ความคิดเห็นที่: หนูชอบความหวานที่เข้มข้นของน้ำตาลและน้ำตาลมากกว่าโคเคน การตั้งค่านี้ยังคงดำเนินต่อไปแม้ว่าปริมาณโคเคนเพิ่มขึ้นและเมื่อหนูต้องทำงานหนักขึ้นเพื่อรับรางวัลหวาน สิ่งที่ควรหลีกเลี่ยงคือหนูชอบยาเสริมธรรมชาติ (น้ำตาล) มากกว่ายาเสพติด สื่อลามกทางอินเทอร์เน็ตเป็นสิ่งทดแทนการเสริมแรงทางธรรมชาติ (เซ็กซ์จริง) ซึ่งค่อนข้างคล้ายกับขัณฑสกรเป็นตัวทดแทนน้ำตาล
บทคัดย่อ
พื้นหลัง
น้ำตาลบริสุทธิ์ (เช่นซูโครสฟรุคโตส) ขาดอยู่ในอาหารของคนส่วนใหญ่จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ในประวัติศาสตร์ของมนุษย์ ทุกวันนี้การบริโภคอาหารที่มีน้ำตาลมากเกินควรมีส่วนร่วมกับปัจจัยอื่น ๆ เพื่อผลักดันการแพร่ระบาดของโรคอ้วนในปัจจุบัน การบริโภคอาหารหรือเครื่องดื่มที่มีน้ำตาลหนาแน่นมากเกินไปในตอนแรกได้รับแรงบันดาลใจจากความอร่อยของรสชาติและมักจะถูกเปรียบเทียบกับการติดยาเสพติด แม้ว่าจะมีสิ่งมีชีวิตร่วมทางชีววิทยาหลายอย่างระหว่างอาหารหวานและยาเสพติด แต่ก็ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด
ระเบียบวิธี / ผลการวิจัยหลัก
ที่นี่เรารายงานว่าเมื่อหนูได้รับอนุญาตให้เลือกร่วมกันระหว่างน้ำหวานที่มีแซคคารินซึ่งเป็นสารให้ความหวานที่ไม่มีแคลอรี่อย่างเข้มข้นและโคเคนในหลอดเลือดดำซึ่งเป็นสารเสพติดและเป็นอันตรายสูง - สัตว์ส่วนใหญ่ (94%) ชอบรสชาติหวาน ขัณฑสกร ความชอบสำหรับขัณฑสกรนั้นไม่ได้เกิดจากความสามารถที่ผิดธรรมชาติในการชักนำให้เกิดความหวานโดยปราศจากแคลอรี่เพราะความชอบแบบเดียวกันนั้นยังได้รับการสังเกตด้วยน้ำตาลซูโครสซึ่งเป็นน้ำตาลธรรมชาติ ในที่สุดความพึงพอใจของแซคคารินก็ไม่สามารถเอาชนะได้โดยการเพิ่มปริมาณโคเคนและพบว่าถึงแม้จะมีอาการมึนเมาโคเคนความไวต่อความรู้สึกหรือการเพิ่มการบริโภค - หลังเป็นจุดเด่นของการติดยาเสพติด
สรุป
การค้นพบของเราแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าความหวานที่เข้มข้นสามารถเกินกว่ารางวัลโคเคนแม้ในผู้ที่ไวต่อยาเสพติดและผู้ติดยา เราคาดการณ์ว่าศักยภาพในการเสพติดของความหวานที่รุนแรงนั้นเกิดจากการไวต่อการกำเนิดของสารให้ความหวาน ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่รวมถึงหนูและมนุษย์ตัวรับความหวานวิวัฒนาการมาในสภาพแวดล้อมของบรรพบุรุษที่ยากจนในน้ำตาลและจึงไม่ได้ปรับให้เข้ากับความหวานของความเข้มข้นสูง การกระตุ้นเหนือสิ่งอื่นของตัวรับเหล่านี้โดยอาหารที่อุดมด้วยน้ำตาลเช่นที่มีอยู่อย่างกว้างขวางในสังคมสมัยใหม่จะสร้างสัญญาณรางวัลเหนือสิ่งแปลกปลอมในสมองด้วยศักยภาพที่จะแทนที่กลไกการควบคุมตนเองและนำไปสู่การติดยาเสพติด
เงินทุน: งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากUniversité Victor-Segalen Bordeaux 2, สภาวิจัยฝรั่งเศส (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, สำนักงานวิจัยแห่งชาติ (ANR) และ Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)
Academic Editor: Bernhard Baune, James Cook University, ออสเตรเลีย
การอ้างอิง: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) ความหวานที่เข้มข้นเกินกว่ารางวัลโคเคน โปรดหนึ่ง 2 (8): e698 ดอย: 10.1371 / journal.pone.0000698
การรับรู้รสหวานเป็นความสามารถโดยธรรมชาติที่ขึ้นอยู่กับตัวรับสองหน่วย G- โปรตีนคู่, T1R2 และ T1R3 ตั้งอยู่บนลิ้น [1], [2] การกระตุ้นตัวรับเหล่านี้โดยอาหารที่อุดมไปด้วย tastants หวานเช่นเครื่องดื่มที่มีรสหวานน้ำตาล (น้ำอัดลม, colas, เครื่องดื่มผลไม้) สร้างความรู้สึกว่ามนุษย์ส่วนใหญ่และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่น ๆ รวมถึงหนูพบว่ารางวัล [3] ] - [6] เมื่อสงวนไว้สำหรับชนชั้นนำขนาดเล็กการบริโภคอาหารที่มีรสหวานมากตอนนี้แพร่หลายในประเทศที่พัฒนาแล้วและกำลังทวีความรุนแรงขึ้นในที่อื่น [7], [8] แม้ว่าจะประเมินได้ยาก แต่ความรู้สึกหวานที่เกิดจากอาหารและเครื่องดื่มที่มีน้ำตาลหวานนั้นน่าจะเป็นความสุขทางประสาทสัมผัสที่ถี่ถ้วนบ่อยและรุนแรงของมนุษย์สมัยใหม่ [7], [9] อย่างไรก็ตามการแสวงหาความรู้สึกหวาน ๆ ในปัจจุบันนั้นเกินความต้องการเมตาบอลิซึมและคาดว่าจะมีส่วนร่วมพร้อมกับปัจจัยอื่น ๆ [10] - [13] เพื่อขับเคลื่อนการแพร่ระบาดของโรคอ้วนในปัจจุบัน [7], [14]
overconsumption แฝงของอาหารที่มีรสหวานน้ำตาลมักจะถูกเปรียบเทียบกับการติดยาเสพติดแม้ว่าขนานนี้เป็นไปตามจนกระทั่งอีกไม่นานเมื่อเร็ว ๆ นี้เกี่ยวกับหลักฐานพอสมควรกว่าบนพื้นฐานทางวิทยาศาสตร์ที่เป็นของแข็ง เมื่อเร็ว ๆ นี้หลักฐานการยึดติดจากการวิจัยเชิงทดลองเกี่ยวกับสัตว์โดยเฉพาะหนูพบว่ามีการพบเห็นอย่างลึกซึ้งระหว่างการบริโภคน้ำตาลและการติดยาเกินขนาด [15] - [17] ประการแรกทั้งนักชิมรสหวาน [18], [19] และยาเสพติด [20], [21] กระตุ้นการส่งสัญญาณโดปามีนในช่องท้อง (striatum) สัญญาณการส่งสัญญาณทางสมองที่เกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการประมวลผลรางวัลและการเรียนรู้ [22] ประการที่สองทั้ง cross-tolerance [23], [24] และ cross-dependence [25] - [26] ถูกสังเกตระหว่างน้ำตาลกับยาเสพติด ยกตัวอย่างเช่นสัตว์ที่มีการบริโภคซูโครสมานานจะทนต่อยาแก้ปวดของมอร์ฟีน [28] นอกจากนี้ naloxone ซึ่งเป็นปฏิปักษ์กับฝิ่นในหนูที่มีน้ำตาลมากเกินไปมีอาการบางอย่างของพฤติกรรมและ neurochemical ของการถอน opiate [25] การสังเกตหลังนี้มีความสำคัญเพราะมันแสดงให้เห็นว่าการดื่มเครื่องดื่มที่มีน้ำตาลหวานมากเกินไปอาจทำให้เกิดภาวะที่พึ่งพาได้ ในที่สุด neuroimaging ล่าสุด [28], [29]
โดยรวมแล้วมีพฤติกรรมทั่วไปและชีววิทยาร่วมกันระหว่างเครื่องดื่มที่มีรสหวานน้ำตาลและยาเสพติด อย่างไรก็ตามศักยภาพในการเสพติดของอดีตเมื่อเทียบกับหลังมีความชัดเจนน้อยกว่ามาก การวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการเข้าถึงน้ำหวานที่มีความหวานสูง (แซคคารินและกลูโคส) สามารถลดปริมาณโคเคนในปริมาณต่ำในหนูที่ไม่ต้องพึ่งพาตนเอง [31], [32], การแนะนำว่าน้ำหวานอาจเกินโคเคน สารเสพติดและอันตรายที่สุดที่รู้จักในปัจจุบัน [33] ไม่ว่าผลกระทบนี้จะเกิดจากความชอบที่แท้จริงสำหรับความหวานที่เข้มข้นหรือปัจจัยอื่น ๆ (เช่นการใช้โคเคนปริมาณน้อยและ / หรือการขาดโคเคนพึ่งพา) ยังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้น ชุดการทดลองปัจจุบันได้รับการออกแบบมาเพื่อตอบคำถามนี้โดยตรง เราพัฒนาวิธีการคัดเลือกแบบไม่ต่อเนื่องเพื่อวัดมูลค่ารางวัลของรสหวานที่เข้มข้นเมื่อเทียบกับโคเคนในหลอดเลือดดำ ขั้นตอนนี้ได้รับการทดสอบครั้งแรกในหนูที่ไม่มีข้อ จำกัด และไร้เดียงสาเพื่อกำหนดวิธีการโดยไม่มีประสบการณ์มาก่อนเกี่ยวกับโคเคนหรือความหวานที่รุนแรงสัตว์เรียนรู้ที่จะให้รางวัลทั้งสองประเภทที่แตกต่างกัน จากนั้นจึงนำขั้นตอนเดียวกันนี้ไปใช้กับหนูหลังจากการเข้าถึงโคเคนด้วยตนเองอย่างต่อเนื่อง การวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าด้วยการเข้าถึงโคเคนเป็นเวลานานหนูส่วนใหญ่พัฒนาสัญญาณสำคัญของการติดยารวมถึงการเพิ่มการบริโภคยา [34] การประมวลผลการให้รางวัลทางสมอง [35] และความยากในการหยุดยา
ผลสอบ
หนูที่ไร้ยาซึ่งไม่เคยมีประสบการณ์มาก่อนเกี่ยวกับน้ำตาลทรายขาวบริสุทธิ์หรือสารให้ความหวานเทียมได้รับอนุญาตให้เลือก 8 ครั้งต่อวันระหว่างคันโยกแบบเอกสิทธิ์เฉพาะบุคคลทั้งสอง (รูปที่ 1a): การตอบสนองต่อคันหนึ่ง (คัน C) (0.25 mg, iv) ในขณะที่ตอบสนองกับคันโยกอื่น ๆ (คัน S) ได้รับรางวัลจากการเข้าถึง 20-s ในน้ำหวานที่มีขัณฑสกร (0.2%) (ดูวัสดุและวิธีการ) ที่สำคัญในแต่ละวันก่อนตัดสินใจเลือกหนูได้รับอนุญาตให้สุ่มตัวอย่างแต่ละคัน 2 ครั้งเพื่อเรียนรู้คุณค่าของรางวัลนั้น ๆ (รูปที่ 1a) กลุ่มสัตว์ต่าง ๆ ได้รับการทดสอบภายใต้เงื่อนไขการให้รางวัลของ 3 ภายใต้เงื่อนไข S- / C + (N = 30) เฉพาะการตอบสนองต่อคาน C เท่านั้นที่ได้รับรางวัล (+) จากการส่งโคเคน การตอบสนองต่อคาน S ไม่ได้รับรางวัล (-) ภายใต้เงื่อนไข S + / C- (N = 9) เฉพาะการตอบสนองต่อคาน S เท่านั้นที่ได้รับรางวัลจากการเข้าถึงขัณฑสกร การตอบสนองต่อคาน C ไม่ได้รับรางวัล ในที่สุดภายใต้เงื่อนไข S + / C + (N = 43) คันโยกทั้งสองคันจะได้รับรางวัลเป็นรางวัลที่สอดคล้องกัน มีหนูจำนวนมากในสภาวะ S- / C + หรือ S + / C + มากกว่าในสภาพ S + / C- เนื่องจากมีการทดลองเพิ่มเติมในสภาพเดิมเหล่านี้เพื่อประเมินปัจจัยที่เลือกระหว่าง Saccharin และโคเคน (ปริมาณ, ความล่าช้า, ความพยายาม, การกลับรายการ , แคลอรีที่ใส่เข้าไป, กระหายน้ำ)
