ตัวรับแอนโดรมเมมเบรนอาจเป็นสื่อกลางในการเสริมแอนโดรเจน (2010)

Psychoneuroendocrinology 2010 ส.ค. ; 35 (7): 1063-73 Epub 2010 ก.พ. 6
 
Sato SM, Johansen JA, Jordan CL, ไม้ RI.

แหล่ง

Department of Cell & Neurobiology, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA 90033, USA

นามธรรม

การละเมิด Anabolic-androgenic steroid (AAS) เป็นที่แพร่หลาย ยิ่งไปกว่านั้น AAS กำลังเสริมกำลังดังที่แสดงโดยการบริหารตนเองในหนู อย่างไรก็ตามตัวรับที่ส่งผลกระทบการเสริมแรงของ AAS นั้นไม่ชัดเจน AAS อาจผูกกับตัวรับและแอนโดรเจนนิวเคลียร์แบบดั้งเดิม (ARs) หรือตัวรับเมมเบรน เราใช้สองวิธีในการตรวจสอบบทบาทของ ARS นิวเคลียร์ในการบริหารตนเองของ AAS อันดับแรกเราทดสอบแอนโดรเจนด้วยตนเองในหนูด้วยการกลายพันธุ์ของลูกอัณฑะหญิง (Tfm) ซึ่งรบกวนแอนโดรเจน หาก ARS นิวเคลียร์เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการบริหารตนเองของ AAS ชาย Tfm ไม่ควรจัดการแอนโดรเจนด้วยตนเอง ชายและหญิงที่เป็นชายป่า (WT) ที่เลี้ยงด้วยตนเองจัดการด้วยตนเองโดยไม่ใช้ aromatizable แอนโดรเจน dihydrotestosterone (DHT) หรือยานพาหนะ intracerebroventricularly (ICV) ที่อัตราส่วนคงที่ (FR) ถึง FR5 หนูทั้ง Tfm และ WT ได้รับการตั้งค่าสำหรับจมูกที่ใช้งานระหว่างการดูแลตัวเอง DHT (66.4 +/- 9.6 การตอบสนอง / 4 h สำหรับ Tfm และ 79.2 +/- 11.5 สำหรับ WT การตอบสนอง / 4 h) และจมูกเพิ่มขึ้น ความต้องการ FR เพิ่มขึ้น คะแนนการตั้งค่าลดลงอย่างมีนัยสำคัญในยานพาหนะการจัดการตนเองหนู (42.3 +/- 5.3 การตอบสนอง / 4 h สำหรับ Tfm และ 19.1 +/- 4.0 การตอบสนอง / 4 h สำหรับ WT) นอกจากนี้เรายังทดสอบการควบคุมตนเองของ DHT ผันไปยัง bovine serum albumin (BSA) ที่ C3 และ C17 ซึ่ง จำกัด เฉพาะการกระทำที่ผิวเซลล์ แฮมสเตอร์ได้รับอนุญาตให้บริหารการใช้งานร่วมกันของ DHT, BSA และ DHT-BSA เป็นเวลา 15 วันที่ FR1 แฮมสเตอร์แสดงให้เห็นว่าการตั้งค่าที่สำคัญสำหรับ DHT (18.0 +/- 4.1 การตอบสนอง / 4 h) หรือ DHT-BSA คอนจูเกต (10.0 +/- 3.7 การตอบสนอง / 4 h / 21.0 h / 7.2 h / 4 h / 2.5 h) -2.4 การตอบกลับ / 4 ชั่วโมง) เมื่อนำมารวมกันข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า ARS นิวเคลียร์ไม่จำเป็นสำหรับการจัดการด้วยตนเองของแอนโดรเจน นอกจากนี้แอนโดรเจนสามารถควบคุมตนเองได้โดยตัวรับเมมเบรนในพลาสมา

ลิขสิทธิ์ 2010 Elsevier Ltd. สงวนลิขสิทธิ์

คำสำคัญ: Anabolic-androgenic เตียรอยด์, การจัดการตนเอง, ตัวรับเมมเบรน androgen, ตัวรับแอนโดรเจนนิวเคลียร์, การกลายพันธุ์ของลูกอัณฑะหญิง

สเตียรอยด์อะนาโบลิก-แอนโดรเจนิก (AAS) เป็นยาเสพติดที่ถูกนำไปใช้ในทางที่ผิด อนุพันธ์ของเทสโทสเตอโรน (T) เหล่านี้ถูกนำมาใช้เพื่อวัตถุประสงค์ทางการกีฬาและความงาม ( Yesalis et al., 1993 ) ผลข้างเคียงมีตั้งแต่ภาวะพร่องฮอร์โมนเพศชายและภาวะเต้านมโตในเพศชาย ไปจนถึงความผิดปกติของหัวใจและตับ ( Leshner, 2000 ) นอกจากนี้ หลักฐานยังเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ ว่าการใช้ AAS ในทางที่ผิดทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ ( Pope and Katz, 1994 ) ความก้าวร้าว ( Choi and Pope, 1994 , Kouri et al., 1995 ) และอาจทำให้เกิดการพึ่งพา ( Brower et al., 1991 , Brower, 2002 ) แม้จะมีข้อกังวลเพิ่มมากขึ้น แต่กลไกพื้นฐานของการใช้ AAS ในทางที่ผิดก็ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้

ในมนุษย์ มีการโต้แย้งว่าการเริ่มต้นใช้ AAS ส่วนใหญ่มีแรงจูงใจมาจากผลในการสร้างกล้ามเนื้อ แต่ผู้เสพบางรายอาจติดยาในที่สุด ( Brower, 2002 ) หลักฐานจากการวิจัยในสัตว์สนับสนุนสมมติฐานนี้ AAS กระตุ้นให้เกิดการเลือกสถานที่ที่ชอบ (CPP) ในหนู ( Arnedo et al., 2000 ) และหนูแรต ( Packard et al., 1997 , Packard et al., 1998 , Frye et al., 2002 ) นอกจากนี้ หนูแฮมสเตอร์ยังบริโภค AAS โดยสมัครใจผ่านทางปาก ( Wood, 2002 ) ทางหลอดเลือดดำ ( Wood et al., 2004 ) และทางโพรงสมอง (ICV) ( DiMeo and Wood, 2004 , Triemstra and Wood, 2004 , Wood et al., 2004 , DiMeo and Wood, 2006b )

แม้ว่าการให้ยาเข้าโพรงสมองด้วยตนเองจะบ่งชี้ถึงกลไกการออกฤทธิ์ในส่วนกลาง แต่ฮอร์โมนและตัวรับเฉพาะที่ทำหน้าที่เสริมแรงของ AAS ยังไม่ชัดเจน หลักฐานในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าผลการเสริมแรงของ T เกิดจากการทำงานของแอนโดรเจน มากกว่าเอสโตรเจนหลังจากการเปลี่ยนรูปเป็นเอสโตรเจน หนูแฮมสเตอร์ตัวผู้จะให้ยาไดไฮโดรเทสโทสเตอโรน (DHT; DiMeo และ Wood, 2006b ) และแอนโดรเจนอื่นๆ ที่ไม่สามารถเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจนได้ ( Ballard และ Wood, 2005 ) ด้วยตนเอง นอกจากนี้ การให้ยา T ด้วยตนเองยังถูกยับยั้งโดยฟลูทาไมด์ซึ่งเป็นยาต้านแอนโดรเจน ( Peters และ Wood, 2004 ) คำถามจึงเกิดขึ้นว่า สัญญาณแอนโดรเจนถูกส่งผ่านในสมองได้อย่างไร

ตัวรับแอนโดรเจน (AR) เป็นตัวรับสเตียรอยด์ในนิวเคลียสแบบคลาสสิกซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัส AR มีอยู่น้อยในโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาเสพติด เช่น นิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (Acb) และบริเวณเท็กเมนทัลด้านล่าง (VTA; Simerly et al., 1990 , Wood and Newman, 1999 ) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าสเตียรอยด์จากต่อมเพศออกฤทธิ์ผ่านตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ ( Mermelstein et al., 1996 , Zhu et al., 2003 , Thomas et al., 2006 , Vasudevan and Pfaff, 2007 )

ในการศึกษาครั้งนี้ เราใช้สองแนวทางเพื่อกำหนดบทบาทของตัวรับแอนโดรเจน (AR) ในนิวเคลียสแบบคลาสสิกในการเสริมแรงของแอนโดรเจน เพื่อลดการกระตุ้นตัวรับเอสโตรเจน (ER) ที่อาจเกิดขึ้น เราจึงทดสอบการให้ DHT ด้วยตนเอง ในการทดลองครั้งแรก หนูที่มีการกลายพันธุ์ของยีนที่ทำให้เกิดลักษณะเพศหญิงในอัณฑะ (Tfm) ถูกทดสอบการให้ DHT ด้วยตนเองโดยการฉีดเข้าโพรงสมอง (ICV) Tfm คือการแทนที่เบสเดี่ยวซึ่งส่งผลให้ AR บกพร่องและมีการจับกับลิแกนด์อย่างจำกัด ( Yarbrough et al., 1990 ) หนูตัวผู้ Tfm แสดงลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิงเนื่องจากการกระตุ้นแอนโดรเจนไม่เพียงพอในระหว่างการพัฒนา ( Zuloaga et al., 2008b ) หาก AR ในนิวเคลียสที่ทำงานได้จำเป็นสำหรับการเสริมแรงของ AAS หนู Tfm ไม่ควรให้ DHT ด้วยตนเอง แต่หนู Tfm กลับสามารถให้ DHT ด้วยตนเองได้ ในการทดลองครั้งที่สอง เราได้ทดสอบการให้ DHT ในรูปแบบที่ไม่สามารถซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ทางโพรงสมองของหนูแฮมสเตอร์ เมื่อ DHT ถูกเชื่อมต่อกับอัลบูมินในซีรั่มของวัว (BSA) การออกฤทธิ์ของมันจะจำกัดอยู่เฉพาะที่ตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ หากตัวรับแอนโดรเจนในนิวเคลียสมีความจำเป็นสำหรับการเสริมแรงของแอนโดรเจน หนูแฮมสเตอร์ไม่ควรให้ DHT ที่เชื่อมต่อกับ BSA ด้วยตนเอง ในทางตรงกันข้าม หนูแฮมสเตอร์แสดงความชอบอย่างชัดเจนต่อ DHT ที่เชื่อมต่อกับ BSA โดยรวมแล้ว การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าตัวรับแอนโดรเจนในนิวเคลียสไม่จำเป็นสำหรับการให้แอนโดรเจนด้วยตนเอง แต่การเสริมแรงของแอนโดรเจนอาจเกิดขึ้นผ่านตัวรับแอนโดรเจนที่เยื่อหุ้มเซลล์

ไปที่:

