จิตเวช Biol ต้นฉบับผู้เขียน; พร้อมใช้งานใน PMC Jun 1, 2009
เผยแพร่ในแบบฟอร์มการแก้ไขขั้นสุดท้ายเป็น:
PMCID: PMC2666333
NIHMSID: NIHMS51419
เป็นที่สงสัยกันมานานแล้วว่าสมอง norepinephrine (NE) มีบทบาทสำคัญในการติดยาเสพติด แต่มุมมองนี้ถูกบดบังอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาโดยการให้ความสำคัญกับระบบสมองอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการติดเช่น dopamine และกลูตาเมต1, 2) อย่างไรก็ตามการศึกษาใหม่ได้เริ่มย้อนกลับแนวโน้มนี้โดยการให้หลักฐานที่น่าสนใจสำหรับความสำคัญของ NE ในการติดยาเสพติดตามที่อธิบายไว้โดยบทความ 2 ในฉบับปัจจุบัน (Schank et al., Zachariou et al.)
การศึกษาต้นของ NE และการติดยาเสพติดที่มุ่งเน้นไปที่หลับในและถอนยาเสพติด หลับในอย่างยิ่งยับยั้งกิจกรรมการกระตุ้นของเซลล์ประสาท NE locus coeruleus (LC) และการถอนตัวของ opiate จะกระตุ้นเซลล์เหล่านี้อย่างมากซึ่งนำไปสู่มุมมองที่ LC มีบทบาทสำคัญในการใช้ยาในทางที่ผิด อย่างไรก็ตามรอยโรคของ LC หรือการคาดการณ์ของมันไม่มีผลต่อสัญญาณทางกายภาพหรือ aversive ของการถอน opiate เฉียบพลัน (3, 4) แน่นอนว่ากิจกรรมของเซลล์ประสาท LC ที่มีระดับสูงในระหว่างการถอนตัวนั้นมีผลกระทบต่อพฤติกรรม แต่ผลที่ตามมานั้นยังไม่ชัดเจน
การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาท NE อื่นที่ไม่ใช่ LC มีความสำคัญในการใช้ยาในทางที่ผิด ดังนั้นการกระตุ้น adrenoceptor เบต้าในนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis (BNST) จึงมีความสำคัญต่อการถอนตัวของยาฝิ่น NE นี้ส่วนใหญ่มาจากไขกระดูก A1 และ A2 NE เซลล์ไม่ใช่ LC (4) อินพุตและตัวรับ NE เดียวกันนี้ใน BNST พบว่ามีความสำคัญสำหรับความวิตกกังวลที่เกิดจากความเครียด (5) การแนะนำว่าการหลีกเลี่ยงการถอนยาเสพติดอาจเกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลที่เกิดจากการถอน (ดู รูป 1 แสดงให้เห็นถึงการป้อนข้อมูล NE ไปยัง BNST)
การศึกษาน้อยลงได้ตรวจสอบการมีส่วนร่วมของสมองในการกระตุ้นการละเมิด NE บทความหนึ่งในปัญหาปัจจุบันขยายการวิเคราะห์ของ NE และการติดยาเสพติดในการละเมิด psychostimulant และบางส่วนของชุดรูปแบบเดียวกันปรากฏเป็น opiate ละเมิด นอกเหนือจากผลตอบแทนที่เป็นที่รู้จัก / เสริมแรงโคเคนเฉียบพลันยังทำหน้าที่เป็นตัวแทน anxiogenic ที่มีศักยภาพ (6) Schank และคณะ (pg * ของปัญหานี้) ใช้เมาส์ที่ได้รับการพัฒนาที่หรูหราที่เพิ่งได้รับการพัฒนาเมื่อเร็ว ๆ นี้เพื่อแสดงว่า NE จำเป็นต้องใช้ความวิตกกังวลที่เกิดจากโคเคน สัตว์รุ่นนี้ขาดเอนไซม์ DBH ซึ่งจำเป็นสำหรับการสร้าง NE จากโดปามีน จากการทดสอบความวิตกกังวลมาตรฐาน (ยกระดับบวกเขาวงกต) ผู้ตรวจสอบพบว่าการน็อคแบบ DBH ไม่แสดงอาการวิตกกังวลต่อการฉีดโคเคนเฉียบพลันในขณะที่หนูป่าชนิดนี้ทำ ที่สำคัญความวิตกกังวลในสิ่งที่น่าพิศวง DBH