ในวันที่ 1 และเงื่อนไขการให้รางวัลอะไรก็ตามหนูไม่สนใจคันโยกทั้งสองแสดงว่าไม่มีอคติหรือความชอบมาก่อนในสภาพแวดล้อมของเรา อย่างไรก็ตามตามที่คาดไว้ด้วยการทดสอบซ้ำ ๆ เงื่อนไขรางวัลมีอิทธิพลอย่างมากต่อวิวัฒนาการของการเลือกคันโยก [Condition × Day: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (รูปที่ 1b) ภายใต้เงื่อนไข S- / C + หนูไม่แสดงความชอบจนถึงวันที่ 9 เมื่อพวกมันเปลี่ยนไปเลือกคันโยก C ความชอบนี้มีความน่าเชื่อถือทางสถิติในวันที่ 11 ในทำนองเดียวกันภายใต้เงื่อนไข S + / C หนูได้รับความพึงพอใจอย่างรวดเร็วสำหรับคันโยก S ซึ่งมีความน่าเชื่อถือทางสถิติในวันที่ 7 ที่น่าแปลกใจยิ่งกว่านั้นภายใต้เงื่อนไข S + / C + หนูได้พัฒนาความชื่นชอบคันโยก S ที่แข็งแกร่งและมั่นคงในทันทีซึ่งมีนัยสำคัญทางสถิติในวันที่ 2 ความชอบนี้แยกไม่ออกจากที่หนูแสดงใน S + / C- เงื่อนไข [F (14,700) = 0.41, NS] (รูปที่ 1b) นอกจากนี้หลังจากการรักษาเสถียรภาพของพฤติกรรมแล้วเวลาแฝงในการเลือกคันโยก S ในเงื่อนไข S + / C + (14.5 ± 5.0 วินาทีหมายถึง± SEM ของ 3 วันที่มีเสถียรภาพล่าสุด) ใกล้เคียงกับในเงื่อนไข S + / C- (6.5 ± 2.4 วินาที) [t (50) <1] แสดงให้เห็นว่าหนูเลือกขัณฑสกรมากกว่าโคเคนโดยไม่ลังเลราวกับว่าคัน C ไม่ได้รับโคเคนตอบแทน
ความชอบที่ดีสำหรับขัณฑสกรภายใต้เงื่อนไข S + / C + ไม่ได้เกิดจากความล้มเหลวในการเรียนรู้ค่าของคันโยก C อันที่จริงตั้งแต่วันที่ 7 เป็นต้นไปหนูจะสุ่มตัวอย่างคันโยก C เกือบสูงสุดแม้ว่าจะน้อยกว่าคันโยก S เล็กน้อยก่อนที่จะได้รับอนุญาต ตัดสินใจเลือก (รูปที่ 1c) ดังนั้นแม้ว่าจะมีการสุ่มตัวอย่างโคเคนใกล้เคียงที่สุด แต่หนูที่อยู่ภายใต้เงื่อนไข S + / C + ก็ยังได้รับความพึงพอใจสำหรับคัน S เร็วเท่ากับหนูที่อยู่ภายใต้เงื่อนไข S + / C- การค้นพบนี้ยังแสดงให้เห็นว่าโคเคนไม่มีอิทธิพลเชิงบวกหรือเชิงลบต่อการยอมรับและ / หรือความชอบในการตั้งค่าตัวเลือกปัจจุบัน ในที่สุดหลังจากการรักษาเสถียรภาพของพฤติกรรมแล้วเวลาแฝงของคันโยกตัวอย่าง C (48.5 ± 10.2 วินาทีหมายถึง± SEM ของ 3 วันที่คงที่ที่ผ่านมา) มีค่ามากกว่าเวลาแฝงอย่างมีนัยสำคัญสำหรับคันโยกตัวอย่าง S (5.6 ± 1.7 วินาที) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX] ความแตกต่างนี้แสดงให้เห็นว่าสัตว์ต่างๆได้เรียนรู้อย่างมีประสิทธิภาพแล้วว่าคันโยกแต่ละอันเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน
เป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องทราบว่าการทานแซคคารินไม่ได้เกิดจากความกระหายหรือพฤติกรรมการดื่มต่อเนื่องเพราะหนูชอบโคเคนมากกว่าน้ำเปล่า (รูปที่ 2) ในที่สุดความชอบสำหรับขัณฑสกรนั้นไม่ได้เกิดจากความสามารถที่ผิดธรรมชาติในการชักนำให้เกิดความหวานที่ไม่มีแคลอรี่เพราะการตั้งค่าเดียวกันนั้นยังได้รับการสังเกตด้วยความเข้มข้นของน้ำตาลซูโครส (4%) (รูปที่ 2)
เพื่อประเมินประสิทธิภาพเชิงพฤติกรรมของโคเคนโดยตรงในขั้นตอนการเลือกการทดลองแบบไม่ต่อเนื่องเราได้วัดความสามารถของการฉีดโคเคนด้วยตนเองครั้งแรกของวันเพื่อกระตุ้นให้เกิดการเคลื่อนไหวในวันที่ 1, 5 และ 15 ตามที่คาดไว้ในหนูที่ได้รับความพึงพอใจ สำหรับคัน C ภายใต้เงื่อนไข S- / C + โคเคนทำให้เกิดการเคลื่อนที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วซึ่งจุดสูงสุด 1 นาทีหลังการฉีดจากนั้นค่อยกลับสู่ระดับพื้นฐานภายในช่วงเวลาระหว่างการทดลอง 10 นาที (รูปที่ 3a) ผลของจิตนี้เพิ่มขึ้นอีกหลังจากได้รับโคเคนซ้ำ ๆ [วัน×ช่วงเวลา: F (40,1160) = 5.06, P <0.01] ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เป็นที่ยอมรับกันดีเรียกว่าการทำให้ไวต่อพฤติกรรม
การแพ้โคเคนจะสูงสุดทันทีที่วันที่ 5 และยังคงมีเสถียรภาพจนกระทั่งสิ้นสุดการทดลองแม้จะได้รับโคเคนเพิ่มเติม (รูปที่ 3a) ที่สำคัญยังพบความไวต่อพฤติกรรมที่มีขนาดใกล้เคียงกันในหนูที่ชอบคันโยก S ภายใต้เงื่อนไข S + / C + [Day × Intervals: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (รูปที่ 3b ). เพื่อทดสอบการมีส่วนร่วมเฉพาะของการบริโภคขัณฑสกรต่อการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ในสภาวะ S + / C + หนูที่ทดสอบในขั้นต้นภายใต้สภาวะ S + / C- ได้รับการทดสอบภายใต้สภาวะ S + / C + ในวันที่ 16 หนูเหล่านี้มีความไวต่อโคเคนน้อยกว่ามาก มากกว่าหนูที่ได้รับการฝึกในขั้นต้นภายใต้เงื่อนไข S + / C + [Group × Intervals: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (รูปที่ 3c) ข้อสังเกตนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการบริโภคขัณฑสกรต่อ se มีผลกระทบเพียงเล็กน้อยต่อการแพ้ภายใต้สภาวะ S + / C + ดังนั้นโคเคนในปริมาณที่น้อยมากที่บริโภคในสภาวะ S + / C + (ส่วนใหญ่ในระหว่างการสุ่มตัวอย่าง) ก็เพียงพอแล้วที่จะกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองที่ไวต่อความรู้สึก ดังนั้นหนูจึงชอบใส่ขัณฑสกรมากกว่าโคเคนแม้ว่าจะตอบสนองอย่างเต็มที่และไวต่อโคเคน (และโดย) ก็ตาม
เป็นไปได้ว่าแม้ว่าจะมีประสิทธิภาพในการกระตุ้นให้เกิดการเคลื่อนไหวและอาการแพ้ แต่ปริมาณโคเคนก็ยังต่ำเกินไปที่จะเกินกว่าผลตอบแทนที่คุ้มค่าของขัณฑสกร เพื่อตอบคำถามนี้กลุ่มย่อยของหนู (N = 11) ที่ได้รับการฝึกฝนภายใต้สภาวะ S + / C + ได้รับการทดสอบด้วยปริมาณโคเคนที่เพิ่มขึ้น (0.25-1.5 มก.) ปริมาณสูงสุดอยู่ใกล้ แต่ต่ำกว่าขนาดยาชัก (เช่น 3 มก.) ในสภาวะของเรา ตามที่คาดไว้การเพิ่มขนาดของโคเคนทำให้การเคลื่อนที่เพิ่มขึ้นขึ้นอยู่กับขนาดยาดังที่วัดได้ในช่วง 10 นาทีหลังการฉีดโคเคนด้วยตนเองครั้งแรกในวันแรกของการเปลี่ยนขนาดแต่ละครั้ง [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (รูปที่ 4a) อย่างไรก็ตามโดยไม่คำนึงถึงปริมาณที่มีอยู่หนูยังคงชอบคันโยก S มากกว่าคันโยก C [F (2,20) = 0.07, NS] (รูปที่ 4b) ดังนั้นหนูจึงชอบแซคคารินแม้ว่าจะมีการกระตุ้นโคเคนในระดับสูงสุด แม้ว่าวิธีการให้ยาทางหลอดเลือดดำจะช่วยให้ได้รับผลกระทบจากยาอย่างรวดเร็วและรุนแรงซึ่งอธิบายได้ว่าเหตุใดผู้ใช้ยาจำนวนมากจึงมักเลือกเส้นทางนี้ แต่ก็ยังมีความล่าช้าสั้น ๆ ที่ไม่สามารถบีบอัดได้ระหว่างการกดคันโยกและการเริ่มมีอาการโคเคน ความล่าช้าของการดำเนินการนี้อยู่ที่ประมาณ 6.2 ± 0.2 วินาทีในการศึกษาปัจจุบัน (ดูวัสดุและวิธีการ) ในทำนองเดียวกันผลกระทบทางประสาทเคมีของโคเคนสูงสุดระหว่าง 4 ถึง 20 วินาทีหลังจากเริ่มมีอาการฉีดเข้าเส้นเลือด [37] ในทางตรงกันข้ามความล่าช้าระหว่างการตอบสนองและการเริ่มดื่มขัณฑสกรน้อยกว่า 2 วินาที ความแตกต่างของความล่าช้านี้แม้จะเล็กน้อย แต่ก็สามารถอธิบายถึงความพึงพอใจสำหรับขัณฑสกรซึ่งมีผลตอบแทนที่รวดเร็วกว่าโคเคน เพื่อทดสอบการมีส่วนร่วมของปัจจัยนี้การส่งมอบขัณฑสกรล่าช้าอย่างเป็นระบบหลังจากการเลือกคันโยก S (0–18 วินาที) ในกลุ่มย่อยของหนู (N = 11) ในขณะที่ความล่าช้าของการส่งโคเคนยังคงที่ การเพิ่มความล่าช้าของการส่งขัณฑสกรทำให้การเลือกคันโยกลดลงเล็กน้อย S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (รูปที่ 4c) อย่างไรก็ตามการเพิ่มขึ้นนี้ไม่เพียงพอที่จะย้อนกลับค่ากำหนดสำหรับคันโยก S ในการสนับสนุนคัน C ดังนั้นหนูจึงชอบแซคคารินแม้ว่าความล่าช้าของมันจะเท่ากับหรือสูงกว่าความล่าช้าของผลโคเคน สุดท้ายเราได้ประเมินในกลุ่มย่อยของหนูอีกกลุ่มหนึ่ง (N = 10) ผลกระทบของราคารางวัล (เช่นจำนวนการกดคันโยกที่ต้องใช้เพื่อให้ได้รางวัล) ตามทางเลือก ในบางกรณีราคารางวัลที่เพิ่มขึ้นอาจทำให้ความชอบเปลี่ยนไป [38] อย่างไรก็ตามการเพิ่มราคารางวัลจาก 2 เป็น 8 การตอบกลับ / รางวัลไม่ได้ย้อนกลับ แต่เป็นการเพิ่มความชอบสำหรับคันโยก S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (รูปที่ 4d) แทน ดังนั้นโดยไม่คำนึงถึงราคาหนูจึงชอบขัณฑสกรมากกว่าโคเคน