วิธีการและวัสดุ

Subjects

หนู

หนูแรท Tfm เพศผู้โตเต็มวัยและหนูแรทสายพันธุ์ป่า (WT) ที่เป็นพี่น้องร่วมครอกเดียวกัน ได้รับมาจากแหล่งเพาะเลี้ยงที่มหาวิทยาลัยมิชิแกนสเตท มีการตรวจสอบจีโนไทป์โดยวิธี PCR คล้ายกับวิธีการที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ( Fernandez et al., 2003 ) โดยสรุปคือ นำชิ้นส่วนหูของหนูมาย่อยในบัฟเฟอร์ไลซิสที่มีโปรตีเนส K ที่อุณหภูมิ 55°C ค้างคืน จากนั้นให้ความร้อนเพื่อยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ที่ 95°C เป็นเวลา 30 นาที ทำการเพิ่มปริมาณยีน AR โดยใช้ไพรเมอร์ไปข้างหน้า 5′-GCAACTTGCATGTGGATGA-3′ และไพรเมอร์ย้อนกลับ 5′-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-3′ ได้ผลิตภัณฑ์ขนาด 135 bp จากนั้น นำตัวอย่างที่เพิ่มปริมาณแล้วไปย่อยด้วยเอนไซม์ตัดจำเพาะ Sau96I (R0165L, New England BioLabs, Ipswich, MA) ค้างคืนที่อุณหภูมิ 37°C แล้วนำไปแยกด้วยเจลอะกาโรส 3% เฉพาะ WT AR เท่านั้นที่ถูกตัดด้วยเอนไซม์จำกัดนี้ ทำให้เหลือแถบสองแถบที่มีความยาวต่ำกว่า 100 bp ในขณะที่ Tfm AR ยังคงไม่ถูกตัด สัตว์ทดลอง Tfm ยังได้รับการตรวจสอบโดยลักษณะภายนอก โดยการสังเกตการมีหัวนม ระยะห่างระหว่างทวารหนักและอวัยวะเพศหญิง และอัณฑะในช่องท้อง หนู Tfm เคยถูกนำมาใช้เพื่อแสดงให้เห็นถึงผลกระทบของแอนโดรเจนที่ไม่เกี่ยวข้องกับจีโนมในฮิปโปแคมปัสมาก่อน ( MacLusky et al., 2006 ) ในตอนเริ่มต้นของการทดลอง หนู WT มีอายุระหว่าง 75 ถึง 140 วัน และหนู Tfm มีอายุระหว่าง 75 ถึง 138 วัน

แฮมสเตอร์

หนูแฮมสเตอร์ซีเรียตัวผู้โตเต็มวัย (130 – 150 กรัม) ได้รับมาจาก Charles River Laboratories (วิลมิงตัน รัฐแมสซาชูเซตส์) สัตว์ทดลองถูกเลี้ยงแยกตัวในสภาพแวดล้อมที่มีแสงสว่างสลับกับความมืด (14 ชั่วโมงกลางวัน: 10 ชั่วโมงกลางคืน) โดยมีอาหารและน้ำให้กินได้ตามต้องการ ขั้นตอนการทดลองทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการดูแลและใช้สัตว์ทดลองของสถาบันที่เกี่ยวข้อง และดำเนินการตามแนวทางปฏิบัติสำหรับการดูแลและใช้สัตว์ทดลองในห้องปฏิบัติการ ( National Research Council, 1996 )

ศัลยกรรมเฉพาะทางชาย

สัตว์ทดลองทุกตัวได้รับการฝังท่อไกด์สแตนเลสขนาด 22 กรัม (Plastic One, Roanoke, VA) เข้าไปในโพรงสมองด้านข้าง [หนู: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 ∼ -5.0 ( Paxinos และ Watson, 1998 ); แฮมสเตอร์: AP: +1.0, ML: +1.0, DV: -3.0 ∼ -5.0 ( Morin และ Wood, 2001 ), มม. จากเบรกมา] ภายใต้การดมยาสลบด้วย Na +เพนโทบาร์บิทัล (หนู: 50 มก./กก., แฮมสเตอร์: 100 มก./กก.) ตามที่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ( Wood et al., 2004 ) ขั้นตอนการผ่าตัดทั้งหมดดำเนินการภายใต้สภาวะปลอดเชื้อตามหลักการดูแลสัตว์ทดลองในห้องปฏิบัติการ ( NIH, 1985 ) สัตว์ทดลองได้รับอนุญาตให้พักฟื้นอย่างน้อยหนึ่งสัปดาห์หลังการผ่าตัดก่อนทำการทดสอบ

ยา

DHT, DHT-carboxymethyl-oxime (CMO), DHT-CMO-BSA, DHT-hemisuccinate (Hemis) และ DHT-Hemis-BSA ได้มาจาก Steraloids (Newport, RI) ใน DHT-CMO-BSA นั้น DHT จะถูกเชื่อมต่อกับ BSA ที่ตำแหน่ง C3 โดยใช้ CMO เป็นตัวเชื่อม ในทำนองเดียวกัน DHT จะถูกเชื่อมต่อกับ BSA ที่ตำแหน่ง C17 ผ่าน Hemis เพื่อสร้าง DHT-Hemis-BSA ทั้ง DHT-CMO-BSA ( Gatson et al., 2006 ) และ DHT-Hemis-BSA ( Braun and Thomas, 2003 ) เคยถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของแอนโดรเจนที่เยื่อหุ้มเซลล์มาก่อนแล้ว DHT ถูกละลายในสารละลาย β-cyclodextrin (βCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) ความเข้มข้น 13% ในน้ำ ที่ความเข้มข้น 1 μg/μl จากการศึกษาครั้งก่อนของเราในหนูแฮมสเตอร์ พบว่าปริมาณยานี้ทำให้เกิดการตอบสนองแบบโอเปอแรนต์ที่แข็งแกร่งระหว่างการให้ยาด้วยตนเองทางโพรงสมอง ( DiMeo และ Wood, 2006b ) อนุพันธ์ของ DHT ถูกละลายในตัวทำละลายเดียวกันที่ความเข้มข้นเทียบเท่าโมลาร์ของ DHT (DHT-CMO: 1.25 μg/μl, DHT-CMO-BSA: 8.7 μg/μl, DHT-Hemis: 1.34 μg/μl, DHT-Hemis-BSA: 8.83 μg/μl) BSA (Sigma-Aldrich) ถูกละลายในตัวทำละลายเดียวกันที่ 7.45 μg/μl เพื่อให้ได้ความเข้มข้นเทียบเท่าโมลาร์ของ BSA เช่นเดียวกับใน DHT-CMO-BSA และ DHT-Hemis-BSA ยาที่มี BSA ถูกเตรียมทุกวันทันทีก่อนใช้เพื่อหลีกเลี่ยงการเสื่อมสภาพ และสารละลายทั้งหมดถูกกรองผ่านตัวกรองขนาด 0.22 μm จากการศึกษาครั้งก่อนๆ พบว่าสเตียรอยด์เพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่แยกตัวออกจาก BSA ( Stevis et al., 1999 ) และปริมาณนี้ไม่เพียงพอที่จะทำให้เกิดผลกระทบแอนโดรเจนอย่างมีนัยสำคัญ ( Lieberherr and Grosse, 1994 , Gatson et al., 2006 ) ในทำนองเดียวกัน การศึกษาครั้งก่อนของเราแสดงให้เห็นว่า DHT ถูกใช้เองที่ความเข้มข้น 1.0 μg/μl แต่ไม่ใช่ที่ 0.1 μg/μl ( DiMeo and Wood, 2006b ) ดังนั้น จึงไม่น่าเป็นไปได้ที่ DHT อิสระ (>10%) จะแยกตัวออกจาก BSA ในปริมาณที่เพียงพอที่จะสนับสนุนการใช้เอง

อุปกรณ์

สัตว์ได้รับอนุญาตให้จัดการยาหรือยานพาหนะด้วยตนเอง 4 ชม. / วัน, 5 วัน / สัปดาห์ในห้องผ่าตัด (Med Associates, เซนต์อัลบันส์, เวอร์มอนต์) อยู่ในห้องที่มีระบบระบายเสียง ห้องแต่ละห้องมีไฟส่องสว่างในบ้าน, รูจมูก 2 และปั๊มหลอดฉีดยาควบคุมด้วยคอมพิวเตอร์ที่เชื่อมต่อกับการหมุนของของเหลวบนแขนปรับสมดุล โซลูชั่นจากหลอดฉีดยาแก้ว 100 μlถูกส่งมอบให้กับสัตว์ผ่านทางท่อ Tygon ที่เชื่อมต่อกับการหมุน ท่อที่หมุนและ ICV cannula ได้รับการปกป้องด้วยสปริงโลหะ ยาเสพติดหรือยานพาหนะถูกส่งผ่าน cannula ภายใน 28-ga ใส่เข้าไปใน cannula คู่มือทันทีก่อนการทดสอบ การแช่แต่ละครั้งจะส่ง 1 μlของสารละลายที่ 0.2 μl / s รูจมูกแหลมตั้งอยู่ 6 ซม. จากพื้นใต้แสงบ้าน หนึ่งในรูจมูกแหลมถูกกำหนดให้เป็นรูจมูกที่ใช้งานอยู่ การตอบสนองต่อหลุมนี้ถูกบันทึกไว้เป็นแบบกระตุ้นจมูก (R: เสริมกำลังแบบแอคทีฟ) และนับรวมไปยังข้อกำหนดการตอบสนอง (FR1 ถึง 5) เพื่อกระตุ้นการแช่ เมื่อมีการให้ยาถูกเรียกไฟส่องสว่างในบ้านจะดับลงและรูที่แอคทีฟจะส่องสว่างในระหว่างการแช่ 5-s เพื่อช่วยในการแยกแยะรูจมูกที่ใช้งานอยู่ การเจาะจมูกในรูที่แอ็คทีฟในช่วงเวลาหมดเวลาของ 5 นี้ถูกบันทึกไว้ แต่ไม่ได้นับรวมไปถึงการเสริมแรงเพิ่มเติม (NR: แอคทีฟแบบไม่เสริมแรง) การตอบสนองต่อหลุมจมูกโผล่อื่น ๆ ถูกบันทึกไว้เป็นจมูกโผล่ไม่ได้ใช้งาน (I) แต่ไม่ได้ทำให้เกิดการแช่ใด ๆ ตำแหน่งของรูจมูกที่ใช้งานอยู่ที่ด้านหน้าหรือด้านหลังของห้องมีความสมดุลในการควบคุมสำหรับความต้องการด้านข้าง ข้อมูลถูกบันทึกโดยซอฟต์แวร์ WMPC (Med Associate) บน Windows PC

ICV การบริหารตนเอง

หนู

การให้ยา DHT ด้วยตนเองในหนู Tfm และ WT เป็นไปตามตารางอัตราส่วนคงที่ (FR) ที่เพิ่มขึ้นจาก FR1 ถึง FR5 หนูได้รับการฝึกฝนในขั้นต้นที่ FR1 ซึ่งการตอบสนองแต่ละครั้งที่กดจมูกลงในรูที่ใช้งานอยู่จะได้รับการเสริมแรง หลังจากนั้น จำนวนการตอบสนองที่จำเป็นในการได้รับยาจะเพิ่มขึ้นหนึ่งครั้งทุกๆ 5 วัน ที่ FR5 จะต้องมีการตอบสนองห้าครั้งที่รูจมูกที่ใช้งานอยู่จึงจะได้รับยา โดยรวมแล้ว หนูได้รับการทดสอบที่ FR1 เป็นเวลา 10 วัน และ FR2 ถึง FR5 (5 วันในแต่ละระดับ) รวมทั้งหมด 30 วัน หนูจากแต่ละจีโนไทป์ได้รับการสุ่มจัดสรรให้เป็นกลุ่ม DHT หรือกลุ่มควบคุม (Veh) และได้รับอนุญาตให้ให้ยา DHT หรือสารควบคุม βCD ด้วยตนเองตามลำดับ หนูจำนวน 36 ตัว (n WT = 19, n Tfm = 17) ถูกนำมาใช้ในการทดลองนี้

