของคาเฟอีนมีความสัมพันธ์กับความตื่นตัวที่เพิ่มขึ้น

การวิเคราะห์สหสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากคาเฟอีนใน D₂/D₃R ความพร้อมใช้งานใน striatum และระดับคาเฟอีนในพลาสมาไม่มีนัยสำคัญ

ด้านบนของหน้า

การสนทนา

ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าคาเฟอีนเพิ่มขึ้น D₂/D₃R ความพร้อมใช้งานใน striatum (หลักฐานเป็นการเพิ่มขึ้นของ BP_ND ใน putamen หลังและ VS) ในกลุ่มของการควบคุมสุขภาพที่มีระดับต่ำของปริมาณคาเฟอีนทุกวัน การค้นพบนี้สอดคล้องกับสิ่งที่ค้นพบจาก PET ก่อนหน้านี้¹¹C] การศึกษา raclopride กระทำในกลุ่มเล็ก ๆ กลุ่มหนึ่ง (แปดคนดื่มกาแฟเป็นประจำ) ที่รายงานว่าเพิ่มขึ้นใน D₂/D₃R ความพร้อมใช้งานใน striatum พร้อมคาเฟอีน (200 mg)²⁴ ผลการวิจัยจากการศึกษาทั้งสองนี้ชี้ให้เห็นว่าคาเฟอีนในปริมาณที่มนุษย์บริโภคโดยทั่วไปอาจช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณ DA โดยการเพิ่ม D₂/D₃ระดับ R หรือความสัมพันธ์ของพวกเขามากกว่าโดยการเพิ่มการเปิดตัว DA ใน striatum

ที่นี่เราตีความผลลัพธ์ของการเพิ่มขึ้นของ BP_ND (ใน BP_ND ความพร้อมใช้งาน) กับคาเฟอีนเพื่อแนะนำให้พวกเขาสะท้อนถึงการเพิ่มขึ้นของ D₂/D₃ระดับ R แทนที่จะสะท้อนการลดลงของ DA ภายนอกซึ่งเป็นวิธีที่มักจะเพิ่มใน BP_ND ถูกตีความ (การแข่งขันที่ลดลงจาก DA ไปผูกกับ D₂/D₃R) เหตุผลสำหรับการตีความนี้เป็นไปตาม ประการแรกเป็นที่ยอมรับว่าการแจ้งเตือนยา (แอมเฟตามีน, เมธิลฟีนิเดตและโมดาฟีนิล) ช่วยเพิ่มการปล่อย DA ใน striatum³^,²⁵^,³⁶ ประการที่สองการศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ DA ใน striatum ที่เกิดจากยากระตุ้นมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของความตื่นตัว⁵ ในที่สุดการศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ striatal DA ที่เกิดจากสารกระตุ้นและ modafinil นั้นเป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับการกระตุ้นการตื่นตัวของพวกเขา⁶ ดังนั้นถ้าคาเฟอีนลด DA ใน striatum สิ่งนี้จะส่งผลให้ความเหนื่อยล้าและง่วงนอนเพิ่มขึ้นแทนการเพิ่มขึ้นของความตื่นตัวหลังจากการบริหารคาเฟอีน เราตีความว่าการเพิ่มขึ้นของ striatal D₂/D₃ความพร้อมใช้งาน R ใน VS กับคาเฟอีนสะท้อนการเพิ่มขึ้นของ D₂/D₃ระดับ R นั้นสอดคล้องกับสิ่งที่เราค้นพบว่าการลดระดับของ D2 / D3R ใน VS หลังจากการกีดกันการนอนหลับนั้นสัมพันธ์กับความตื่นตัวที่ลดลง⁵

