จิตเวชศาสตร์ Biol 2015 ม.ค. 15; 77 (2): 196-202 doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017 Epub 2013 Mar 27
Caravaggio F1, Raitsin S.1, Gerretsen P2, นากาจิมาเอส3, วิลสัน2, Graff-Guerrero A4.
นามธรรม
พื้นหลัง:
การวิจัยเกี่ยวกับการตรวจเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนแสดงให้เห็นว่าการมีโดพามีน D2 / 3 receptor (D2 / 3R) มีความสัมพันธ์เชิงลบกับดัชนีมวลกาย (BMI) ในคนอ้วน แต่ไม่ใช่ในคนที่มีสุขภาพดี. อย่างไรก็ตามการศึกษาเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนก่อนหน้านี้ไม่ได้ดูเฉพาะที่ ventral striatum (VS) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นและให้อาหาร ยิ่งไปกว่านั้นการศึกษาเหล่านี้ใช้เพียงผู้รักษาด้วยโรคเรื้อน หนูที่มีน้ำหนักปกติให้การเข้าถึงอาหารที่มีไขมันสูงฟรีแสดงให้เห็นถึงความรู้สึกไวต่อพฤติกรรมของตัวเอก D2 / 3R แต่ไม่ใช่กับศัตรู การแพ้เกี่ยวข้องกับ D2 / 3R affinity ที่เพิ่มขึ้นซึ่งมีผลต่อการรวมตัวของ agonists แต่ไม่ใช่คู่อริ
วิธีการ:
เราตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่าง BMI ในช่วง nonobese (18.6-27.8) และความพร้อมใช้งานของ D2 / 3R ใน VS ด้วยการใช้ agonist radiotracer [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) [(11) C] -raclopride (n = 35) ในคนปกติ
ผล:
ใน VS เราพบความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่าง BMI และ [(11) C] - (+) - การรวม PHNO แต่ไม่มีความสัมพันธ์กับ [(11) C] -raclopride การวิเคราะห์ทุติยภูมิเผยให้เห็นว่าไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างค่าดัชนีมวลกายและการผูกมัดในแถบด้านหลังกับเรดิอเรเตอร์ทั้งสอง
สรุป
เราเสนอว่าในบุคคลที่ไม่ใช่กลุ่ม BMI ที่สูงขึ้นอาจเชื่อมโยงกับความสัมพันธ์ D2R ที่เพิ่มขึ้นใน VS ความสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นนี้อาจเพิ่มความแรงจูงใจของการชี้นำอาหารและต่อต้านผลกระทบของความอิ่มแปล้ซึ่งจะเป็นการเพิ่มการให้อาหาร
ลิขสิทธิ์© 2015 สมาคมจิตเวชชีวภาพ เผยแพร่โดย Elsevier Inc. สงวนลิขสิทธิ์
ที่มา:
ดัชนีมวลกาย; ตัวรับ Dopamine D (2); ติดอาหาร โรคอ้วน; PET; หน้าท้อง
g.
โรคอ้วนเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของการเสียชีวิตที่ป้องกันได้ถึงระดับโรคระบาดในสหรัฐอเมริกาและส่งผลต่อ 35.7% ของผู้ใหญ่และ 17% ของเยาวชน (1) มุมมองที่เพิ่มขึ้นทำให้มองเห็นการกินมากเกินไปเป็นการติดอาหาร หลักฐานแสดงให้เห็นว่าโดปามีน striatal เกี่ยวข้องกับรางวัลแรงจูงใจและการบริโภคอาหารมีการเปลี่ยนแปลงในโรคอ้วน (2) ความผิดปกติของโดปามีนเหมือนติดยาเสพติดลดลงเฉพาะ dopamine striatal D2/3 ตัวรับ (D)2/3R) ความพร้อมใช้งานได้รับการสังเกตในแบบจำลองหนูอ้วน (3,4) และในคนอ้วนในร่างกาย (5-8).
การศึกษาเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) ด้วยการใช้เครื่องคัดแยกโรคเรื้อน11C] -raclopride พบว่า striatal ที่ต่ำกว่า2/3ความพร้อมใช้งาน R คาดการณ์ดัชนีมวลกาย (BMI) ที่สูงขึ้นในผู้ที่เป็นโรคอ้วนอย่างรุนแรง แต่ไม่ใช่ในกลุ่ม nonobese (5) Tตรงกันข้ามกับสิ่งที่ค้นพบในหนู nonobese ให้เข้าถึง chow ปกติฟรีซึ่งต่ำกว่า [11C] -raclopride รวมตัวใน ventral striatum (VS) ทำนายทั้งน้ำหนักตัวที่มากขึ้นและความพึงพอใจของโคเคน (9).
