วัยรุ่นและแอนโดรเจนผู้รับและรางวัล (2008)

นามธรรม

ภาพรวมสินค้า

วัยรุ่นเป็นช่วงที่สมองตื่นตัวต่อทั้งความสุขและความเสี่ยง ในวัยรุ่นมนุษย์ สิ่งนี้มักแสดงออกมาในรูปแบบของการทดลองใช้ยาเสพติดและเพศสัมพันธ์ ในสหรัฐอเมริกา อายุเฉลี่ยของการมีเพศสัมพันธ์ครั้งแรกในผู้ชายคือ 16.4 ปี และ 65% มีเพศสัมพันธ์แล้วก่อนจบชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 12 ( Kaiser Family Foundation, 2005 ) ในทำนองเดียวกัน กลุ่มประชากรนี้มีอัตราการใช้ยาเสพติดผิดกฎหมายสูงที่สุดในสหรัฐอเมริกา จากการสำรวจระดับชาติเกี่ยวกับการใช้ยาเสพติดและสุขภาพในปี 2004 พบว่า 38% ของผู้ชายอายุ 18-25 ปี ใช้ยาเสพติดผิดกฎหมายในรอบปีที่ผ่านมา ( SAMHSA/OAS, 2005 ) นอกจากนี้ 31% ของเด็กชายวัยรุ่นใช้ยาเสพติดหรือแอลกอฮอล์ระหว่างการมีเพศสัมพันธ์ครั้งล่าสุด ( Kaiser Family Foundation, 2005 ) ยิ่งไปกว่านั้น วัยรุ่นยังเป็นช่วงเวลาสำคัญในการเกิดโรคทางจิตเวชบางอย่าง เช่น โรคซึมเศร้า โรควิตกกังวล โรคเกี่ยวกับการรับประทานอาหารผิดปกติ และโรคความประพฤติผิดปกติ เราตั้งสมมติฐานว่า การหลั่งฮอร์โมนเพศในช่วงวัยรุ่น การกระตุ้นตัวรับสเตียรอยด์ในสมอง และปฏิสัมพันธ์ระหว่างฮอร์โมนและประสบการณ์ที่มีต่อพัฒนาการของสมองในวัยรุ่น ล้วนมีส่วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพฤติกรรมที่พบเห็นได้ในช่วงวัยรุ่น

เป้าหมายของเราในที่นี้คือการตรวจสอบหลักฐานที่อวัยวะสืบพันธุ์แอนโดรเจนเป็นสื่อกลางในการเติบโตของวัยรุ่นและพฤติกรรมผู้ใหญ่ที่มีแรงจูงใจเช่นเดียวกับคุณสมบัติที่คุ้มค่าของพฤติกรรมเหล่านี้ นอกจากนี้เรายังนำเสนอหลักฐานว่าฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนนั้นให้ผลตอบแทนซึ่งน่าจะนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในพฤติกรรมของแรงจูงใจในช่วงวัยรุ่นเมื่อระดับเทสโทสเทอโรนพุ่งสูงขึ้น บทความนี้มุ่งเน้นไปที่การศึกษาวงจรประสาทที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมทางเพศของผู้ชายโดยเฉพาะในหนูแฮมสเตอร์ซีเรียโดยเน้นไปที่การทำงานร่วมกันระหว่างเทสโทสเตอโรนและโดปามีน (DA) เราเสนอให้แอนโดรเจนแบบ pubertal มีผลทั้งชั่วคราวและระยะยาวต่อวงจรรางวัลและพฤติกรรมที่สร้างแรงจูงใจ เราตั้งสมมติฐานเพิ่มเติมว่าการเสริมด้วยแอนโดรเจนภายนอกในรูปแบบของแอนอะโบลิก - แอนโดรเจนและสเตียรอยด์ (AAS) ช่วยเพิ่มอิทธิพลปกติของแอนโดรเจนแอนโดรเจนและทำให้เกิดผลเสียต่อการพัฒนาสมองและพฤติกรรมวัยรุ่น

วัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่อ่อนไหวต่อการพัฒนาสมอง

ในที่สุดสมองเป็นทั้งตัวกระตุ้นและเป้าหมายสำหรับการกระทำของแอนโดรเจนในช่วงวัยรุ่น ในเด็กเล็ก (<12 ปี) และหนูแฮมสเตอร์อายุน้อย (อายุ <28 วัน) การหมุนเวียนของแอนโดรเจนและโกนาโดโทรปินจะอยู่ในระดับพื้นฐาน เมื่อการหลั่งของฮอร์โมนลูทีไนซ์จากต่อมใต้สมองส่วนหน้าเพิ่มขึ้นเพื่อตอบสนองต่อฮอร์โมนที่ปล่อยฮอร์โมนโกนาโดโทรปินในระดับไฮโปทาลามิกความเข้มข้นของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่หมุนเวียนจะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ สิ่งนี้เกิดขึ้นโดย Tanner stage II / III (14 ปี) ในเด็กผู้ชายและอายุ 28 วันในหนูแฮมสเตอร์ เมื่อเด็กชายถึง Tanner ระยะ IV / V (แคลิฟอร์เนียอายุ 16 ปี) หรือเมื่อหนูแฮมสเตอร์อายุ 50–60 วันฮอร์โมนเพศชายจากภายนอกจะอยู่ในช่วงตัวผู้ที่โตเต็มวัย การหลั่งฮอร์โมนในวัยแรกรุ่นเกิดขึ้นพร้อมกับช่วงวัยรุ่นซึ่งเกิดขึ้นตั้งแต่อายุประมาณ 12 ถึง 20 ปีในมนุษย์ ฮอร์โมนวัยแรกรุ่นไม่เพียงทำหน้าที่ในเนื้อเยื่อส่วนปลายเพื่อทำให้เกิดลักษณะทางเพศทุติยภูมิซึ่งเป็นสัญญาณที่ชัดเจนของวัยแรกรุ่นเท่านั้น แต่ยังทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางในการมีอิทธิพลต่อทั้งการเปลี่ยนแปลงของสมองวัยรุ่นและการเจริญเติบโตทางพฤติกรรม นอกจากนี้การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาและระบบประสาทที่เกิดจากฮอร์โมนวัยแรกรุ่นนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในประสบการณ์ของแต่ละบุคคลซึ่งสามารถเปลี่ยนแปลงแนวทางการพัฒนาสมองได้อย่างลึกซึ้ง ดังนั้นการเพิ่มขึ้นของฮอร์โมนสเตียรอยด์ทางเพศในวัยแรกรุ่นซึ่งได้รับแรงหนุนจากการเจริญเติบโตตามกำหนดเวลาของการเจริญเติบโตของแกนประสาทระบบสืบพันธุ์จึงทำให้พัฒนาการทางพฤติกรรมของวัยรุ่นมีผลทั้งทางตรงและทางอ้อมต่อระบบประสาท

ในปัจจุบันวัยรุ่นของมนุษย์ได้รับการยอมรับว่าเป็นช่วงเวลาสำคัญของการพัฒนาระบบประสาทในระหว่างที่วงจรพฤติกรรมนั้นได้รับการออกแบบและปรับปรุงใหม่ แม้ว่าสมองของเด็กอายุ 5 อยู่แล้ว 90% ของขนาดผู้ใหญ่แล้ว (เดคาบัน, 1978) ยังคงมีการเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ แนวคิดนี้เกิดขึ้นจากการวิจัยทั้งในมนุษย์และสัตว์ซึ่งบันทึกไว้ว่ากระบวนการพัฒนาพื้นฐานหลายอย่างที่เกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาสมองปริกำเนิดนั้นเกิดขึ้นอีกครั้งในช่วงวัยรุ่น กระบวนการเหล่านี้รวมถึง neurogenesis (Eckenhoff และ Rakic, 1988; เขาและทีมงาน 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia และ Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles, และ Fisher, 2003) การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรม (Nunez, Lauschke และ Juraska, 2001; Nunez, Sodhi และ Juraska, 2002) การทำรายละเอียดและการตัดแต่งกิ่งของดอกเรนดิคริทและซินเนส (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter และ Teicher, 1997; Huttenlocher และ Dabholkar, 1997; Lenroot และ Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welcome, Kan, และ Toga, 2004) myelination (Benes, Turtle, Khan, และ Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike และ Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner และ Toga, 2001) และความแตกต่างทางเพศ (Chung, De Vries และ Swaab, 2002; Davis, Shryne และ Gorski, 1996; Nunez et al., 2001) ดังนั้นวิถีการพัฒนาของสมองหลังคลอดไม่ได้เป็นเชิงเส้น แต่เป็นลักษณะแทนโดยการระเบิดของการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วของวัยรุ่นและเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นทั้งก้าวหน้าและถอยหลัง ตามที่นักชีววิทยาพัฒนาการรู้ช่วงเวลาของการเปลี่ยนแปลงการพัฒนาอย่างรวดเร็วส่งสัญญาณความไวและความอ่อนไหวต่อการเปลี่ยนแปลงที่ขึ้นกับทั้งประสบการณ์และผลที่ไม่พึงประสงค์จากการก่อกวนและดูถูกเหยียดหยามและไม่มีเหตุผลที่จะคิดว่าการพัฒนาสมองของวัยรุ่นAndersen, 2003; หอก 2000) ดังนั้นการรบกวนในช่วงเวลาของฮอร์โมน pubertal ที่มีผลต่อสมองของวัยรุ่นจะถูกทำนายว่าจะมีผลกระทบระยะยาวต่อพฤติกรรมของผู้ใหญ่

แอนโดรเจนและวงจรประสาทสำหรับพฤติกรรมที่กระตุ้น

เนื่องจากวัยรุ่นเป็นช่วงชั่วคราวของการพัฒนาจึงเป็นการยากที่จะประเมินสมองวัยรุ่นและพฤติกรรมในการแยก เพื่อเป็นการชื่นชมกับลักษณะเฉพาะของวัยรุ่นมันจะเป็นประโยชน์ในการเปรียบเทียบกับสมองและพฤติกรรมของผู้ใหญ่ที่เป็นผู้ใหญ่ ดังนั้นด้วยการมุ่งเน้นของบทความนี้เกี่ยวกับพฤติกรรมทางเพศชายและรางวัลมันเป็นสิ่งสำคัญที่นี่เพื่อแนะนำวงจรประสาทสำหรับการมีเพศสัมพันธ์และแรงจูงใจทางเพศในเพศชายผู้ใหญ่รวมถึงบทบาทของฮอร์โมน Gonoid เตียรอยด์ในการกระตุ้นพฤติกรรมและการกระจายของผู้รับแอนโดรเจน (AR) และเอสโตรเจน (ER)