เหล่านี้สามารถได้รับการช่วยเหลือโดยการบริหารของ DOPS ซึ่งเป็นสารประกอบที่สามารถแปลงเป็น NE โดยไม่จำเป็นต้องมี DBH และไม่ต้องเปลี่ยนระดับโดปามีน ในขั้นตอนที่ผิดปกติ แต่แข็งแกร่งในการศึกษาที่น่าพิศวงนักวิจัยยืนยันผลข้างต้นด้วยการใช้ยาในหนูป่าแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง DBH disulfiram หรือเบต้า adrenoceptor antagonist propranolol แต่ไม่ใช่ alpha1 หรือ alpha2 adrenoceptor ผลพฤติกรรมที่คล้ายกัน ดังนั้นการศึกษาเหล่านี้บ่งชี้ว่าผลกระทบ anxiogenic ของโคเคนมีกำหนดอย่างน้อยในบางส่วนเพื่อ NE ทำหน้าที่ที่ adrenoceptors เบต้า ผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกับการค้นพบก่อนหน้ามากมายที่เชื่อมโยง NE กับสมองที่ยกระดับด้วยความวิตกกังวล ที่สำคัญผลลัพธ์เหล่านี้คล้ายกับการค้นพบว่าความวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้นระหว่างการถอนตัวจากยาเสพติดหรือโคเคนขึ้นอยู่กับการกระตุ้นตัวรับเบต้า (7) ในขณะที่ผู้เขียนชี้ให้เห็นความวิตกกังวลที่เกิดจากการถอนตัวอาจเป็นจุดที่การค้นพบของพวกเขาเกี่ยวข้องกับการรักษาทางคลินิกมากที่สุด เนื่องจากการหลีกเลี่ยงการตอบสนองการถอนเป็นปัจจัยผลักดันในการกำเริบของโรคในระหว่างการเลิกบุหรี่การรักษาที่ จำกัด ความวิตกกังวลที่เชื่อมโยงกับ NE อาจยืดเวลาเลิกบุหรี่และลดการกำเริบของโรค ข้อสรุปนี้สอดคล้องกับสิ่งที่ค้นพบก่อนหน้านี้ว่าการกระตุ้นโคเคนจากการใช้ยาโคเคนยังถูกกระตุ้นด้วยการรักษาด้วยยา adrenoceptor antagonist (8).
ความสัมพันธ์ระหว่างความวิตกกังวลของโคเคนเฉียบพลันและการถอนโคเคนค่อนข้างขัดแย้งในตอนแรก - ทำไมโคเคนเฉียบพลันจะสร้างการตอบสนองที่คล้ายกับการตอบสนองต่อการถอนโคเคน? การกำหนดพื้นผิวเซลลูลาร์ของการตอบสนองต่อความวิตกกังวลที่ไม่ได้รับผลกระทบจากยาเหล่านี้จะเป็นงานที่สำคัญสำหรับอนาคต ไม่ว่ากลไกของเซลล์จะเป็นพื้นฐานในการตอบสนองต่อความวิตกกังวลพวกเขามีความสำคัญเพราะพวกเขาแสดงให้เห็นถึงปัญหาขัดแย้งอื่น ๆ ที่อาจให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับประเด็นสำคัญของการละเมิดโคเคน นั่นคือนอกเหนือไปจาก hedonic และเสริมกำลังการกระทำโคเคนเฉียบพลันสร้างความวิตกกังวลคือการตอบสนองเหมือนถอน ความปรารถนาที่จะหลีกเลี่ยงความวิตกกังวลที่เกี่ยวข้องกับการถอนอาจนำไปสู่ความอยากโคเคนและการบริโภคทำให้เกิดความวิตกกังวลเพิ่มเติมและความอยากที่เกี่ยวข้องอีกครั้ง ดังนั้นความวิตกกังวลที่คล้ายกันที่เกิดจากการโคเคนเฉียบพลันและการถอนโคเคนสามารถสร้างวงจรผลตอบรับในเชิงบวกที่อาจเป็นส่วนหนึ่งของความไม่แน่นอนและที่สำคัญทางคลินิกของการละเมิดโคเคน นี่แสดงให้เห็นว่าการรักษาความวิตกกังวลที่ขับเคลื่อนด้วย NE ที่เกี่ยวข้องกับการโคเคนเฉียบพลันและการถอนโคเคนอาจเป็นประโยชน์ทางคลินิก