ชุดการทดลองก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับผู้ที่ไม่ได้รับยาเสพติดในขั้นต้นโดยไม่มีประวัติการบริหารตนเองด้วยโคเคนมาก่อน ในการตรวจสอบว่าประวัติยามีผลต่อการเลือกระหว่างขัณฑสกรและโคเคนหรือไม่กลุ่มย่อยของหนู (N = 24) ที่ได้รับความพึงพอใจที่มั่นคงสำหรับคัน C ภายใต้เงื่อนไข S- / C + ได้รับการทดสอบในภายหลังภายใต้ S + / C + ในช่วง 10 วัน แม้จะมีการตั้งค่าเริ่มต้นที่มั่นคงสำหรับคันโยก C แต่หนูก็กลับเปลี่ยนความชอบของพวกมันอย่างรวดเร็วโดยชอบคันโยก S เมื่อคันโยกทั้งสองได้รับรางวัล (รูปที่ 5a) สัดส่วนของหนูที่ชอบคัน C (เช่นค่าเฉลี่ยการเลือกคัน C ในช่วง 3 วันที่ผ่านมา> 60%) หลังจากการกลับรายการความชอบไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากที่บันทึกไว้ในหนูทดลองที่ใช้ยาในช่วงแรก (8.3 เทียบกับ 2.3%, z <1.96 ). นอกจากนี้ความต้องการของขัณฑสกรยังพัฒนาได้แม้ในหนู (N = 11) ที่มีประวัติการบริหารโคเคนด้วยตนเองมายาวนาน (6 ชม. ต่อวันในช่วง 3 สัปดาห์) ในการศึกษาปัจจุบันแม้จะมีการเข้าถึงการบริหารโคเคนด้วยตนเองนานกว่า 3 สัปดาห์และการบริโภคโคเคนเพิ่มขึ้นมาก [จาก 7.34 ± 2.50 เป็น 26.04 ± 1.21 มก. / วัน F (16,160) = 15.98, P <0.01] หนูได้รับความต้องการอย่างรวดเร็วและมั่นคงสำหรับคันโยก S เหนือคันโยก C (รูปที่ 5b) สัดส่วนของหนูที่เข้าถึงโคเคนเป็นเวลานานที่ชอบคัน C หลังจากเลือก 10 วันไม่แตกต่างจากที่บันทึกไว้ในหนูทดลองที่ไม่ได้รับยา (0.0 เทียบกับ 2.3%, z <1.96) แม้จะมีการลดลงเล็กน้อยในการเลือกคันโยก S ในปริมาณสูงสุด แต่การตั้งค่าคันโยก S ในหนูที่สัมผัสกับการให้โคเคนด้วยตนเองเป็นเวลานานก็ไม่สามารถเอาชนะได้โดยการเพิ่มปริมาณโคเคน (รูปที่ 5b, ใส่) ในที่สุดความต้องการของคันโยก S นั้นแข็งแกร่งมากจนปรากฏในหนูที่อยู่ภายใต้อิทธิพลของโคเคนในระหว่างการเลือก (N = 10) ในการทดลองนี้หนูสามารถเข้าถึงคันโยก C ได้อย่างต่อเนื่องในช่วง 3 ชั่วโมงต่อวัน หลังจากได้รับการกดคันโยก (> 20 การตอบสนอง / เซสชัน) พวกเขาได้รับการทดสอบในขั้นตอนการเลือกไม่ต่อเนื่องที่ปรับเปลี่ยนซึ่งประกอบด้วยการเข้าถึงคันโยก C อย่างต่อเนื่องเพียงอย่างเดียวเป็นเวลา 1 ชั่วโมงตามด้วยการทดลองทางเลือกที่ไม่ต่อเนื่อง 8 ครั้งภายใต้เงื่อนไข S + / C + แม้ว่าหนูจะตอบสนองในแต่ละวันโดยใช้คันโยก C ในการจัดการโคเคนด้วยตนเองในช่วงชั่วโมงก่อนหน้า (รูปที่ 5c) แต่พวกมันก็ยังได้รับความต้องการที่แข็งแกร่งสำหรับคันโยก S (รูปที่ 5d) อย่างรวดเร็ว ดังที่แสดงในตัวแทน 3 คนมีการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมภายในเซสชันอย่างกะทันหันจากคันโยก C ไปยังคันโยก S ระหว่างการเลือก (รูปที่ 5e)
การสนทนา
หนูทุกคนชอบ Saccharin มากกว่าโคเคนทางหลอดเลือดดำซึ่งเป็นยาเสพติดสูง ความชอบสำหรับขัณฑสกรนั้นไม่ได้เกิดจากความสามารถที่ผิดธรรมชาติในการชักนำให้เกิดความหวานโดยไม่ต้องใส่แคลอรี่ในภายหลังเพราะความชอบแบบเดียวกันนั้นยังได้รับการสังเกตด้วยความเข้มข้นของน้ำตาลซูโครส ที่สำคัญความพึงพอใจต่อรสหวานขัณฑสกรนั้นไม่สามารถเอาชนะได้โดยการเพิ่มปริมาณโคเคนและพบว่าแม้จะมีอาการมึนเมาโคเคนการแพ้หรือการเพิ่มปริมาณ - หลังเป็นจุดเด่นของการติดยาเสพติด [22], [34]
นอกจากนี้ในหลายกรณีความพึงพอใจสำหรับขัณฑสกรเกิดขึ้นในหนูซึ่งเดิมได้พัฒนาความพึงพอใจที่แข็งแกร่งสำหรับคันโยกโคเคนได้รับรางวัล
การพลิกกลับของการตั้งค่าดังกล่าวแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าในสภาพแวดล้อมของเราสัตว์ไม่ติดอยู่กับการตั้งค่าเริ่มต้นของพวกเขาและสามารถเปลี่ยนแปลงได้ตามภาระผูกพันรางวัลใหม่ ในที่สุดความต้องการแซคคารินก็ยังคงได้รับผลกระทบจากการเพิ่มขึ้นของราคาหรือค่าใช้จ่ายซึ่งชี้ให้เห็นว่าหนูไม่เพียงชอบแซคคารินมากกว่าโคเคน ('ความชอบ') แต่พวกเขาก็เต็มใจทำงานมากกว่าโคเคน ) โดยรวมแล้วการค้นพบเหล่านี้ขยายการวิจัยก่อนหน้านี้ [31], [32] โดยแสดงให้เห็นว่าความรู้สึกที่รุนแรงของความหวานเกินกว่าการกระตุ้นโคเคนสูงสุดแม้ในผู้ใช้ที่ไวต่อยาเสพติดและไว ความพึงพอใจที่แท้จริงสำหรับรสหวานอาจนำไปสู่การเรียงลำดับใหม่ในลำดับชั้นของสิ่งเร้าที่อาจติดยาเสพติดด้วยอาหารที่มีรสหวาน (เช่นมีน้ำตาลธรรมชาติหรือสารให้ความหวานเทียม) โดยมีความสำคัญเหนือโคเคนและยาอื่น ๆ
แม้ว่าจะมีความเด่นชัดมากการตั้งค่า Saccharin ในเงื่อนไข S + / C + ก็ไม่ได้ จำกัด เฉพาะ โดยเฉลี่ยแล้วหนูคันที่เลือก C ประมาณร้อยละ 15.6 ของโอกาส (ช่วงระหว่างการทดลอง: 7 ถึง 23%) ซึ่งเมื่อรวมกับขนาดการสุ่มตัวอย่างจะแสดงปริมาณโคเคนทางหลอดเลือดดำทั้งหมด 3 ต่อวัน ปริมาณโคเคนในแต่ละวันจะน้อยมากเมื่อเทียบกับหนูที่จะควบคุมตนเองตามธรรมชาติในช่วงเวลาเดียวกัน (เช่นประมาณปริมาณ 30) ที่น่าสนใจคือปริมาณโคเคนที่ต่ำมาก ๆ นี้ก็เพียงพอแล้วในการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ยาอย่างรวดเร็วและรุนแรง (ดูด้านล่าง) ในความเป็นจริงแม้ในสภาพ S + / C หนูจะตอบสนองต่อคาน C เป็นครั้งคราว (8.3% ของเวลา) ซึ่งไม่ได้รับรางวัลจากโคเคนในสภาพนี้ ระดับที่เหลือของการตอบสนองต่อคัน C นั้นไม่น่าแปลกใจและคาดการณ์โดยกฎหมายจับคู่ซึ่งอ้างถึงแนวโน้มที่มีการบันทึกไว้อย่างดีของสัตว์หรือมนุษย์ในการเผยแพร่พฤติกรรมของพวกเขาตามสัดส่วนของมูลค่ารางวัลของตัวเลือกที่มี [39] การตีความนี้แสดงให้เห็นว่าแม้ในสภาพ S + / C- การตอบสนองต่อคัน C มีค่าตอบแทนที่ค่อนข้างอ่อนแอ ในการศึกษาปัจจุบันมูลค่าของคาน C ในสภาพ S + / C- อาจเป็นผลมาจากการกระตุ้นโดยทั่วไปบางส่วนระหว่างคัน S และคัน C ในขณะที่ในเงื่อนไข S + / C + นั้นอาจเป็นผลมาจากโคเคนเอง โดยไม่คำนึงถึงแนวโน้มที่เหลืออยู่ในการเลือกคาน C การศึกษานี้ยังแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าหนูชอบคันโยก S ส่วนใหญ่เมื่อได้รับรางวัลจากความหวานรส
จากการค้นพบครั้งแรกพบว่าความหวานที่เข้มข้นเกินโคเคนทางหลอดเลือดดำนั้นยากที่จะประนีประนอมกับการวิจัยเชิงประจักษ์และเชิงทฤษฎีก่อนหน้านี้เกี่ยวกับการติดโคเคน ก่อนอื่นการค้นพบของเราดูเหมือนจะตรงกันข้ามกับการวิจัยน้ำเชื้อในลิงแสดงให้เห็นว่าคนส่วนใหญ่ต้องการโคเคนทางหลอดเลือดดำในปริมาณสูงมากกว่าอาหารแห้งโดยไม่คำนึงถึงปริมาณอาหารที่มี [40], [41] และแม้จะมีการสูญเสียน้ำหนักอย่างรุนแรง [42] อย่างไรก็ตามในการศึกษาก่อนหน้าส่วนใหญ่ยกเว้นหนึ่ง [43] ตัวเลือกอาหารมีความเข้มข้นเล็กน้อยของรสหวานซึ่งอาจอธิบายได้ว่าทำไมมันถูกทอดทิ้งในปริมาณสูงของโคเคน นอกจากนี้ในการศึกษาที่ใช้เม็ดอาหารที่มีรสหวาน [41] ปริมาณของความพยายามที่จำเป็นในการได้รับตัวเลือกอาหารนั้นสูงกว่าการได้รับโคเคนถึงสิบเท่า อย่างไรก็ตามในการศึกษาทางเลือกหนึ่งลิงทุกตัวชอบอย่างชัดเจนคือ ceteris paribus ซึ่งเป็นโคเคนปริมาณสูงสุดในเม็ด 1-g ซูโครส [43] ความแตกต่างระหว่างการศึกษาหลังนี้กับการศึกษาในปัจจุบันอาจชี้ให้เห็นว่าเครื่องดื่มที่หวานมีประโยชน์มากกว่าอาหารแห้งที่มีรสหวาน (ซึ่งอาจทำให้เกิดความกระหายนอกจากการให้รางวัล) และ / หรือเม็ด 1-g หนึ่งซูโครสไม่เพียงพอ ผลของการให้รางวัลโคเคนปริมาณสูงสุด ในที่สุดเราไม่สามารถแยกแยะความเป็นไปได้ที่ความคลาดเคลื่อนนี้อาจสะท้อนถึงช่องว่างระหว่างสัตว์ฟันแทะกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้ การวิจัยในอนาคตเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อหยอกล้อนอกเหนือจากสมมติฐานต่าง ๆ เหล่านี้ อย่างไรก็ตามการศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนในหนู - สัตว์ชนิดที่จัดการโคเคนเองได้อย่างง่ายดายและพัฒนาสัญญาณส่วนใหญ่ของการติดยาเสพติดหลังจากการเข้าถึงยาอย่างต่อเนื่อง [34] - [36] - นั่นเป็นมูลค่ารางวัลโคเคน ไม่อร่อยเกินความหวาน - เป็นรางวัลที่กระตุ้นความรู้สึก