ตัวรับแอนโดรเจน (AR) พบได้ในกลุ่มเซลล์ที่สร้างวงจรประสาทซึ่งทำหน้าที่ควบคุมพฤติกรรมทางสังคมที่ให้รางวัล เช่น เพศสัมพันธ์ นอกจากนี้ AR ในสมองยังแสดงออกก่อนวัยเจริญพันธุ์ในหนูแฮมสเตอร์ และถูกกระตุ้นให้แสดงออกมากขึ้นโดยแอนโดรเจนในหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ทั้งวัยเด็กและวัยผู้ใหญ่ ( Kashon, Hayes, Shek, and Sisk, 1995 ; Meek, Romeo, Novak, and Sisk, 1997 ) ในสมองของสัตว์ฟันแทะ พบว่ามีการกระจายตัวของ AR และ ER ที่ทับซ้อนกันอย่างมาก ( Wood and Newman, 1995 ) และอะโรมาเทส ( Celotti, Negri-Cesi, and Poletti, 1997 ) รวมถึงตัวรับเอสโตรเจนทั้งรูปแบบ α และ β ( Shughrue, Lane, and Merchenthaler, 1997 ) เมื่อจับกับลิแกนด์แล้ว AR และ ER แบบ "คลาสสิก" จะทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสเพื่อกระตุ้นการถอดรหัสและการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ ไม่น่าแปลกใจที่ผลกระทบเหล่านี้เกิดขึ้นอย่างช้าๆ โดยมีการออกฤทธิ์ที่ล่าช้า การกระตุ้นพฤติกรรมทางเพศของหนูแฮมสเตอร์ตัวผู้ด้วยสเตียรอยด์ ( Noble และ Alsum, 1975 ) สอดคล้องกับการออกฤทธิ์ผ่านกลไกทางพันธุกรรมแบบคลาสสิก ตัวอย่างเช่น ต้องใช้เวลา 2 สัปดาห์ในการได้รับสเตียรอยด์เพื่อฟื้นฟูพฤติกรรมการผสมพันธุ์ในหนูที่ถูกตัดอัณฑะเป็นเวลานาน การศึกษาล่าสุดในหนูยังแสดงให้เห็นถึงผลกระทบระดับเซลล์อย่างรวดเร็วของแอนโดรเจนในบริเวณสมองที่มีตัวรับแบบคลาสสิกน้อย ( Mermelstein, Becker และ Surmeier, 1996 ) เชื่อกันว่าการออกฤทธิ์ของสเตียรอยด์เหล่านี้เกิดจากการทำงานของตัวรับที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรม ในขณะที่การกระจายตัวของ AR และ ER แบบคลาสสิกในสมองของหนูแฮมสเตอร์ค่อนข้างจำกัด ( Wood และ Swann, 1999 ) เป้าหมายในสมองที่เป็นไปได้สำหรับการออกฤทธิ์ของแอนโดรเจนที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมนั้นกว้างกว่ามาก

บริเวณพรีออปติกส่วนกลาง (MPOA) มีบทบาทสำคัญในการผสมพันธุ์ในเพศผู้ ตั้งแต่ปลาทองไปจนถึงมนุษย์ (ดูในHull, Wood, และ McKenna, 2006 ) ยิ่งไปกว่านั้น MPOA ในหนูแฮมสเตอร์ยังทำหน้าที่ส่งผ่านฮอร์โมนสเตียรอยด์จากต่อมเพศผ่านทาง AR และ ER ที่มีอยู่มากมาย และการปลูกถ่ายเทสโทสเตอโรนใน MPOA ก็เพียงพอที่จะฟื้นฟูการทำงานทางเพศในหนูที่ถูกตัดอัณฑะเป็นเวลานาน ( Wood และ Swann, 1999 ) ในหนูตัวผู้ สเตียรอยด์จากต่อมเพศจะออกฤทธิ์ใน MPOA เพื่อควบคุมการปล่อย DA ในสภาวะปกติ ( Putnam, Sato, และ Hull, 2003 ) และกระตุ้นการผสมพันธุ์ ( Hull, Du, Lorrain, และ Matuszewich, 1995 ) ในขั้นต้น จะมีการเพิ่มขึ้นของ DA เล็กน้อยเมื่อมีตัวเมียปรากฏอยู่หลังฉากกั้น ระหว่างการผสมพันธุ์ ระดับ DA ใน MPOA จะเพิ่มขึ้นอีก (+50% ของระดับพื้นฐาน) และผลกระทบนี้ต้องอาศัยแอนโดรเจน ( Hull et al., 1995 ; Putnam et al., 2003 ) ไม่น่าแปลกใจที่ในตัวผู้ที่ถูกตอนแล้วไม่ผสมพันธุ์ ระดับ DA ใน MPOA จะไม่เพิ่มขึ้น ( Hull et al., 1995 ) การตีความผลลัพธ์นี้ค่อนข้างยาก เนื่องจากความไม่มีการหลั่ง DA นั้นถูกรบกวนจากการไม่มีกิจกรรมทางเพศ อย่างไรก็ตาม การหลั่ง DA ใน MPOA มีความสัมพันธ์กับการสูญเสียการผสมพันธุ์ในตัวผู้ที่ถูกตอนในระยะสั้น ( Hull et al., 1995 ) และกับการฟื้นฟูกิจกรรมทางเพศที่เกิดจากเทสโทสเตอโรนในตัวผู้ที่ถูกตอนในระยะยาว ( Du, Lorrain, and Hull, 1998 ; Putnam, Du, Sato, and Hull, 2001 )

ในบริเวณ MPOA ของสัตว์ฟันแทะ เมตาโบไลต์แอนโดรเจนและเอสโตรเจนของเทสโทสเตอโรนมีบทบาทเฉพาะในการควบคุมการผสมพันธุ์ ( Putnam et al., 2003 ; Putnam, Sato, Riolo, and Hull, 2005 ) ระยะเวลาในการเริ่มต้นการผสมพันธุ์ (การขึ้นคร่อมหรือการสอดใส่) เป็นตัววัดแรงจูงใจทางเพศอย่างหนึ่ง ระยะเวลาในการเริ่มต้นกิจกรรมทางเพศมีความไวต่อเอสโตรเจน ผ่านการรักษาระดับไนตริกออกไซด์ซินเทสใน MPOA ซึ่งจะรักษาระดับโดปามีน (DA) พื้นฐานไว้ สัตว์ที่ถูกตัดอัณฑะและได้รับการรักษาด้วยเอสโตรเจนแสดงระดับโดปามีนพื้นฐานสูง ซึ่งมีความสัมพันธ์อย่างมากกับความสามารถในการเริ่มต้นการผสมพันธุ์ อย่างไรก็ตาม พวกมันไม่แสดงการเพิ่มขึ้นของการปล่อยโดปามีนที่เกิดจากตัวเมียและการผสมพันธุ์ ซึ่งมีความสัมพันธ์อย่างมากกับสมรรถภาพทางเพศ ดังนั้น สมรรถภาพทางเพศของพวกมันจึงต่ำกว่าระดับของสัตว์ที่ยังไม่ถูกตัดอัณฑะ ในทางกลับกัน สัตว์ที่ถูกตอนและได้รับการรักษาด้วยแอนโดรเจนที่ไม่สามารถเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจนได้เพียงอย่างเดียว จะไม่แสดงระดับโดปามีน (DA) พื้นฐานที่สูงขึ้น และจะไม่สามารถเริ่มการผสมพันธุ์ได้ ดังนั้น เพื่อให้มีสมรรถภาพทางเพศตามปกติ จึงจำเป็นต้องมีทั้งเอสโตรเจนและแอนโดรเจน สมรรถภาพทางเพศมักแสดงออกโดยการวัดความถี่ของการขึ้นคร่อม การสอดใส่ และการหลั่งน้ำอสุจิ เฉพาะเมื่อมีการทดแทนทั้งเอสโตรเจนและแอนโดรเจนเท่านั้น สัตว์เพศผู้ที่ถูกตอนจึงจะแสดงระดับโดปามีน (DA) ที่สูงขึ้น (และระยะเวลาแฝงที่สั้นลง) และการเพิ่มขึ้นของโดปามีนที่เกิดจากตัวเมียและการผสมพันธุ์ (และความถี่ที่เพิ่มขึ้น) ด้วยวิธีนี้ เอสโตรเจนใน MPOA จึงมีส่วนช่วยในการกระตุ้นทางเพศ และทั้งเอสโตรเจนและแอนโดรเจนมีส่วนช่วยในการมีสมรรถภาพทางเพศ

แม้ว่าเทสโทสเตอโรนจะมีความจำเป็นต่อการปลดปล่อย DA ใน MPOA ระหว่างพฤติกรรมการผสมพันธุ์ของตัวผู้และการผสมพันธุ์เอง แต่เทสโทสเตอโรนหรือการผสมพันธุ์เพียงอย่างเดียวไม่สามารถกระตุ้นการปลดปล่อย DA ใน MPOA ได้ แต่จำเป็นต้องมีสัญญาณทางเคมีจากตัวเมียสายพันธุ์เดียวกันเพื่อกระตุ้นการปลดปล่อย DA ใน MPOA ในสัตว์ฟันแทะ สัญญาณทางเคมีเป็นรูปแบบการรับรู้หลักในการเริ่มต้นพฤติกรรมทางเพศของตัวผู้ ( รูปที่ 1 ) สัญญาณทางเคมีถูกส่งจากหลอดรับกลิ่นไปยัง MPOA ผ่านนิวเคลียสอะมิกดาลอยด์ส่วนกลางและนิวเคลียสของเส้นประสาทเทอร์มินาลิส ซึ่งเป็นโครงสร้างที่มี AR และ ER จำนวนมาก ( Wood และ Swann, 1999 ) เพื่อตรวจสอบบทบาทของสัญญาณทางเคมีในการปลดปล่อย DA ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ เราจึงวัด DA ใน MPOA ระหว่างการผสมพันธุ์ในแฮมสเตอร์ตัวผู้ที่มีอวัยวะสืบพันธุ์ครบถ้วนแต่ถูกตัดหลอดรับกลิ่นข้างเดียว (UBx, Triemstra, Nagatani และ Wood, 2005 ) แม้ว่าการตัดเอาปุ่มรับกลิ่นทั้งสองข้างออกจะทำให้กิจกรรมทางเพศและการปล่อยโดปามีน (DA) ใน MPOA หายไป แต่การตัดปุ่มรับกลิ่นเพียงข้างเดียวจะไม่รบกวนการผสมพันธุ์ ในการศึกษานี้ การผสมพันธุ์กระตุ้นการปล่อยโดปามีนใน MPOA เมื่อวัดในซีกสมองตรงข้ามกับปุ่มรับกลิ่นที่ถูกทำลาย แต่ไม่พบในซีกสมองด้านเดียวกัน ( รูปที่ 2 ) พบผลลัพธ์ที่คล้ายกันในหนูตัวผู้ที่มีรอยโรคในอะมิกดาลาส่วนกลาง ( Dominguez, Riolo, Xu และ Hull, 2001 ) ในการศึกษาที่เกี่ยวข้อง การกระตุ้นทางเคมีของอะมิกดาลาส่วนกลางในหนูทำให้เกิดการปล่อยโดปามีนใน MPOA เทียบเท่ากับที่เกิดขึ้นระหว่างการผสมพันธุ์ ( Dominguez และ Hull, 2001 ) โดยรวมแล้ว ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเทสโทสเตอโรนสร้างสภาพแวดล้อมที่เอื้ออำนวยให้สิ่งเร้าทางประสาทสัมผัสภายนอกเข้าถึง MPOA และกระตุ้นการปล่อยโดปามีนระหว่างการผสมพันธุ์