แฮมสเตอร์

แฮมสเตอร์ได้รับการทดสอบภายใต้กำหนดเวลา FR1 เป็นเวลา 15 วัน ในการศึกษาก่อนหน้านี้ 15 วันของการจัดการด้วยตนเองของ ICV T นั้นเพียงพอที่จะรับความพึงพอใจสำหรับการกระตุ้นจมูกที่ใช้งานอยู่ แฮมสเตอร์ถูกสุ่มให้ DHT (n = 8), DHT-CMO (n = 9), DHT-CMO-BSA (n = 10), DHT-Hemis (n = 11), DHT-Hemis-BSA (n = 8) ) หรือกลุ่ม BSA (n = 9)

การวิเคราะห์ข้อมูล

หนู

คะแนนการตั้งค่าประจำวันสำหรับจมูกแหลมที่ใช้งานถูกกำหนดโดยการหักจมูกโผล่ที่ไม่ได้ใช้งานจากผลรวมของการกระตุ้นจมูกแบบเสริมแรงและไม่เคลื่อนไหว (R + NR-I) คะแนนความพึงพอใจเฉลี่ยได้รับการคำนวณสำหรับสัตว์แต่ละตัวตั้งแต่วัน 5 สุดท้ายของ FR1 และระหว่าง FR2 ถึง FR5 นอกจากนี้ยังมีการเปรียบเทียบจำนวนกำลังเสริมเฉลี่ยต่อเซสชันสำหรับสัตว์แต่ละตัวในแต่ละ FR

ข้อมูลถูกวิเคราะห์โดยใช้ ANOVA แบบ 3 ทาง โดยมีจีโนไทป์ (WT หรือ Tfm), ยา (DHT หรือสารควบคุม) และตาราง FR (1 ∼ 5) เป็นปัจจัยระหว่างกลุ่ม ตาราง FR ถูกพิจารณาเป็นปัจจัยระหว่างกลุ่ม เนื่องจากสัตว์บางตัวไม่สามารถทำการทดสอบครบ 30 วันได้เนื่องจากการอุดตันของท่อไกด์ ICV ในกรณีเหล่านั้น จะใช้เฉพาะข้อมูลจากตารางที่ทำการทดสอบเสร็จสมบูรณ์เท่านั้นในการวิเคราะห์ จำนวนสัตว์ที่รวมอยู่ในแต่ละเงื่อนไขแสดงในตารางที่ 1 หลังจากทำการวิเคราะห์ ANOVA แบบ 3 ทางแล้ว จะตามด้วย ANOVA ลำดับต่ำกว่าที่เหมาะสมสำหรับผลกระทบแบบง่าย และใช้การทดสอบ Newman-Keuls สำหรับการเปรียบเทียบแบบจับคู่หลังการวิเคราะห์เมื่อจำเป็น

1 ตาราง

1 ตาราง

น้ำหนักตัว (หมายถึง± SEM ใน g) และจำนวนของหนูที่ใช้ (n) ที่จุดเริ่มต้นของแต่ละ FR และจุดสิ้นสุดของ FR5 * แตกต่างจาก FR1 อย่างมาก (p <0.05) # แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจาก WT (p <0.05)

แฮมสเตอร์

ค่าเฉลี่ยรายบุคคลของ R, NR และ I ถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์ข้อมูล คะแนนความชอบของสัตว์แต่ละตัวถูกกำหนดโดยการลบค่าเฉลี่ยของการจิ้มจมูกที่ไม่กระทำ (I) ออกจากค่าเฉลี่ยของการจิ้มจมูกที่กระทำ (R+NR-I) คะแนนความชอบเฉลี่ยถูกวิเคราะห์ด้วย การทดสอบ t แบบหนึ่งตัวอย่าง เทียบกับ 0 (เช่น ไม่มีความชอบ) สำหรับแต่ละกลุ่ม นอกจากนี้ จำนวนการเสริมแรงที่ได้รับยังถูกหาค่าเฉลี่ยสำหรับสัตว์แต่ละตัว ค่าเฉลี่ยของการเสริมแรงที่ได้รับสำหรับแต่ละกลุ่มยาถูกเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม BSA ด้วย การทดสอบ t แบบสองตัวอย่าง อิสระ สัตว์ที่ไม่สามารถทำการทดลองครบอย่างน้อย 5 ครั้งจะถูกตัดออกจากการวิเคราะห์ (กลุ่มละ 1 ตัวจากกลุ่ม DHT-Hemis และกลุ่ม DHT-Hemis-BSA)

การวิเคราะห์ทางสถิติทั้งหมดดำเนินการโดยใช้โปรแกรม SPSS 12 (SPSS Inc., Chicago, IL) สำหรับการวิเคราะห์ทั้งหมดค่า p < 0.05 ถือว่ามีความสำคัญทางสถิติ ข้อมูลแสดงในรูปของค่าเฉลี่ย ± ค่าความคลาดเคลื่อนมาตรฐาน (SEM) ต่อช่วงเวลา 4 ชั่วโมง

ไปที่:

ผลสอบ

WT และ Tfm หนูจัดการด้วยตนเอง DHT

ผู้ดำเนินการตอบสนอง

ภาพที่ 1แสดงค่าเฉลี่ยความชอบในการจิ้มจมูก (R + RN – I) ในแต่ละช่วงเวลาการกระตุ้น (FR) สำหรับกลุ่มที่ได้รับ DHT และกลุ่มควบคุม (Veh) หนูที่ได้รับ DHT ด้วยตนเองแสดงความชอบในการจิ้มจมูกมากกว่า (73.1±7.6 ครั้ง/4 ชั่วโมง) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (29.8±3.5 ครั้ง/4 ชั่วโมง; F 1,145 = 31.77, p < 0.001) นอกจากนี้ยังพบผลหลักของตารางเวลาการกระตุ้น (FR) (F 4,145 = 4.25, p < 0.01) ปฏิสัมพันธ์ระหว่างพันธุกรรมกับยา (F 1,145 = 5.27, p = 0.02) และปฏิสัมพันธ์ระหว่างยากับตารางเวลาการกระตุ้น (FR) (F 4,145 = 2.60, p = 0.02) ไม่พบผลหลักของพันธุกรรม และปฏิสัมพันธ์อื่นๆ ไม่มีความสำคัญทางสถิติ

รูป 1

รูป 1

การตั้งค่าเฉลี่ย (คล่องแคล่ว - ไม่ใช้งานจมูก - โผล่) สำหรับหนูที่ดูแลตัวเอง DHT (บนสุด) และยานพาหนะ (ล่าง) หมายถึง± SEM สำหรับแต่ละ FR แสดงขึ้นพร้อมกับค่าเฉลี่ย± SEM โดยรวม (ขวา) * แตกต่างจาก FR1 อย่างมาก (p < (มากกว่า …)

การทดสอบแบบ Post-hoc พบว่าหนูที่ได้รับ DHT ด้วยตนเองแสดงความชอบต่อตารางเวลา FR มากกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (F 4,73 = 4.18, p < 0.01) โดยมีความชอบเพิ่มขึ้นจาก FR1 (33.4±4.4 ครั้ง/4 ชั่วโมง) ไปยัง FR4 (110.8±26.7 ครั้ง/4 ชั่วโมง) และ FR5 (106.4±18.9 ครั้ง/4 ชั่วโมง) ไม่พบผลกระทบของจีโนไทป์ในกลุ่มนี้ (จีโนไทป์-ตารางเวลา FR: F 4,73 = 0.13, ns; จีโนไทป์: F 1,73 = 0.86, ns)

ในทางตรงกันข้าม หนูที่ควบคุมตัวเองโดยการให้ยา Veh ไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงความชอบต่อตารางเวลา FR (F 4,72 = 0.31, ns) และไม่มีปฏิสัมพันธ์ระหว่างพันธุกรรมกับตารางเวลา FR (F 4,72 = 0.12, ns) ต่างจากกรณีของ DHT หนู Tfm แสดงความชอบมากกว่าหนู WT ในกลุ่มนี้ (42.3±5.3 และ 19.1±4.0 ครั้ง/4 ชั่วโมง ตามลำดับ; F 4,72 = 11.81, p < 0.01)

เงินทุน

จำนวนเฉลี่ยของการให้ยา DHT และ Veh ในแต่ละช่วงเวลาการให้ยา (FR) แสดงในรูปที่ 2โดยรวมแล้ว หนูทดลองได้รับยามากกว่าเมื่อได้รับอนุญาตให้ให้ยา DHT ด้วยตนเอง (26.9±2.2 μg/4h) เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับสารควบคุม (15.4±1.9 μl/4h, F 1,145 = 14.70, p < 0.001) นอกจากนี้ยังพบผลหลักของตารางเวลาการให้ยา (FR) (F 1,145 = 3.32, p = 0.01) และปฏิกิริยาระหว่างพันธุกรรมกับยา (F 1,145 = 6.41, p = 0.01) ปฏิกิริยาและผลหลักอื่นๆ ทั้งหมดไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

รูป 2

รูป 2

ค่าเฉลี่ยของเงินที่ได้รับจากหนูที่ดูแลด้วยตนเอง DHT (บนสุด) และยานพาหนะ (ด้านล่าง) หมายถึง± SEM สำหรับแต่ละ FR แสดงขึ้นพร้อมกับค่าเฉลี่ย± SEM โดยรวม (ขวา) * แตกต่างจาก DHT FR1 อย่างมาก (p <0.05) # อย่างมีนัยสำคัญ (มากกว่า …)

ปริมาณการบริโภค DHT เฉลี่ยต่อวันในทุกตาราง FR นั้นใกล้เคียงกันในหนู Tfm (24.3±2.9 μg/4ชม.) และหนู WT (29.4±3.4 μg/4ชม.) ในทั้งสองกลุ่ม ปริมาณการบริโภคยาคงที่เมื่อตาราง FR เพิ่มขึ้น (F 4,73 = 0.54, ns) ในระหว่าง FR1 หนู Tfm และหนู WT เพศผู้บริโภค DHT ด้วยตนเองที่ 24.5±2.3 μg/4ชม. และ 37.3±6.7 μg/4ชม. ตามลำดับ ภายใต้ตาราง FR5 การบริโภค DHT ด้วยตนเองโดยเฉลี่ยอยู่ที่ 18.3±4.5 μg/4ชม. สำหรับหนู Tfm และ 23.9±5.9 μg/4ชม. สำหรับหนู WT กลุ่มนี้ไม่แสดงความแตกต่างตามจีโนไทป์หรือตามตารางเวลา FR ของจีโนไทป์ (F 1,73 = 1.17, ns; F 4,73 = 0.34, ns ตามลำดับ)

ในทางตรงกันข้าม ในหนู Tfm และหนู WT จำนวนครั้งของการให้สารละลายตัวพา (vehicle) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อความต้องการ FR เพิ่มขึ้น (F 4,72 = 4.73, p < 0.01) ที่น่าประหลาดใจเล็กน้อยคือ หนู Tfm ให้สารละลายตัวพาเองประมาณสองเท่าของปริมาณที่หนู WT ให้ (20.7±2.4 μl/4h) เทียบกับหนู WT (10.7±1.4 μl/4h, F 1,72 = 7.77, p < 0.01) ในหนู Tfm ที่ FR1 จำนวนครั้งของการให้สารละลายตัวพา (39.9±13.2 μl/4h) มากกว่าจำนวนครั้งของการให้ DHT (24.5±2.3 μl/4h) อย่างไรก็ตาม เมื่อสิ้นสุดการทดลอง การให้สารละลายตัวพาเองลดลงเหลือ 10.3±2.4 μl/4h ในทำนองเดียวกัน หนู WT ดูดกินสารละลายตัวพาในปริมาณ 18.6±4.1 μl/4h ที่ FR1 ซึ่งลดลงเหลือ 6.6±1.8 μl/4h ที่ FR5