หนึ่งคำถามที่โดดเด่นในการศึกษานี้คือที่ NE ทำหน้าที่ผลักดันการตอบสนองต่อความวิตกกังวลหรือความเครียดที่เกี่ยวข้องกับโคเคน งานก่อนหน้าบ่งชี้ว่า amygdala ที่ขยายออกไปนั้นเป็นไปได้ที่ดีโดยเฉพาะ BNST Delfs et al (4) แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้น adrenocceptor เบต้าใน BNST นั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการถอนตัวของ opiate เฉียบพลันและแหล่งที่เกี่ยวข้องของ NE คือไขกระดูก A1 และ A2 เซลล์ประสาท การศึกษาครั้งต่อไปแสดงให้เห็นว่าเส้นทางนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการกลับคืนสู่ภาวะปกติของภาวะโคเคนหรือการหายาเสพติด9) ตามที่ระบุไว้ข้างต้นเส้นทางเดียวกันนี้มีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งกับการตอบสนองต่อความวิตกกังวลที่เกิดจากความเครียด5) ดังนั้นการคาดคะเน NE เกี่ยวกับไขกระดูกใน amygdala ที่ขยายออกไปมีความสำคัญในการตอบสนองต่อความวิตกกังวล / ความเครียดที่เชื่อมโยงกับการกำเริบของยา การขยายที่สำคัญอย่างหนึ่งของการศึกษา Schank และคณะก็คือการตรวจสอบว่าเส้นทางนี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับผลกระทบ anxiogenic ของโคเคนเฉียบพลันหรือไม่ การค้นพบดังกล่าวจะสร้างความเชื่อมโยงระหว่างความวิตกกังวลที่เกี่ยวข้องกับโคเคนเฉียบพลันและการถอนตัวและการวิจัยมุ่งเน้นไปที่การอธิบายกลไกและการรักษาเพิ่มเติมสำหรับการตอบสนองต่อความวิตกกังวลเหล่านี้
ประเด็นสำคัญที่สำคัญอย่างหนึ่งคือโคเคนและ opioids สร้างการเปลี่ยนแปลงในเซลล์ประสาท NE เพื่อแก้ไขการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความเครียดและความวิตกกังวล ความเครียดและความวิตกกังวลมีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนและกว้างขวางเกี่ยวกับการติดยาเสพติดตั้งแต่การกำเริบของโรคที่ตกตะกอนจนถึงการเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการติดยาเสพติด ดังนั้นการทำความเข้าใจการดัดแปลงโมเลกุลที่ผลิตโดยยาเสพติดในเซลล์ประสาท NE มีศักยภาพที่จะเปิดเผยเป้าหมายระดับโมเลกุลสำหรับการพัฒนาวิธีการบำบัดเพื่อควบคุมการติดยา ในเล่มนี้กระดาษของ Zachariou et al (*) ใช้ขั้นตอนสำคัญในทิศทางนี้ จากความสัมพันธ์ที่ดีระหว่างการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม adenylyl cyclase (AC), กิจกรรมของเซลล์ประสาท NE และการถอนตัวของมอร์ฟีนที่เกิดจากอาการมอร์ฟีนเรื้อรังผู้เขียนเหล่านี้ใช้หนูที่มีการลบทางพันธุกรรมใน isoforms AC สองชนิดที่เปิดใช้งานโดยแคลเซียม / AC1 และ AC8 นอกจากนี้เมาส์ยังได้ทำการตรวจสอบ AC1 และ AC8 อีกครั้ง แม้ว่าการค้นพบที่มี AC1 + AC8 หนูที่น่าพิศวง (KO) ปรากฏว่าสับสนโดยการเปลี่ยนแปลงการชดเชยการลบเพียงครั้งเดียวของแต่ละไอโซไซม์ทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่สอดคล้องกันซึ่งค่อนข้างทนต่อผลกระทบของมอร์ฟีนเรื้อรังลดลง ของอัตราการยิงฐานและการยิงที่เกิดจาก