การค้นพบของเรายังยากที่จะคาดการณ์จากทฤษฎีปัจจุบันเกี่ยวกับระบบประสาทของการติดโคเคน ทฤษฎีที่มีอิทธิพลส่วนใหญ่ของการเสพติดโคเคน (รวมถึงแบบจำลองทางประสาทวิทยาล่าสุด [44], [45]) ยืนยันว่าโคเคนนั้นเริ่มติดยาเสพติดผ่านการกระตุ้นโดยตรงและเหนือสิ่งแปลกปลอมของโดปามีนในช่องท้อง (15], [22], [46] - [49] การใช้งานโคเคนซ้ำ ๆ แบบซ้ำ ๆ นี้จะช่วยเพิ่มมูลค่าของโคเคนให้สูงกว่าของรางวัลอื่น ๆ โดยไม่คำนึงถึงมูลค่าเริ่มต้นของพวกเขาดังนั้นการตัดสินใจโดยลำเอียงในการตัดสินใจเลือกโคเคนที่มากเกินไป คำทำนายนี้ขัดแย้งกับการศึกษาในปัจจุบัน การวิเคราะห์อภิมานของวรรณกรรม (ดูวัสดุและวิธีการ) แสดงให้เห็นว่าการจัดการโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเองนั้นมีศักยภาพมากกว่าการบริโภคน้ำตาลซูโครสหรือแซคคารินในการกระตุ้นระดับโดปามีนในรูปหน้าท้องในหนู (รูปที่ 6) แม้จะมีฤทธิ์ทางเคมีประสาทที่สูงกว่า แต่เราพบว่าโคเคนให้รางวัลเมื่อเปรียบเทียบกับรางวัลหวาน นอกจากนี้ความพึงพอใจของแซคคารินที่พัฒนาขึ้นแม้จะมีอาการแพ้อย่างรวดเร็วและรุนแรงต่อผลกระตุ้นของโคเคนซึ่งเป็นปรากฏการณ์พฤติกรรมที่บันทึกไว้อย่างดีซึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวของการส่งสัญญาณโดปามีน [46], [47] ดังนั้นความสามารถของโคเคนในการกระตุ้นเซลล์ประสาทโดปามีนในสมองส่วนกลางโดยตรงและทำให้ไวต่อความรู้สึกของพวกมันในระยะเวลาที่ยาวนานนั้นไม่เพียงพอที่จะทำให้โคเคนไม่สามารถต้านทานได้ ข้อสรุปนี้อาจนำไปสู่การแก้ไขข้อสมมติฐานพื้นฐานบางอย่างที่รองรับแบบจำลองทางประสาทวิทยาในปัจจุบันของการเสพติดโคเคน
ก่อนอื่นการศึกษาของเราอาจชี้ให้เห็นว่าแม้ว่าจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่าในการกระตุ้นระดับโดปามีน presynaptic ใน ventral striatum แต่การบริโภคที่หวานอาจสร้างสัญญาณโดปามีนแบบโพสต์แน็ปมีนเข้มข้นกว่าโคเคน ผลที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของระดับโดพามีนเหนือระดับของโดปามีนที่เกิดจากโคเคนอาจถูก จำกัด ด้วยตัวรับความไวในระยะสั้นและ / หรือกระบวนการคู่ต่อสู้ภายในเซลล์หรือระหว่างเซลล์ [15], [22] ดังนั้นระดับที่แน่นอนของโดปามีน striatal ในการตอบสนองต่อรางวัลประเภทต่างๆอาจไม่สามารถทำนายศักยภาพในการเสพติดของพวกเขาได้อย่างแม่นยำ มาตรการเพิ่มเติมโดยตรงของการส่งสัญญาณโดปามีน postsynaptic จะต้องใช้ในอนาคตเพื่อทดสอบสมมติฐานนี้ อีกวิธีหนึ่งการตั้งค่าที่แน่นอนสำหรับความหวานที่รุนแรงอาจชี้ไปที่การมีอยู่ของเส้นทางการส่งสัญญาณสมองที่มีประสิทธิภาพมากกว่าทางเดิน dopamine mesostriatal ในการควบคุมพฤติกรรมที่มุ่งเน้นการให้รางวัลและความหวานของรสชาติจะกระตุ้นแรงกว่าโคเคน เปปไทด์ opioid ของ Striatal นั้นเป็นตัวเลือกที่ดีที่สุดในการทำหน้าที่นี้ การแสดงออกของยีน striatal ของ opioid เปปไทด์ถูกปรับโดยการดื่มน้ำมากเกินไป [50], [51] และการกระตุ้นทางเภสัชวิทยาของตัวรับ opioid ทางช่องท้องโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้รับ mu เพิ่มการบริโภคและความอร่อยของน้ำ [52], [53] สิ่งที่ชัดเจนน้อยกว่าในปัจจุบันคือว่าการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ opioid striatal สามารถแทนที่สัญญาณโดปามีนในการควบคุมพฤติกรรมได้หรือไม่ วิธีหนึ่งในการตอบคำถามนี้คืออนุญาตให้หนูเลือกระหว่างโคเคนและการจัดการยาที่เลือกช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณ opioid striatal วิธีการทั่วไปมากขึ้นคือการใช้เทคโนโลยีการถ่ายภาพสมองเพื่อค้นหาภูมิภาคหรือเครือข่ายที่ตอบสนองต่อการลิ้มรสความหวานมากกว่าโคเคนทางหลอดเลือดดำ ในที่สุดมันก็เป็นไปได้ที่ความหวานของรสชาติเกินโคเคนเพียงอย่างเดียวเพราะอย่างหลังมีผลข้างเคียงเชิงลบมากกว่าและทำให้เกิดความขัดแย้งหรือสับสนมากกว่าเดิม [54] แท้จริงแล้วนอกเหนือจากการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ dopamine striatal โคเคนยังเปิดใช้งานทางเดินความเครียดของสมองเช่น corticotropin - extra-hypothalamic corticotropin - การปล่อยเส้นทางที่มีบทบาทสำคัญในความกลัวและความวิตกกังวล [55] การเปิดใช้งานพร้อมกันของเส้นทางความเครียดสมองโดยโคเคนสามารถอธิบายได้ว่าทำไมหนูหนูยาไร้เดียงสาในขั้นต้นมีความลังเลมากขึ้นในการสุ่มตัวอย่างคันโคเคนได้รับรางวัลกว่าคันขัณฑสกรได้รับรางวัลในการศึกษาปัจจุบัน นอกจากนี้ผลกระทบที่คลาดเคลื่อนของโคเคนอาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไมหนูในสภาวะ S + / C + จึงพัฒนาการตั้งค่าที่เชื่อถือได้สำหรับคาน S อย่างรวดเร็วยิ่งขึ้นว่าหนูในสภาวะ S + / C (วัน 2 เทียบกับวัน 7)
ไม่ว่าจะเกี่ยวข้องกับกลไกใดก็ตามการค้นพบว่าความหวานที่เข้มข้นจะมีความสำคัญเหนือโคเคนซึ่งเป็นหนึ่งในสารเสพติดและอันตรายที่สุดที่รู้จักในปัจจุบัน [33] แสดงให้เห็นว่าเครื่องดื่มที่มีรสหวานสูงเช่นที่มีอยู่ทั่วไปในสังคมมนุษย์สมัยใหม่ [56] ตามคำนิยามสิ่งกระตุ้นเหนือธรรมชาตินั้นมีประสิทธิภาพมากกว่าสิ่งเร้าที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติในการควบคุมพฤติกรรมและดังนั้นจึงสามารถแทนที่พฤติกรรมปกติได้ (เช่นพ่อแม่นก - เจ้าบ้านยอมจำนนต่อการเรียกร้องของนกกาเหว่ารังนกที่ไม่รู้จักพอ [57] ) การรับรู้รสหวานขึ้นอยู่กับตัวรับหน่วยย่อย G-protein สองคู่คือ T1R2 และ T1R3 [1], [2] ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่รวมถึงสัตว์ฟันแทะและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมผู้รับเหล่านี้มีการพัฒนาในสภาพแวดล้อมที่บรรพบุรุษยากจนในน้ำตาลและจึงไม่ปรับให้เข้ากับความหวานสูงของความเข้มข้น [1], [2] เราคาดการณ์ว่าการกระตุ้นตัวรับเหนือสิ่งแปลกปลอมเหล่านี้ด้วยอาหารที่มีรสหวานสูงจะสร้างรางวัลเหนือธรรมชาติโดยมีศักยภาพที่จะแทนที่กลไกแบบ homeostatic และการควบคุมตนเองและนำไปสู่การติดยา [58] ในที่สุดการศึกษาครั้งนี้อาจชี้ให้เห็นว่าปัจจุบันอาหารที่อุดมด้วยน้ำตาลที่แพร่หลายในสังคมมนุษย์สมัยใหม่อาจให้ผลที่ไม่น่าสงสัยแม้ว่าจะมีราคาแพง แต่ก็สามารถป้องกันการแพร่กระจายของการติดยาได้ การวิจัยในอนาคตเกี่ยวกับสัตว์ที่เลี้ยงในสภาพแวดล้อมที่อุดมด้วยน้ำตาลเพื่อให้ใกล้เคียงกับสภาพของมนุษย์ที่ทันสมัยอาจให้เบาะแสที่สำคัญในการแก้ไขปัญหาที่สำคัญนี้
วัสดุและวิธีการ
Subjects
Naïve, เยาวชน (221 – 276 g), ตัวผู้, หนู Wistar (N = 132) ถูกนำมาใช้ในการศึกษาครั้งนี้ (Charles River, ประเทศฝรั่งเศส) หนูถูกเก็บไว้ในกลุ่มที่สองหรือสามและได้รับการบำรุงรักษาในวงจรแสง - มืด (12-h ย้อนกลับแสงมืด) และสัตว์เลื้อยคลานที่ควบคุมอุณหภูมิ (22 ° C) การทดสอบพฤติกรรมทั้งหมดเกิดขึ้นในช่วงมืดของรอบแสงมืด อาหารและน้ำมีอยู่ในกรงที่บ้าน อาหารประกอบด้วย Standard Chow Chow A04 (SAFE, อาหารสัตว์วิทยาศาสตร์และวิศวกรรม, Augy, ฝรั่งเศส) ที่มี 60% ของคาร์โบไฮเดรต (แป้งข้าวโพดส่วนใหญ่), 16% ของโปรตีน, 12% ของน้ำ, 5% ของแร่ธาตุ, 3% ของ ไขมันและ 4% ของเซลลูโลส ไม่มีการเติมน้ำตาลสังเคราะห์หรือน้ำตาลทรายขาวบริสุทธิ์ การทดลองทั้งหมดดำเนินการตามมาตรฐานของสถาบันและมาตรฐานการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง [พระราชบัญญัติสัตว์แห่งสหราชอาณาจักร (กระบวนการทางวิทยาศาสตร์), 1986; และแนวทางที่เกี่ยวข้อง คำสั่งสภาชุมชนยุโรป (86 / 609 / EEC, 24 พฤศจิกายน 1986) และคำสั่งของฝรั่งเศสเกี่ยวกับการใช้สัตว์ทดลอง (décret 87-848, 19 ตุลาคม 1987)]
อุปกรณ์
ห้องปฏิบัติการที่เหมือนกันสิบสอง (30 × 40 × 36 ซม.) ถูกนำมาใช้สำหรับการฝึกอบรมและการทดสอบพฤติกรรมทั้งหมด (Imétronic, ฝรั่งเศส) ห้องทั้งหมดตั้งอยู่ห่างจากห้องอาณานิคมในห้องที่มีแสงสลัว พวกเขาถูกล้อมรอบเป็นรายบุคคลในห้องไม้ที่มีลำโพงเสียงสีขาว (45 ± 6 dB) สำหรับการลดทอนเสียงและพัดลมดูดอากาศสำหรับการระบายอากาศ แต่ละห้องมีพื้นตะแกรงเหล็กสแตนเลสที่อนุญาตให้เก็บขยะในถาดที่ถอดออกได้ที่มีขี้เลื่อยข้าวโพด แต่ละห้องประกอบด้วยสองแผงทึบแสงด้านขวาและด้านซ้ายและสองผนังด้านหลังและด้านหน้า Plexiglas Plexiglas (ด้านหน้าด้านข้างสอดคล้องกับการเข้า / ออกของห้อง) แผงควบคุมแต่ละอันมีคันโยกแบบยืดหดได้อัตโนมัติติดตั้งบนเส้นกึ่งกลางและ 7 ซม. เหนือตาราง แผงตัวควบคุมด้านซ้ายมีการติดตั้งรางน้ำดื่มรูปทรงกระบอกแบบยืดหดได้ 9.5 ซม. ทางด้านซ้ายของคันโยกและ 6 ซม. เหนือตาราง วงจร lickometer อนุญาตให้ตรวจสอบและบันทึกการเลีย ไดโอดแสงสีขาว (1.2 cm OD) ติดตั้ง 8.5 cm เหนือคันโยกแต่ละอัน (จากกึ่งกลางของไดโอด) แต่ละห้องมีการติดตั้งปั๊มฉีดยาสองกระบอกไว้ด้านนอกของห้อง ปั๊มหลอดฉีดยาหนึ่งอันถูกควบคุมโดยคันโยกด้านซ้ายแล้วส่งน้ำหรือสารละลาย Saccharin (หรือซูโครส) ลงในรางน้ำดื่มผ่านท่อซิลิโคน (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) ปั๊มอีกตัวถูกควบคุมโดยคันโยกที่ถูกต้องและส่งมอบยาแก้ปัญหาผ่านท่อ Tygon (Cole Parmer) ที่เชื่อมต่อผ่านการหมุนของของเหลวแบบช่องทางเดียว (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) ไปยังตัวเชื่อมต่อ cannula (Plastics One, Roanoke, VA) ) ที่ด้านหลังของสัตว์ ท่อ Tygon ได้รับการป้องกันโดยสปริงสแตนเลส (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, ฝรั่งเศส) ซึ่งถูกแขวนไว้ที่กึ่งกลางของห้องจากขั้วต่อสายหมุน การเคลื่อนไหวในแนวดิ่งของสัตว์ได้รับการชดเชยด้วยอุปกรณ์ถ่วงน้ำหนักถ่วง