เซลล์ประสาท Striato-pallidal ปรับความตื่นเต้นง่ายโดยการเปลี่ยน D₂ระดับ R ในเยื่อหุ้มเซลล์³⁷ ดังนั้น D₂ลดลงด้วยการกระตุ้น DA³⁸ และควบคุมด้วยการส่งสัญญาณ DA ที่ลดลง³⁹^,⁴⁰ การกระตุ้น DA ของ D₂R ทำให้เกิดการปรับภายใน³⁸ ซึ่งสามารถนำกลับมาใช้ใหม่หรือลดระดับ³⁸^,⁴¹ การควบคุมภายในของ D2R ถูกควบคุมโดย A_2AR,⁴² agonists อำนวยความสะดวกให้กับการดำเนินการผ่านการผูกของ arrest-จับกุมใน 2 เพื่อ A_2ARD₂R ผู้รับ heteromers⁴³ ในขณะที่_2Aคู่อริ R รบกวน D₂R internalization ในเซลล์ประสาทตา⁴⁴ คาเฟอีนอาจรบกวนโทนิกเอ_2Aการทำให้เป็นภายในขึ้นอยู่กับ R ของ D₂R ไกล่เกลี่ยโดย adenosine ภายนอกซึ่งอาจนำไปสู่ผลกระทบของ¹⁴^,¹⁹^,⁴⁵^,⁴⁶ อันที่จริงการค้นพบของเราพร้อมกับรายงานก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าคาเฟอีนเพิ่มขึ้น D₂R ว่างใน striatum²⁴ สนับสนุนการตีความนี้ คาเฟอีนปรับการส่งสัญญาณ DA ส่วนโดยการเป็นปรปักษ์กันของ_2AR,⁴⁷ คาเฟอีนที่เกิดขึ้น D₂R ที่เพิ่มขึ้นใน striatum จะสอดคล้องกับการเป็นปรปักษ์กันของคาเฟอีนของ A_2Aระดับกลาง D₂การแปรสภาพเป็น R แน่นอน A_2A หนูที่น่าพิศวงแสดงเพิ่มขึ้น D₂ระดับ R ใน striatum;⁴⁸ แม้ว่าเราจะไม่สามารถเปรียบเทียบสภาพเรื้อรังของสิ่งที่น่าพิศวงด้วยผลกระทบจากการได้รับคาเฟอีนแบบเฉียบพลัน

อย่างไรก็ตามโดยไม่คำนึงถึงกลไกที่รับผิดชอบในการเพิ่มขึ้นของ striatal D₂/D₃ความพร้อมใช้งานผลของเราบ่งชี้ว่าในมนุษย์คาเฟอีนในปริมาณที่ปกติบริโภคไม่เพิ่ม DA ใน striatum ซึ่งสอดคล้องกับการค้นพบจากการศึกษา microdialysis ในหนูแสดงให้เห็นว่าคาเฟอีน (0.25 – 5 mg kg^-1 ฉีดเข้าเส้นเลือดดำหรือ 1.5 ถึง 30 mg kg^-1 intraperitoneally) ไม่เพิ่ม DA ในนิวเคลียส accumbens²²^,²³ แม้ว่าการศึกษาจะรายงานเพิ่มขึ้นด้วยขนาดใหญ่ (10 mg kg^-1 intraperitoneally) แต่ไม่ลดขนาดคาเฟอีน (3 mg kg^-1 intraperitoneally)²¹ ดังนั้นบนพื้นฐานของการค้นพบในปัจจุบันและก่อน²⁴ และผลการพรีคลินิกพบว่าคาเฟอีนในปริมาณที่เกี่ยวข้องกับการบริโภคของมนุษย์ไม่ปรากฏว่าเพิ่ม DA ในนิวเคลียส accumbens เนื่องจากความสามารถในการใช้ยาเสพติดเพื่อเพิ่ม DA เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับผลกระทบที่คุ้มค่าและสำหรับการปรับระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ของการเสพติด⁴⁹ สิ่งนี้สามารถอธิบายได้ว่าเหตุใดคาเฟอีนจึงไม่ก่อให้เกิดการบริหารแบบบังคับและการสูญเสียการควบคุมที่เป็นลักษณะการเสพติด⁵⁰