forskolin ของเซลล์ประสาท LC NE นอกจากนี้การพัฒนาความทนทานต่อเซลล์ประสาท LC ในการยับยั้งโดย mu opioids ได้รับการลดทอนใน AC1 และ AC8 KO หนู ที่สำคัญผลกระทบของยาแก้ปวดเฉียบพลันของมอร์ฟีนและการพัฒนาความทนทานต่อยาระงับปวดที่เกิดจากมอร์ฟีนนั้นยังคงอยู่ในจีโนไทป์ KO ทั้งสามชนิด ข้อมูลเหล่านี้ยืนยันได้อย่างชัดเจนว่าบทบาทของ AC ในการควบคุมอาการถอนจากมอร์ฟีนที่เกิดขึ้นและความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรม AC และการถอนมอร์ฟีน
บางทีสิ่งสำคัญที่สุดของ Zachariou และคณะ อยู่ในการพยายามครั้งแรกในการคัดกรองรูปแบบการแสดงออกของยีนใน LC สำหรับความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นจากการถอนมอร์ฟีน นี่เป็นภารกิจที่น่ากลัวด้วยเหตุผลหลายประการรวมถึงเนื้อเยื่อและความหลากหลายของพฤติกรรมส่วนบุคคล อย่างไรก็ตามการเปรียบเทียบรายละเอียดของการเปลี่ยนแปลงมอร์ฟีนที่เกิดขึ้นในการแสดงออกของยีนระหว่างจีโนไทป์ที่นำเสนอฟีโนไทป์พฤติกรรมที่แตกต่างและการตอบสนองทางอิเล็กโทรไลทางกายภาพกับมอร์ฟีนเรื้อรังอาจอนุญาตให้ระบุการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากมอร์ฟีน น่าเสียดายที่ความพยายามที่กล้าหาญครั้งแรกในการทำโปรไฟล์ทางพันธุกรรมในวงกว้างของเซลล์ประสาท LC นั้นได้ระบุความแตกต่างที่น่าสนใจระหว่างจีโนไทป์หลาย ๆ อันนั้นสอดคล้องกับความคาดหวังจากการศึกษาก่อนหน้านี้ การศึกษา ในการหวนกลับอาจเป็นแง่ดีเกินไปที่จะคาดหวังว่าแม้แต่ฐานข้อมูลที่น่าประทับใจที่สร้างขึ้นในรายงานนี้จะมีข้อมูลเพียงพอที่จะระบุปัจจัยทั่วไปที่สำคัญที่ควบคุมพฤติกรรมที่ซับซ้อนเช่นการถอนยาเสพติด โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากรูปแบบทางพันธุกรรมที่ใช้นั้นเป็นการลบแบบบัญญัติของการเข้ารหัสยีนของไอโซไซม์ AC และการลบนั้นอยู่ทั่วสมองและไม่เฉพาะกับ LC ทางออกของหลักสูตรคือรายงานนี้เป็นก้าวแรกที่สำคัญในการศึกษาในอนาคตโดยใช้วิธีการทางพันธุกรรมเพิ่มเติมเพื่อแยกและประเมินส่วนประกอบของจีโนมที่อาจควบคุมฟีโนไทป์การถอนที่เกิดจาก opioids เรื้อรัง
เชิงอรรถ
ข้อจำกัดความรับผิดชอบของผู้จัดพิมพ์: นี่เป็นไฟล์ PDF ของต้นฉบับที่ไม่มีการแก้ไขซึ่งได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์ เพื่อเป็นการบริการลูกค้าของเราเรากำลังจัดทำต้นฉบับฉบับแรกนี้ ต้นฉบับจะได้รับการคัดลอกเรียงพิมพ์และตรวจสอบหลักฐานที่เป็นผลลัพธ์ก่อนที่จะเผยแพร่ในรูปแบบที่อ้างอิงได้สุดท้าย โปรดทราบว่าในระหว่างกระบวนการผลิตข้อผิดพลาดอาจถูกค้นพบซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อเนื้อหาและการปฏิเสธความรับผิดชอบทางกฎหมายทั้งหมดที่ใช้กับวารสารที่เกี่ยวข้อง
การเปิดเผยทางการเงิน - ผู้เขียนทั้งสองรายงานว่าไม่มีผลประโยชน์ทางการเงินทางชีวการแพทย์หรือความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น
อ้างอิง
;