ตารางที่ 1แสดงน้ำหนักตัวเฉลี่ย ณ จุดเริ่มต้นของแต่ละตาราง FR และจำนวนสัตว์ในแต่ละสภาวะหนู WT มีน้ำหนักมากกว่าหนู Tfm อย่างมีนัยสำคัญ (F 1,174 = 144.62, p < 0.001) และทุกกลุ่มมีน้ำหนักเพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป (F 5,174 = 5.59, p < 0.001) สภาวะของยา (DHT เทียบกับ Veh) ไม่มีผลต่อน้ำหนักตัว (F 1, 174 = 0.31, ns) หรือปฏิกิริยาใดๆ ปริมาณ DHT ที่ปรับตามน้ำหนักตัวนั้นใกล้เคียงกันในหนูทั้งสองสายพันธุ์ทั้งใน FR1 (WT: 77.9 μg/kg, Tfm: 65.4 μg/kg) และ FR5 (WT: 46.5 μg/kg, Tfm: 42.6 μg/kg)

แฮมสเตอร์จากซีเรียที่ DHT จัดการด้วยตนเองผันแปรไปยัง BSA

ผู้ดำเนินการตอบสนอง

แฮมสเตอร์ที่จัดการด้วยตนเอง DHT และ DHT เชื่อมโยงกับ BSA แต่ไม่ใช่ BSA เพียงอย่างเดียว รูปที่ 3a แสดงการตั้งค่าเฉลี่ย (ใช้งาน - จมูกโผล่) สำหรับ DHT, BSA, DHT-CMO-BSA และ DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis ตามการศึกษาก่อนหน้านี้ของเราหนูแฮมสเตอร์ได้พัฒนาความชอบสำหรับจมูกที่ใช้งานอยู่ในระหว่างการบริหารตนเองด้วย DHT (t7 = 4.34, p <0.01) แต่ไม่มีความพึงพอใจเมื่อจัดการ BSA ด้วยตนเอง (t8 = 1.03, ns) ในทำนองเดียวกันแฮมสเตอร์แสดงให้เห็นถึงความพึงพอใจสำหรับจมูกที่ใช้งานกับทั้ง DHT-CMO-BSA (t9 = 2.71, p = 0.02) และ DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92, p = 0.02) เมื่อติดตั้ง DHT กับลิงเกอร์เพียงอย่างเดียว DHT-CMO ที่ดูแลตัวเอง (t8 = 3.91, p <0.01) แต่ไม่ได้แสดงความพึงพอใจอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้ DHT-Hemis ด้วยตนเอง (t10 = 1.87, p = 0.09) ด้วย DHT-Hemis การตอบสนองต่อการกระตุ้นจมูก (40.5 ± 10.3 resp / 4h) นั้นคล้ายกับการตอบสนองของ DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 resp / 4h) แต่เพศชายเหล่านี้ยังแสดงการตอบสนองเพิ่มขึ้นสำหรับจมูกที่ไม่ทำงาน -poke (28.7 ± 6.6 resp / 4h) เปรียบเทียบกับ DHT-Hemis-BSA (20.3 ± 4.4 resp / 4h)

รูป 3

รูป 3

3a: การตั้งค่าเฉลี่ย (แอคทีฟ - จมูกไม่ใช้งาน) สำหรับแฮมสเตอร์ที่ดูแลตนเอง BSA (n = 9), DHT (n = 8), DHT-CMO-BSA (DCB, n = 10) และ DHT-Hemis-BSA ( DHB, n = 8), DHT-CMO (DC, n = 8) และ DHT-hemis (DH, n = 11) * แตกต่างจาก (มากกว่า …)

เงินทุน

จำนวนเงินที่ได้รับสำหรับแต่ละกลุ่มจะปรากฏขึ้น รูปที่ 3b. แฮมสเตอร์ได้รับ DHT มากกว่า BSA-infusions อย่างมีนัยสำคัญ (t15 = 3.04, p = 0.01) ในทำนองเดียวกันแฮมสเตอร์ได้รับเงินทุนเพิ่มเติมเมื่อได้รับอนุญาตให้ดูแลตนเอง DHT-Hemis-BSA (t15 = 2.72, p = 0.02) หรือ DHT-CMO (t16 = 2.70, p = 0.02) เปรียบเทียบกับ BSA จำนวนเงินทุนที่ได้รับสำหรับกลุ่ม DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 μl / 4hr) และ DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 μl / 4hr) นั้นคล้ายคลึงกับการดูแลตนเองของ DHT-Hemis-BSA และ DHT-Hemis-BSA และ DHT-Hemis-BSA CMO อย่างไรก็ตามแฮมสเตอร์ไม่ได้รับ DHT-CMO-BSA มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (t17 = 1.96, p = 0.07) หรือ DHT-Hemis (t18 = 1.91, p = 0.07) เปรียบเทียบกับ BSA

ยาเกินขนาด

หนู แฮมสเตอร์ 11 ตัวจากทั้งหมด 55 ตัวเสียชีวิตก่อนที่จะทำการทดสอบครบทั้ง 15 รอบ การเสียชีวิตเนื่องจากการได้รับฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินขนาดระหว่างการให้เทสโทสเตอโรนด้วยตนเองนั้นเคยมีการรายงานมาก่อนแล้ว ( Peters and Wood, 2005) ในการศึกษาครั้งนี้ หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ 2 ตัวจาก 8 ตัว (25%) เสียชีวิตระหว่างการให้ DHT ด้วยตนเอง ซึ่งใกล้เคียงกับ 24% ที่รายงานไว้สำหรับการได้รับเทสโทสเตอโรนเกินขนาด ( Peters and Wood, 2005 ) การให้ DHT-CMO และ DHT-Hemis ด้วยตนเองมีความเกี่ยวข้องกับการสูญเสียสูงสุด (กลุ่มละ 3 ตัวจาก 8 ตัว คิดเป็น 38%) ในขณะที่มีการเสียชีวิตเพียงเล็กน้อยในกลุ่มหนูแฮมสเตอร์ที่ให้ BSA ด้วยตนเอง (1 ตัวจาก 9 ตัว คิดเป็น 11%) หรือ DHT-Hemis-BSA (0 ตัวจาก 8 ตัว) เช่นเดียวกับการได้รับเทสโทสเตอโรนเกินขนาด ไม่มีหนูแฮมสเตอร์ตัวใดในการศึกษาครั้งนี้เสียชีวิตระหว่างการให้ยาด้วยตนเอง แต่ในที่สุด หนูแฮมสเตอร์ก็ตายในกรงของพวกมันในอีกหลายชั่วโมงต่อมา โดยมีอาการอ่อนแรงอย่างรุนแรงทั้งด้านการเคลื่อนไหวและการหายใจ

การได้รับ เทสโทสเตอโรนเกินขนาดมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการบริโภคเทสโทสเตอโรน โดยเฉพาะอย่างยิ่งปริมาณสูงสุดที่บริโภคต่อครั้ง ( Peters and Wood, 2005 ) รูปที่ 4เปรียบเทียบคะแนนความชอบ จำนวนการเสริมแรงที่ได้รับ และปริมาณการบริโภคสูงสุดของหนูแฮมสเตอร์ที่ทำการทดสอบครบทั้ง 15 ครั้ง กับหนูแฮมสเตอร์ที่ทำไม่ครบ ทั้งสองกลุ่มแสดงความชอบอย่างมีนัยสำคัญต่อการจิ้มจมูก ( p < 0.05) อย่างไรก็ตาม ความชอบนั้นสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในหนูแฮมสเตอร์ที่เสียชีวิตระหว่างการให้ยาด้วยตนเอง (25.7 ± 5.2 ครั้ง/4 ชั่วโมง) เมื่อเทียบกับหนูแฮมสเตอร์ที่รอดชีวิต (9.5 ± 2.0 ครั้ง/4 ชั่วโมง, t 53 = 3.42, p < 0.01) หนูแฮมสเตอร์ที่ไม่สามารถทำการทดลองครบ 15 ครั้ง จะได้รับสารละลายต่อครั้งมากกว่าหนูแฮมสเตอร์ที่ทำการทดลองครบทุกครั้งถึงสองเท่า (31.2 ± 5.0 ครั้ง/4 ชั่วโมง) เมื่อเทียบกับหนูแฮมสเตอร์ที่ทำการทดลองครบทุกครั้ง (14.8 ± 1.1 ครั้ง/4 ชั่วโมง, t 53 = 5.05, p < 0.001) ยิ่งไปกว่านั้น สำหรับหนูแฮมสเตอร์ที่เสียชีวิตระหว่างการศึกษา ปริมาณสารละลายสูงสุดต่อครั้งจะสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (77.0 ± 9.8 ครั้ง/4 ชั่วโมง) เมื่อเทียบกับหนูแฮมสเตอร์เพศผู้ที่รอดชีวิต (36.1 ± 2.9 ครั้ง/4 ชั่วโมง, t 53 = 5.41, p < 0.001)

รูป 4

รูป 4

คะแนนความชอบเฉลี่ย (ซ้าย) เงินทุนที่ได้รับ (กลาง) และปริมาณสูงสุดต่อเซสชัน (ขวา) สำหรับแฮมสเตอร์ที่ทำครบทั้ง 15 เซสชัน (C15, n = 44) และผู้ที่ไม่ได้ (<15, n = 11) หมายถึงกลุ่ม± SEM จะแสดงเป็นเส้นขนขวาง (มากกว่า …)
ไปที่:

การสนทนา

การจัดการด้วยตนเองของแอนโดรเจนอาจทำหน้าที่เป็นสื่อกลางโดยเกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ แต่ไม่ใช่โดยตัวรับนิวเคลียร์แอนโดรเจน

การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่า ARS นิวเคลียร์แบบดั้งเดิมไม่จำเป็นสำหรับการบริหารแอนโดรเจนด้วยตนเอง ทั้งหนูหนูและหนู WT พัฒนาความชอบสำหรับจมูกที่ใช้งานระหว่างการดูแลตัวเอง DHT นอกจากนี้พวกเขายังสามารถตอบสนองต่อตาราง FR ที่เพิ่มขึ้นโดยการเพิ่มจมูกที่ใช้งานอยู่ซึ่งจะช่วยรักษาระดับการบริโภคยาให้คงที่โดยไม่คำนึงถึงตาราง FR ในทางตรงกันข้ามหนูที่รับยานพาหนะล้มเหลวในการตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงในตาราง FR จมูกที่ใช้งานของพวกเขาไม่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงในตาราง FR และพวกเขาได้รับเงินทุนน้อยลงเมื่อความต้องการการตอบสนองเพิ่มขึ้น เนื่องจากลิแกนด์เชื่อมโยงกับตัวรับนิวเคลียร์แบบ“ คลาสสิค” และแอนโดรเจนถูกบุกรุกใน Tfm การกลายพันธุ์สิ่งนี้สนับสนุนสมมติฐานของเราว่าการเสริมแอนโดรเจนเป็นตัวกลางผ่านวิถีทางเลือกอื่น