   

มะเดื่อ. 2

DA วัดจาก dialysates ของ MPOA ระหว่างและหลังการผสมพันธุ์ในแฮมสเตอร์ชายแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของการปล่อยพื้นฐาน ด้านบน: ค่าเฉลี่ย± SEM DA ที่ปล่อยออกมาในการควบคุม (สีดำ, n = 11) และ DA ที่วัดได้ทั้งสองด้านจาก dialysates ของ MPOA ระหว่างและหลังการผสมพันธุ์ในแฮมสเตอร์ตัวผู้แสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของการปล่อยพื้นฐาน ด้านบน: การปล่อย± SEM DA ในการควบคุม (สีดำ, n = 11) และหลอดภาพสองส่วน (สีขาว, n = 6) BOTTOM: ค่าเฉลี่ย± SEM DA ที่ปล่อยออกมาในเพศชายที่มีจมูกหลอดข้างเดียว contectateral (สีดำ, n = 8) หรือ ipsilateral (สีขาว, n = 9) ไปยังการล้างไต การแรเงาแสดงตัวอย่างที่เก็บระหว่างการผสมพันธุ์ เครื่องหมายดอกจันบ่งชี้ความแตกต่างที่สำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับพื้นฐาน (จาก Triemstra, JL, Nagatani, S. และ Wood, RI, 2005).

โดยสรุปแล้ว พฤติกรรมทางเพศและรางวัลตามธรรมชาติอื่นๆ จะกระตุ้นเส้นทางรางวัลทางประสาท วงจรโดปามีน (DA) ในระบบเมโซคอร์ติโคลิมบิกประกอบด้วยบริเวณเท็กเมนทัลด้านล่าง (VTA) นิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (Acb) และคอร์เทกซ์ส่วนหน้า (Pfc) เซลล์ประสาทโดปามีนที่อยู่ใน VTA จะส่งสัญญาณไปยัง Acb และ Pfc ทางด้านหน้า ( Koob และ Nestler, 1997 ) ในหนู โดปามีนจะถูกปล่อยออกมาใน Acb ระหว่างการมีเพศสัมพันธ์ ( Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips และ Fibiger, 1990 ) ยาเสพติดหลายชนิดยังออกฤทธิ์ในระบบโดปามีนเมโซลิมบิกเพื่อเพิ่มการปล่อยโดปามีน (แอมเฟตามีน) หรือยับยั้งการดูดซึมโดปามีนกลับ (โคเคน, Di Chiara และ Imperato, 1988 ) ซึ่งเป็นการเสริมคุณสมบัติการเสพติดของยาเหล่านั้น ด้วยวิธีนี้ เทสโทสเตอโรนจึงมีศักยภาพที่จะส่งผลต่อการปล่อย DA ใน Acb ทั้งโดยการกระตุ้นพฤติกรรมทางเพศ และโดยการออกฤทธิ์ในฐานะยาเสพติด (ดูด้านล่าง)

หลักฐานปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าระบบโดปามีนเมโซคอร์ติโคลิมบิกเจริญเติบโตเต็มที่ในช่วงวัยรุ่น ความหนาแน่นของเส้นใยโดปามีนใน Acb เพิ่มขึ้นอย่างมากในช่วงวัยรุ่นในหนูเจอร์บิล ซึ่งบ่งชี้ว่าการเจริญเติบโตอย่างมีนัยสำคัญของการฉายภาพโดปามีนจาก VTA ไปยัง Acb เกิดขึ้นในช่วงวัยรุ่น ( Lesting, Neddens, and Teuchert-Noodt, 2005 ) นอกจากนี้ การป้อนข้อมูลโดปามีนไปยังเซลล์ GABA (กรดแกมมาอะมิโนบิวทิริก) ในคอร์เทกซ์ส่วนหน้าด้านในของหนูได้รับการเสริมและปรับเปลี่ยนโดยระบบเซโรโทนินในระหว่างการพัฒนาเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ ( Benes, Taylor, and Cunningham, 2000 ) และการจัดการแอนโดรเจนในหนูโตเต็มวัยนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงความหนาแน่นของแอกซอนโดปามีนภายในคอร์เทกซ์ส่วนหน้า ( Kritzer, 2003 ) บริเวณ Pfc, Acb และ VTA มี AR หรือ ER น้อยมาก แม้ว่าจะมี ERβ อยู่ใน VTA ก็ตาม ( Shughrue et al., 1997 ) ดังนั้น จึงดูเหมือนว่าแอนโดรเจนส่งผลต่อระบบโดปามีน mesocorticolimbic ผ่านทางเส้นใยประสาทที่ไวต่อแอนโดรเจน หรือผ่านทาง ERβ ใน VTA เช่นเดียวกับในไฮโปทาลามัส (Handa et al., ในฉบับนี้) ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าเซลล์ที่ไวต่อแอนโดรเจนในแฮมสเตอร์ตัวผู้ส่งเส้นใยประสาทไปยัง VTA จากโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมที่ไวต่อสเตียรอยด์ ตัวอย่างเช่น ทั้ง MPOA และ bed nucleus of stria terminalis (BST) มีเซลล์ AR-positive จำนวนมากที่ส่งเส้นใยประสาทไปยัง VTA ( Sato and Wood, 2006 ) ventral pallidum ซึ่งเป็นเป้าหมายหลักของเส้นใยประสาทส่งออกของ Acb ( Zahm and Heimer, 1990 ) ก็มีเซลล์ AR-positive จำนวนมากที่ส่งเส้นใยประสาทไปยัง VTA เช่นกัน การคาดการณ์เหล่านี้เปิดโอกาสให้แอนโดรเจนสามารถปรับเปลี่ยนการทำงานของระบบโดปามีนในบริเวณเมโซคอร์ติโคลิมบิกได้

องค์กรที่ขึ้นอยู่กับพฤติกรรมของเตียรอยด์ในช่วงวัยรุ่น

มุมมองดั้งเดิมเกี่ยวกับการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนต่อพฤติกรรมของวัยรุ่นนั้นอิงอยู่กับผลการกระตุ้นของฮอร์โมนสเตียรอยด์ ซึ่งหมายถึงความสามารถของสเตียรอยด์ในการอำนวยความสะดวกต่อพฤติกรรมในบริบททางสังคมเฉพาะ โดยการออกฤทธิ์ภายในเซลล์เป้าหมายในวงจรประสาทที่อยู่เบื้องหลังพฤติกรรม ผลการกระตุ้นนั้นเป็นเพียงชั่วคราวในแง่ที่ว่ามันเกิดขึ้นและหายไปตามการมีอยู่และการไม่มีอยู่ของฮอร์โมน และโดยทั่วไปแล้วจะเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของพฤติกรรมในวัยผู้ใหญ่ ในทางตรงกันข้าม ผลการจัดโครงสร้างหมายถึงความสามารถของสเตียรอยด์ในการปรับโครงสร้างของระบบประสาทในระหว่างการพัฒนา การจัดโครงสร้างนั้นถาวร คงอยู่ต่อไปหลังจากช่วงเวลาที่ได้รับฮอร์โมน และกำหนดการตอบสนองทางประสาทและพฤติกรรมต่อสเตียรอยด์ในวัยผู้ใหญ่ ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับความสัมพันธ์เชิงพัฒนาการระหว่างผลการจัดโครงสร้างและผลการกระตุ้นของฮอร์โมนสเตียรอยด์ได้พัฒนาขึ้นในช่วง 50 ปีที่ผ่านมา ฟีนิกซ์และเพื่อนร่วมงานได้เสนอเป็นครั้งแรกว่าการตอบสนองทางพฤติกรรม (การกระตุ้น) ในวัยผู้ใหญ่ต่อฮอร์โมนสเตียรอยด์นั้นถูกโปรแกรม (จัดโครงสร้าง) โดยฮอร์โมนสเตียรอยด์ในช่วงเวลาที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงมากที่สุดของการพัฒนาในระยะก่อนและหลังคลอด ( Phoenix, Goy, Gerall, and Young, 1959 ) ต่อมา สก็อตต์และเพื่อนร่วมงานได้วางรากฐานทางทฤษฎีสำหรับการมีอยู่ของช่วงเวลาที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงหลายช่วงสำหรับการจัดระเบียบระบบประสาทอย่างต่อเนื่อง และตั้งข้อสังเกตว่าช่วงเวลาที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงมักจะเกิดขึ้นในช่วงที่มีการเปลี่ยนแปลงพัฒนาการอย่างรวดเร็ว (1974) ต่อมา อาร์โนลด์และบรีดเลิฟชี้ให้เห็นว่าการจัดระเบียบสมองที่ขึ้นอยู่กับสเตียรอยด์สามารถเกิดขึ้นได้นอกช่วงเวลาที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงของพัฒนาการ ( อาร์โนลด์และบรีดเลิฟ, 1985 ) ในช่วง 15 ปีที่ผ่านมา งานวิจัยที่ใช้แบบจำลองสัตว์และระบบพฤติกรรมที่หลากหลายทำให้เห็นได้อย่างชัดเจนว่าสมองของวัยรุ่นมีความไวต่อทั้งผลกระทบด้านการกระตุ้นและการจัดระเบียบของสเตียรอยด์จากต่อมเพศ (ดูในซิสก์และเซห์ร, 2005 ) และเช่นเดียวกับช่วงเวลาอื่นๆ ของการเปลี่ยนแปลงพัฒนาการอย่างรวดเร็ว วัยรุ่นเป็นช่วงเวลาแห่งโอกาสที่ชัดเจนสำหรับการปรับโครงสร้างสมองที่ขึ้นอยู่กับสเตียรอยด์