คาเฟอีนที่เพิ่มขึ้นใน D₂/D₃R ใน VS มีความสัมพันธ์กับความตื่นตัวที่เพิ่มขึ้น การเชื่อมโยงระหว่างการเตรียมพร้อมและ D₂/D₃R จำลองการค้นพบก่อนหน้านี้ของเราด้วยการกีดกันการนอนหลับ แต่ไปในทิศทางตรงกันข้ามซึ่งเราแสดงให้เห็นว่าการลดลงใน D₂/D₃ความพร้อมใช้งานของ R ใน VS กับการกีดกันการนอนหลับนั้นสัมพันธ์กับการลดความตื่นตัว⁵ ในการศึกษา PET ก่อนหน้านี้การเพิ่มขึ้นของคาเฟอีนใน striatal D₂/D₃ความพร้อมใช้งาน R สัมพันธ์กับความเหนื่อยล้าที่ลดลง²⁴ ดังนั้นนี่จึงเป็นหลักฐานว่าสัญญาณที่ได้รับการปรับปรุงผ่าน D₂/D₃R ในภูมิภาค striatal อาจเพิ่มความตื่นตัวหรือลดความเหนื่อยล้าในขณะที่สัญญาณที่ลดลงอาจลดความตื่นตัวหรือเพิ่มความเหนื่อยล้า

ข้อ จำกัด การศึกษา

ตามเนื้อผ้าเพิ่มขึ้นใน D₂/D₃R ห้องว่างด้วย [¹¹C] raclopride ดังที่อธิบายไว้ที่นี่ถูกตีความเพื่อสะท้อนการลดลงของการปล่อย DA แต่แบบจำลองของเราทำให้เราตีความได้ว่ามันเพิ่มขึ้นใน D₂/D₃ระดับ R และ / หรือเพิ่มขึ้นในความสัมพันธ์ อย่างไรก็ตามแบบจำลองของเราไม่สามารถแยกแยะความสับสนที่อาจเกิดขึ้นได้ซึ่งมากกว่าหนึ่งปัจจัยอาจส่งผลกระทบต่อการผูก [¹¹C] raclopride ในแง่นี้การทดลองพรีคลินิกที่ใช้สารคัดสรรเพิ่มเติมควรดำเนินการเพื่อตรวจสอบว่าผลกระทบของคาเฟอีนต่อ [¹¹C] raclopride binding สะท้อนให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกหรือในความสัมพันธ์ของ D₂/D₃R และผลกระทบเหล่านี้สะท้อนให้เห็นถึงการเป็นปรปักษ์กันของคาเฟอีนที่ A หรือไม่_2Aอาร์ก็เพราะ¹¹C] raclopride ผูกกับทั้ง D₂R และ D₃R,⁵¹ เราไม่สามารถแยกแยะได้ว่าการเพิ่มขึ้นของคาเฟอีนที่เกิดจากการเต้นของหัวใจใน BP_ND สะท้อนให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นเท่านั้นใน D₂R หรือใน D₃อาร์อย่างไรก็ตามใน putamen ที่ความหนาแน่นสัมพัทธ์ของ D₃R ต่ำกว่า D มาก₂R,⁵² ผลกระทบของคาเฟอีนน่าจะสะท้อนถึง D₂R. ความสับสนที่อาจเกิดขึ้นในการศึกษาของเราคือคาเฟอีนช่วยลดการไหลเวียนของเลือดในสมอง⁵³ ซึ่งอาจรบกวนการทำงานของ BP_ND มาตรการที่เป็นผลกระทบการไหลเวียนของเลือดในสมองแตกต่างกันระหว่างสมองน้อยและ striatum⁵⁴ อย่างไรก็ตามเนื่องจากคาเฟอีนลดการไหลเวียนของเลือดในสมองใน striatum ในระดับที่สูงกว่าในสมองน้อย⁵⁴ สิ่งนี้จะนำไปสู่การลดลงของ BP ใน striatal_NDในขณะที่เราแสดงตรงกันข้าม นั่นคือการเพิ่มขึ้นในการเกิด BP_ND กับคาเฟอีนแสดงให้เห็นว่าการค้นพบของเราไม่ได้เกิดจากการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากคาเฟอีนในการไหลเวียนของเลือดในสมอง แม้ว่าวิธี PET raclopride ไม่สามารถแยกความแตกต่างระหว่าง presynaptic และ postsynaptic D2 / D3R, ความจริงที่ว่าคาเฟอีนเป็นศัตรูที่ผู้รับ A2A ซึ่งแสดงในเซลล์ประสาทกลางแสดง D2R แต่ไม่ได้อยู่ใน DA เซลล์ประสาท ความสับสนอีกประการหนึ่งในการศึกษาของเราคือผลของการสั่งซื้อเนื่องจากยาหลอกได้รับ 2 h เสมอก่อนคาเฟอีน อย่างไรก็ตามการศึกษาที่มีการประเมินผลการทดสอบซ้ำ - ทดสอบซ้ำสำหรับการผูก raclopride (รวมถึงของเรา)⁵⁵^,⁵⁶ ไม่ได้รายงานความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างมาตรการแม้เมื่อมีการใช้มาตรการซ้ำ ๆ ในวันเดียวกัน⁵⁷ จากการศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าผลของคำสั่งซื้อนั้นไม่น่าเป็นไปได้สำหรับการค้นพบของเรา เราไม่สามารถประเมินได้ว่าผู้เข้าร่วมสามารถตรวจสอบว่าพวกเขาได้รับคาเฟอีนหรือยาหลอกเนื่องจากเราไม่ได้สอบถามพวกเขาในตอนท้ายของการศึกษา ในที่สุดเราไม่ได้เก็บตัวอย่างเลือดสำหรับอะดรีนาลีนและอะโนฟีนฟินซึ่งคาเฟอีนเพิ่มขึ้น⁵⁸ ดังนั้นเราจึงไม่สามารถแยกแยะการมีส่วนร่วมของผลกระทบของคาเฟอีนในระบบอัตโนมัติเกี่ยวกับผลพฤติกรรมของคาเฟอีน อย่างไรก็ตามความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างการเพิ่มขึ้นของความพร้อมใช้งาน D2R ใน VS และการเตรียมพร้อมบ่งชี้ว่าผลกระทบของคาเฟอีนต่อการส่งสัญญาณ D2R นั้นส่งผลต่อการแจ้งเตือน