การตอบสนองต่อสารพาหะที่สูงเกินคาดของหนู Tfm นั้นไม่น่าจะเกิดจากสารพาหะเอง เราสังเกตเห็นปรากฏการณ์ที่คล้ายกันในกลุ่มหนู Tfm อีกกลุ่มหนึ่งที่ไม่ได้รับการฉีดสารใดๆ (ข้อมูลไม่ได้แสดงไว้) แต่เป็นไปได้ว่าอาจเกี่ยวข้องกับลักษณะพฤติกรรมที่แสดงออกถึงความเป็นเพศหญิงในหนู Tfm เพศผู้ การที่หนู Tfm ใช้จมูกแตะสิ่งต่างๆ มากขึ้น อาจเทียบได้กับการก้มหัวสำรวจสิ่งต่างๆ มากขึ้นที่พบในหนูเพศเมีย ( Brown and Nemes, 2008 ) หรืออีกทางหนึ่ง หนูและหนูไมซ์ Tfm เป็นที่ทราบกันดีว่าแสดงพฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวลที่สูงขึ้น ( Zuloaga et al., 2006 , Zuloaga et al., 2008a ) บางทีฤทธิ์ระงับประสาท/คลายความวิตกกังวลของ DHT ( Agren et al., 1999 , Arnedo et al., 2000 , Frye and Seliga, 2001 , Berbos et al., 2002 , Peters and Wood, 2005 ) อาจช่วยลดพฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวลเมื่อหนู Tfm ได้รับ DHT ด้วยตนเอง

นอกจากนี้ การให้ยา DHT-BSA คอนจูเกตแก่หนูแฮมสเตอร์เพศผู้ด้วยตนเอง แสดงให้เห็นว่าแอนโดรเจนอาจออกฤทธิ์ที่เยื่อหุ้มเซลล์ประสาทเพื่อเสริมแรง หนูแฮมสเตอร์แสดงความชอบอย่างมีนัยสำคัญต่อ DHT-BSA คอนจูเกตทั้งสองชนิด ปริมาณที่หนูแฮมสเตอร์ให้เองนั้นสอดคล้องกับการศึกษาครั้งก่อนของเราเกี่ยวกับเทสโทสเตอโรน (T), ดีเอชที (DHT) และสเตียรอยด์ที่ใช้ในทางที่ผิดทั่วไป ( Ballard และ Wood, 2005 , DiMeo และ Wood, 2006b ) ในทางตรงกันข้าม หนูแฮมสเตอร์ไม่แสดงความชอบต่อ BSA เพียงอย่างเดียว ข้อมูลเกี่ยวกับอัตราการตายและการรับยาแสดงให้เห็นว่า DHT และอนุพันธ์ของมันอาจเป็นอันตรายถึงชีวิต ซึ่งเป็นการขยายข้อมูลก่อนหน้านี้ของเราเกี่ยวกับการใช้เทสโทสเตอโรนเกินขนาด ( Peters และ Wood, 2005 )

การศึกษาปัจจุบันเผยให้เห็นรูปแบบการตอบสนองแบบโอเปอแรนต์ที่จำเพาะต่อสายพันธุ์ หนูแฮมสเตอร์ไม่ชอบการใช้จมูกจิ้มขณะรับสารตัวพาด้วยตนเอง ดังที่เคยแสดงให้เห็นมาก่อน ( Johnson and Wood, 2001 , Wood , 2002 , DiMeo and Wood, 2004, Triemstra and Wood , 2004 , Wood et al., 2004 , Ballard and Wood, 2005 , DiMeo and Wood, 2006b ) อย่างไรก็ตาม ในหนูแรท มีความชอบอย่างชัดเจนในการใช้จมูกจิ้มไม่ว่ายาที่ได้รับจะเป็นยาชนิดใดก็ตาม เราสังเกตเห็นแนวโน้มที่คล้ายกันในการศึกษาครั้งก่อนของเราเกี่ยวกับการให้ยา T ทางหลอดเลือดดำด้วยตนเองในหนูแรท แม้ว่าจะไม่มีนัยสำคัญทางสถิติก็ตาม ( Wood et al., 2004 ) จากความแตกต่างทางพฤติกรรมที่จำเพาะต่อสายพันธุ์ในการให้ยาด้วยตนเองเช่นนี้ จึงต้องระมัดระวังเมื่อเปรียบเทียบข้อมูลพฤติกรรมจากหนูแรทและหนูแฮมสเตอร์

มีข้อควรระวังหลายประการที่ต้องพิจารณาในการตีความการศึกษาปัจจุบัน ประการแรก ตัวรับแอนโดรเจนในนิวเคลียสที่มีการจับกับลิแกนด์บกพร่องอย่างมีนัยสำคัญยังคงมีอยู่ในหนู Tfm ( Yarbrough et al., 1990 ) ซึ่งแตกต่างจากในหนู Tfm ( He et al., 1991 ) เป็นไปได้ว่าตัวรับแอนโดรเจนในนิวเคลียสที่กลายพันธุ์เหล่านี้อาจเพียงพอสำหรับการเป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ของแอนโดรเจนในปริมาณที่สูงกว่าระดับทางสรีรวิทยา ประการที่สอง สารประกอบ DHT-BSA อาจสลายตัวในร่างกายทำให้เกิด DHT อิสระ แม้ว่าสิ่งนี้จะไม่ปรากฏว่าเป็นปัญหาสำคัญในหลอดทดลอง ( Lieberherr and Grosse, 1994 , Gatson et al., 2006 ) แต่ระดับและระยะเวลาของการสลายตัวของ DHT-BSA ในร่างกายในสมองยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดในปัจจุบัน สุดท้าย สารประกอบ DHT-BSA อาจไม่สามารถแทรกซึมเข้าไปในเนื้อเยื่อสมองได้อย่างมีนัยสำคัญ DHT-BSA มีขนาดใหญ่กว่า DHT อย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นผลกระทบของ DHT-BSA ที่สังเกตได้ในการศึกษาครั้งนี้จึงน่าจะเกิดขึ้นในบริเวณใกล้กับโพรงสมอง

ถึงแม้จะมีข้อจำกัดเหล่านี้ แต่แนวทางทั้งสองแบบก็ให้ผลลัพธ์ที่สอดคล้องกัน ซึ่งแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าไม่จำเป็นต้องมีตัวรับแอนโดรเจนในนิวเคลียสในการเสริมแรงของแอนโดรเจน นอกจากนี้ การให้สารประกอบ BSA ด้วยตนเองยังชี้ให้เห็นว่าแอนโดรเจนอาจออกฤทธิ์ที่เยื่อหุ้มเซลล์ในการเสริมแรงของแอนโดรเจน เท่าที่เราทราบ การศึกษาในปัจจุบันนี้เป็น หลักฐาน ในร่างกาย ครั้งแรก ที่แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของแอนโดรเจนที่เยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งมีความสำคัญต่อพฤติกรรม

แอนโดรเจนออกฤทธิ์อาร์นิวเคลียร์อย่างรวดเร็วโดยไม่ขึ้นอยู่กับผลของรางวัล

งานวิจัยอื่นๆ อีกหลายชิ้นเกี่ยวกับการให้รางวัลจากแอนโดรเจนได้แสดงผลลัพธ์ที่สอดคล้องกับผลกระทบที่ไม่เกี่ยวข้องกับยีนหรือเยื่อหุ้มเซลล์ CPP พัฒนาขึ้นภายใน 30 นาทีหลังจากการฉีด T เข้าสู่ระบบ ( Alexander et al., 1994 ) ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่สอดคล้องกับผลกระทบเฉียบพลันที่ไม่เกี่ยวข้องกับยีนของ T CPP ยังสามารถเหนี่ยวนำได้ด้วยการให้ T หรือเมตาโบไลต์ของ T เข้าไปใน Acb ( Packard et al., 1997 , Frye et al., 2002 ) แม้ว่า Acb จะมี AR ที่เกี่ยวข้องกับยีนน้อยก็ตาม ยิ่งไปกว่านั้น VTA แสดงออก Fos ในการตอบสนองต่อการให้ T เข้าในโพรงสมอง ( Dimeo and Wood, 2006a ) แม้ว่าจะไม่มีการแสดงออกของ AR แบบคลาสสิกอย่างมีนัยสำคัญในบริเวณนั้นก็ตาม งานวิจัยปัจจุบันไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับตำแหน่งการออกฤทธิ์ในสมอง อย่างไรก็ตาม งานวิจัยนี้บ่งชี้ว่าการขาด AR ในนิวเคลียสเพียงอย่างเดียวไม่ใช่เหตุผลที่เพียงพอที่จะตัดโครงสร้างเช่น Acb และ VTA ออกจากตำแหน่งที่อาจเป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ของแอนโดรเจน

ผลกระทบอย่างรวดเร็วของสเตียรอยด์ต่อเยื่อหุ้มเซลล์พลาสมาในสไตรเอตัมส่วนหลังและส่วนหน้าไม่ได้จำกัดอยู่เฉพาะแอนโดรเจนเท่านั้น โปรเจสตินเป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถกระตุ้นให้เกิด CPP ได้ โดยอาจผ่านทางตัวรับกรดแกมมาอะมิโนบิวทิริก (GABA) ใน Acb ( Frye, 2007 ) เอสโตรเจนยังออกฤทธิ์อย่างรวดเร็วโดยผ่านตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ในสไตรเอตัมส่วนหลังด้วย ( Mermelstein et al., 1996 , Becker and Rudick, 1999 ) มีการแยกตัวรับที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์สำหรับโปรเจสตินออกมาแล้ว ( Zhu et al., 2003 ) และมีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นเกี่ยวกับตัวรับบนพื้นผิวเซลล์สำหรับเอสโตรเจน (ทบทวนโดยVasudevan and Pfaff, 2007 ) และแอนโดรเจน (ทบทวนโดยThomas et al., 2006 ) แม้ว่าเอสโตรเจนจะมีฤทธิ์เสริมแรงเช่นกัน ( DiMeo และ Wood, 2006b ) แต่ฤทธิ์เสริมแรงของเทสโทสเตอโรนดูเหมือนจะเป็นผลจากแอนโดรเจนเป็นหลัก หนูแฮมสเตอร์สามารถใช้แอนโดรเจนที่ไม่สามารถเปลี่ยนเป็นอะโรมาไทเซชันได้ เช่น ดรอสทาโนโลนและ DHT ( Ballard และ Wood, 2005 , DiMeo และ Wood, 2006b ) นอกจากนี้ ฟลูทาไมด์ซึ่งเป็นสารต้านแอนโดรเจนยังสามารถยับยั้งการใช้เทสโทสเตอโรนด้วยตนเองได้ ( Peters และ Wood, 2004 ) แม้ว่าสิ่งนี้อาจดูเหมือนขัดแย้งกับบทบาทของ AR บนเยื่อหุ้มเซลล์ที่รายงานในงานวิจัยนี้ แต่ก็มีรายงานว่าฟลูทาไมด์สามารถยับยั้งการกระตุ้น AR บนเยื่อหุ้มเซลล์ได้เช่นกัน ( Braun และ Thomas, 2003 , Braun และ Thomas, 2004 )

คุณสมบัติของตัวรับเมมเบรนและแอนโดรเจน

ในอดีต ผลกระทบของสเตียรอยด์ รวมถึงแอนโดรเจน ถูกพิจารณาว่าเกิดจากการส่งผ่านกระบวนการผ่านตัวรับนิวเคลียร์ อย่างไรก็ตาม มีรายงานเกี่ยวกับผลกระทบของแอนโดรเจนที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดจากการส่งผ่านตัวรับที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ มานานหลายทศวรรษแล้ว ตัวอย่างเช่น ในบริเวณพรีออปติกส่วนกลาง แอนโดรเจนสามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์ประสาทได้ภายในไม่กี่วินาที ( Yamada, 1979 ) ถึงไม่กี่นาที ( Pfaff and Pfaffmann, 1969 ) นอกจากนี้ Orsini และคณะ ( Orsini, 1985 , Orsini et al., 1985 ) ยังแสดงให้เห็นถึงการปรับเปลี่ยนความถี่การทำงานของเซลล์ประสาทอย่างรวดเร็วโดยแอนโดรเจนในไฮโปทาลามัสส่วนข้าง (LHA) ผลกระทบของแอนโดรเจนใน LHA นี้อาจมีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษกับการศึกษาในปัจจุบัน เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีว่า LHA มีส่วนเกี่ยวข้องกับวงจรการให้รางวัล ( Olds and Milner, 1954 ) และโอเร็กซิน/ไฮโปเครตินใน LHA ถูกควบคุมโดยสเตียรอยด์จากต่อมเพศ ( Muschamp et al., 2007 )