งานวิจัยของเราโดยใช้หนูแฮมสเตอร์เป็นแบบจำลองสัตว์ให้หลักฐานว่าพฤติกรรมทางสังคมของเพศผู้ถูกปรับเปลี่ยนโดยสเตียรอยด์ในช่วงวัยรุ่น ( Schulz, Menard, Smith, Albers, and Sisk, 2006 ; Schulz and Sisk, 2006 ) ก่อนวัยแร้ง การรักษาด้วยเทสโทสเตอโรนไม่สามารถกระตุ้นพฤติกรรมทางเพศในหนูแฮมสเตอร์ได้ ซึ่งบ่งชี้ว่ากระบวนการเจริญเติบโตที่ทำให้วงจรประสาทไวต่อการกระตุ้นหรือการจัดระเบียบโดยฮอร์โมนสเตียรอยด์ยังไม่เกิดขึ้น ( Meek et al., 1997 ; Romeo, Richardson, and Sisk, 2002a ) ในทางกลับกัน ในขณะที่การแสดงออกอย่างชัดเจนของพฤติกรรมสืบพันธุ์ของเพศผู้ในวัยผู้ใหญ่ไม่จำเป็นต้องมีสเตียรอยด์จากต่อมเพศในช่วงวัยรุ่น แต่การแสดงออกสูงสุดของพฤติกรรมนั้นจำเป็นต้องมีสเตียรอยด์ดังกล่าว เมื่อเปรียบเทียบพฤติกรรมสืบพันธุ์ของเพศชายที่ถูกตอนก่อนวัยเจริญพันธุ์ (NoT@P) หรือหลังวัยเจริญพันธุ์ (T@P) แล้วได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนในวัยผู้ใหญ่ พบว่าเพศชายที่ถูกตอนก่อนวัยเจริญพันธุ์แบบ NoT@P มีพฤติกรรมสืบพันธุ์ลดลงอย่างน้อย 50% เมื่อเทียบกับเพศชายที่ถูกตอนหลังวัยรุ่น ( รูปที่ 3 , Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard และ Sisk, 2004 ) ยิ่งไปกว่านั้น ความบกพร่องในพฤติกรรมสืบพันธุ์นี้คงอยู่ยาวนาน และไม่สามารถเอาชนะได้ด้วยการรักษาด้วยฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนเป็นเวลานานหรือด้วยประสบการณ์ทางเพศในวัยผู้ใหญ่ ( Schulz et al., 2004 ) ในทำนองเดียวกัน หลังจากได้รับการรักษาด้วยเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนแล้ว เพศผู้ NoT@P จะแสดงอาการลอร์ดโดซิสในระยะเริ่มต้นที่สั้นกว่าและระยะเวลาการลอร์ดโดซิสที่ยาวนานกว่าเพศผู้ที่ถูกตอนเมื่อโตเต็มวัย ( Schulz et al., 2004 ) ซึ่งบ่งชี้ว่าเพศผู้ที่ถูกตอนก่อนวัยเจริญพันธุ์มีลักษณะความเป็นหญิงน้อยกว่าเพศผู้ที่ได้รับเทสโทสเตอโรนในช่วงวัยเจริญพันธุ์

   

มะเดื่อ. 3

จำนวนการฝังตัวที่แสดงโดยหนูแฮมสเตอร์ตัวผู้ที่ได้รับการตัดอวัยวะก่อนวัยแรกรุ่น (NoT@P) หรือหลังวัยแรกรุ่น (T@P) ผู้ชายทุกคนมีฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนในวัยผู้ใหญ่ 7 สัปดาห์หลังการผ่าตัดอวัยวะสืบพันธุ์ และหนึ่งสัปดาห์ก่อนการทดสอบพฤติกรรมครั้งแรก ผู้ชาย T@P แสดงความรู้สึกเข้าตัวมากกว่าผู้ชาย NoT@P อย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าจะมีประสบการณ์ทางเพศกับผู้หญิงที่เปิดกว้างสามครั้งก็ตาม (ข้อมูลที่ไม่ได้เผยแพร่จากวิชาสัตว์ใน Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA, และ Sisk, CL, 2004)

อาจเป็นไปได้ว่าตัวผู้ NoT@P มีแรงจูงใจทางเพศลดลง วิธีหนึ่งในการหาคำตอบของคำถามนี้คือการเปรียบเทียบระยะเวลาในการเริ่มสำรวจอวัยวะเพศและทวารหนัก (AGI) และการขึ้นคร่อมระหว่างตัวผู้ที่ได้รับการผ่าตัดเอาอวัยวะสืบพันธุ์ออกก่อน (NoT@P) และหลังวัยเจริญพันธุ์ (T@P) หากแรงจูงใจทางเพศขึ้นอยู่กับการได้รับฮอร์โมนจากอวัยวะสืบพันธุ์ในช่วงวัยรุ่น เราจะคาดการณ์ได้ว่าตัวผู้ NoT@P จะมีระยะเวลานานกว่าในการเริ่มพฤติกรรมทางเพศ และจากการทดลองพบว่า เมื่อสัมผัสกับตัวเมียที่เป็นสัดซ้ำๆ ตัวผู้ NoT@P ใช้เวลานานขึ้นในการเริ่ม AGI และการขึ้นคร่อมเมื่อเทียบกับตัวผู้ T@P ( รูปที่ 4 ) ดังนั้น นอกจากการจัดระเบียบด้านต่างๆ ของการแสดงออกทางเพศแล้ว ดูเหมือนว่าฮอร์โมนในช่วงวัยเจริญพันธุ์ยังจัดระเบียบด้านที่ให้รางวัลแก่พฤติกรรมทางเพศด้วย เพื่อสนับสนุนความเป็นไปได้นี้ การให้ยาอะโพมอร์ฟีนซึ่งเป็นสารกระตุ้นตัวรับโดปามีนทางส่วนกลางในวัยผู้ใหญ่ จะช่วยฟื้นฟูพฤติกรรมการผสมพันธุ์ของตัวผู้ NoT@P ให้กลับสู่ระดับปกติในวัยผู้ใหญ่ ซึ่งบ่งชี้ว่าฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนในช่วงวัยรุ่นจะจัดระเบียบวงจรประสาทโดปามีนตามปกติ (Salas-Ramirez, Montalto, and Sisk, 2006) อย่างไรก็ตาม ยังคงมีคำถามที่น่าสนใจอีกมากมาย ตัวผู้ NoT@P จะกดคันเบ็ดเพื่อเข้าหาตัวเมียที่อยู่ในช่วงติดสัด หรือจะพัฒนาความชอบสถานที่ผสมพันธุ์แบบมีเงื่อนไขหรือไม่ การวิจัยในอนาคตจะสำรวจบทบาทของฮอร์โมนในช่วงวัยรุ่นในการจัดระเบียบแรงจูงใจทางเพศและสมรรถภาพทางเพศ

   

มะเดื่อ. 4

ระยะเวลาและความเร็วในการสำรวจอวัยวะเพศและทวารหนัก (AGI) ของหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่ถูกตัดอัณฑะก่อนวัยเจริญพันธุ์ (NoT@P) หรือหลังวัยเจริญพันธุ์ (T@P) หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ทุกตัวได้รับการกระตุ้นด้วยเทสโทสเตอโรนในวัยผู้ใหญ่ 7 สัปดาห์หลังจากตัดอัณฑะ และหนึ่งสัปดาห์ก่อนการทดสอบพฤติกรรมครั้งแรก A. หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ T@P แสดงความเร็วในการสำรวจอวัยวะเพศและทวารหนักที่คล้ายคลึงกันในการทดสอบทั้งสามครั้งกับหนูแฮมสเตอร์เพศเมียที่อยู่ในช่วงเป็นสัด ในขณะที่หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ NoT@P มีความเร็วในการสำรวจอวัยวะเพศและทวารหนักเพิ่มขึ้นในการทดสอบครั้งที่สามกับหนูแฮมสเตอร์เพศเมียที่อยู่ในช่วงเป็นสัด B. หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ T@P มีความเร็วในการขึ้นคร่อมลดลงในการทดสอบพฤติกรรมทั้งสามครั้งกับหนูแฮมสเตอร์เพศเมียที่อยู่ในช่วงเป็นสัด ในขณะที่หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ NoT@P ไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงในความเร็วในการขึ้นคร่อมในการทดสอบพฤติกรรมทั้งสามครั้ง ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าฮอร์โมนจากอัณฑะในช่วงวัยเจริญพันธุ์มีผลส่งเสริมอย่างยั่งยืนต่อแรงจูงใจของหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่โตเต็มวัยในการมีพฤติกรรมทางเพศกับหนูแฮมสเตอร์เพศเมีย (ข้อมูลที่ยังไม่ได้ตีพิมพ์จากสัตว์ทดลองในSchulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA และ Sisk, CL, 2004 )

การตอบสนองต่อพฤติกรรมของเตียรอยด์ที่เตรียมไว้ล่วงหน้า

หนึ่งในปริศนาที่ยังคงอยู่เกี่ยวกับการพัฒนาพฤติกรรมของวัยรุ่นคือ เหตุใดการกระตุ้นพฤติกรรมสืบพันธุ์เพื่อตอบสนองต่อการได้รับสเตียรอยด์จึงลดลงในหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ก่อนวัยเจริญพันธุ์ หากระดับแอนโดรเจนที่ต่ำก่อนวัยเจริญพันธุ์จำกัดการแสดงออกของพฤติกรรมทางเพศของเพศชายในหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ก่อนวัยเจริญพันธุ์ การเสริมแอนโดรเจนภายในร่างกายในหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ก่อนวัยเจริญพันธุ์จึงควรกระตุ้นให้เกิดการผสมพันธุ์ แต่ปรากฏว่าไม่ใช่เช่นนั้น ( Meek et al., 1997 ; Romeo, Cook-Wiens, Richardson, and Sisk, 2001 ; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich, and Sisk, 2002b ) แม้ว่าจำนวนและการกระจายตัวของ AR และ ER ตลอดวงจรการผสมพันธุ์จะคล้ายคลึงกันในสัตว์เพศผู้ที่ได้รับฮอร์โมนก่อนวัยเจริญพันธุ์และสัตว์เพศผู้ที่ถูกตอนแล้ว ( Meek et al., 1997 ; Romeo, Diedrich, and Sisk, 1999 ; Romeo et al., 2002a ) ดังนั้น จึงดูเหมือนว่าแอนโดรเจนและ AR มีความจำเป็นแต่ไม่เพียงพอสำหรับการแสดงออกของพฤติกรรมทางเพศของเพศผู้