ด้านบนของหน้า

สรุป

เราแสดงการเพิ่มขึ้นอย่างมากใน D₂/D₃R ความพร้อมใช้งานใน striatum ด้วยการบริหารคาเฟอีนซึ่งบ่งชี้ว่าคาเฟอีนในปริมาณที่มนุษย์บริโภคจะไม่เพิ่ม DA ใน striatum แต่เราตีความการค้นพบของเราเพื่อระบุว่าการเพิ่ม DA ของคาเฟอีนในสมองมนุษย์นั้นทางอ้อมและเป็นสื่อกลางโดยการเพิ่ม D₂/D₃ระดับ R และ / หรือการเปลี่ยนแปลงใน D₂/D₃อาร์

ด้านบนของหน้า

ขัดผลประโยชน์

ผู้เขียนรายงานว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ด้านบนของหน้า

อ้างอิง

Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ การบริโภคคาเฟอีนในเครื่องดื่มในงาน Food Chem Toxicol ของสหรัฐอเมริกาปี 2014 63: 136–142 | บทความ | PubMed | เอส |
Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE D-แอมเฟตามีนในช่องปากทำให้เกิดการแทนที่ [11C] raclopride เป็นเวลานานซึ่งวัดโดย PET ไซแนปส์ 2004; 51: 27–31. | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F อัล et. ผลของ modafinil ต่อ dopamine และ dopamine transporters ในสมองของผู้ชาย: ผลกระทบทางคลินิก จามา 2009; 301: 1148–1154 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L อัล et. ปริมาณการรักษาของ methylphenidate ในช่องปากช่วยเพิ่มโดพามีนนอกเซลล์ในสมองของมนุษย์อย่างมีนัยสำคัญ เจ Neurosci 2001; 21: RC121 | PubMed | CAS |
Volkow ND, Tomasi D, วัง GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J อัล et. หลักฐานที่แสดงว่าการอดนอนจะทำให้ dopamine D2R ลดลงใน ventral striatum ในสมองของมนุษย์ เจ Neurosci 2012; 32: 6711–6717 | บทความ | PubMed | เอส |
Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM บทบาทของโดปามีนเนอร์จิกในการกระตุ้นให้ตื่นตัว เจ Neurosci 2001; 21: 1787–1794 | PubMed | เอส | CAS |
Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468 | บทความ | PubMed | เอส |
Nguyen TL, Tian YH, คุณ IJ, Lee SY, Jang CG การตั้งค่าสถานที่ปรับอากาศที่เกิดจาก Modafinil ผ่านระบบ dopaminergic ในหนู ไซแนปส์ 2011; 65: 733–741 | บทความ | PubMed | เอส |
Volkow ND, วัง GJ, ฟาวเลอร์ JS, โลแกนเจ, Gatley SJ, วงศ์ C อัล et. การเสริมฤทธิ์ของ Psychostimulants ในมนุษย์มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของโดปามีนในสมองและการครอบครองตัวรับ D (2) J Pharmacol Exp เธอ 1999; 291: 409–415 | PubMed | เอส | CAS |
Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW อัล et. ศักยภาพในการเสพติดของ modafinil และ cross-sensitization กับโคเคน: การศึกษาก่อนการรักษาทางคลินิก เสพติดจิตเวช 2011; 16: 565–579 | บทความ | PubMed | เอส |
Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR เภสัชบำบัดสำหรับอาการง่วงนอนตอนกลางวันมากเกินไป Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354 | บทความ | PubMed | เอส |
เฉิน JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M อัล et. การป้องกันระบบประสาทโดยคาเฟอีนและการยับยั้งตัวรับอะดีโนซีน A (2 A) ในรูปแบบของโรคพาร์คินสัน เจ Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM ผลของสารกระตุ้นของคาเฟอีนต่อพฤติกรรมของขมิ้นอ้อยในหนูนั้นเป็นสื่อกลางผ่านการปิดกั้นตัวรับ adenosine A (2A) Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB อัล et. Adenosine A2A แต่ไม่ใช่ A1 ตัวรับจะเป็นสื่อกลางในการกระตุ้นอารมณ์ของคาเฟอีน แนท Neurosci 2005; 8: 858–859 