VS รวมถึงนิวเคลียส accumbens มีบทบาทสำคัญในการประมวลผลการชี้นำรางวัลและพฤติกรรมการสร้างแรงจูงใจในการแสวงหารางวัลเช่นอาหารอร่อย (2). ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงใน D2/3R ความพร้อมใช้งานใน VS อาจเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติที่มีคุณค่าและการบริโภคอาหารซึ่งมีผลต่อน้ำหนักตัว การเปิดใช้งาน VS ซ้ายเพื่อตอบสนองต่อคิวอาหารทำนายการเพิ่มน้ำหนักในผู้หญิงที่มีสุขภาพดี (10) และสัมพันธ์กับการปลดปล่อยโดปามีนเพื่อตอบสนองต่อการให้รางวัล (11) การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน VS และ D2/3ความพร้อมใช้งาน R อาจแสดงการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับ BMI ปกติ
การศึกษา PET ก่อนหน้าของ BMI ไม่ได้ตรวจสอบโดยเฉพาะ D2/3R ห้องว่างใน VS; แทนการวิเคราะห์ภูมิภาคที่น่าสนใจ (ROI) ของ striatum ทั้งหมด (5), caudate และ putamen (6,7), หรือผู้อนุมัติตาม voxelh (7) ถูกใช้. นอกจากนี้การศึกษา PET ก่อนหน้านี้ใช้ D เท่านั้น2/3R ศัตรูวิทยุ - ผู้ติดตาม11C] -raclopride หนูที่มีน้ำหนักปกติให้การเข้าถึงอาหารที่มีไขมันสูงฟรีแสดงให้เห็นถึงความรู้สึกไวต่อพฤติกรรมทางตรงและทางอ้อม D2/3R agonists แต่ไม่ใช่คู่อริ12). อาการแพ้นี้ยังพบได้ในหนูติดยา (13) และเชื่อมโยงกับ D ที่เพิ่มขึ้น2R affinity (14-16).
นี่แสดงให้เห็นว่าเช่นโคเคนและแอมเฟตามีนการรับอาหารที่มีไขมันสูงอาจเพิ่มความสัมพันธ์สำหรับโดปามีนที่ D2อาร์เอส มันถูกสังเกตเห็นในหลอดทดลองว่าตัวเรดิโอทราเซียนต์มีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงใน D มากขึ้น2R affinity กว่าเป็นศัตรูวิทยุ - ตัวติดตาม. เพิ่ม D2R affinity ที่จัดทำดัชนีโดยการเพิ่ม agonist radiotracer binding พบว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงเกิดขึ้นร่วมและลดลงแม้แต่ใน D ทั้งหมด2เว็บไซต์ที่มีผลผูกพัน R ได้รับการกระตุ้นโดยแอมเฟตามีน (14) ดังนั้นความแตกต่างของค่าดัชนีมวลกายในช่วงปกติอาจสัมพันธ์กับความแตกต่างในการจับคู่ VS ของ agonists โดปามีน แต่ไม่ใช่คู่อริ
การศึกษาครั้งนี้ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างสุขภาพ BMI และ D2/3R ความพร้อมใช้งานใน VS ในมนุษย์ด้วยการใช้ทั้งคู่ agonist radiotracer [11C] - (+) - PHNO และศัตรู [11C] -raclopride การทำความเข้าใจกับ dopaminergic correlates ของค่าดัชนีมวลกายปกติจะช่วยอธิบายการขาดดุลที่เห็นในโรคอ้วนและอาจแจ้งรูปแบบปัจจุบันของการติดยาเสพติดอาหารเช่นเดียวกับการพัฒนากลยุทธ์การป้องกันและการรักษาใหม่
วิธีการและวัสดุ
Subjects
ผู้เข้าร่วมทุกคนถนัดขวาและไม่มีความผิดปกติทางการแพทย์หรือจิตเวชใด ๆ ตามที่กำหนดโดยการสัมภาษณ์ทางคลินิกการสัมภาษณ์ทางประสาทจิตเวชระดับนานาชาติการทดสอบทางห้องปฏิบัติการขั้นพื้นฐานและการตรวจคลื่นไฟฟ้า แม้ว่าโรคอ้วนไม่ได้เป็นเกณฑ์การยกเว้นเนื่องจากการยกเว้นเงื่อนไขทางการแพทย์ที่สำคัญของเรา (เช่นโรคเบาหวานหรือโรคหัวใจ) เราสุ่มตัวอย่างเฉพาะบุคคลที่อยู่ในช่วงค่าดัชนีมวลกายปกติ (<30) ผู้เข้าร่วมจะต้องมีการตรวจปัสสาวะเป็นลบสำหรับยาเสพติดที่ใช้ในทางที่ผิดและ / หรือการตั้งครรภ์เมื่อรวมและก่อนการสแกน PET ผู้เข้าร่วมยังถูกขอให้งดแอลกอฮอล์หรือคาเฟอีน 3 วันก่อนการสแกน PET วิเคราะห์เฉพาะข้อมูลที่รวบรวมจากผู้เข้าร่วมที่ไม่สูบบุหรี่เท่านั้นสำหรับการศึกษานี้ ตัวอย่างที่วิเคราะห์สำหรับการศึกษาในปัจจุบันได้รวบรวมโดยห้องปฏิบัติการของเราจากการศึกษา PET ต่างๆที่ได้รับการรับรองจากคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยของศูนย์การเสพติดและสุขภาพจิตโตรอนโต ผู้เข้าร่วมทั้งหมดให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร
ภาพสัตว์เลี้ยง