ความพยายามในการระบุปัจจัยที่จำกัดกิจกรรมทางเพศก่อนวัยเจริญพันธุ์นั้นยังไม่ประสบผลสำเร็จเท่าที่ควร การตอบสนองของ Fos ต่อสัญญาณทางเคมีจากตัวเมียที่อยู่ในช่วงเป็นสัดนั้นคล้ายคลึงกันในหนูแฮมสเตอร์ตัวผู้ก่อนวัยเจริญพันธุ์และตัวผู้ที่โตเต็มวัย ( Romeo, Parfitt, Richardson, and Sisk, 1998 ) ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่ากลไกการแปลงสัญญาณทางประสาทสัมผัสมีความสมบูรณ์ก่อนวัยเจริญพันธุ์ ดังนั้น หนูแฮมสเตอร์ตัวผู้ที่ยังไม่โตเต็มวัยจึงสามารถตรวจจับสัญญาณทางเคมีจากตัวเมียได้ สิ่งที่แตกต่างจากตัวที่โตเต็มวัยคือวิธีการตอบสนองต่อสัญญาณเหล่านั้น คำอธิบายที่เป็นไปได้ประการหนึ่งคือ หนูแฮมสเตอร์ตัวผู้ก่อนวัยเจริญพันธุ์ไม่มีแรงจูงใจที่จะมีพฤติกรรมทางเพศ เราพบว่าหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่ยังไม่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ไม่แสดงการตอบสนองของสารโดปามีนในบริเวณ MPOA เพิ่มขึ้นเมื่อสัมผัสกับฟีโรโมนเพศเมีย ในขณะที่หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่โตเต็มวัยและยังไม่เคยมีเพศสัมพันธ์แสดงการตอบสนองของสารโดปามีนในบริเวณ MPOA อย่างชัดเจนต่อสิ่งเร้าเดียวกัน ( รูปที่ 5 , Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland, and Sisk, 2003 ) ในทำนองเดียวกัน หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่ยังไม่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ไม่แสดงการเพิ่มขึ้นของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนในกระแสเลือดตามปกติของหนูโตเต็มวัยหลังจากได้รับฟีโรโมนเพศเมีย ( Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo, and Sisk, 1999 ) ดังนั้น ฟีโรโมนเพศเมียจึงดูเหมือนจะเป็นสิ่งเร้าที่ไม่ต้องอาศัยเงื่อนไขสำหรับการตอบสนองทางเคมีประสาทและต่อมไร้ท่อในหนูเพศผู้ที่โตเต็มวัย แต่ไม่ใช่ในหนูเพศผู้ที่ยังไม่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ ซึ่งบ่งชี้ว่าความสำคัญของสิ่งเร้าทางประสาทสัมผัสที่เกี่ยวข้องกับสังคมเหล่านี้เปลี่ยนแปลงไปตามพัฒนาการของวัยเจริญพันธุ์ อาจเกี่ยวข้องกับการได้รับคุณสมบัติที่ให้รางวัลและแรงจูงใจทางเพศ นอกจากนี้ แม้ว่าเทสโทสเตอโรนจะช่วยกระตุ้นการตอบสนองทางเพศ (AGI) ของเพศเมียในเพศผู้ก่อนวัยเจริญพันธุ์ แต่ผลกระทบนี้ขึ้นอยู่กับว่าเพศผู้นั้นเคยมีประสบการณ์กับเพศเมียที่อยู่ในช่วงเป็นสัดมาก่อนหรือไม่ ที่น่าประหลาดใจคือ การรักษาด้วยเทสโทสเตอโรนจะลดระยะเวลาแฝงและเพิ่มระยะเวลาของการตอบสนองทางเพศ (AGI) เฉพาะในเพศผู้ก่อนวัยเจริญพันธุ์ที่ยังไม่เคยมีประสบการณ์ทางเพศมาก่อนเท่านั้น ( รูปที่ 6 ) ยิ่งไปกว่านั้น เพศผู้ก่อนวัยเจริญพันธุ์ที่เคยมีประสบการณ์กับเพศเมียมาก่อนหนึ่งครั้ง จะแสดงระยะเวลาแฝงของการตอบสนองทางเพศ (AGI) ที่ยาวนานกว่าและระยะเวลาของการตอบสนองทางเพศ (AGI) ที่สั้นกว่าเพศผู้ที่ปฏิสัมพันธ์กับเพศเมียที่พร้อมผสมพันธุ์เป็นครั้งแรก ( รูปที่ 6 ) ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการปฏิสัมพันธ์กับเพศเมียที่อยู่ในช่วงเป็นสัดนั้นเป็นสิ่งที่ไม่พึงประสงค์มากกว่าเป็นสิ่งที่ให้รางวัลก่อนวัยเจริญพันธุ์ ดังนั้นจึงขจัดผลกระทบเชิงบวกใดๆ ของเทสโทสเตอโรนต่อการตอบสนองทางเพศ (AGI) ในระหว่างการปฏิสัมพันธ์กับเพศเมียในครั้งต่อๆ ไป น่าสนใจที่จะทราบว่าผลกระทบเชิงลบทางพฤติกรรมจากการสัมผัสกับตัวเมียที่อยู่ในช่วงติดสัดตั้งแต่อายุยังน้อยจะคงอยู่ต่อไปจนถึงวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่หรือไม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาว่าการสัมผัสกับตัวเมียที่อยู่ในช่วงติดสัดซ้ำๆในช่วงวัยรุ่นโดยทั่วไปจะช่วยส่งเสริมการแสดงออกของพฤติกรรมสืบพันธุ์ของตัวผู้ ( Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto, and Sisk, 2007 )

   

มะเดื่อ. 5

การตอบสนองของระบบโดปามีนในบริเวณมีเดียลพรีออปติก (MPOA) ของสมองเพศชายก่อนวัยเจริญพันธุ์และวัยผู้ใหญ่ ต่อฟีโรโมนเพศหญิงที่อยู่ในสารคัดหลั่งจากช่องคลอด เพศชายวัยผู้ใหญ่แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมโดปามีนใน MPOA เมื่อสัมผัสกับสารคัดหลั่งจากช่องคลอดของเพศหญิง ในขณะที่เพศชายก่อนวัยเจริญพันธุ์ไม่แสดงการเพิ่มขึ้นของการตอบสนองของระบบโดปามีนใน MPOA ต่อฟีโรโมนเพศหญิง (ดัดแปลงจากSchulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ, and Sisk, CL, 2003 )

 

   

มะเดื่อ. 6

เวลาแฝงของหนูแฮมสเตอร์ตัวผู้ที่เตรียมไว้ล่วงหน้าเพื่อตรวจสอบทาง anogenital (AGI) ของผู้หญิงที่เป็นสัดและระยะเวลารวมที่ใช้ในการตรวจสอบเพศหญิงในช่วงเวลาที่ 15 ทำงานร่วมกันเป็นนาที A. เพศชายที่ได้รับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่ไร้เดียงสาทางเพศแสดงเวลาแฝง AGI ที่สั้นกว่าเพศชายที่ได้รับการรักษาด้วยเทสโทเบอร์เทอร์นที่ว่างเปล่า แต่ประสบการณ์ทางเพศนั้น B. เพศชายที่ได้รับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนทางเพศนั้นแสดงระยะเวลา AGI นานกว่าเพศชายที่ได้รับการรักษาแบบเปล่า แต่เทสโทสเตอโรนมีผลต่อระยะเวลา AGI เล็กน้อยในผู้ชายที่มีประสบการณ์ทางเพศ ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศก่อนหน้านี้ลดแรงจูงใจในการตรวจสอบหญิง (ข้อมูลที่ไม่ได้เผยแพร่จากวิชาสัตว์ใน Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA, และ Sisk, CL, 2004)

 

แม้ว่าการให้แอนโดรเจนก่อนวัยเจริญพันธุ์จะไม่สามารถกระตุ้นการผสมพันธุ์ได้ แต่ผลงานวิจัยล่าสุดจากห้องปฏิบัติการของเราชี้ให้เห็นว่าระบบประสาทของหนูแฮมสเตอร์มีความไวต่อการทำงานของเทสโทสเตอโรนในการควบคุมพฤติกรรมการสืบพันธุ์ก่อนวัยรุ่น ( Schulz, Zehr, Salas-Ramirez, and Sisk, 2007 ) การตัดอัณฑะร่วมกับการได้รับเทสโทสเตอโรนเป็นเวลา 19 วันก่อนหรือระหว่างวัยรุ่น แต่ไม่ใช่หลังวัยรุ่น ช่วยกระตุ้นพฤติกรรมการขึ้นคร่อมเมื่อได้รับเทสโทสเตอโรนอีกครั้งในวัยผู้ใหญ่ หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่ได้รับเทสโทสเตอโรนก่อนวัยเจริญพันธุ์ยังแสดงพฤติกรรมการสอดใส่มากกว่าหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่ได้รับเทสโทสเตอโรนระหว่างหรือหลังวัยเจริญพันธุ์ ( Schulz et al., 2007 ) ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าความสามารถของเทสโทสเตอโรนในการควบคุมวงจรประสาททางพฤติกรรมลดลงตามอายุ และวัยรุ่นเป็นจุดสิ้นสุดของช่วงเวลาที่ไวต่อการได้รับเทสโทสเตอโรนหลังคลอดที่ยาวนาน

เภสัชแอนโดรเจน

ข้อมูลข้างต้นชี้ให้เห็นว่าสเตียรอยด์จากต่อมเพศที่ผลิตขึ้นเองภายในร่างกายช่วยกระตุ้นพฤติกรรมที่เกิดจากแรงจูงใจในช่วงวัยรุ่น แล้วจะเกิดอะไรขึ้นถ้าหากบุคคลนั้นใช้แอนโดรเจนในปริมาณสูงถึง 100 เท่าของความเข้มข้นทางสรีรวิทยาปกติ? นี่คือปัญหาของการใช้สเตียรอยด์อะนาโบลิก-แอนโดรเจนิก (AAS) ในทางที่ผิด (ดูในBrower, 2002 ; Clark and Henderson, 2003 ) ขออธิบายเพิ่มเติมสักเล็กน้อย: AAS ทั้งหมดเป็นอนุพันธ์ของเทสโทสเตอโรน AAS ทั้งหมดมีโครงสร้างคาร์บอนที่มีวงแหวนเชื่อมต่อกัน 4 วง ส่วนใหญ่มีคาร์บอน 19 อะตอม AAS ถูกใช้เป็นหลักเพื่อผลในการสร้างกล้ามเนื้อ (อะนาโบลิก) อย่างไรก็ตาม ดังชื่อของมัน AAS ก็มีคุณสมบัติแอนโดรเจนิกด้วย เทสโทสเตอโรนเป็นตัวเลือกที่เหมาะสมในการศึกษาในสัตว์เพื่อสำรวจกลไกพื้นฐานของการให้รางวัลจากแอนโดรเจน และยังคงเป็นตัวเลือกยอดนิยมสำหรับผู้ใช้ที่เป็นมนุษย์เช่นกัน โดยส่วนใหญ่อยู่ในรูปของเอสเทอร์เทสโทสเตอโรนออกฤทธิ์นาน เช่น เทสโทสเตอโรนโพรพิโอเนต ในปี 2006 เทสโทสเตอโรนเป็นสารต้องห้ามที่พบมากที่สุดในการตรวจปัสสาวะในห้องปฏิบัติการที่ได้รับการรับรองจาก WADA ( WADA, 2006 ) เทสโทสเตอโรนคิดเป็นสัดส่วนมากที่สุด (34%) ของผลการตรวจปัสสาวะที่เป็นบวกสำหรับ AAS ในการแข่งขันกีฬาโอลิมปิกที่ซิดนีย์ปี 2000 ( Van Eenoo และ Delbeke, 2003 ) ในทำนองเดียวกัน ในการตรวจปัสสาวะของผู้ใช้ AAS พบว่า 41% มีผลตรวจเป็นบวกสำหรับเทสโทสเตอโรน ( Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991 ) ในปริมาณสูง AAS ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เนื่องจากความสัมพันธ์ใกล้ชิดกับเทสโทสเตอโรน การใช้ AAS ในช่วงวัยรุ่นดูเหมือนจะรบกวนสภาพแวดล้อมของสเตียรอยด์ตามปกติในระบบประสาทของวัยรุ่นที่กำลังพัฒนา รวมถึงปริมาณ เวลา และชนิดของการได้รับสเตียรอยด์