ศัลยกรรม
หนู Anesthetized (Chloral hydrate, 500 mg / kg IP) (JT Baker, เนเธอร์แลนด์) ถูกเตรียมด้วยสายสวนแบบ Silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) ในเส้นเลือดคอด้านขวาที่ออกจากผิวหนังตรงกลางด้านหลังเกี่ยวกับ 2 ซม. ใต้กระดูกสะบัก หลังการผ่าตัดสวนล้างด้วยน้ำยาฆ่าเชื้อ 0.15 ml ทุกวันที่มี heparinized saline (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo ฝรั่งเศส) และ ampicilline (Panpharma ประเทศฝรั่งเศส) เมื่อมีความจำเป็นการตรวจสอบ patency ของสายสวนโดยการใช้ยา 0.15 ml ของยาชาที่ไม่มีฤทธิ์ barbiturate สั้นผ่านทางสายสวน (Braun Medical, ฝรั่งเศส) การทดสอบพฤติกรรมเริ่มขึ้น 7 – 10 วันหลังการผ่าตัด
ขั้นตอนการเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง
ในแต่ละวันหนูจะได้รับอนุญาตให้เลือกระหว่างคันจับคู่โคเคน (คัน C) และคันโยกคู่ Saccharin (ก้าน S) ในขั้นตอนการคัดเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง รางวัลโคเคนประกอบด้วยปริมาณ 0.25 mg หนึ่งครั้งที่ส่งมอบใน 4 s ยานี้มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในหนูและถูกนำมาใช้ในการศึกษาด้วยตนเองก่อนหน้านี้ทั้งหมด [34], [35] รางวัล Saccharin ประกอบไปด้วย 20-s ที่สามารถเข้าถึงรางน้ำดื่มที่มีปริมาตรไม่ต่อเนื่อง (0.02 ml) ของสารละลายโซเดียม saccharin ที่ระดับความเข้มข้นที่เหมาะสมที่สุดของ 0.2% [59], [60] ปริมาณ 3 แรกถูกส่งอย่างอิสระในช่วง 3 แรกเพื่อเติมน้ำดื่ม ปริมาณที่ตามมาได้มาจากการเลีย (ปริมาณ 1 ต่อ 10 เลียในประมาณ 1.4 s) ดังนั้นในระหว่างการเข้าถึง 20-s เพื่อแก้ปัญหา saccharin ปริมาณสูงสุดของ 15 สามารถรับได้ซึ่งสอดคล้องกับ 0.3 ml หนูเรียนรู้ที่จะดื่มปริมาณสูงสุดนี้ต่อการเข้าถึงภายในสัปดาห์แรกของการทดสอบ
แต่ละเซสชั่นทางเลือกประกอบด้วยการทดลองแบบไม่ต่อเนื่อง 12 ระยะห่างโดย 10 ขั้นต่ำและแบ่งออกเป็นสองขั้นตอนต่อเนื่องการสุ่มตัวอย่าง (การทดลอง 4) และตัวเลือก (การทดลอง 8) ในระหว่างการสุ่มตัวอย่างการทดลองแต่ละครั้งเริ่มต้นด้วยการนำเสนอคันเดียวหนึ่งตัวในคำสั่งทางเลือกนี้: C – S – C – S Lever C ถูกนำเสนอเป็นครั้งแรกเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดความเกลียดชังการเสพยาในที่สุดหรือผลกระทบทางตรงกันข้ามอารมณ์ความรู้สึกเชิงลบ หากหนูตอบสนองภายใน 5 นาทีบนคันโยกที่มีอยู่พวกเขาจะได้รับรางวัลตอบแทนตามนั้น การจัดส่งรางวัลถูกส่งสัญญาณโดยการดึงคันโยกและไฟ 40-s ของแสงคิวเหนือคันโยกนี้ หากหนูไม่ตอบสนองภายใน 5 ขั้นต่ำคันโยกจะดึงกลับและไม่มีการส่งคิวหรือแสง ดังนั้นในระหว่างการสุ่มตัวอย่างหนูได้รับอนุญาตให้เชื่อมโยงแต่ละคันแยกกับรางวัลที่สอดคล้องกัน (คัน C กับโคเคนคันโยก S กับขัณฑสกร) ก่อนที่จะทำการเลือกของพวกเขา ในระหว่างการเลือกแต่ละการทดลองเริ่มต้นด้วยการนำเสนอพร้อมกันของคันโยกทั้ง S และ C หนูต้องเลือกคันโยกหนึ่งในสองคัน ในระหว่างการเลือกการส่งมอบรางวัลจะส่งสัญญาณโดยการดึงทั้งคันโยกและไฟ 40-s ของไฟคิวข้างบนคันโยกที่เลือก หากหนูไม่ตอบสนองต่อคันใดคันหนึ่งภายใน 5 นาทีคันโยกทั้งสองคันจะถูกดึงกลับและไม่มีการส่งคิวหรือแสง
การได้มาของการตั้งค่าคันโยก
เพื่อประเมินการได้มาซึ่งความพึงพอใจของคันโยกสัตว์ทดลองที่ไม่ถูก จำกัด ได้รับการทดสอบในช่วงวันที่ 15 ติดต่อกันภายใต้เงื่อนไขการให้รางวัล 3 ที่อธิบายไว้ในข้อความหลัก (หนูกลุ่มหนึ่งต่อเงื่อนไข) ภายใต้เงื่อนไขการให้รางวัลแต่ละข้อความต้องการการตอบสนองของรางวัลแต่ละอย่างเริ่มแรกถูกตั้งค่าเป็นการตอบสนอง 1 (วัน 10 แรก) จากนั้นเพิ่มเป็นคำตอบต่อเนื่อง 2 เพื่อหลีกเลี่ยงการเลือกโดยไม่ตั้งใจในที่สุด (วันที่เหลือ) เมื่อข้อกำหนดการตอบสนองคือ 2 การตอบสนองของคันโยกทั้งสองจะรีเซ็ตข้อกำหนดการตอบสนองบนคันโยกอื่น อย่างไรก็ตามการรีเซ็ตการตอบสนองเกิดขึ้นน้อยมาก
ผลของโคเคนต่อการเคลื่อนที่
ห้องควบคุมตนเองแต่ละห้องมีลำแสงอินฟราเรดสองคู่ 2 ซม. เหนือพื้นตะแกรง (Imétronic, ฝรั่งเศส) ทั้งคู่เดินผ่านห้องไปมาบนแกนความยาวและแยกออกจากกันโดย 16 cm และจากผนังด้านขวาหรือซ้าย 12 cm ตำแหน่งนี้อนุญาตให้นับจำนวนการเคลื่อนตัวในแนวนอนของสัตว์ไปมาระหว่างสองขาของแกนความยาว (การข้ามกรง)
ผลกระทบของปริมาณโคเคนในการเลือก
หลังจากการทำให้พฤติกรรมคงตัวภายใต้เงื่อนไข S + / C + (ไม่มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นหรือลดลงในช่วง 3 ติดต่อกันเป็นวัน) กลุ่มย่อยของหนู (N = 11) ได้รับการทดสอบด้วยการเพิ่มปริมาณโคเคน (0.25, 0.75 และ 1.5 mg) แต่ละครั้งได้รับโดยการเพิ่มความเข้มข้นของยาและส่งทางหลอดเลือดดำมากกว่า 4 s ในระหว่างการดูแลตนเองอย่างต่อเนื่องของโคเคนช่วงเวลาระหว่างการฉีดที่เกิดขึ้นเอง - ซึ่งสะท้อนถึงระยะเวลาของผลกระทบของโคเคน - เพิ่มขึ้นแบบไม่เชิงเส้นพร้อมปริมาณหน่วยที่มีอยู่ ในเงื่อนไขของเราช่วงเวลาระหว่างการฉีดโดยเฉลี่ยคือ 4.3, 10.7 และ 17.4 ขั้นต่ำสำหรับ 0.25, 0.75 และ 1.5 mg ตามลำดับ [61] ดังนั้นเพื่อรักษาเงื่อนไขที่เหมือนกันของตัวเลือกในปริมาณ (เช่นความล่าช้าระหว่างจุดสิ้นสุดของผลกระทบของยาและตัวเลือกถัดไป) และเพื่อหลีกเลี่ยงการสะสมยาช่วงเวลาระหว่างการทดลองเพิ่มขึ้นด้วยขนาด: 10 (4.3 + 5.7) 16.4 (10.7 + 5.7) และ 23.1 (17.4 + 5.7) ขั้นต่ำสำหรับ 0.25, 0.75 และ 1.5 mg ตามลำดับ ปริมาณแต่ละครั้งมีผลบังคับใช้อย่างน้อย 5 วันติดต่อกัน พฤติกรรมโดยเฉลี่ยของแต่ละโด๊สถือว่ามีเสถียรภาพเมื่อไม่มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นหรือลดลงในช่วง 3 ติดต่อกันเป็นวัน
การประมาณความล่าช้าในการเกิดอาการโคเคน
แม้ว่าเส้นทางการบริหารทางหลอดเลือดดำช่วยให้สามารถดำเนินการด้านยาได้อย่างรวดเร็ว แต่ก็มีความล่าช้าสั้น ๆ และไม่สามารถบีบอัดได้ระหว่างการตอบสนองและการโจมตีของผลกระทบของยา ความล่าช้านี้ถูกประเมินที่นี่โดยกำหนดเวลาปฏิกิริยาตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่สังเกตได้เป็นครั้งแรกให้กับโคเคนหลังจากเริ่มมีการส่งยา หนูแต่ละตัวตอบสนองต่อโคเคน iv ในลักษณะที่เป็นลักษณะเฉพาะ: มันวิ่งไปรอบ ๆ กรงอย่างบ้าคลั่งในขณะที่แปรง vibrissae ด้วย forepaws หัวและคอลดลงไปที่พื้นอย่างรวดเร็ว (อาเหม็ดการสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่) การสังเกตนี้ดำเนินการในกลุ่มย่อยของหนู (N = 12) ก่อนและหลังการทดสอบภายใต้เงื่อนไข S + / C + ในทั้งสองโอกาสความล่าช้าเฉลี่ยของการโจมตีโคเคนคือ 6.2 ± 0.2 s
ผลของการล่าช้าของรางวัลแซคคาริน
หลังจากการทำให้พฤติกรรมคงที่ภายใต้เงื่อนไข S + / C + (ไม่เพิ่มหรือลดแนวโน้มมากกว่า 3 วันติดต่อกัน) กลุ่มย่อยของหนู (N = 11) ได้รับการทดสอบด้วยความล่าช้าที่เพิ่มขึ้นระหว่างพฤติกรรมและการส่งมอบ saccharin (0, 6, 12, 18, 6, 5 . ความล่าช้าของ 3-s สอดคล้องกับความล่าช้าของการโจมตีของผลกระทบของโคเคนที่วัดได้จากการสังเกตโดยตรง (ดูด้านล่าง) การล่าช้าแต่ละครั้งมีผลเป็นเวลาอย่างน้อย XNUMX ติดต่อกัน พฤติกรรมเฉลี่ยในแต่ละการหน่วงเวลาถือว่ามีเสถียรภาพเมื่อไม่มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นหรือลดลงในช่วง XNUMX ติดต่อกันเป็นวันที่
ผลกระทบของราคารางวัลในการเลือก