การสังเคราะห์ของ [11C] - (+) - PHNO และ [11C] -raclopride และการได้มาซึ่งภาพ PET ได้รับการอธิบายโดยละเอียดในที่อื่น (17-19) โดยใช้ระบบกล้อง PET ความละเอียดสูง (CPS-HRRT), Siemens Molecular Imaging, มิวนิค, เยอรมนี) ซึ่งวัดกัมมันตภาพรังสีในสมองส่วน 207 ที่มีความหนา 1.2 มม. แต่ละตัว ความละเอียดในระนาบอยู่ที่ ~ 2.8 มม. แบบเต็มความกว้างที่ครึ่งหนึ่งสูงสุด การสแกนการส่งได้มาพร้อมกับการใช้ 137ค1/2 = 30.2 ปี, พลังงาน = 662 KeV) แหล่งจุดโฟตอนเดียวเพื่อให้การแก้ไขการลดทอนและข้อมูลการปล่อยถูกปล่อยออกมาในโหมดรายการ ข้อมูลดิบถูกสร้างขึ้นใหม่โดยการกรองด้านหลัง ปริมาณกัมมันตภาพรังสีเฉลี่ยของ [11C] - (+) - PHNO (n = 26) คือ 8.96 (± 1.68) mCi โดยมีกิจกรรมเฉพาะของ 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL ปริมาณกัมมันตภาพรังสีเฉลี่ยของ [11C] -raclopride (n = 35) คือ 9.22 (± 2.49) mCi โดยมีกิจกรรมเฉพาะของ 1133.39 (± 433) mCi / μmoL [11C] - (+) - ได้รับข้อมูลการสแกน PHNO เป็นเวลา 90 นาทีหลังจากฉีด เมื่อการสแกนเสร็จสิ้นข้อมูลจะถูกกำหนดใหม่เป็นเฟรม 30 (1 – 15 ของ 1 – นาทีระยะเวลาและ 16 – 30 ของ 5 – ระยะเวลานาที) [11C] ข้อมูล -raclopride ได้มาสำหรับ 60 min และกำหนดใหม่เป็นเฟรม 28 (1 – 5 ของระยะเวลา 1-min, 6 – 25 ของระยะเวลา 2-26 – 28 – 5 – XNUMX – XNUMX – XNUMX ระยะเวลา XNUMX – XNUMX – XNUMX – XNUMX
การวิเคราะห์ภาพ
การวิเคราะห์ตาม ROI สำหรับ [11C] - (+) - PHNO และ [11C] -raclopride ได้รับการอธิบายในรายละเอียดที่อื่น ๆ (20) โดยสรุปแล้วเส้นโค้งกิจกรรมเวลา (TACs) จาก ROIs นั้นได้มาจากภาพ PET แบบไดนามิกในพื้นที่ดั้งเดิมโดยอ้างอิงจากภาพเรโซแนนซ์แม่เหล็กเรจินัล (MRI) ของแต่ละบุคคล การลงทะเบียน core ของแต่ละเรื่องของ MRI ไปยังพื้นที่ PET ได้ดำเนินการโดยใช้อัลกอริทึมข้อมูลร่วมกันแบบปกติ (21) ตามที่นำมาใช้ใน SPM2 (SPM2, แผนก Wellcome ของ Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) TACs ได้รับการวิเคราะห์โดยใช้วิธีการอ้างอิงเนื้อเยื่อแบบง่าย (SRTM) (22) โดยใช้ cerebellum เป็นขอบเขตการอ้างอิงเพื่อหาค่าประมาณของการเชื่อม: การเกิดศักย์ไม่สามารถแทนที่ได้ (BP)ND) การใช้งานฟังก์ชั่นพื้นฐานของ SRTM (23) ถูกนำไปใช้กับอิมเมจ PET แบบไดนามิกเพื่อสร้างพารากริก Voxelwise BPND แผนที่โดยใช้ PMOD (v2.7; PMOD Technologies, ซูริค, สวิตเซอร์แลนด์) ภาพเหล่านี้ถูกทำให้เป็นแนวปกติในพื้นที่สมองของ Montreal Neurological Institute (MNI) โดยการแก้ไขเพื่อนบ้านที่ใกล้ที่สุดด้วยขนาด voxel ที่แก้ไขใน 2 × 2 × 2 mm3 โดย SPM2 ภูมิภาค BPND การประเมินนั้นมาจาก ROIs ที่กำหนดในพื้นที่ MNI หน้าท้อง striatum และหลัง striatum (หลังหาง caudate ต่อจากนี้ caudate; หลัง putamen ต่อจากนี้ putamen) ถูกกำหนดตาม Mawlawi เอตอัล (24) คำจำกัดความถูกสร้างขึ้นบนชิ้นส่วน MRI ของผู้เข้าร่วมที่มุ่งเน้นในระนาบโคโรนา VS (ต่ำกว่า), caudate และ putamen (superiorly) ถูกกำหนดโดยเส้นที่เชื่อมต่อระหว่างรอยแยกระหว่างขอบด้านนอกของ putamen กับเส้นแนวตั้งที่จะผ่านจุดสูงสุดและด้านข้างของแคปซูลภายในและศูนย์กลางของส่วน ของการมอบหมายก่อนหน้า (AC) บรรทัดนี้ขยายไปถึงขอบด้านในของหาง ขอบเขตอื่น ๆ ของ VS ถูกกำหนดด้วยสายตาโดยสัญญาณสีเทาหนาแน่นและสามารถแยกแยะได้ง่ายจากโครงสร้างที่อยู่ติดกัน VS ถูกสุ่มตัวอย่างจากขอบเขตด้านหน้าของ striatum ถึงระดับของระนาบ AC coronal หางยังถูกสุ่มตัวอย่างจากขอบเขตด้านหน้าของมันไปยังระนาบโคโรนา ดังนั้นสำหรับ VS พื้นที่ตัวอย่างได้รวมส่วนหน้าท้องและส่วนล่างของ striatum โดยอ้างอิงถึง AC ที่มีสมองในแนวนอนกับสาย AC-PC สำหรับ Caudate ภูมิภาคที่สุ่มตัวอย่างรวมถึงส่วนหลังของหัวของหางและส่วนที่สามด้านหน้าของร่างกายของหาง putamen ถูกสุ่มตัวอย่างจากด้านหน้าไปสู่ด้านหลังของขอบในชิ้นหลังไปยังเครื่องบิน AC สำหรับ [11C] -raclopride สแกน BPND ใน substantia nigra ROI ไม่สามารถทำได้เนื่องจากการเชื่อมโยงในภูมิภาคนี้อยู่ในระดับเสียงรบกวน (20).