เช่นเดียวกับยาเสพติดผิดกฎหมายอื่นๆ การใช้สเตียรอยด์ในมนุษย์เป็นปัญหาของวัยรุ่น จากการสำรวจการใช้ยาเสพติดในครัวเรือนระดับชาติปี 1994 ( SAMHSA/OAS, 1996 ) พบว่าการใช้สเตียรอยด์สูงสุดในช่วงปลายวัยรุ่นที่อายุ 18 ปี นอกจากนี้ ในการสำรวจ Monitoring the Future ( Johnston, O'Malley และ Bachman, 2003 ) อัตราการใช้สเตียรอยด์ตลอดชีวิตในกลุ่มนักเรียนมัธยมปลาย (2.7%) เทียบได้กับการใช้โคเคน (3.5%) หรือเฮโรอีน (1.4%) การใช้สเตียรอยด์ยังพบได้บ่อยขึ้นในกลุ่มอายุที่น้อยลงด้วย โดย 2.5% ของนักเรียนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 2 (อายุ 13-14 ปี) เคยใช้สเตียรอยด์ ซึ่งใกล้เคียงกับอัตราการใช้โคเคน (2.5%) และเฮโรอีน (1.6%) แนวโน้มการใช้ AAS ในวัยรุ่นตอนต้นนี้เป็นเรื่องที่น่ากังวลเป็นอย่างยิ่ง เนื่องจากมีข้อกังวลอยู่ 2 ประการ คือ 1) วัยรุ่นอาจมีความเสี่ยงเป็นพิเศษต่อการใช้ AAS ในทางที่ผิด และ 2) การที่วัยรุ่นได้รับ AAS ในระดับเภสัชวิทยาอาจส่งผลกระทบอย่างมากต่อการเจริญเติบโตตามปกติของสมองและพฤติกรรม ทำให้เกิดการตอบสนองทางสัณฐานวิทยาและพฤติกรรมที่เกินจริง ทั้งในระยะเฉียบพลันและเรื้อรัง

การรุกรานที่ไม่เหมาะสมคือการตอบสนองเชิงพฤติกรรมซึ่งส่วนใหญ่มักเกี่ยวข้องกับการใช้ AAS ในทางที่ผิด ในรายงานผู้ป่วยที่ตีพิมพ์การใช้สเตียรอยด์นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องในคดีฆาตกรรมหลายครั้งConacher และคนงาน 1989; สมเด็จพระสันตะปาปาและ Katz, 1990; Pope, Kouri, Powell, Campbell และ Katz, 1996; Schulte, Hall และ Boyer, 1993) ในการสำรวจผู้ใช้ AAS ในปัจจุบันความก้าวร้าวและความหงุดหงิดที่สูงขึ้นเป็นผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยที่สุดจากการใช้ AAS (บอนด์ชอยและพระสันตะปาปา 1995; Galligani, Renck และ Hansen, 1996; Midgley, Heather และ Davies, 2001; Parrott, Choi และ Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman และ Demers, 2003) อย่างไรก็ตามด้วยช่วงของการเปิดรับแอนโดรเจนความหลากหลายของอาการทางจิตเวชและความเป็นไปได้ของความผิดปกติทางจิตเวชที่มีอยู่ก่อนมันเป็นเรื่องยากที่จะกำหนดบทบาทที่แม่นยำของ AAS ในกรณีเหล่านี้ของการรุกรานของมนุษย์ ผลลัพธ์จากการศึกษาในอนาคตของอาสาสมัครมนุษย์ที่ได้รับการฉีด AAS นั้นได้รับการผสม: Tricker et al (1996) และ O'Connor et al (2004) รายงานไม่เพิ่มพฤติกรรมโกรธในขณะที่การศึกษาอื่น ๆ ได้สังเกตเห็นการรุกรานที่เพิ่มขึ้น (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy และ Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler และ Plymate, 1991; Kouri, Lukas, Pope, และ Oliva, 1995; สมเด็จพระสันตะปาปาและ Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz และ Rubinow, 1993) อย่างไรก็ตามมันเป็นสิ่งสำคัญที่ต้องจำไว้ว่าปริมาณยาที่ให้แก่อาสาสมัครของมนุษย์นั้นต่ำกว่าปริมาณที่ได้รับการสนับสนุนบนเว็บไซต์สร้างร่างกายและระยะเวลาการรักษาโดยทั่วไปจะสั้น ดังนั้นในเรื่องความสมดุลดูเหมือนว่ายุติธรรมที่จะสรุปว่า AAS มีศักยภาพที่จะปรับปรุงพฤติกรรมแบบ agonistic อย่างน้อยในบุคคลที่มีความอ่อนไหว สมเด็จพระสันตะปาปาและคณะ (1994) พบว่า AAS ล้วงเอาอาการทางจิตเวชในบุคคลที่มีช่องโหว่

การศึกษาในสัตว์ยังให้หลักฐานที่น่าเชื่อถือเกี่ยวกับความก้าวร้าวที่เกิดจาก AAS หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยสเตียรอยด์ในปริมาณสูงเป็นเวลานานจะมีระยะเวลาในการโจมตีสั้นลงและมีจำนวนการโจมตีและการกัดต่อผู้บุกรุกเพศผู้มากกว่าเมื่อเทียบกับเพศผู้ที่ไม่ได้รับการรักษา ( Harrison, Connor, Nowak, Nash, and Melloni, 2000 ; Melloni, Connor, Hang, Harrison, and Ferris, 1997 ) ในทำนองเดียวกัน การกระตุ้นเพียงเล็กน้อย (การหยิกหาง) ทำให้ความก้าวร้าวเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในหนูเพศผู้ที่เป็นวัยรุ่น รวมถึงความก้าวร้าวต่อเพศเมียด้วย ( Cunningham and McGinnis, 2006 ) ที่น่ากังวลยิ่งกว่านั้น การได้รับ AAS ในวัยรุ่นของหนูแฮมสเตอร์ทำให้พฤติกรรมก้าวร้าวเพิ่มขึ้นอย่างถาวรซึ่งยังคงอยู่แม้หลังจากหยุดใช้สเตียรอยด์แล้ว ( Grimes and Melloni, 2006 ) การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมเหล่านี้มาพร้อมกับการปรับโครงสร้างวงจรประสาทในไฮโปทาลามัสส่วนหน้าอย่างถาวร โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การได้รับสาร AAS ในช่วงวัยรุ่นของหนูแฮมสเตอร์จะเพิ่มระดับอาร์จินีนวาโซเพรสซิน (AVP, Grimes และ Melloni, 2006 ) และลดระดับเซโรโทนินและตัวรับเซโรโทนิน 5HT1A และ 5HT1B ( Ricci, Rasakham, Grimes และ Melloni, 2006 ) จึงไม่น่าแปลกใจที่ AAS จะเปลี่ยนแปลงระดับ AR ในสมองด้วยเช่นกัน การได้รับเทสโทสเตอโรนหรือแนนด์โรโลนเป็นเวลานานจะเพิ่มระดับ AR ในนิวเคลียสของเซลล์ในหนูตัวผู้ ( Menard และ Harlan, 1993 ; Wesson และ McGinnis, 2006 ) ดังนั้น จึงมีความเป็นไปได้ที่ AAS จะเพิ่มพฤติกรรมที่ขึ้นอยู่กับแอนโดรเจน ทั้งโดยการเสริมแอนโดรเจนภายในร่างกายและโดยการเพิ่มการตอบสนองต่อแอนโดรเจนผ่านการเพิ่มการแสดงออกของ AR

เมื่อเปรียบเทียบกับพฤติกรรมก้าวร้าว สารสเตียรอยด์อนาโบลิก (AAS) มีผลต่อพฤติกรรมการผสมพันธุ์ในสัตว์ฟันแทะเพศผู้ค่อนข้างน้อย และการตอบสนองขึ้นอยู่กับชนิดของสเตียรอยด์ที่ใช้ (ดูในClark และ Henderson, 2003 ) ในหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่บริโภคเทสโทสเตอโรนในรูปแบบสารละลายทางปาก การหลั่งน้ำอสุจิเพิ่มขึ้นตามปริมาณที่ได้รับ (Wood, 2002) อย่างไรก็ตาม ทั้งเทสโทสเตอโรนและแนนด์โรโลนไม่ได้ช่วยเพิ่มการผสมพันธุ์ในหนูเพศผู้ที่อยู่ในวัยรุ่น สตาโนโซลอล ซึ่งเป็น AAS ที่มีฤทธิ์ค่อนข้างอ่อนและมีฤทธิ์แอนโดรเจนน้อยมาก กลับยับยั้งทั้งการผสมพันธุ์และความก้าวร้าว (Farrell และ McGinnis, 2003) ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดจากการลดระดับแอนโดรเจนในร่างกาย

สิ่งสำคัญอย่างยิ่งที่ควรทราบคือ แฮมสเตอร์วัยรุ่นและแฮมสเตอร์โตเต็มวัยอาจแสดงปฏิกิริยาทางพฤติกรรมที่แตกต่างกันต่อการได้รับสาร AAS ในขณะที่ AAS เพิ่มพฤติกรรมก้าวร้าวในแฮมสเตอร์เพศผู้ในวัยรุ่นอย่างเห็นได้ชัด การรักษาแบบเดียวกันในวัยผู้ใหญ่กลับทำให้พฤติกรรมก้าวร้าวเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยและลดพฤติกรรมทางเพศลงอย่างมีนัยสำคัญ ( Salas-Ramirez, Montaldo และ Sisk, 2008 ) นี่สอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าวัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่ไวต่อการทำงานของแอนโดรเจน นอกจากนี้ เช่นเดียวกับแฮมสเตอร์เพศผู้โตเต็มวัยที่สร้างความทนทานต่อเทสโทสเตอโรนจากภายนอก ( Peters และ Wood, 2005 ) เราเชื่อว่าแฮมสเตอร์เพศผู้ที่กำลังพัฒนาจะสร้างความทนทานต่อเทสโทสเตอโรนเมื่อโตเต็มวัย ดังนั้น ผลกระทบของ AAS จึงเปลี่ยนแปลงไปตามช่วงพัฒนาการของวัยรุ่น และการได้รับ AAS ในวัยรุ่นอาจทำให้เกิดรูปแบบพฤติกรรมก้าวร้าวและทางเพศที่มากเกินไป ซึ่งอาจคงอยู่ไปจนถึงวัยผู้ใหญ่