เซลล์ประเภทที่มีตัวรับ AR บนเยื่อหุ้มเซลล์ที่เป็นไปได้ ได้แก่ เซลล์เกลีย ( Gatson et al., 2006 ), เซลล์สืบพันธุ์ ( Braun and Thomas, 2003 , Braun and Thomas, 2004 ), เซลล์ ภูมิคุ้มกัน ( Benten et al., 1999 , Guo et al., 2002 ), เซลล์กล้ามเนื้อ ( Estrada et al., 2003 ) และเซลล์สร้างกระดูก ( Lieberherr and Grosse, 1994 ) แม้ว่าเอกลักษณ์ทางโมเลกุลยังไม่ได้รับการระบุ แต่ตัวรับ AR บนเยื่อหุ้มเซลล์ที่เป็นตัวเลือก ได้แก่ ตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีตำแหน่งการจับสเตียรอยด์ที่รู้จัก เช่น GABA-A (ทบทวนโดยLambert et al., 2003 ) และหน่วยย่อย NR2 ของตัวรับ N-methyl-D-aspartic acid ( Malayev et al., 2002 ) ในทางกลับกัน โทมัสและเพื่อนร่วมงาน (2004) ได้รายงานหลักฐานเกี่ยวกับตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G ชนิดใหม่ในฐานะ AR บนเยื่อหุ้มเซลล์ นอกจากนี้ ผลกระทบของแอนโดรเจนที่ไม่เกี่ยวข้องกับตัวรับเฉพาะเจาะจงก็ไม่สามารถตัดออกได้ในการศึกษาปัจจุบัน

เมื่อเร็ว ๆ นี้ ในหลอดทดลอง การศึกษาแนะนำว่ามีเยื่อหุ้มเซลล์หลาย ARs หรือมากกว่าหนึ่งเว็บไซต์ผูกพันบนตัวรับเดียวตามที่เสนอสำหรับตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์ฮอร์โมน (Ramirez et al., 1996) ในเซลล์หลายประเภทเยื่อหุ้มเซลล์ AR ดูเหมือนจะเป็นตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์ควบคู่กับ Gq / o (Lieberherr และ Grosse, 1994, Benten และคณะ 1999, Zhu et al., 1999, Guo และคณะ, 2002, Estrada et al., 2003) อย่างไรก็ตามคุณสมบัติการจับสเตอรอยด์และความไวต่อการต่อต้านแอนโดรเจนของเยื่อหุ้มเซลล์สมมุติ AR แตกต่างกันอย่างมากขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์ ตัวอย่างเช่นการต่อต้านแอนโดรเจนสามารถป้องกันผลกระทบของ DHT ในเซลล์รังไข่ croaker (Braun และ Thomas, 2003, Braun และ Thomas, 2004) ในขณะที่ไม่มีประสิทธิภาพในเซลล์ประเภทอื่น (Lieberherr และ Grosse, 1994, Benten และคณะ 2004, Gatson และคณะ, 2006) หรืออาจออกฤทธิ์ผลคล้าย agonist ในเซลล์ hippocampal (หอก 2001, เหงียนและคณะ 2007) และหลายเซลล์มะเร็ง (Peterziel และคณะ, 1999, Zhu et al., 1999, Evangelou et al., 2000, Papakonstanti et al., 2003) นอกจากนี้ยังมีรายงานการจับตัวทีที่แตกต่างกันสำหรับอวัยวะต่าง ๆ ในปลา (Braun และ Thomas, 2004).

จากประสบการณ์ของเราเกี่ยวกับการใช้ AAS ในทางที่ผิดทั่วไป พบว่าการดัดแปลงที่สำคัญที่วงแหวน A (ที่ C2 และ/หรือ C3) และที่ C17 มีแนวโน้มที่จะขัดขวางการใช้ยาด้วยตนเอง ( Ballard และ Wood, 2005 ) ตัวอย่างเช่น สตาโนโซลอล ซึ่งมีการดัดแปลงที่สำคัญที่ C2 และ C3 รวมถึงมีหมู่เมทิลติดอยู่ที่ C17 นั้น ไม่สามารถนำไปใช้ด้วยตนเองได้ ในการศึกษาปัจจุบัน หนูแฮมสเตอร์ใช้ยา BSA ที่เชื่อมต่อกับ C3 (DHT-CMO-BSA) และ C17 (DHT-Hemis-BSA) ด้วยตนเอง จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงลักษณะของแอนโดรเจนที่นำไปใช้ด้วยตนเอง

ความสำคัญทางคลินิก

สารสเตียรอยด์อะนาโบลิก (AAS) โดยเฉพาะเทสโทสเตอโรน (T) เป็นสารเพิ่มประสิทธิภาพที่นักกีฬาใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุด คิดเป็นเกือบครึ่งหนึ่งของการตรวจพบสารต้องห้าม ( องค์การต่อต้านการใช้สารต้องห้ามโลก, 2006 ) เนื่องจากการใช้ที่แพร่หลายเช่นนี้ การใช้ AAS ในทางที่ผิดจึงส่งผลกระทบต่อสุขภาพในวงกว้าง ผลข้างเคียงต่อหัวใจและตับจากการใช้ AAS ในทางที่ผิดนั้นเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้ว ( Leshner, 2000 ) เชื่อกันว่าผลกระทบเหล่านี้และผลกระทบในการสร้างกล้ามเนื้อของ AAS เกิดจากการทำงานผ่านตัวรับแอนโดรเจนในนิวเคลียส (AR) อย่างไรก็ตาม ผลกระทบที่อาจไม่ขึ้นอยู่กับ AR ในนิวเคลียสของแอนโดรเจน บ่งชี้ว่าอิทธิพลของ AAS อาจขยายไปไกลกว่าโครงสร้างที่มีการแสดงออกของ AR ในนิวเคลียส

ในแง่ของความคล้ายคลึงกับยาเสพติดชนิดอื่น ๆ AAS ให้ผลที่แตกต่างกันและมีกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างจากสารกระตุ้น ต่างจากสารกระตุ้น ( Graybiel et al., 1990 ) AAS กระตุ้นการทำงานของ c-Fos เฉพาะใน VTA เท่านั้น ไม่ใช่ใน Acb ( Dimeo and Wood, 2006a ) ยิ่งไปกว่านั้น AAS ยังลดการปล่อย DA ใน Acb ที่เกิดจากสารกระตุ้น ( Birgner et al., 2006 ) และยับยั้งการปล่อย DA อย่างเฉียบพลัน ( Triemstra et al., 2008 ) ในด้านพฤติกรรม AAS ไม่กระตุ้นการเคลื่อนไหวซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของสารกระตุ้น ( Peters and Wood, 2005 )

ในทางกลับกัน การตอบสนองทางพฤติกรรมต่อ AAS ในระยะเฉียบพลันนั้นคล้ายคลึงกับการตอบสนองต่อโอปิออยด์หรือเบนโซไดอะซีพีน ซึ่งอาจส่งผลเสริมกันเมื่อใช้ร่วมกัน การได้รับ AAS ในระยะเฉียบพลันจะกดการทำงานของระบบประสาทอัตโนมัติ รวมถึงการหายใจและอุณหภูมิร่างกาย ( Peters and Wood, 2005 ) การกดการทำงานของระบบประสาทอัตโนมัติที่เกิดจาก AAS นั้นคล้ายคลึงกับอาการของการใช้ยาโอปิออยด์เกินขนาด และสามารถยับยั้งได้ด้วยยาต้านโอปิออยด์อย่างแนลเทรกโซน ( Peters and Wood, 2005 ) นอกจากนี้ แนนโดรโลน ซึ่งเป็น AAS ที่ใช้กันทั่วไป ยังเสริมฤทธิ์ลดอุณหภูมิของมอร์ฟีนและทำให้อาการถอนมอร์ฟีนที่เกิดจากนาล็อกโซนรุนแรงขึ้น ( Celerier et al., 2003 ) นอกจากนี้ เป็นที่ทราบกันดีว่าสารสเตียรอยด์อะนาโบลิก (AAS) ในระยะเฉียบพลันมีฤทธิ์ระงับประสาท/คลายความวิตกกังวล ( Agren et al., 1999 , Arnedo et al., 2000 , Frye and Seliga, 2001 , Berbos et al., 2002 , Peters and Wood, 2005 ) ซึ่งอาจเกิดจากการออกฤทธิ์โดยตรงต่อตัวรับ GABA-A ( Masonis and McCarthy, 1995 , Masonis and McCarthy, 1996 ) การบริโภคเอทานอลที่เพิ่มขึ้นในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย AAS เป็นเวลานานอาจสะท้อนถึงการทำงานของระบบ GABAergic ที่เปลี่ยนแปลงไป ( Johansson et al., 2000 )

ผลการศึกษาของเราเกี่ยวกับการใช้ยาเกินขนาดทำให้เกิดข้อกังวลด้านสุขภาพเพิ่มเติม ปัจจุบัน การจัดประเภท AAS เป็นสารควบคุมนั้นขึ้นอยู่กับคุณสมบัติในการสร้างกล้ามเนื้อ ( พระราชบัญญัติควบคุมสารเสพติด พ.ศ. 1991 ) อย่างไรก็ตาม การศึกษาปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพในการสร้างกล้ามเนื้อของ AAS ไม่จำเป็นต้องสอดคล้องกับคุณสมบัติในการเสริมแรงและความเสี่ยงจากการใช้ยาเกินขนาด นอกจากสารประกอบ DHT-BSA แล้ว DHT-CMO ที่ใช้ในการศึกษานี้ไม่ใช่สารควบคุม แม้ว่าคุณสมบัติในการเสริมแรงและอัตราการเสียชีวิตจากการใช้ยาเกินขนาดจะดูคล้ายกับ DHT และ T ( Peters และ Wood, 2005 ) รูปแบบของการใช้ยาเกินขนาดยังคล้ายกับที่เคยรายงานไว้ก่อนหน้านี้สำหรับ T ( Peters และ Wood, 2005 ) ซึ่งการรับประทานในปริมาณสูงส่งผลให้เสียชีวิตภายใน 24 ถึง 48 ชั่วโมงต่อมา จากผลการวิจัยเหล่านี้ เกณฑ์ที่ใช้ในการจัดประเภทสเตียรอยด์เป็นสารควบคุมอาจต้องได้รับการแก้ไข เพื่อพิจารณาถึงความเสี่ยงในการนำไปใช้ในทางที่ผิดและความเป็นพิษ นอกเหนือจากศักยภาพในการสร้างกล้ามเนื้อ

ผลการศึกษาในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่า AR นิวเคลียร์ซึ่งเป็น AR แห่งเดียวที่ถูกแยกออกมานั้นไม่จำเป็นสำหรับการเสริมแอนโดรเจน ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าการเสริมแอนโดรเจนจะถูกส่งผ่านไปยังพลาสมาเมมเบรน ดังนั้นการสอบถามเพิ่มเติมเกี่ยวกับตัวตนของเยื่อหุ้มเซลล์สมมุติ AR ลักษณะการทำงานและการกระจายทางกายวิภาคของพวกเขาจะต้องอธิบายกลไกพื้นฐานของการละเมิด AAS และผลกระทบทางคลินิก