การวิเคราะห์ทางสถิติ
การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) และ GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California) ค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์แบบเพียร์สันถูกคำนวณเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่าง BMI และ BPND ใน ROIs ความสม่ำเสมอของตัวแปรถูกกำหนดโดยการทดสอบ D'Agostino-Pearson นักเรียน t การทดสอบและการทดสอบที่แน่นอนของฟิชเชอร์ถูกนำมาใช้ตามความเหมาะสม ระดับนัยสำคัญสำหรับอัณฑะทุกตัวถูกกำหนดไว้ที่ p <.05 (สองด้าน)
ผลสอบ
ข้อมูลจาก 46 อาสาสมัครสุขภาพดีถูกวิเคราะห์ซึ่งบางส่วนได้รับการรายงานก่อนหน้านี้ (20,25,26) วิชาที่ยี่สิบหกถูกสแกนด้วย [11C] - (+) - วิชา PHNO และ 35 ถูกสแกนด้วย [11C] -raclopride กลุ่มย่อยของวิชาเหล่านี้ (n = 15) ถูกสแกนด้วย radiotracers ทั้งสองในลำดับการยกอย่างน้อย 3 ชั่วโมงแยกจากกัน คำนวณค่า BMI เป็น kg / m2 (1 ตาราง) ไม่มีความแตกต่างในเวลาของวันที่ [11C] - (+) - PHNO และ [11C] -raclopride สแกนได้มาทั้งสำหรับตัวอย่างเต็มรูปแบบ (t59 = .16 p = .87) หรือสำหรับตัวอย่างย่อยที่สแกนด้วยเครื่องมือติดตามทั้งสอง (t28 = .97 p = .34) ภายในกลุ่มตัวอย่างทั้งหมดของบุคคลที่สแกนด้วย [11C] - (+) - PHNO, BMI ไม่เกี่ยวข้องกับอายุ (r = .27 p = .18) หรือแตกต่างกันตามเพศ (t24 = .42 p = .66) ภายในกลุ่มตัวอย่างทั้งหมดของบุคคลที่สแกนด้วย [11C] -raclopride ค่าดัชนีมวลกายไม่เกี่ยวข้องกับอายุ (r = .21 p = .23) หรือแตกต่างกันตามเพศ (t33 = .21 p = .84)
ความดันโลหิตND ของ [11C] - (+) - PHNO ใน VS มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับ BMI (r = .51 p = .008) ในตัวอย่างเต็มรูปแบบ (n = 26) (รูป 1) สิ่งนี้สอดคล้องกับขนาดเอฟเฟกต์ขนาดใหญ่ (27) โดยมีความแปรปรวนร่วมของ 26% (r2 = .26) ทั้งอายุr = .14 p = .50) หรือเพศ (r = .02 p = .92) เกี่ยวข้องกับ BPND ใน VS รับความแตกต่างของซีกโลกที่อาจเกิดขึ้น10,11) เราทดสอบเอฟเฟกต์ซีกโลก ในขณะที่ค่าดัชนีมวลกายมีความสัมพันธ์กับความดันโลหิตND ทางซ้าย (r = 40, p = .04) และขวา (r = .58 p = .002) ซีกโลกซึ่งเป็นสหสัมพันธ์ t การทดสอบพบว่าความสัมพันธ์แข็งแกร่งขึ้นในซีกขวา (t23 = −2.01 p <.05) (รูป 2) การวิเคราะห์รองเปิดเผยว่าค่าดัชนีมวลกายไม่สัมพันธ์กับความดันโลหิตND ในหาง (r = .21 p = .31), putamen (r = .30 p = .14), pallidus ลูกโลก (r = −.06 p = .79) หรือ substantia nigra (r = .31 p = .13) ถึงแม้ว่า VS จะเป็น ROI เบื้องต้นของเรา แต่ก็เป็นที่น่าสังเกตว่าความสัมพันธ์ระหว่าง BMI และ BPND ใน VS ได้รับการแก้ไขเพื่อความอยู่รอดสำหรับการเปรียบเทียบหลายรายการ มีทั้งหมดห้า ROIs: หน้าท้อง striatum, caudate, putamen, ลูกโลก pallidus, และ substantia นิโกร ดังนั้นเกณฑ์สำคัญที่แก้ไขโดย Bonferroni สำหรับ [11C] - (+) - สหสัมพันธ์ PHNO – BMI น่าจะเป็น p = .01 (.05 / 5 = .01) การควบคุมอายุหรือเพศไม่ได้เปลี่ยนผลลัพธ์ของเราอย่างมีนัยสำคัญด้วย [11C] - (+) - PHNO (ไม่แสดงข้อมูล)
ด้วย [11C] - (+) - PHNO พบผลข้างเคียงเช่นคลื่นไส้เมื่อฉีดมวล> 3 ไมโครกรัม (28). แม้ว่าวัตถุทั้งหมดของเราจะถูกสแกนด้วยมวลที่ฉีด <3 μg (2.26 ± .36) แต่เราก็ต้องการที่จะแยกแยะความเป็นไปได้ที่สิ่งที่เราค้นพบนั้นเกิดจาก tracer dose ไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างมวลที่ฉีด (μg) และ BPND ใน VSr = .14 p = .51; ซีกขวา r = .12 p = .58; ซีกซ้าย r = .15 p = .48) หรือด้วย BMI (r = .01 p = .96) ไม่มีกิจกรรมเฉพาะ (mCi / μmol) หรือจำนวนที่ฉีด (mCi) ของ [11C] - (+) - PHNO เกี่ยวข้องกับ BPND ใน VSr = −.11 p = .58 และ r = −.14 p = .50 ตามลำดับ) หรือ BMI (r = −.06 p = .77 และ r = −.13 p = .53 ตามลำดับ) ดังนั้นความสัมพันธ์ที่สังเกตระหว่าง [11C] - (+) - PHNO BPND และค่าดัชนีมวลกายไม่ได้เกิดจากผลกระทบที่สับสนของปริมาณการติดตามหรือมวล