หลังจากการทำให้พฤติกรรมคงตัวภายใต้เงื่อนไข S + / C + (ไม่มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นหรือลดลงในช่วง 3 ติดต่อกันเป็นวัน) กลุ่มย่อยของหนู (N = 10) ได้รับการทดสอบพร้อมกับราคารางวัลหรือการตอบสนองที่เพิ่มขึ้น (2, 4 และ 8 ข้อกำหนดการตอบสนองแต่ละข้อได้รับการทดสอบอย่างน้อย 5 ติดต่อกันเป็นวัน ที่ข้อกำหนดแต่ละข้อการตอบกลับของคันโยกทั้งคันจะรีเซ็ตข้อกำหนดการตอบกลับบนคันโยกอื่น พฤติกรรมโดยเฉลี่ยในแต่ละราคาถือว่ามีเสถียรภาพเมื่อไม่มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นหรือลดลงในช่วง 3 ติดต่อกันเป็นวัน
การเหนี่ยวนำของการเพิ่มปริมาณโคเคน
หนู (N = 11) มีการเข้าถึงการจัดการโคเคนด้วยตนเองเป็นเวลานาน (เช่น 6 ชั่วโมงต่อวันในช่วง 18 วัน) ก่อนที่จะได้รับอนุญาตให้เลือกระหว่างโคเคนและขัณฑสกร การเข้าถึงโคเคนทุกวันนั้นขึ้นอยู่กับกำหนดการ 40 ของการหมดเวลาคงที่ซึ่งเป็นจำนวนคงที่ของการตอบสนอง (ดูด้านล่าง) จำเป็นต้องได้รับปริมาณหน่วยที่มีช่วงเวลาต่ำสุดระหว่างปริมาณของ 40s ปริมาณหน่วยโคเคนคือ 0.25 mg ในช่วงชั่วโมงแรกและ 0.75 mg ในช่วง 5 ชั่วโมงที่ผ่านมา การเพิ่มปริมาณหน่วยโคเคนในช่วง 5 ชั่วโมงที่ผ่านมามีวัตถุประสงค์เพื่อเร่งความเร็วและเพื่อเพิ่มปริมาณโคเคนที่ซ้ำซ้อน ข้อกำหนดการตอบสนองเริ่มต้นที่ 1 การตอบสนอง / ปริมาณ (วัน 14 แรก) จากนั้นเพิ่มขึ้นเป็น 2 การตอบสนอง / ปริมาณ (วันที่เหลือ) วันหลังจากการเพิ่มปริมาณโคเคนหนูได้รับอนุญาตให้เลือกระหว่างโคเคนและขัณฑสกรในช่วง 10 วันติดต่อกันในขั้นตอนการคัดเลือกที่ไม่ต่อเนื่องตามที่อธิบายไว้ข้างต้น (เงื่อนไข S + / C +)
ทางเลือกในช่วงมึนเมาโคเคน
หนู (N = 10) ได้รับการฝึกครั้งแรกให้จัดการโคเคนด้วยตนเอง 3 ชั่วโมงต่อวันในช่วงสัปดาห์ที่ 1 ภายใต้ตารางการเสริมแรงคงที่โดยมีการหมดเวลาของ 40 ข้อกำหนดการตอบสนองเริ่มต้นที่ 1 การตอบสนอง / ปริมาณ (วัน 3 แรก) จากนั้นเพิ่มขึ้นเป็น 2 การตอบสนอง / ปริมาณ (วันที่เหลือ) จากนั้นทำการทดสอบหนูภายใต้ขั้นตอนการเลือกแบบแยกแบบไม่ต่อเนื่องที่ถูกดัดแปลง ระยะเวลาการสุ่มตัวอย่างของกระบวนการดั้งเดิมนั้นถูกแทนที่ด้วยการเข้าถึง 1-h อย่างต่อเนื่องเพื่อคาน C เพียงอย่างเดียวในระหว่างที่หนูสามารถได้รับโคเคนตามอัตราส่วน 2 time-out ที่หมดเวลา 40 ยกเว้นว่ากระบวนการนวนิยายเหมือนเดิม (อธิบายไว้ในข้อความหลัก) ดังนั้นในแต่ละวันหนูจึงอยู่ภายใต้อิทธิพลของโคเคน (เช่นโคเคนที่ทำให้มึนเมา) ก่อนตัดสินใจเลือก 8 ระหว่างก้าน S และก้าน C (เงื่อนไข S + / C +)
การวิเคราะห์เมตา: ผลของการบริโภคน้ำตาลซูโครสแซคคารินหรือโคเคนที่มีต่อระดับโดปามีนที่เกิดใหม่
มีการค้นหา Medline โดยใช้คำสำคัญดังต่อไปนี้: หนูโคเคนแซคคารินซูโครสการดูแลตนเองโดปามีนไมโครดีไลเซชั่น striatum accumbens บทความที่ดึงมาได้รับการตรวจสอบและแยกออกตามเนื้อหาและความเกี่ยวข้อง ในตอนท้ายเอกสาร 18 ทั้งหมด [62] - [79] ถูกเก็บไว้สำหรับการวิเคราะห์เชิงกราฟ ในแต่ละกรณีผลกระทบของการบริโภคซูโครสขัณฑสกรหรือโคเคนต่อระดับโดปามีนนอกเซลล์ใน ventral striatum ถูกประเมินจากตัวเลข
ยาเสพติด
โคเคนไฮโดรคลอไรด์ (Coopération Pharmaceutique Françaiseประเทศฝรั่งเศส) ละลายในถุงปลอดเชื้อ 250 มล. หรือ 500 มล. ที่มี NaCl 0.9% และเก็บไว้ที่อุณหภูมิห้อง (21 ± 2 ° C) ปริมาณยาแสดงเป็นน้ำหนักของเกลือ โซเดียมซัคคาริน (Sigma-Aldrich, France) ละลายในน้ำประปาที่อุณหภูมิห้อง (21 ± 2 ° C) วิธีการแก้ปัญหาของขัณฑสกรได้รับการปรับปรุงใหม่ทุกวัน
การวิเคราะห์ข้อมูล
เพื่อความสะดวกระดับความไม่แยแสระหว่างคันโยก S และคันโยก C ถูกตั้งไว้ที่ 0 ค่าที่สูงกว่า 0 แสดงถึงการกำหนดลักษณะสำหรับคันโยก S (เช่นการเลือกคันโยก S> 50% ของการทดลองทางเลือกที่เสร็จสมบูรณ์) ในขณะที่ค่าที่ต่ำกว่า 0 แสดงถึงการตั้งค่าสำหรับคันโยก C (เช่นการเลือกคันโยก C> 50% ของการทดลองทางเลือกที่เสร็จสมบูรณ์) หนูบางตัวต้องถูกแยกออกจากการศึกษาเนื่องจากพวกเขาไม่ได้รับพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติงาน (เช่นหนู 20 ใน 132 ตัวที่มี 16 ตัวอยู่ในสภาพ S- / C + และ 4 ตัวในเงื่อนไข S + / C +) โดยเฉพาะหนูเหล่านี้ผ่านการทดลองทางเลือกรายวันน้อยกว่า 50% ของการทดลองทางเลือก 8 ครั้งต่อวันหลังจาก 15 วันของการทดสอบซึ่งเป็นประสิทธิภาพทางเลือกที่ต่ำเกินไปที่จะให้การวัดความพึงพอใจที่เชื่อถือได้ การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ Statistica เวอร์ชัน 7.1 (Statsoft, Inc France)
กิตติกรรมประกาศ
เราขอขอบคุณ Anne Fayoux และ Stephane Lelgouach สำหรับการดูแลสัตว์, Pierre Gonzalez สำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิค, Marie-HélèneBruyèresสำหรับความช่วยเหลือด้านการจัดการ, Caroline Vouillac สำหรับความช่วยเหลือด้านการขนส่ง, Christian Darrack สำหรับความช่วยเหลือด้านการสกัดข้อมูล, Alain Labarriere ในที่สุด Dr Martine Cador สำหรับการจัดการในห้องปฏิบัติการ เราขอขอบคุณดร. สตีฟเนกัสสำหรับข้อเสนอแนะของเขาในการทดสอบการเลือกโคเคนในฐานะที่เป็นฟังก์ชั่นของรางวัลดร. ซัลลูฮาไอรอยด์ดิสำหรับความคิดเห็นของเธอเกี่ยวกับต้นฉบับรุ่นก่อนหน้านี้
ผลงานของผู้เขียน
รู้สึกและออกแบบการทดลอง: SA ทำการทดลอง: ML FS LC วิเคราะห์ข้อมูล: SA ML FS เขียนบทความ: SA อื่น ๆ : ช่วยในการออกแบบการทดลอง: ML แสดงความคิดเห็นที่สำคัญและจัดหาวัสดุสำหรับกระดาษ: ML LC FS
อ้างอิง
1 Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS (2006) ตัวรับและเซลล์เพื่อรสชาติของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ธรรมชาติ 444: 288 – 94 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
2 Scott K. (2005) การจดจำรสชาติ: อาหารเพื่อความคิด เซลล์ประสาท 48: 455 – 64 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
3 Steiner JE (1979) การแสดงออกทางสีหน้าของมนุษย์เพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นรสชาติและกลิ่น Adv Child Dev Behav 13: 257 – 95 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
4 Drewnowski A. (1997) การตั้งค่ารสชาติและการรับประทานอาหาร Annu Rev Nutr 17: 237 – 53 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
5 Berridge KC (1996) รางวัลอาหาร: สารตั้งต้นในสมองที่ต้องการและชื่นชอบ Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
6 Sclafani A. (2004) ปัจจัยกำหนดทางปากและท่าทางของรางวัลอาหาร Physiol Behav 81: 773 – 9 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
7 Mintz SW (1985) ลอนดอน: หนังสือเพนกวิน ความหวานและพลัง: สถานที่ของน้ำตาลในประวัติศาสตร์สมัยใหม่; 274 หน้า
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) อาหารของโลกที่ให้ความหวาน. Obes Res 11: 1325–32 ค้นหาบทความนี้ทางออนไลน์
9 Pelchat ML (2002) ความเป็นทาสของมนุษย์: ความอยากอาหารความหลงใหลครอบงำและการเสพติด Physiol Behav 76: 347 – 52 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
10 Blundell JE, Gillett A. (2001) ควบคุมการบริโภคอาหารในคนอ้วน Obes Res 4: 263S – 270S ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
11 ทรัพยากรบุคคล Berthoud (2004) จิตใจกับการเผาผลาญในการควบคุมการรับประทานอาหารและความสมดุลของพลังงาน Physiol Behav 81: 781 – 93 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
12 Hill JO, Peters JC (1998) ผลงานด้านสิ่งแวดล้อมเพื่อการแพร่ระบาดของโรคอ้วน วิทยาศาสตร์ 280: 1371 – 4 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
13 Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) ความอ้วนในมุมมองทางชีวภาพ Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
14 Malik VS, Schulze MB, Hu FB (2006) การดื่มเครื่องดื่มที่มีน้ำตาลหวานและการเพิ่มน้ำหนัก: การทบทวนอย่างเป็นระบบ Am J Clin Nutr 84: 274 – 88 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
15 Volkow ND, Wise RA. (2005) การติดยาเสพติดจะช่วยให้เราเข้าใจโรคอ้วนได้อย่างไร Nat Neurosci 8: 555 – 60 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