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, เบส CE อัล et. ฤทธิ์กระตุ้นของคาเฟอีนขึ้นอยู่กับตัวรับอะดีโนซีน A2A ในเปลือกของนิวเคลียสแอคคัมเบน เจ Neurosci 2011; 31: 10067–10075 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. ความเกี่ยวข้องเชิงหน้าที่ของ heteromers ตัวรับสารสื่อประสาทในระบบประสาทส่วนกลาง เทรนด์ Neurosci 2007; 30: 440–446 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN ตัวรับ Dopamine D2 และ adenosine A2A ควบคุมการกระตุ้นด้วย NMDA ในเซลล์ประสาท accumbens ผ่านตัวรับ A2A-D2 heteromerization Neuropsychopharmacology 2009; 34: 972–986 | บทความ | PubMed | เอส |
Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J อัล et. การตรวจจับปฏิกิริยาระหว่างแอนติเจน ex vivo โดยการทดสอบ ligation แบบใกล้เคียง: คอมเพล็กซ์ตัวรับ dopamine D2-adenosine A2A ภายนอกใน striatum เทคโนโลยีชีวภาพ 2011; 51: 111–118 | PubMed | เอส |
Ferre S. บทบาทของระบบสารสื่อประสาทจากน้อยไปหามากในผลทางจิตของคาเฟอีน เจอัลไซเมอร์ Dis 2010; 20 (Suppl 1): S35 – S49 | PubMed | เอส |
Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE การทำงานของคาเฟอีนในสมองโดยอ้างอิงเป็นพิเศษถึงปัจจัยที่นำไปสู่การใช้อย่างกว้างขวาง Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133 | PubMed | เอส | CAS |
Solinas M, Ferre S, คุณ ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR คาเฟอีนกระตุ้นการปลดปล่อยโดปามีนและกลูตาเมตในเปลือกของนิวเคลียสแอคคัมเบน เจ Neurosci 2002; 22: 6321–6324 | PubMed | เอส |
Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. ประสาทวิทยา 2002; 27: 182–193 | บทความ | PubMed | เอส |
De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. คาเฟอีนและโดพามีนเชลล์ เจ Neurochem 2007; 103: 157–163 | PubMed | เอส |
Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO ผล Dopaminergic ของคาเฟอีนในเนื้อมนุษย์และฐานดอก Neuroreport 2004; 15: 281–285 | บทความ | PubMed | เอส |
Volkow ND, วัง GJ, นักล่าสัตว์ JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R อัล et. การถ่ายภาพการแข่งขันโดปามีนจากภายนอกด้วยราคลอปไรด์ [11C] ในสมองของมนุษย์ ไซแนปส์ 1994; 16: 255–262 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
วัง GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, วงศ์ C, Angrist B, Burr G อัล et. ผลทางพฤติกรรมและหัวใจและหลอดเลือดของ methylphenidate ทางหลอดเลือดดำในผู้ป่วยปกติและผู้เสพโคเคน Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | บทความ |
Fischman MW, Foltin RW. ประโยชน์ของการวัดผลเชิงอัตนัยในการประเมินความรับผิดทางละเมิดของยาเสพติดในมนุษย์ Br J ติดยา 1991; 86: 1563–1570 | บทความ | PubMed |
Liguori A, Hughes JR, Grass JA การดูดซึมและผลกระทบของคาเฟอีนจากกาแฟโคล่าและแคปซูล Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726 | บทความ | PubMed | เอส |
Tanaka E. การตรวจหาคาเฟอีนและเมแทบอไลต์ที่แยกตัวออกมาในพลาสมาของมนุษย์พร้อมกันโดยใช้โครมาโทกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง เจโครมาโตก 1992; 575: 311–314 | บทความ | PubMed |
Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ อัล et. ความพร้อมของตัวรับ dopamine D2 ที่ลดลงมีความสัมพันธ์กับการลดการเผาผลาญของส่วนหน้าในผู้เสพโคเคน ไซแนปส์ 1993; 14: 169–177. | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO เภสัชจลนศาสตร์เปรียบเทียบของคาเฟอีนและเมตาบอไลต์หลักของพาราแซนไทน์, ธีโอโบรมีนและธีโอฟิลลีนในมนุษย์ Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS อัล et. ทบทวนการวิเคราะห์อนุกรมเวลา fMRI ประสาทภาพ 1995; 2: 45–53. | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL อัตราส่วนปริมาณการกระจายโดยไม่ต้องสุ่มตัวอย่างเลือดจากการวิเคราะห์ข้อมูล PET แบบกราฟิก J Cereb เลือดไหล Metab 1996; 16: 834–840 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. การเสพติด: นอกเหนือจากวงจรรางวัลโดพามีน Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042 | บทความ | PubMed |
Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N อัล et. การติดฉลากทางกายวิภาคโดยอัตโนมัติของการกระตุ้นใน SPM โดยใช้การตัดอวัยวะทางกายวิภาคด้วยกล้องจุลทรรศน์ของสมองเรื่องเดียว MNI MRI ประสาทภาพ 2002; 15: 273–289 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y อัล et. การถ่ายภาพการส่งโดพามีน mesolimbic ของมนุษย์ด้วยเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน ส่วนที่ II: การปลดปล่อยโดปามีนที่เกิดจากแอมเฟตามีนในแผนกย่อยที่ทำงานของ striatum J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. หลักฐานที่บ่งชี้ว่า dysbindin ของโปรตีน BLOC-1 ปรับเปลี่ยนการสร้างตัวรับ dopamine D2 และการส่งสัญญาณ แต่ไม่ใช่ D1 internalization เจ Neurosci 2007; 27: 12390–12395 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
บาร์ตเลตต์ SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V อัล et. การตอบสนองของโดปามีนถูกควบคุมโดยการเรียงลำดับเป้าหมายของตัวรับ D2 Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526 | บทความ | PubMed | CAS |
Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. Neuropsychopharmacology 2; 2: 11–2009 | บทความ | PubMed | เอส |
Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. การเปลี่ยนแปลงแบบไม่สมมาตรของตัวรับโดปามีนใน striatum หลังจากการพร่องโดปามีนข้างเดียว สมอง Res 2005; 1038: 163–170 | บทความ | PubMed | เอส |
Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB อัล et. การระบุเส้นทางการรีไซเคิลเอนโดโซมอลที่แตกต่างกันสองทางสำหรับตัวรับโดปามีน D (2) เจ Neurosci 2012; 32: 7178–7190 | บทความ | PubMed | เอส |
Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A อัล et. Coaggregation, cointernalization และ codeensitization ของตัวรับ adenosine A2A และตัวรับ dopamine D2 เจ Biol Chem 2002; 277: 18091–18097 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. เกี่ยวกับการมีอยู่ของคอมเพล็กซ์ A2A-D2-beta-Arrestin2 ที่เป็นไปได้: การมอดูเลต A2A agonist ของการสรรหา D2 agonist-induced beta-Arrestin2 J Mol จิตเวช 2011; 406: 687–699 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY การมอดูเลตของ A (2) ตัวรับตัวรับในตัวรับ D (2) internalization และ ERK phosphorylation แอคตาฟาร์มาคอลซิน 2013; 34: 1292–1300 | บทความ | PubMed | เอส |
Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. คาเฟอีนและธีโอฟิลลีนเป็นตัวรับอะดีโนซีนในมนุษย์ J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593 | PubMed | เอส | CAS |
Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. ผลของ N6-cyclopentyladenosine และคาเฟอีนต่อการควบคุมการนอนหลับของหนู Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K อัล et. Adenosine A1-A2A receptor heteromers: เป้าหมายใหม่สำหรับคาเฟอีนในสมอง ด้านหน้า Biosci 2008; 13: 2391–2399 | บทความ | PubMed | เอส |
Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L อัล et. กิจกรรม hypodopaminergic striatal striatal ในหนูที่ไม่มีตัวรับ adenosine A (2A) เจ Neurochem 2001; 78: 183–198 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. วงจรการเสพติดในสมองของมนุษย์ Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336 | บทความ | PubMed | เอส |
Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Caffeine: ผลกระทบด้านพฤติกรรมของการถอนตัวและปัญหาที่เกี่ยวข้อง Toxicol เคมีอาหาร 2002; 40: 1257–1261 | บทความ | PubMed | เอส |
เลแวนต์ B, กริกอรีอาดิส DE, เดอซูซ่า EB. ความสัมพันธ์เชิงสัมพัทธ์ของยาโดปามีนที่ตัวรับ dopamine D2 และ D3 Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247 | บทความ | PubMed | เอส |
Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M อัล et. การถ่ายภาพตัวรับโดปามีน D3 ในสมองของมนุษย์ด้วยการตรวจเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน, [11C] PHNO และตัวรับตัวรับ D3 แบบคัดเลือก จิตเวช Biol 2010; 68: 392–399 | บทความ | PubMed | เอส |
Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. คาเฟอีนและการไหลเวียนของเลือดในสมองของมนุษย์: การศึกษาเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน วิทย์ชีวิต 1990; 47: 1141–1146 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |
Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM ผลของชาดำและคาเฟอีนต่อการไหลเวียนของเลือดในสมองในระดับภูมิภาคที่วัดได้ด้วยการติดฉลากสปินของหลอดเลือดแดง J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968 | บทความ | PubMed | เอส |
Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H อัล et. ทดสอบความสามารถในการทำซ้ำของ dopamine D2 / 3 receptor ที่มีผลผูกพันในสมองของมนุษย์ที่วัดโดย PET ที่มี [11C] MNPA และ [11C] raclopride Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579 | บทความ | PubMed | เอส |
Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, วัง GJ, ดิวอี้ SL, Schlyer D, MacGregor R อัล et. ความสามารถในการทำซ้ำของมาตรการซ้ำ ๆ ของการจับคาร์บอน -11-raclopride ในสมองของมนุษย์ J Nucl Med 1993; 34: 609–613 | PubMed | เอส | CAS |
Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V อัล et. ความสามารถในการทำซ้ำของตัวรับ dopamine D2 แบบ striatal และ thalamic โดยใช้ [11C] raclopride ด้วยเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนความละเอียดสูง J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165 | บทความ | PubMed | เอส |
Riksen NP, Rongen GA, Smits P. ผลกระทบต่อหัวใจและหลอดเลือดในระยะยาวของกาแฟ: ผลกระทบต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ Pharmacol เธอ 2009; 121: 185–191 | บทความ | PubMed | เอส | CAS |

ด้านบนของหน้า

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณคอลลีนเชีย, พอลลีนคาร์เตอร์, ชาวกะเหรี่ยง Apelskog และ Ruben Baler สำหรับการบริจาคของพวกเขา การวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนโดยโครงการวิจัยภายในของ NIH (NIAAA)