ความดันโลหิตND ของ [11C] -raclopride ใน VS ไม่สัมพันธ์กับ BMI (r = −.09 p = .61) ในตัวอย่างเต็มรูปแบบ (n = 35) (รูป 3) ไม่มีความสัมพันธ์ในซีกโลกทั้งสอง (ซ้าย: r = −.22 p = .28; ขวา: r = .28 p = .87) ทั้งอายุr = −.23 p = .19) หรือเพศ (r = −.14 p = .44) เกี่ยวข้องกับ BPND ใน VS การวิเคราะห์รองไม่พบความสัมพันธ์กับค่าดัชนีมวลกายในหาง (r = −.04 p = .82), putamen (p = −.06 p = .75) หรือลูกโลก pallidus (r = −.06 p = .75) การควบคุมอายุหรือเพศไม่ได้เปลี่ยนผลลัพธ์ของเราอย่างมีนัยสำคัญด้วย [11C] -raclopride (ไม่แสดงข้อมูล)
ได้รับความสัมพันธ์ที่แตกต่างระหว่าง BMI และ BPND ใน VS ด้วย radiotracers สองเราวิเคราะห์ตัวอย่างย่อยของผู้เข้าร่วม (n = 15) ที่ถูกสแกนทั้งคู่ สิ่งนี้ทำเพื่อควบคุมความแตกต่างของแต่ละบุคคลอย่างชัดเจนซึ่งอาจมีอยู่ระหว่างตัวอย่างเต็มรูปแบบ อีกครั้งเราสังเกตความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่าง BMI และ BPND ใน VS ด้วย [11C] - (+) - PHNO (r = .55 p = .03) แต่ไม่มีความสัมพันธ์กับ [11C] -raclopride (r = −.16 p = .56) ความสัมพันธ์ขึ้นอยู่กับ t การทดสอบพบว่าความสัมพันธ์ระหว่าง BMI และ [11C] - (+) - PHNO BPND แข็งแกร่งกว่าค่าสหสัมพันธ์ระหว่าง BMI และ [11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05) สิ่งนี้สนับสนุนผลลัพธ์ของเราด้วยตัวอย่างฉบับเต็ม (รูป 4).
การสนทนา
ในการศึกษา PET ปัจจุบันเราตรวจสอบว่าความผันแปรของ BMI ปกติสัมพันธ์กับ D อย่างไร2/3R ความพร้อมใช้งานใน VS ในมนุษย์ด้วยการใช้ทั้งตัวเอกและผู้ต่อต้าน radiotracer, [11C] - (+) - PHNO และ [11C] -raclopride ตามลำดับ สนับสนุนการค้นพบก่อนหน้า (5,6), ค่าดัชนีมวลกายอยู่ในช่วงปกติไม่สัมพันธ์กับ [11C] -raclopride มีผลผูกพันใน VS. อย่างไรก็ตามค่าดัชนีมวลกายปกติมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับ [11C] - (+) - ผลผูกพัน PHNO ใน VS. ผลลัพธ์ที่แตกต่างเหล่านี้ได้รับการยืนยันในตัวอย่างย่อยของอาสาสมัครที่สแกนด้วยเครื่องฉายรังสีทั้งคู่โดยพิจารณาถึงอิทธิพลของความแตกต่างของผู้เข้าร่วม
ความแตกต่างของการยึดเหนี่ยวรัศมีในร่างกายมักอธิบายโดยการเปลี่ยนแปลงพารามิเตอร์อย่างน้อยหนึ่งในสามตัว: จำนวนตัวรับที่มีอยู่ (Bmax), ระดับโดปามีนภายนอก ด้วยการใช้งานของ D3R คู่อริ GSK598809 ได้มีการประมาณว่า ~ 74% ของ [11C] - (+) - สัญญาณ PHNO ใน VS มนุษย์มีสาเหตุมาจากการผูกที่ D2R ในขณะที่ ~ 26% มีสาเหตุมาจาก D3R (29) ในทำนองเดียวกันมันได้รับการประเมินในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ที่ ~ 19% ของ [11C] -raclopride สัญญาณใน VS สามารถครอบครองโดย D3ศัตรูพิเศษ R-BP897 (30) หากผลลัพธ์ของเราเกิดจากการเปลี่ยนแปลงใน D2การแสดงออก R มันจะไม่น่าเป็นไปได้ที่ [11C] - (+) - PHNO จะตรวจจับการเปลี่ยนแปลง แต่ [11C] --raclopride จะไม่โดยเฉพาะอย่างยิ่งเพราะ [11C] -raclopride ป้ายกำกับจำนวนที่มากขึ้นของ D2อาร์เอสในหลอดทดลอง (31) มันไม่น่าเป็นไปได้ที่ผลลัพธ์ของเราด้วย [11C] - (+) - PHNO แสดงถึงการแสดงออกที่เปลี่ยนแปลงของ D3อาร์เอสเพราะการมีส่วนร่วมของ D3Rs ไปยังสัญญาณ VS สำหรับ radiotracers ทั้งสองมีขนาดเล็กแม้ว่าความเป็นไปได้นี้ไม่สามารถตัดออกได้อย่างสิ้นเชิง ยิ่งกว่านั้นเราสังเกตว่าไม่มีความสัมพันธ์ระหว่าง BMI และ BPND ใน ROIs เหล่านั้นซึ่งส่วนใหญ่ของ [11C] - (+) - สัญญาณ PHNO มีสาเหตุมาจาก D3การเชื่อมโยง R: stantia nigra ย่อย (100%) และ globus pallidus (65%) (29). แม้ว่า D3ฟังก์ชั่น R ได้รับการแนะนำเพื่อส่งผลกระทบต่อความไวต่อโรคอ้วนในหนู (30) หลักฐานได้รับการผสม (32) ตามการค้นพบของเราหลักฐานล่าสุดในคนที่น้ำหนักเกินและอ้วนแสดงให้เห็นว่า D3อาร์เอสไม่ได้เป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อสมองในการชี้นำอาหาร (33).