การเสริมฤทธิ์ของแอนโดรเจน

การผสมพันธุ์และการต่อสู้ต่างก็ให้ผลตอบแทน (อย่างน้อยก็ถ้าคุณชนะการต่อสู้) หนูตัวผู้จะกดคันโยกซ้ำๆ เพื่อผสมพันธุ์กับหนูตัวเมีย ( Everitt และ Stacey, 1987 ) ในทำนองเดียวกัน หนูตัวผู้และหนูแฮมสเตอร์ตัวเมียจะสร้างความชอบสถานที่แบบมีเงื่อนไข (CPP) สำหรับสถานที่ที่พวกมันเคยชนะการต่อสู้มาก่อน ( Martinez, Guillen-Salazar, Salvador และ Simon, 1995 ; Meisel และ Joppa, 1994 ) หาก AAS สามารถเพิ่มพฤติกรรมทางสังคมที่ให้ผลตอบแทนได้สูงกว่าระดับที่พบได้ทั่วไปในสัตว์เพศผู้ที่มีอวัยวะสืบพันธุ์ครบถ้วน ก็เป็นเรื่องสมเหตุสมผลที่จะคาดหวังว่าเทสโทสเตอโรนเองอาจให้ผลตอบแทนเช่นกัน สิ่งนี้ได้รับการทดสอบโดยใช้แบบจำลองสัตว์สองแบบที่ได้รับการยอมรับอย่างดีสำหรับการให้รางวัลและการเสริมแรง ได้แก่ CPP และการให้ยาด้วยตนเอง ผลการศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าเทสโทสเตอโรนเป็นการเสริมแรงในบริบทการทดลองที่ผลกระทบทางด้านการสร้างกล้ามเนื้อและประสิทธิภาพทางการกีฬาไม่เกี่ยวข้อง ในการทดลอง CPP สารทดสอบจะถูกจับคู่ซ้ำๆ กับสภาพแวดล้อมเฉพาะ (ตัวอย่างเช่น ห้องเฉพาะในอุปกรณ์ทดสอบ) เมื่อสัตว์เชื่อมโยงสารทดสอบที่ให้รางวัลกับสภาพแวดล้อมนั้นแล้ว มันจะแสวงหาสภาพแวดล้อมนั้นแม้ว่าจะไม่มีรางวัลก็ตาม รายงานแรกๆ เกี่ยวกับรางวัลจากแอนโดรเจนในสัตว์ทดลองใช้การฉีดเทสโทสเตอโรนเข้าสู่ระบบเพื่อกระตุ้น CPP ในหนูตัวผู้ ( Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis, and Gonzalez-Bono, 2000 ; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis, and Pellicer, 2002 ) และหนูแรต ( Alexander, Packard, and Hines, 1994 ; de Beun, Jansen, Slangen, and Van de Poll, 1992 ) ต่อมา ห้องปฏิบัติการของเราได้ใช้การให้เทสโทสเตอโรนด้วยตนเองเพื่อแสดงให้เห็นถึงการเสริมแรงของแอนโดรเจน ( Johnson and Wood, 2001 ) เราพบว่าหนูแฮมสเตอร์ตัวผู้จะบริโภคสารละลายเทสโทสเตอโรนทางปากโดยสมัครใจ โดยใช้ทั้งการทดสอบเลือกสองขวดและการดื่มที่เกิดจากการกระตุ้นด้วยอาหาร ในการศึกษาต่อมา เราได้แสดงให้เห็นถึงการให้ยาทางหลอดเลือดดำด้วยตนเองในหนูและหนูแฮมสเตอร์ตัวผู้ ( Wood, Johnson, Chu, Schad, and Self, 2004 ) การให้ยาทางหลอดเลือดดำช่วยขจัดผลกระทบที่อาจทำให้เกิดความสับสนจากรสชาติหรือปริมาณอาหารในลำไส้ต่อการบริโภคแอนโดรเจน

ในบริบทของการใช้ AAS ในทางที่ผิด สิ่งสำคัญคือต้องแยกแยะความแตกต่างระหว่างผลกระทบส่วนกลางและส่วนปลายของแอนโดรเจน เนื่องจากเทสโทสเตอโรนมีผลกระทบอย่างกว้างขวางทั่วร่างกาย จึงอาจกล่าวได้ว่ารางวัลและการเสริมแรงจากการฉีดเทสโทสเตอโรนเข้าสู่ระบบเป็นผลรองมาจากฤทธิ์อะนาโบลิกและแอนโดรเจนิกของเทสโทสเตอโรนในระบบ กล่าวอีกนัยหนึ่ง เทสโทสเตอโรนอาจช่วยลดความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อและปรับปรุงการทำงานของข้อต่อ ทำให้สัตว์รู้สึกดีขึ้น อันที่จริง คำอธิบายนี้ถูกนำมาใช้ในเอกสารทางการแพทย์ (แม้จะไม่มีหลักฐานเชิงทดลอง) เพื่อโต้แย้งถึงศักยภาพในการพึ่งพาและการเสพติด AAS ( DiPasquale, 1998 ) อย่างไรก็ตาม Packard และคณะ ( Packard, Cornell, and Alexander, 1997 ) แสดงให้เห็นว่าการฉีดเทสโทสเตอโรนเข้าไปในสมองของหนูโดยตรงสามารถกระตุ้นให้เกิด CPP ได้ ในทำนองเดียวกัน ห้องปฏิบัติการของเราได้แสดงให้เห็นถึงการให้เทสโทสเตอโรนเข้าสู่โพรงสมอง (icv) ด้วยตนเองในแฮมสเตอร์ตัวผู้ ( Wood et al., 2004 ) การทดสอบ CPP ในสมองและการให้เทสโทสเตอโรนด้วยตนเองในช่องโพรงสมอง บ่งชี้ว่ามีเป้าหมายในระบบประสาทส่วนกลางที่ทำหน้าที่เสริมแรงแอนโดรเจน

เป็นที่น่าสังเกตว่า การเสริมแรงของเทสโทสเตอโรนไม่ได้เป็นไปตามกลไกเดียวกันกับที่เคยมีการพิสูจน์ไว้ก่อนหน้านี้สำหรับผลกระทบของสเตียรอยด์ต่อพฤติกรรมทางเพศ ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ MPOA เป็นบริเวณสำคัญในการจัดระเบียบพฤติกรรมทางเพศของสัตว์ฟันแทะเพศผู้ ( Hull, Meisel, and Sachs, 2002 ) ในแฮมสเตอร์ MPOA มีตัวรับสเตียรอยด์จำนวนมาก และการฝังเทสโทสเตอโรนใน MPOA สามารถฟื้นฟูการทำงานทางเพศในแฮมสเตอร์ที่ถูกตัดอัณฑะเป็นเวลานาน ( Wood and Swann, 1999 ) ระยะเวลาของผลกระทบของสเตียรอยด์เหล่านี้ค่อนข้างช้า พฤติกรรมการขึ้นคร่อมยังคงอยู่เป็นเวลาหลายสัปดาห์หลังจากการตัดอัณฑะ และจำเป็นต้องได้รับสเตียรอยด์เป็นเวลานานเพื่อฟื้นฟูการผสมพันธุ์ในแฮมสเตอร์ที่ถูกตัดอัณฑะเป็นเวลานาน ( Noble and Alsum, 1975 ) อย่างไรก็ตาม การฉีดเทสโทสเตอโรนเข้าไปใน MPOA ของหนูตัวผู้ไม่สามารถกระตุ้นให้เกิด CPP ได้ ( King, Packard, and Alexander, 1999 ) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าบริเวณสมองอื่นๆ ก็มีความสำคัญต่อการเสริมแรงของแอนโดรเจนเช่นกัน

ในทางตรงกันข้าม หนูตัวผู้จะสร้าง CPP ต่อการฉีดเทสโทสเตอโรนใน Acb ( Packard et al., 1997 ) เช่นเดียวกับยาเสพติดชนิดอื่น ๆ DA น่าจะเป็นสารสื่อประสาทสำคัญสำหรับการเสริมแรงของเทสโทสเตอโรน: CPP ที่เกิดจากการฉีดเทสโทสเตอโรนเข้าสู่ระบบถูกยับยั้งโดยสารต้านตัวรับโดปามีน D1 และ D2 ( Schroeder and Packard, 2000 ) อย่างไรก็ตาม แตกต่างจากยาเสพติดชนิดอื่น ๆ การศึกษาของเราในหนูแฮมสเตอร์ชี้ให้เห็นว่าเทสโทสเตอโรนไม่ได้กระตุ้นการปล่อย DA ใน Acb ( Triemstra, Sato, and Wood, in press ) ในทำนองเดียวกัน การศึกษาในหนูตัวผู้แสดงให้เห็นว่าแอนโดรเจนไม่มีผลต่อระดับ DA พื้นฐานหรือการปล่อย DA ที่กระตุ้นโดยแอมเฟตามีน ( Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg, and Bergstrom, 2006 ; แต่ดูเพิ่มเติมที่Clark, Lindenfeld, and Gibbons, 1996 ) นอกจากนี้ เทสโทสเตอโรนยังมีอิทธิพลต่อระดับของเนื้อเยื่อ DA ใน Acb เพียงเล็กน้อย ( Thiblin, Finn, Ross, and Stenfors, 1999 ) โดยรวมแล้ว ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า แม้ว่าการเสริมแรงด้วยเทสโทสเตอโรนอาจเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของ DA ใน Acb ในที่สุด แต่กลไกอาจแตกต่างจากโคเคนหรือสารกระตุ้นอื่นๆ ในเรื่องนี้ ข้อมูลล่าสุดชี้ให้เห็นว่า การได้รับ AAS อย่างเรื้อรังอาจเปลี่ยนแปลงความไวต่อ DA โดยการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญ DA ( Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila, and Seppala, 2005 ) ระดับของตัวรับ DA ( Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg, and Nyberg, 2001 ; Kindlundh, Lindblom, and Nyberg, 2003 ) หรือตัวขนส่ง DA ( Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom, and Nyberg, 2002 )