ไปที่:

เชิงอรรถ

คำชี้แจงจากสำนักพิมพ์:นี่คือไฟล์ PDF ของต้นฉบับที่ยังไม่ได้แก้ไข ซึ่งได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์แล้ว เพื่อเป็นการบริการแก่ลูกค้า เราจึงจัดส่งต้นฉบับฉบับนี้ให้ ต้นฉบับจะได้รับการแก้ไข ตรวจสอบการจัดพิมพ์ และตรวจสอบหลักฐานการพิมพ์อีกครั้งก่อนที่จะตีพิมพ์ในรูปแบบที่สามารถอ้างอิงได้ในขั้นสุดท้าย โปรดทราบว่าในระหว่างกระบวนการผลิต อาจพบข้อผิดพลาดที่อาจส่งผลต่อเนื้อหา และข้อสงวนสิทธิ์ทางกฎหมายทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับวารสารยังคงมีผลบังคับใช้

ไปที่:

อ้างอิง

  • Agren G, Thiblin I, Tirassa P, Lundeberg T, Stenfors C. ผลกระทบ anxiolytic พฤติกรรมของการรักษาเตียรอยด์ anabolic androgenic เตียรอยด์ในขนาดต่ำ Behiol Behav 1999;66: 503 509- [PubMed]
  • Alexander GM, Packard MG, Hines M. Testosterone มีคุณสมบัติทางอารมณ์ในหนูเพศผู้: ความหมายสำหรับพื้นฐานทางชีวภาพของแรงจูงใจทางเพศ Behav Neurosci 1994;108: 424 428- [PubMed]
  • MT Arnedo, ซัลวาดอร์, มาร์ติเนซ - ซันชิสเอส, กอนซาเลซ - โบโนอีคุณสมบัติของเทสโทสเตอโรนในหนูเพศผู้: การศึกษานำร่อง Pharmacol Biochem Behav 2000;65: 327 332- [PubMed]
  • บัลลาร์ด CL, ไม้ RI Intracerebroventricular การบริหารตนเองของเตียรอยด์ anabolic-androgenic ที่ใช้กันทั่วไปในหนูแฮมสเตอร์เพศชาย (Mesocricetus auratus): nandrolone, drostanolone, oxymetholone และ stanozolol Behav Neurosci 2005;119: 752 758- [PubMed]
  • เบกเกอร์ JB, Rudick CN ผลของฮอร์โมนเอสโตรเจนหรือโปรเจสเตอโรนอย่างรวดเร็วต่อการเพิ่มขึ้นของแอมเฟตามีนในโดปามีนที่เกิดจากการเพิ่มขึ้นของเอสโตรเจน: การศึกษา microdialysis Pharmacol Biochem Behav 1999;64: 53 57- [PubMed]
  • Benten WP, Guo Z, Krucken J, Wunderlich F. ผลกระทบอย่างรวดเร็วของแอนโดรเจนในแมคโครฟาจ เตียรอยด์ 2004;69: 585 590- [PubMed]
  • Benten WP, Lieberherr M, Stamm O, Wrehlke C, Guo Z, Wunderlich F. Testosterone ส่งสัญญาณผ่านตัวรับสัญญาณพื้นผิวที่ปรับขนาดได้ในแอนโดรเจนตัวรับแบบแอนโดรเจน Mol Biol Cell 1999;10: 3113 3123- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Berbos ZJ, Chu L, Wood RI ผลเชิงพฤติกรรมเฉียบพลันของสเตียรอยด์อะนาโบลิก: ความวิตกกังวล, ภาพรวมและกิจกรรมของหัวรถจักร Horm Behav 2002;41: 457
  • Birgner C, Kindlundh-Hogberg AM, Nyberg F, Bergstrom L. ได้ทำการเปลี่ยนแปลงระดับ extracellular ของ DOPAC และ HVA ในหนูหนูนิวเคลียส accumbens เชลล์เพื่อตอบสนองต่อการจัดการ nandrolone ย่อยเรื้อรังและความท้าทายยาบ้าตามมา Lett Neurosci 2006
  • Braun AM, Thomas P. Androgens ยับยั้งการสังเคราะห์ estradiol-17beta ใน Atlantic croaker (Micropogonias undulatus) รังไข่โดยกลไก nongenomic ที่ผิวเซลล์ Biol Reprod 2003;69: 1642 1650- [PubMed]
  • Braun AM, โทมัสพีลักษณะทางชีวเคมีของตัวรับเมมเบรน androgen ในรังไข่ของ croaker แอตแลนติก (Micropogonias undulatus) Biol Reprod 2004;71: 146 155- [PubMed]
  • Brower KJ Anabolic เตียรอยด์และการพึ่งพา ตัวแทนจิตแพทย์ 2002;4: 377 387-
  • Brower KJ, เป่า FC, Young JP, Hill EM อาการและความสัมพันธ์ของการพึ่งพาสเตียรอยด์ anabolic-androgenic Br J Addict 1991;86: 759 768- [PubMed]
  • Brown GR, Nemes C. พฤติกรรมการสำรวจของหนูในเครื่องเจาะรู: การจุ่มหัวของ neophilia เป็นสิ่งที่ถูกต้องหรือไม่? กระบวนการ Behav 2008;78: 442 448- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Celerier E, Yazdi MT, Castane A, Ghozland S, Nyberg F, Maldonado R. ผลของ nandrolone ต่อการตอบสนองมอร์ฟีนเฉียบพลันความอดทนและการพึ่งพาในหนู Eur J Pharmacol 2003;465: 69 81- [PubMed]
  • Choi PY, Pope HG., Jr ความรุนแรงต่อผู้หญิงและการใช้เตียรอยด์ androgenic-anabolic steroid ที่ผิดกฎหมาย Ann Clin Psychiatry 1994;6: 21 25- [PubMed]
  • หัวข้อที่ 21 บทที่ 13 - การป้องกันและควบคุมยาเสพติด พระราชบัญญัติสารควบคุม 1991
  • DiMeo AN, Wood RI แอนโดรเจนหมุนเวียนเพิ่มความไวต่อการบริหารตนเองของฮอร์โมนเพศชายในแฮมสเตอร์ชาย Pharmacol Biochem Behav 2004;79: 383 389- [PubMed]
  • Dimeo AN, Wood RI ICV testosterone ชักนำ Fos ในสมองหนูแฮมสเตอร์ซีเรียเพศผู้ Psychoneuroendocrinology 2006a;31: 237 249- [PubMed]
  • DiMeo AN, Wood RI การบริหารตนเองของสโตรเจนและ dihydrotestosterone ในแฮมสเตอร์เพศชาย Horm Behav 2006b;49: 519 526- [PubMed]
  • Estrada M, Espinosa A, Muller M, Jaimovich E. Testosterone ช่วยกระตุ้นการปล่อยแคลเซียมภายในเซลล์และไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของ mitogen ผ่านทางตัวรับโปรตีนคู่ G ในเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่าง การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 2003;144: 3586 3597- [PubMed]
  • Evangelou A, Jindal SK, Brown TJ, Letarte M. การควบคุมการเปลี่ยนแปลงตัวรับเบต้าปัจจัยการเจริญเติบโตโดยแอนโดรเจนในเซลล์มะเร็งรังไข่ มะเร็ง Res 2000;60: 929 935- [PubMed]
  • Fernandez R, Collado P, Garcia Doval S, Garcia-Falgueras A, Guillamon A, Pasaro E. วิธีการทางโมเลกุลเพื่อจำแนกจีโนไทป์ที่ได้รับในฝูงผสมพันธุ์จากหนูตัวเมียอัณฑะ (Tfm) Horm Metab Res 2003;35: 197 200- [PubMed]
  • ฟราย CA โปรเจสตินมีอิทธิพลต่อแรงจูงใจรางวัลการปรับสภาพความเครียดและ / หรือการตอบสนองต่อยาเสพติด Pharmacol Biochem Behav 2007;86: 209 219- [PubMed]
  • Frye CA, Rhodes ME, Rosellini R, Svare B. นิวเคลียสได้รับการยอมรับว่าเป็นสถานที่ดำเนินการสำหรับการให้รางวัลคุณสมบัติของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนและสารของ 5alpha ที่ลดลง Pharmacol Biochem Behav 2002;74: 119 127- [PubMed]
  • Frye CA, Seliga AM เทสโทสเตอโรนจะเพิ่มความรู้สึกเจ็บปวดการ Anxiolysis และการรับรู้ของหนูเพศผู้ ประสาทวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับความรู้ความเข้าใจอารมณ์และพฤติกรรม 2001;1: 371 381-
  • Gatson JW, Kaur P, Singh M. Dihydrotestosterone ปรับเปลี่ยนไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของ mitogen และ phosphoinositide 3-kinase / Akt ที่แตกต่างกันผ่านเซลล์นิวเคลียร์และตัวรับแอนโดรเจนใหม่ในเซลล์ C6 การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 2006;147: 2028 2034- [PubMed]
  • Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA แอมเฟตามีนและโคเคนทำให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของยีน c-fos เฉพาะในช่องเก็บของ striosome-matrix และส่วนแบ่ง limbic ของ striatum Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 1990;87: 6912 6916- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Guo Z, Benten WP, Krucken J, Wunderlich F. การส่งสัญญาณแคลเซียมเทสโทสเทอโรน การกระทำของ Genotropic ในแมคโครฟาจที่ไม่มีตัวรับแอนโดรเจน J Biol Chem 2002;277: 29600 29607- [PubMed]
  • He WW, Kumar MV, Tindall DJ การกลายพันธุ์ของเฟรมกะในยีนตัวรับแอนโดรเจนทำให้เกิดความรู้สึกแอนโดรเจนที่ไม่สมบูรณ์ในหนูตัวเมียที่เป็นอัณฑะ กรดนิวคลีอิก 1991;19: 2373 2378- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke C. เตียรอยด์แอนโดรโบลิกและแอนโดรลิกส่งผลกระทบต่อปริมาณแอลกอฮอล์, พฤติกรรมการป้องกันและเปปไทด์ opioid ในสมองของหนู Pharmacol Biochem Behav 2000;67: 271 279- [PubMed]
  • Johnson LR, Wood RI เทสโทสเตอโรนรับประทานด้วยตนเองในแฮมสเตอร์ชาย neuroendocrinology 2001;73: 285 292- [PubMed]
  • Kouri EM, Lukas SE, สมเด็จพระสันตะปาปา HG, Jr, Oliva PS เพิ่มการตอบสนองเชิงรุกในอาสาสมัครชายหลังจากการบริหารปริมาณฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 1995;40: 73 79- [PubMed]
  • Lambert JJ, Belelli D, Peden DR, Vardy AW, Peters JA การปรับ Neurosteroid ของผู้รับ GABAA Prog Neurobiol 2003;71: 67 80- [PubMed]
  • Leshner AI ชุดข้อมูลรายงานการวิจัยของสถาบันบัณฑิตพัฒนบริหารศาสตร์.Anabolic Steroid Abuse 2000: 1 8-
  • Lieberherr M, Grosse B. Androgens เพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์และ inositol 1,4,5-trisphosphate และ diacylglycerol ที่ก่อตัวผ่าน G-protein ที่ไวต่อสารพิษ pertussis J Biol Chem 1994;269: 7217 7223- [PubMed]
  • MacLusky NJ, Hajszan T, Johansen JA, จอร์แดน CL, Leranth C. ผลกระทบของแอนโดรเจนต่อฮิปโปแคมปัส CA1 หมายเลขหนามของกระดูกสันหลังจะถูกเก็บไว้ในหนูตัวผู้ Tfm ที่มีตัวรับแอนโดรเจนที่บกพร่อง การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 2006;147: 2392 2398- [PubMed]