ความเป็นไปได้อีกอย่างก็คือการค้นพบของเรากับ [11C] - (+) - PHNO สามารถอธิบายได้โดยการลดลงของระดับโดปามีนที่อยู่ภายในร่างกายที่มีค่าดัชนีมวลกายสูงขึ้น ทั้ง [11C] - (+) - PHNO และ [11C] -raclopride ไวต่อการเปลี่ยนแปลงในระดับโดพามีนที่อยู่ภายในร่างกาย (34,35) ด้วยการใช้แอมเฟตามีนในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีคาดว่า [11C] - (+) - PHNO คือ 1.65 คูณความไวต่อการเปลี่ยนแปลงในโดปามีนภายนอกใน VS เทียบกับ [11C] -raclopride (36) โดยคำนึงถึงความแตกต่างในเรื่องความอ่อนไหวนี้หากเราพบกับ [11C] - (+) - PHNO ถูกผลักดันโดยการลดลงของโดปามีนจากภายนอกเราคาดว่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ระหว่าง BMI และ [11C] -raclopride BPND ใน VS เป็น. 30 ค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ที่สังเกตคือ –.089 นอกจากนี้เปอร์เซ็นต์ที่เพิ่มขึ้นโดยเฉลี่ย [11C] - (+) - PHNO BPND จากบุคคลที่เบาที่สุดถึงหนักที่สุดในกลุ่มตัวอย่างของเรา (ผู้ที่อยู่ในควอไทล์อันดับหนึ่งและสี่ตามลำดับ) คือ 17.87% หากการเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นเพียงเพราะโดปามีนจากภายนอกเราอาจคาดหวังว่า 10.83% จะเพิ่มขึ้นใน [11C] -raclopride BPND จากควอไทล์แรกถึงสี่ แต่เราสังเกตการเปลี่ยนแปลงเปอร์เซ็นต์ของ −9.38% ดังนั้นเราจึงเสนอว่าหากความสัมพันธ์ระหว่างค่าดัชนีมวลกายและ [11C] - (+) - PHNO BPND ถูกผลักดันโดยการเปลี่ยนแปลงในโดปามีนที่อยู่ภายนอกอย่างน้อยก็น่าจะมีแนวโน้มที่ความสัมพันธ์เชิงบวกกับ [11C] -raclopride ระบุว่า D3Rs มีความสัมพันธ์กับโดปามีนสูงกว่า D ถึง 20 เท่า2อาร์เอสในหลอดทดลอง (15,16) การลดระดับโดปามีนที่อยู่ภายในร่างกายจะส่งผลกระทบต่อ [11C] - (+) - PHNO BPND ที่ D2Rs ก่อน D3อาร์เอส (36) ดังนั้นจึงไม่น่าที่ผลที่สังเกตด้วย [11C] - (+) - PHNO เกิดจากความแตกต่างในความสามารถในการตรวจจับการเปลี่ยนแปลงในโดปามีนภายนอกที่ D3เทียบกับ D2Rs เปรียบเทียบกับ [11C] -raclopride
เราโพสต์ว่าการค้นพบของเราอาจอธิบายได้จากการเปลี่ยนแปลงใน D2R affinity สำหรับ [11C] - (+) - PHNO ใน VS. มันแสดงให้เห็นในหลอดทดลองว่าตัวเอกและศัตรูรัศมี radioligands ฉลากต่างประชากร d2อาร์เอส โดยเฉพาะ D2agonists R แต่ไม่ใช่คู่อริไวต่อการเปลี่ยนแปลงในจำนวน active หรือ“ high-affinity state” ของ receptor (เช่นคู่กับ intracellular G-proteins) (14) แม้ว่าปรากฏการณ์นี้จะยังคงได้รับการทดสอบใน vivo แต่ความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่าง [11C] - (+) - การผูกมัด PHNO และ BMI ในช่วง nonobese อาจเกิดจากความสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นสำหรับโดปามีนที่ D2Rs ใน VS ด้วย BMI ที่มากกว่า นี่เพิ่มขึ้น D2ความสัมพันธ์ R อาจเกี่ยวข้องกับแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นในการบริโภคอาหารอร่อย (37,38) นี้ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาล่าสุดในหนูที่พบว่าปริมาณของการบริโภคซูโครสในช่วงที่มืดมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับ D2R ไวในนิวเคลียส accumbens เช่นนั้น D2R ของหนูที่กินซูโครสมากกว่ามีความไวและกระตุ้นมากขึ้นโดยโดปามีน (39).