ในปัจจุบัน สัญญาณสเตียรอยด์ ตัวรับ และบริเวณในสมองที่ออกฤทธิ์เพื่อเสริมแรงเทสโทสเตอโรนยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด จากการศึกษาล่าสุดในหนูแฮมสเตอร์จากห้องปฏิบัติการของเรา ผลการเสริมแรงของเทสโทสเตอโรนดูเหมือนจะถูกควบคุมโดยทั้งแอนโดรเจนและเอสโตรเจน ( DiMeo และ Wood, 2006 ) สเตียรอยด์อนาโบลิก (AAS) ที่ถูกใช้ในทางที่ผิดโดยทั่วไปนั้นรวมถึงแอนโดรเจนที่สามารถเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจนได้และแอนโดรเจนที่ไม่สามารถเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจนได้ ( Gallaway, 1997 ; WADA, 2006 ) ซึ่งหมายความว่าทั้ง AR และ ER อาจส่งสัญญาณกระตุ้นจากสเตียรอยด์เพื่อเป็นรางวัล นอกจากนี้ ยังมีความเป็นไปได้ที่การเสริมแรงของเทสโทสเตอโรนอาจถูกควบคุมโดยตัวรับแบบคลาสสิกและแบบไม่เกี่ยวข้องกับจีโนมร่วมกัน

หลักฐานหลายประการชี้ให้เห็นถึงบทบาทของตัวรับที่ไม่ขึ้นกับจีโนมในการเสริมแรงของ AAS นอกจากการกระจายตัวของ AR ใน Acb และ VTA ที่เบาบางแล้ว ระยะเวลาของการเสริมแรงของแอนโดรเจนยังรวดเร็ว (<30 นาที) และการประมวลผลสัญญาณผ่าน AR แบบคลาสสิกอาจไม่เร็วพอสำหรับการเสริมแรง ดังนั้น เพื่อทดสอบบทบาทของ AR ที่ไม่ขึ้นกับจีโนมในการเสริมแรงของ AAS เราจึงใช้เทคนิคเสริมสองวิธี ( รูปที่ 7 ) ในการทดลองหนึ่ง ( Sato, Johansen, Jordan และ Wood, 2006 ) เราอนุญาตให้หนูที่มีการกลายพันธุ์ของยีนที่ทำให้เกิดลักษณะเพศหญิงในอัณฑะ (Tfm ดูในฉบับนี้) ทำการให้ยาไดไฮโดรเทสโทสเตอโรน (DHT) ซึ่งเป็นแอนโดรเจนที่ไม่สามารถเปลี่ยนเป็นอะโรมาไทเซชันได้ การกลายพันธุ์ Tfm ทำให้การจับของลิแกนด์ที่ AR ลดลงอย่างมาก อย่างไรก็ตาม หนู Tfm และหนูตัวผู้สายพันธุ์ปกติยังคงให้ยา DHT ในปริมาณที่ใกล้เคียงกัน ซึ่งแสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่ไม่ขึ้นกับจีโนมของ DHT ในการศึกษาครั้งต่อมา เราได้ตรวจสอบว่าหนูแฮมสเตอร์ตัวผู้จะสามารถใช้ DHT ที่เชื่อมต่อกับอัลบูมินในซีรั่มของวัว (BSA, รูปที่ 8 , Sato และ Wood, 2007 ) ด้วยตนเองหรือไม่ สารประกอบ DHT-BSA ไม่สามารถซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ดังนั้นผลกระทบของมันจึงจำกัดอยู่เฉพาะที่ผิวเซลล์ หนูแฮมสเตอร์สามารถใช้ DHT ด้วยตนเองได้ ดังที่เคยแสดงให้เห็นมาก่อน ( DiMeo และ Wood, 2006 ) พวกมันแสดงความชอบที่คล้ายคลึงกันต่อสารประกอบ DHT-BSA แต่ไม่สามารถใช้ BSA เพียงอย่างเดียวได้

    

มะเดื่อ. 7

ค่าเฉลี่ย nosepokes ในช่วง dihydrotestosterone (DHT) การจัดการตนเองใน wild-type (WT, ซ้าย, n = 17) และอัณฑะการเป็นเพศเมีย (Tfm) หนู (ขวา, n = 13) Nosepokes สำหรับรูที่แอ็คทีฟ (เกี่ยวข้องกับ DHT infusion) จะแสดงเป็นแถบสีดำในขณะที่ nosepoke (มากกว่า …)

    

มะเดื่อ. 8

ค่าเฉลี่ยและแอคทีฟที่ไม่ได้ใช้งานแต่ละอัตราส่วนในแฮมสเตอร์ซีเรียที่ควบคุมตนเอง DHT, BSA, DHT ควบคู่ไปกับ BSA ผ่านโมเลกุล linker [DHT-3-carboxymethyloxime-BSA (DCB), DHT-17-Hemisuccinate-BSA (DHB) ในฐานะ DHT ที่มีโมเลกุลลิงเกอร์ (มากกว่า …)

ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของตัวรับแอนโดรเจน (AR) บนพื้นผิวเซลล์ในการเสริมฤทธิ์ของแอนโดรเจน ปัจจุบันยังไม่ทราบลักษณะที่แท้จริงของตัวรับดังกล่าว มีการเสนอแนะว่าแอนโดรเจนอาจออกฤทธิ์ที่พื้นผิวเซลล์โดยการจับกับตัวรับ AR บนเยื่อหุ้มเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง ( Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff, and Doughty, 2006โปรดดูในฉบับนี้ด้วย) ซึ่งอาจอยู่ในรูปของตัวรับ AR แบบคลาสสิกนอกนิวเคลียสดังที่รายงานในฮิปโปแคมปัส (Sarkey et al., ในฉบับนี้) หรืออีกทางหนึ่ง การศึกษาในอดีตยังได้อธิบายถึงตำแหน่งการจับสเตียรอยด์บนระบบส่งสัญญาณประสาทอื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ฮอร์โมนสเตียรอยด์หลายชนิดรวมถึง AAS สามารถปรับเปลี่ยนตัวรับ GABA-A แบบอัลโลสเตอริกได้ ( Henderson, 2007 ; Lambert, Belelli, Peden, Vardy, and Peters, 2003 ) ในทำนองเดียวกัน นิวโรสเตียรอยด์ที่มีซัลเฟตสามารถปรับเปลี่ยนกิจกรรมของ ตัวรับ N -methyl- D -aspartate ชนิดย่อยได้ ( Malayev, Gibbs และ Farb, 2002 ) นี่เป็นประเด็นสำคัญสำหรับการวิจัยในอนาคต

ทำไมต้องมีพังผืด AR? ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้มีการเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่างการหลั่งแอนโดรเจนกับพฤติกรรมทางสังคมที่คุ้มค่า เราสามารถคาดการณ์ได้ว่าการหลั่งฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่เพิ่มขึ้นหลังจากการผสมพันธุ์หรือการต่อสู้จะช่วยเสริมสร้างพฤติกรรม ถ้าเป็นเช่นนั้นจำเป็นต้องมีการมีเพศสัมพันธ์อย่างรวดเร็วของการกระตุ้น (พฤติกรรม) และรางวัล (ฮอร์โมนเพศชาย) สิ่งนี้สามารถทำได้ดีที่สุดผ่านการผูกกับเยื่อหุ้มเซลล์ AR ในเรื่องนี้มันจะเป็นที่สนใจเพื่อตรวจสอบว่าการหลั่งแอนโดรเจนในระหว่างการผสมพันธุ์จะช่วยลดผลกระทบของพฤติกรรมทางเพศที่คุ้มค่าหรือไม่

สรุป

ที่นี่เราตรวจสอบหลักฐานที่ว่าแอนโดรเจนเป็นผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพของพฤติกรรมที่ได้รับแรงบันดาลใจสำหรับผู้ใหญ่และยิ่งกว่านั้นเวลาของการเปิดรับแอนโดรเจนในระหว่างการพัฒนาโปรแกรมและพฤติกรรมที่ขึ้นอยู่กับแรงจูงใจในวัยผู้ใหญ่ อะนาโบลิคสเตียรอยด์กลายเป็นยายอดนิยมสำหรับวัยรุ่นในสหรัฐอเมริกา ในขณะที่ AAS อาจไม่มีโคเคนหรือเฮโรอีนที่รุนแรง แต่เราเพิ่งเริ่มเข้าใจถึงศักยภาพในการเสริมและติดแอนโดรเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อกีฬาเยาวชนเริ่มมีการแข่งขันมากขึ้นจึงมีแรงกดดันเพิ่มขึ้นในการพัฒนานักกีฬาให้ใช้สเตอรอยด์โดยเริ่มตั้งแต่อายุยังน้อย แนวโน้มนี้เป็นปัญหาในมุมมองของหลักฐานใหม่สำหรับการสุกของระบบประสาทสเตียรอยด์ที่มีความอ่อนไหวในวัยรุ่น

แม้ว่าทั้งสาธารณชนและชุมชนวิทยาศาสตร์จะตระหนักถึงการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทอย่างลึกซึ้งที่เกิดขึ้นในช่วงวัยรุ่นมากขึ้น แต่การศึกษาเชิงทดลองเกี่ยวกับชีววิทยาประสาทของการพัฒนาในช่วงวัยแรกรุ่นยังคงมีจำกัด จึงจำเป็นต้องมีแบบจำลองสัตว์ในการศึกษาพัฒนาการของวัยรุ่น เพื่อตรวจสอบว่าช่วงเวลาของการได้รับฮอร์โมนในระหว่างการพัฒนาเพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติทางจิตและการใช้ยาเสพติดอย่างไร และประสบการณ์ประเภทใดที่ช่วยลดหรือเพิ่มผลกระทบทางพฤติกรรมจากการเบี่ยงเบนของช่วงเวลาการเข้าสู่วัยแรกรุ่น ตัวอย่างเช่น ปัจจัยทางสังคม เช่น อิทธิพลจากเพื่อนฝูง ทำให้ผลกระทบของช่วงเวลาการเข้าสู่วัยแรกรุ่นต่อการใช้สารเสพติดและแอลกอฮอล์รุนแรงขึ้น ( Biehl, Natsuaki, and Ge, 2007 ; Patton, Novy, Lee, and Hickok, 2004 ; Simons-Morton and Haynie, 2003 ; Wichstrom and Pedersen, 2001 ) แบบจำลองสัตว์เกี่ยวกับช่วงเวลาการเข้าสู่วัยแรกรุ่นจะช่วยให้ข้อมูลแก่การวิจัยในมนุษย์ และอาจนำไปสู่การแทรกแซงทางการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในช่วงวัยรุ่น

กิตติกรรมประกาศ

เชิงอรรถ

อ้างอิง