16 เคลลี่ AE (2004) หน่วยความจำและการเสพติด: วงจรประสาทร่วมและกลไกระดับโมเลกุล เซลล์ประสาท 44: 161 – 79 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
17 Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA น้ำตาล (2003) น้ำตาล: ด้าน hedonic, ระบบประสาทและความสมดุลของพลังงาน Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
18 Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) การกระตุ้นน้ำตาลซูโครสในช่องปากช่วยเพิ่มโดปามีนในหนู Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31 – 7 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
19 ทำเครื่องหมาย GP, Blander DS, Hoebel BG (1991) การกระตุ้นแบบปรับเงื่อนไขจะลดโดปามีนนอกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens หลังจากการพัฒนาของการรังเกียจรสชาติที่เรียนรู้ ความต้านทานของสมอง 551: 308 – 10 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
20 Di Chiara G, Imperato A. (1988) ยาที่ถูกทารุณกรรมโดยมนุษย์เพิ่มความเข้มข้นของโดปามีนใน synaptic dopamine ในระบบ mesolimbic ของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 85: 5274 – 8 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
21 Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) ผลของนิโคตินต่อนิวเคลียส accumbens และความคล้ายคลึงกับยาเสพติด ธรรมชาติ 382: 255 – 7 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
22 Koob GF, Le Moal M. (2006) ชีววิทยาของการเสพติด ซานดิเอโก: สื่อวิชาการ 490 หน้า ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
23 ปรีชาญาณ RA (2004) โดปามีนการเรียนรู้และแรงจูงใจ Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
24 Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) ความอดทนของมอร์ฟีนในหนูที่ได้รับการคัดเลือกทางพันธุกรรมที่เกิดจากการบริโภคขัณฑสกรแบบเรื้อรัง วิทยาศาสตร์ 221 871 – 3 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) ระยะเวลาของความพร้อมใช้งานของซูโครสจะเปลี่ยนอาการปวดที่เกิดจากมอร์ฟีนในหนูขาว Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. ค้นหาบทความนี้ทางออนไลน์
26 Rudski JM, Billington CJ, Levine AS (1997) อาหารบำรุงรักษาที่ใช้น้ำตาลซูโครสเพิ่มความไวต่อผลการระงับความอยากอาหารของ naloxone Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
27 Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS (1997) การได้รับสัมผัสก่อนหน้าของสารละลายที่น่ากินช่วยเพิ่มผลกระทบของ naltrexone ต่อการบริโภคอาหารในหนู Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
28 Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, และคณะ (2004) หลักฐานที่แสดงว่าการบริโภคน้ำตาลมากเกินไปเป็นระยะทำให้เกิดการพึ่งพา opioid จากภายนอก Obes Res 10: 478 – 88 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
29 วัง GJ, Volkow ND, ธานอสพีเค, ฟาวเลอร์ JS (2004) ความคล้ายคลึงกันระหว่างโรคอ้วนกับการติดยาตามการประเมินโดยการถ่ายภาพทางประสาท: การทบทวนแนวคิด J Addict Dis 23: 39 – 53 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
30 วัง GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, และคณะ (2006) การกระตุ้นกระเพาะอาหารในผู้ที่เป็นโรคอ้วนจะกระตุ้นฮิบโปและภูมิภาคอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับวงจรการให้รางวัลสมอง Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 103: 15641 – 5 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
31 Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL (1989) อุปกรณ์เสริมแบบไม่ยึดติดที่ไม่เกิดขึ้นพร้อมกันช่วยป้องกันการได้มาหรือลดการบำรุงรักษาพฤติกรรมเสริมโคเคน Psychopharmacology 97: 23 – 9 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
32 Carroll ME, Lac ST (1993) การควบคุมตนเองด้วยโคเคน iv ในหนูอัตโนมัติ: ผลกระทบของการไม่ได้รับสารเสริมทางเลือกในการซื้อกิจการ Psychopharmacology 110: 5 – 12 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
33 ณัฐ D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) การพัฒนาระดับเหตุผลเพื่อประเมินอันตรายของยาเสพติดในทางที่ผิด มีดหมอ 369: 1047 – 1053 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
34 Ahmed SH, Koob GF (1998) การเปลี่ยนผ่านจากการบริโภคยาในระดับปานกลางถึงมากเกินไป: การเปลี่ยนแปลงในจุดตั้ง hedonic วิทยาศาสตร์ 282: 298 – 300 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
35 อาเหม็ด SH, เคนนี PJ, Koob GF, Markou A. (2002) หลักฐานทางประสาทวิทยาเกี่ยวกับอัลลอฮอลิซึมแบบเฮโดนิกที่เกี่ยวข้องกับการใช้โคเคนที่เพิ่มขึ้น Nat Neurosci 5: 625 – 6 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
36 Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004) การหายาเสพติดกลายเป็นเรื่องต้องทำหลังจากได้รับโคเคนนาน ๆ วิทยาศาสตร์ 305: 1017 – 9 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
37 Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2004) การโจมตีอย่างรวดเร็วของการยับยั้งโดพามีนด้วยโคเคนทางหลอดเลือดดำ Eur J Neurosci 20: 2838 – 42 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
38 Williams KL, Woods JH (2000) การวิเคราะห์ทางเศรษฐศาสตร์เชิงพฤติกรรมของเอธานอลและน้ำเสริมพร้อมกันในสภาพที่แตกต่างกัน แอลกอฮอล์ Clin Exp Res 24: 980 – 6 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
39 Herrnstein RJ (1970) เกี่ยวกับกฎหมายของผลกระทบ J Exp ทางทวารหนัก Behav 13: 243 – 266 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
40 Nader MA, Woolverton WL (1991) ผลของการเพิ่มขนาดของตัวเสริมทางเลือกต่อการเลือกใช้ยาในขั้นตอนการเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง Psychopharmacology 105: 169 – 74 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
41 SS Negus (2003) การประเมินทางเลือกที่รวดเร็วระหว่างโคเคนและอาหารในลิงจำพวก: ผลกระทบของการจัดการสิ่งแวดล้อมและการรักษาด้วย d-amphetamine และ flupenthixol Neuropsychopharmacology 28: 919 – 31 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
42 Aigner TG, Balster RL (1978) พฤติกรรมทางเลือกในลิงจำพวก: โคเคนและอาหาร วิทยาศาสตร์ 201: 534 – 5 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
43 Woolverton WL, Balster RL (1979) ผลกระทบของลิเธียมต่อการเลือกระหว่างโคเคนและอาหารในลิงจำพวก Psychopharmacol ชุมชน 3: 309 – 18 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
44 โฆษณา Redish (2004) การติดยาเสพติดเนื่องจากกระบวนการคำนวณผิดพลาด วิทยาศาสตร์ 306: 1944 – 7 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
45 Montague PR, Hyman SE, Cohen JD (2004) บทบาทการคำนวณสำหรับโดปามีนในการควบคุมพฤติกรรม ธรรมชาติ 431: 760 – 7 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
46 Robinson TE, Berridge KC (2003) การเสพติด Annu Rev Psychol 54: 25 – 53 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
47 Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006) กลไกประสาทของการเสพติด: บทบาทของการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและความทรงจำ Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
48 Robbins TW, Everitt BJ (1999) ติดยาเสพติด: นิสัยที่ไม่ดีเพิ่มขึ้น ธรรมชาติ 398: 567 – 70 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
49 Di Chiara G. (1999) การติดยาเสพติดเนื่องจากความผิดปกติของการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงกับโดปามีน Eur J Pharmacol 375: 13 – 30 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