ภายในช่วงปกติค่าดัชนีมวลกายที่สูงขึ้นอาจถูกผลักดันโดยการเพิ่มคุณสมบัติสร้างแรงจูงใจของอาหาร ตัวชี้นำอาหารปล่อยโดปามีนใน VS ของหนู (40) และสามารถล้วงให้อาหารในหนูอิ่มตัว (41) และมนุษย์ (42) นอกจากนี้การกระตุ้นด้วย VS ในการตอบสนองต่อคิวอาหารเป็นตัวพยากรณ์การเพิ่มน้ำหนักในผู้หญิงที่มีสุขภาพดี (10) และมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการปลดปล่อยโดปามีนระหว่างการคาดหวังของรางวัล (11) ผมเพิ่มขึ้น D2R affinity ใน VS อาจเพิ่มประสิทธิภาพของการชี้นำอาหารซึ่งจะเป็นการเพิ่มจำนวนมื้ออาหาร. ตรงกันข้าม leptin และอินซูลินฮอร์โมนที่ส่งสัญญาณความอุดมสมบูรณ์ของพลังงานลดสัญญาณโดปามีนในนิวเคลียส accumbens และปราบปรามการให้อาหาร (43) Thus, เพิ่ม D2ความสัมพันธ์ R อาจตอบโต้การกระทำที่เต็มอิ่มส่งสัญญาณโดยการลดระดับโดพามีนซึ่งจะทำให้การกิน“ ไม่รู้ว่าจะหยุด” เมื่อใด
การค้นพบของเราร่วมกับการวิจัยก่อนหน้านี้ชี้ให้เห็นว่าความสัมพันธ์ที่แยกไม่ออกระหว่าง D2ฟังก์ชั่น R และค่าดัชนีมวลกายในโรคอ้วนเมื่อเทียบกับสุขภาพ น้ำหนักที่สูงขึ้นในช่วงปกติอาจถูกผลักดันโดยการเพิ่มใน D2R affinity (กระตุ้นให้เกิดอาการแพ้) ในขณะที่น้ำหนักตัวที่สูงขึ้นของความอ้วนอาจได้แรงหนุนจากการลดลงของ D2การแสดงออก R (การขาดรางวัล). โรคอ้วนเกี่ยวข้องกับการลดลงของ D ทั้งหมด2การแสดงออก R (3,5), จำลองการลด D2การแสดงออก R เห็นในการติดยาเสพติด (44) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าในขณะที่พฤติกรรมการกินอาหารอาจมีต่อเนื่องภาวะของโรคอ้วนเหมือนกับการติดยาอาจแตกต่างกันอย่างชัดเจน. สิ่งนี้สนับสนุนโดยข้อเท็จจริงที่ว่า [น้อยกว่า11C] -raclopride ผูกพันใน striatum มีความสัมพันธ์กับ BMI มากขึ้นในบุคคลที่เป็นโรคอ้วน แต่ไม่อยู่ในเรื่องการควบคุมสุขภาพ (5) คนอ้วนมีแนวโน้มที่จะพกพา Taq1 A1 อัลลีลของ D2ยีน R45) ซึ่งสัมพันธ์กับการลด D2การแสดงออก R และ [11C] -raclopride การรวม (46) การสนับสนุนเพิ่มเติมที่ลดลง [11C] -raclopride ผูกพันในโรคอ้วนสะท้อนให้เห็นถึงการลดลงของ D2การแสดงออก R นำไปสู่ "อาการขาดรางวัล" โดยที่บุคคลที่เป็นโรคอ้วนกินมากเกินไปเพื่อชดเชย hypoactivati on ของวงจรรางวัล (5) การวิจัยในอนาคตจะต้องตรวจสอบบทบาทของ D2R affinity ในโรคอ้วน
เพราะนี่เป็นการศึกษาย้อนหลังเราไม่ได้วัดความไวของรางวัลโดยตรงในวิชาของเรา อย่างไรก็ตามการตีความของเราสอดคล้องกับการค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้ของความสัมพันธ์แบบไม่เชิงเส้นระหว่างความไวต่อการให้รางวัล (SR) และ BMI (31) ซึ่งได้รับการจำลองแบบในเด็ก (33) การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าในช่วงค่าดัชนีมวลกาย nonobese มีความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่าง SR รายงานตนเองและ BMI เช่น BMI ที่สูงขึ้นมีความเกี่ยวข้องกับ SR ที่เพิ่มขึ้น ดังนั้นในช่วงปกติค่าดัชนีมวลกายที่สูงขึ้นอาจเชื่อมโยงกับการขับรถที่อยากได้ของรางวัลเช่นอาหาร เราเสนอที่เพิ่มขึ้น D2R affinity อาจเป็นกลไก neurobiological การศึกษาเหล่านี้ยังตั้งข้อสังเกตอีกว่าในช่วงของโรคอ้วนนั้นมีความสัมพันธ์เชิงลบระหว่าง BMI และ SR เช่นนั้น BMI ที่สูงขึ้นนั้นสัมพันธ์กับ SR ที่ลดลง สิ่งนี้สอดคล้องกับความอ้วนที่เกี่ยวข้องกับการขาดรางวัลซึ่งนำไปสู่การชดเชยการกินมากเกินไปโดยลด D2การแสดงออก R เป็นปัจจัยทางระบบประสาทที่เอื้อต่อการ