  • Malayev A, Gibbs TT, Farb DH การยับยั้งการตอบสนองของ NMDA โดย pregnenolone ซัลเฟตเผยให้เห็นการปรับเลือกย่อยของตัวรับ NMDA โดยเตียรอยด์ซัลเฟต Br J Pharmacol 2002;135: 901 909- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Masonis AE, McCarthy MP ผลกระทบโดยตรงของเตียรอยด์ anabolic / androgenic, stanozolol และ 17 alpha-methyltestosterone gamma-aminobutyric acid (a) receptor Neurosci Lett 1995;189: 35 38- [PubMed]
  • Masonis AE, McCarthy MP ผลของแอนโดรเจน / อะนาโบลิคสเตียรอยด์ stanozolol ต่อการทำงานของตัวรับ GABAA: การกระตุ้นด้วย GABA ที่กระตุ้นด้วย 36Cl- การไหลเข้าและ [35S] TBPS J Pharmacol Exp Ther. 1996;279: 186 193- [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB, Surmeier DJ Estradiol ช่วยลดกระแสแคลเซียมในเซลล์ประสาทหนูหนูผ่านทางตัวรับเมมเบรน J Neurosci 1996;16: 595 604- [PubMed]
  • แผ่นเสียงโมรินไม้ RI Atlas Stereotaxic ของสมองหนูแฮมสเตอร์สีทอง สื่อวิชาการ; ซานดิเอโก: 2001
  • Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM บทบาทของ hypocretin (orexin) ในพฤติกรรมทางเพศชาย J Neurosci 2007;27: 2837 2845- [PubMed]
  • สภา NR บรรณาธิการ NationalResearchCouncil คำแนะนำสำหรับการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง สภาวิจัยแห่งชาติ; วอชิงตันดีซี: 1996
  • เหงียนทีวีเย้าเอ็มไพค์ CJ Flutamide และ cyproterone acetate ออกฤทธิ์ผล agonist: การเหนี่ยวนำของระบบประสาทขึ้นอยู่กับตัวรับแอนโดรเจน การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 2007;148: 2936 2943- [PubMed]
  • NIH หลักการดูแลสัตว์ในห้องปฏิบัติการ สถาบันสุขภาพแห่งชาติ; เบเทสดา, แมริแลนด์: 1985
  • Olds J, Milner PM การเสริมแรงเชิงบวกที่เกิดจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าของพื้นที่ผนังและส่วนอื่น ๆ ของสมองหนู J Comp Physiol Psychol 1954;47: 419 427- [PubMed]
  • Orsini JC ผลโดยตรงของแอนโดรเจนที่มีต่อกิจกรรมของเซลล์ประสาทใน hypothalamic ด้านข้างในหนูตัวผู้: II. การศึกษาความดันดีดออก Brain Res Bull 1985;15: 547 552- [PubMed]
  • Orsini JC, Barone FC, Armstrong DL, Wayner MJ ผลโดยตรงของแอนโดรเจนที่มีต่อกิจกรรมของเซลล์ประสาทใน hypothalamic ด้านข้างในหนูตัวผู้: I. การศึกษา microiontophoretic Brain Res Bull 1985;15: 293 297- [PubMed]
  • Packard MG, Cornell AH, Alexander GM ให้รางวัลคุณสมบัติทางอารมณ์ของนิวเคลียส accumbens การฉีดฮอร์โมนเพศชาย Behav Neurosci 1997;111: 219 224- [PubMed]
  • Packard MG, Schroeder JP, Alexander GM การแสดงออกของการตั้งค่าสถานที่ที่กำหนดฮอร์โมนเพศชายจะถูกปิดกั้นโดยการฉีดอัลฟา - ฟลูเทนนิโซล Horm Behav 1998;34: 39 47- [PubMed]
  • Papakonstanti EA, Kampa M, Castanas E, Stournaras C. ทางเดินส่งสัญญาณที่รวดเร็วและไม่เป็นเชิงกำกับดูแลการปรับโครงสร้างของ actin ที่เกิดจากการกระตุ้นการทำงานของตัวรับฮอร์โมนเพศชาย Mol Endocrinol 2003;17: 870 881- [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. The Rat Brain: ในพิกัด sterotaxic 4th สื่อวิชาการ; นิวยอร์ก: 1998
  • ปีเตอร์ KD KD ไม้ RI การติดยาสเตียรอยด์แบบ Anabolic-androgenic นั้นเกี่ยวข้องกับตัวรับแอนโดรเจนและ opioid การดำเนินการของการประชุมประจำปี 34th ของสมาคมเพื่อประสาทวิทยาศาสตร์; ซานดิเอโก 2004
  • ปีเตอร์ KD KD ไม้ RI การพึ่งพาแอนโดรเจนในแฮมสเตอร์: การให้ยาเกินขนาด, ความอดทน, และกลไกการเกิด opioidergic ประสาท 2005;130: 971 981- [PubMed]
  • Peterziel H, Mink S, Schonert A, Becker M, Klocker H, Cato AC การส่งสัญญาณอย่างรวดเร็วโดยตัวรับแอนโดรเจนในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็ง 1999;18: 6322 6329- [PubMed]
  • Pfaff DW, Pfaffmann C. อิทธิพลของการดมกลิ่นและฮอร์โมนต่อการสืบพันธุ์ของหนูตัวผู้ สมอง Res 1969;15: 137 156- [PubMed]
  • Pike CJ เทสโทสเตอโรนลดความเป็นพิษของเบต้า - อะไมลอยด์ในเซลล์ประสาทที่ได้รับการเพาะเลี้ยง การวิจัยสมอง 2001;919: 160 165- [PubMed]
  • สมเด็จพระสันตะปาปา HG, Jr, Katz DL ผลกระทบทางจิตเวชและทางการแพทย์จากการใช้เตียรอยด์ anabolic-androgenic การศึกษาควบคุมของนักกีฬา 160 จิตเวช Arch Gen 1994;51: 375 382- [PubMed]
  • Ramirez VD, Zheng J, Siddique KM ตัวรับเมมเบรนสำหรับสโตรเจนฮอร์โมนและฮอร์โมนเพศชายในสมองหนู: จินตนาการหรือความจริง เซลล์ Mol Neurobiol 1996;16: 175 198- [PubMed]
  • Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW การแพร่กระจายของเซลล์ที่มีแอนโดรเจนและเอสโตรเจน mRNA ในสมองหนู: การศึกษาการผสมพันธุ์ในแหล่งกำเนิด J Comp Neurol 1990;294: 76 95- [PubMed]
  • Stevis PE, Deecher DC, Suhadolnik L, Mallis LM, Frail DE ผลต่างของเอสตราดิออลและเอสตราไดออล-BSA คอนจูเกต การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 1999;140: 5455 5458- [PubMed]
  • Thomas P, Dressing G, Pang Y, Berg H, Tubbs C, Benninghoff A, Doughty K. Progestin, ฮอร์โมนเอสโตรเจนและแอนโดรเจน G-protein ควบคู่กับตัวรับคู่ในอวัยวะสืบพันธุ์ปลา เตียรอยด์ 2006;71: 310 316- [PubMed]
  • Triemstra JL, Sato SM, Wood RI เทสโทสเตอโรนและนิวเคลียสมีโดปามีนในหนูแฮมสเตอร์ซีเรียเพศผู้ Psychoneuroendocrinology 2008;33: 386 394- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Triemstra JL, RI ไม้ ฮอร์โมนเพศชายการดูแลตนเองในแฮมสเตอร์หญิง Behav Brain Res 2004;154: 221 229- [PubMed]
  • Vasudevan N, Pfaff DW การกระทำที่เริ่มต้นโดยเมมเบรนของ estrogens ในระบบประสาท: หลักการที่เกิดขึ้นใหม่ รายได้ต่อมไร้ท่อ 2007;28: 1 19- [PubMed]
  • ไม้ RI เทสโทสเตอโรนรับประทานด้วยตนเองในแฮมสเตอร์ชาย: การตอบสนองต่อยา, การออกกำลังกายโดยสมัครใจและความแตกต่างของแต่ละบุคคล Horm Behav 2002;41: 247 258- [PubMed]
  • Wood RI, จอห์นสัน LR, Chu L, Schad C, DW ตนเอง การเสริมฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน: การจัดการตนเองทางหลอดเลือดดำและ intracerebroventricular ในหนูและหนูแฮมสเตอร์ Psychopharmacology (Berl) 2004;171: 298 305- [PubMed]
  • Wood RI, Newman SW immunoreactivity ตัวรับแอนโดรเจนในสมองหนูแฮมสเตอร์ซีเรียเพศผู้และเพศเมีย J Neurobiol 1999;39: 359 370- [PubMed]
  • WorldAnti-DopingAgency ผลการวิเคราะห์เชิงลบรายงานโดยห้องปฏิบัติการที่ได้รับการรับรอง ตัวแทนต่อต้านยาสลบโลก มอนทรีออล, แคนาดา: 2006
  • Yamada Y. ผลของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนต่อการทำงานในหน่วยในมลรัฐ hypothalamus และกะบัง สมอง Res 1979;172: 165 169- [PubMed]
  • Yarbrough WG, Quarmby VE, Simental JA, Joseph DR, Sar M, Lubahn DB, Olsen KL, FS ฝรั่งเศส, Wilson EM การกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียวในยีนตัวรับแอนโดรเจนทำให้แอนโดรเจนไม่รู้สึกตัวในหนูตัวเมียอัณฑะ J Biol Chem 1990;265: 8893 8900- [PubMed]
  • Yesalis CE, Kennedy NJ, Kopstein AN, Bahrke MS การใช้เตียรอยด์ Anabolic-androgenic ในสหรัฐอเมริกา JAMA 1993;270: 1217 1221- [PubMed]
  • Zhu X, Li H, Liu JP, Funder JW แอนโดรเจนช่วยกระตุ้นโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของ mitogen ในเซลล์มะเร็งเต้านมของมนุษย์ Mol Cell Endocrinol 1999;152: 199 206- [PubMed]
  • Zhu Y, ซีดีข้าว, Pang Y, Pace M, Thomas P. Cloning, การแสดงออกและคุณสมบัติของตัวรับเมมเบรนโปรเจสตินและหลักฐานว่ามันเป็นตัวกลางในการเจริญเติบโตของเซลล์ไข่ปลา Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 2003;100: 2231 2236- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Zuloaga DG, Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM หนูกับการกลายพันธุ์ของลูกอัณฑะหญิงแสดงให้เห็นถึงบทบาทของตัวรับแอนโดรเจนในการควบคุมพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลและแกน hypothalamic- ต่อมใต้สมองต่อมหมวกไต Horm Behav 2008a;54: 758 766- [PubMed]
  • Zuloaga DG ใส่ DA, Jordan CL, Breedlove SM บทบาทของตัวรับแอนโดรเจนในการสร้างกล้ามเนื้อของสมองและพฤติกรรม: สิ่งที่เราได้เรียนรู้จากการกลายพันธุ์ของผู้หญิงที่อัณฑะ Horm Behav 2008b;53: 613 626- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Zuloaga DZ, Jordan CL, Breedlove SM หนูที่มีลูกอัณฑะการกลายพันธุ์ของสตรี (TFM) แสดงดัชนีที่เพิ่มขึ้นของความวิตกกังวล การดำเนินการของการประชุมประจำปี 36th ของสมาคมเพื่อประสาทวิทยาศาสตร์; แอตแลนตา 2006 โปรแกรม # 152.118