50 ตวัด AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN (2004) จำกัด การบริโภคประจำวันของอาหารที่อร่อย (ช็อคโกแลตชัวร์ (R)) จำกัด การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน enkephalin striatal Eur J Neurosci 18: 2592 – 8 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
51 Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF (2004) ผลคล้ายน้ำตาลในการแสดงออกของยีนในพื้นที่การให้รางวัลของสมองหนู Brain Res Mol Brain Res 124: 134 – 42 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
52 Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) การปรับ hedonics รสชาติภายใน Opioid ภายใน striatum หน้าท้อง Physiol Behav 76: 365 – 77 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
53 Pecina S, Smith KS, Berridge KC (2006) Hedonic ฮอตสปอตในสมอง นักประสาทวิทยา 12: 500 – 11 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
54 Ettenberg A, Geist TD (1991) แบบจำลองสัตว์สำหรับตรวจสอบผลกระทบ anxiogenic ของโคเคนที่จัดการด้วยตนเอง Psychopharmacology 103: 455 – 61 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
55 Koob GF (1999) ความเครียดปัจจัยการปลดปล่อยคอร์ติโครพิพินและการติดยา Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
56 Tinbergen N (1951) นิวยอร์ก: สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยออกซ์ฟอร์ด การศึกษาสัญชาตญาณ ..
57 Kilner RM, Noble DG, Davies NB (1999) สัญญาณของความต้องการในการสื่อสารผู้ปกครองลูกและการใช้ประโยชน์จากนกกาเหว่าทั่วไป ธรรมชาติ 397: 667 – 72 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
58 วิลเลียมส์ GC (1966) พรินซ์ตัน: สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยพรินซ์ตัน การปรับตัวและการคัดเลือกโดยธรรมชาติ; 307 หน้า
59 ถ่านหิน G, Novell K. (1967) Saccharin เป็นตัวแทนน้ำตาล J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
60 Smith JC, Sclafani A. (2004) Saccharin ในฐานะตัวแทนน้ำตาลเข้ามา ความกระหาย 38: 155 – 60 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
61 Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH (2007) การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการจัดการโคเคนด้วยตนเอง: ผลกระทบด้านพฤติกรรมและระบบประสาท Psychopharmacology 192: 337 – 46 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
62 Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG (2006) การให้อาหารโดยใช้น้ำตาลซูโครสตามกำหนดการฆ่าโดปามีนต้องถูกยกเลิกและกำจัดการตอบสนองต่ออะเซทิลชิโคลีอย่างเต็มที่ Neurosci 139: 813 – 820 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
63 Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, ซีดี Blaha (1995) การเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงของความเข้มข้นของโดปามีนนอกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens ในระหว่างการบริหารโคเคนหรือ d-amphetamine ทางหลอดเลือดดำด้วยตนเอง Behav Pharmacol 6: 311 – 322 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
64 Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA (2004) ความเข้มข้นของโดปามีนที่สะสมในระหว่างการผ่าตัดด้วยตนเองของซูโครสหรือซูโครสใหม่ด้วยสารละลายเอธานอล แอลกอฮอล์ 34: 361 – 371 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
65 Hajnal A. การสื่อสารส่วนตัวกับ Serge Ahmed ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
66 Hajnal A, Norgren R. (2001) รับหน้าที่กลไกโดปามีนในการบริโภคซูโครส ความต้านทานของสมอง 904: 76 – 84 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
67 Hajnal A, Norgren R. (2002) การเข้าถึงซูโครสซ้ำ ๆ ทำให้เกิดการหลั่งโดปามีนในนิวเคลียส Neuroreport 13: 2213 – 2216 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
68 Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) ซูโครสในช่องปากช่วยเพิ่มโดปามีนในหนู วารสารอเมริกันสรีรวิทยา กฎข้อบังคับแบบบูรณาการและสรีรวิทยาเปรียบเทียบ 286: R31 – R37 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
69 Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE (1999) การยกระดับการทำงานร่วมกันในนิวเคลียสเพิ่มความเข้มข้นของโดปามีนนอกเซลล์ในระหว่างการดูแลตนเองจากการผสมโคเคน / เฮโรอีน (speedball) ในหนู J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
70 Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI (1997) ความแตกต่างของความเข้มข้นของโดปามีนนอกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens ระหว่างการตอบสนองขึ้นอยู่กับการตอบสนองและโคเคนการตอบสนองอิสระโคเคนในหนู Psychopharmacology 133: 7 – 16 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
71 ทำเครื่องหมาย GP, Blander DS, Hoebel BG (1991) การกระตุ้นแบบปรับเงื่อนไขจะลดโดปามีนนอกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens หลังจากการพัฒนาของการรังเกียจรสชาติที่เรียนรู้ ความต้านทานของสมอง 551: 308 – 310 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
72 Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, ดู RE (1995) การลดทอนเหมือนความอดทนต่อการเพิ่มขึ้นของโคปา - เด็นมีนนอกเซลล์ที่ไม่แน่นอนและไม่เกิดขึ้นในเดกรามีนในหน้าท้องหลังจากวันที่ 7 ถูกถอนออกจากการรักษาตามลำดับ Psychopharmacology 118: 338 – 346 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
73 Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, แมกไบรด์ WJ, Murphy JM (2002) การแยกสารโดปามีนในนิวเคลียสของหนูที่ชอบแอลกอฮอล์ (P) หนูในระหว่างการรอคอยและการควบคุมตนเองของเอทานอล แอลกอฮอล์ Clin Exp Res 26: 318 – 325 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
74 Pettit HO ผู้พิพากษา JB (1991) ผลของปริมาณต่อพฤติกรรมการดูแลตนเองของโคเคนและระดับโดปามีนในนิวเคลียส accumbens ความต้านทานของสมอง 539: 94 – 102 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
75 Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) โคเคนทางหลอดเลือดดำ, มอร์ฟีนและแอมเฟตามีนควรเพิ่มโดปามีนนอกเซลล์พิเศษใน "เปลือก" เมื่อเทียบกับ "แกนกลาง" ของหนูนิวเคลียส accumbens Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 92: 12304 – 12308 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
76 Rada P, Avena NM, Hoebel BG (2005) การดื่มด่ำกับน้ำตาลทุกวันปล่อยโดปามีนซ้ำ ๆ ในเปลือกนิวเคลียส accumbens Neurosci 134: 737 – 744 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
77 Sizemore GM, Co C, Smith JE (2000) ระดับของเหลวในช่องท้องส่วนเกินของเซลล์พาพาไทด์, โดพามีน, เซโรโทนิน, กรด butyric แกมมาอะมิโนและกลูตาเมตในระหว่างการบริหารโคเคนด้วยตนเองในหนู Psychopharmacology 150: 391 – 398 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
78 Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF (1993) การควบคุมตนเองของแอลกอฮอล์ในช่องปากกระตุ้นการหลั่งโดปามีนในนิวเคลียสหนู: ปัจจัยทางพันธุกรรมและแรงจูงใจ J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
79 ฉลาด RA, นิวตัน P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, ผู้พิพากษา JB (1995) ความผันผวนในนิวเคลียส accumbens ความเข้มข้นของโดปามีนในระหว่างการจัดการโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเองในหนูขาว Psychopharmacology 120: 10 – 20 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
80 Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS (2006) รางวัลความพอใจและนิวเคลียส Physiol Behav 89: 531 – 5 ค้นหาบทความนี้ออนไลน์
;