กลุ่มของเราพร้อมกับคนอื่น ๆ ไม่พบน้ำหนักปกติที่เกี่ยวข้องกับ D2ฟังก์ชั่น R ในแถบหลัง การทำงานที่ผิดปกติของ striatum ที่ด้านหลังอาจเกี่ยวข้องกับโรคอ้วนและ / หรือการติดอาหาร ลด D2การแสดงออกของ R ถูกมองเห็นใน striatum ด้านหลังของมนุษย์ที่เป็นโรคอ้วน6) และในรูปแบบสัตว์ของโรคอ้วน (3) เยาวชนที่มีความเสี่ยงต่อการเป็นโรคอ้วนแสดงให้เห็นการเปิดใช้งานที่ถูกต้องมากขึ้นในการรับอาหารที่อร่อยและเงินรางวัล (47) ในทำนองเดียวกันบุคคลที่เป็นโรคอ้วนจะแสดงการเผาผลาญกลูโคสที่เพิ่มขึ้นและกระตุ้นการตอบสนองต่อการชี้นำอาหารในหางที่ถูกต้องในระหว่างการรักษาภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (euglycemic hyperinsulinemia48) ที่น่าสนใจเราพบว่าความสัมพันธ์ระหว่างค่าดัชนีมวลกายปกติและ [11C] - (+) - ผลผูกพัน PHNO แข็งแกร่งที่สุดใน VS ที่ถูกต้อง การวิจัยในอนาคตควรชี้แจงถึงบทบาทของส่วนหลังและหน้าท้องและในซีกโลกใน BMI
มีข้อ จำกัด มากมายสำหรับการศึกษาในปัจจุบัน ก่อนการศึกษานี้ย้อนหลัง ประการที่สองเราไม่ได้วัดพฤติกรรมการกินหรือความอ้วนในผู้เข้าร่วมโดยตรง ประการที่สามแม้ว่าส่วนใหญ่ของ11C] - (+) - สัญญาณ PHNO ใน VS เกิดจาก D2เราไม่สามารถแยกวิเคราะห์การมีส่วนร่วมของ D3อาร์เอส; ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงใน D3นิพจน์ R ไม่สามารถตัดออกได้อย่างสมบูรณ์ ในที่สุดเราไม่ได้ตรวจสอบระดับโดพามีนภายนอก ดังนั้นการบริจาคไม่สามารถตัดออกได้อย่างเต็มที่ การศึกษาครั้งนี้เป็นการวางรากฐานสำหรับการสำรวจบทบาทของ D2R agonist เว็บไซต์ที่มีผลผูกพันในสาเหตุการรักษาและการป้องกันโรคอ้วน
กิตติกรรมประกาศ
ผู้เขียนขอขอบคุณพนักงาน PET Center ที่ศูนย์การติดยาและสุขภาพจิตรวมถึง Alvina Ng และ Laura Nguyen สำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิคในการเก็บข้อมูล พวกเขายังขอบคุณ Wanna Mar, Carol Borlido และ Kathryn Kalahani-Bargis สำหรับความช่วยเหลือในการสรรหาผู้เข้าร่วม
การศึกษานี้ได้รับทุนบางส่วนจากสถาบันวิจัยสุขภาพแห่งแคนาดา (MOP-114989) และสถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐอเมริกา (RO1MH084886-01A2)
เชิงอรรถ
ดร. นาคาจิมะรายงานว่าได้รับเงินสนับสนุนจากสมาคมส่งเสริมการวิจัยวิทยาศาสตร์แห่งญี่ปุ่นและกองทุนการวิจัยโรงพยาบาลอิโนะคาชิระและวิทยากรกิตติมศักดิ์จาก GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer และ Yoshitomiyakuhin ในช่วง 3 ที่ผ่านมา ปัจจุบันดร. Graff-Guerrerro ได้รับการสนับสนุนด้านการวิจัยจากหน่วยงานระดมทุนภายนอกต่อไปนี้: สถาบันวิจัยสุขภาพแห่งแคนาดา, สถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐอเมริกาและสถาบันเม็กซิโกแห่งเม็กซิโกเดอเซียเซียและTecnología Para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal เขายังได้รับค่าตอบแทนการบริการระดับมืออาชีพจาก Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc และ Lundbeck; ให้การสนับสนุนจาก Janssen และการชดเชยลำโพงจาก Eli Lilly Mr. Caravaggio, Ms. Raitsin, Dr. Gerretsen, และ Dr. Wilson รายงานว่าไม่มีผลประโยชน์ทางการเงินด้านชีวการแพทย์หรือความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น
อ้างอิง
;